مبانی علوم اعصاب پروس؛ نوروترانسمیترها؛ انتقال دهنده های عصبی و گیرنده های آنها

Overview

NEURONS IN THE HUMAN BRAIN COMMUNICATE with one another, for the most part, by releasing chemical messengers called neurotransmitters. A large number of neurotransmitters are known. The main excitatory neurotransmitter in the brain is the amino acid glutamate, while the main inhibitory neurotransmitter is gaminobutyric acid (GABA). These and all other neurotransmitters evoke postsynaptic responses by binding to and activating neurotransmitter receptors. Most neurotransmitters are capable of activating several different receptors, yielding many possible modes of synaptic signaling. After activating their postsynaptic receptors, neurotransmitters are removed from the synaptic cleft by neurotransmitter transporters or by degradative enzymes. Abnormalities in the function of neurotransmitter systems contribute to a wide range of neurological and psychiatric disorders; thus, many neuropharmacological therapies are based on drugs that affect neurotransmitters, their receptors, or the mechanisms responsible for removing neurotransmitters from the synaptic cleft.

مرور کلی

نورون‌ها در مغز انسان، عمدتاً با آزاد کردن پیام‌رسان‌های شیمیایی به نام انتقال‌دهنده‌های عصبی با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند. تعداد زیادی از انتقال‌دهنده‌های عصبی شناخته شده‌اند. انتقال‌دهنده عصبی تحریکی اصلی در مغز، اسید آمینه گلوتامات است، در حالی که انتقال‌دهنده عصبی مهاری اصلی، اسید گامینوبوتیریک (GABA) است. این انتقال‌دهنده‌ها و سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی با اتصال به گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی و فعال کردن آنها، پاسخ‌های پس‌سیناپسی را ایجاد می‌کنند. اکثر انتقال‌دهنده‌های عصبی قادر به فعال کردن چندین گیرنده مختلف هستند و حالت‌های ممکن بسیاری از سیگنالینگ سیناپسی را ایجاد می‌کنند. پس از فعال شدن گیرنده‌های پس‌سیناپسی، انتقال‌دهنده‌های عصبی توسط ناقل‌های انتقال‌دهنده عصبی یا توسط آنزیم‌های تجزیه‌کننده از شکاف سیناپسی حذف می‌شوند. ناهنجاری‌ها در عملکرد سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی در طیف گسترده‌ای از اختلالات عصبی و روانی نقش دارند. بنابراین، بسیاری از درمان‌های نوروفارماکولوژیک مبتنی بر داروهایی هستند که بر انتقال‌دهنده‌های عصبی، گیرنده‌های آنها یا مکانیسم‌های مسئول حذف انتقال‌دهنده‌های عصبی از شکاف سیناپسی تأثیر می‌گذارند.

Categories of Neurotransmitters

There are more than 100 different neurotransmitters. This large number of transmitters allows for tremendous diversity in chemical signaling between neurons. It is useful to separate this panoply of transmitters into two broad categories based simply on size (Figure 6.1). Neuropeptides, also called peptide neurotransmitters, are relatively large transmitter molecules composed of 3 to 36 amino acids. Individual amino acids, such as glutamate and GABA, as well as the transmitters acetylcholine, serotonin, and histamine, are much smaller than neuropeptides and have therefore come to be called small-molecule neurotransmitters. Within the category of small-molecule neurotransmitters, the biogenic amines (dopamine, norepinephrine, epinephrine, serotonin, and histamine) are often discussed separately because of their similar chemical properties and postsynaptic actions. The particulars of synthesis, packaging, release, and removal differ for each neurotransmitter (Table 6.1). This chapter describes some of the main features of these transmitters and their postsynaptic receptors.

دسته بندی انتقال دهنده‌های عصبی

بیش از 100 انتقال دهنده عصبی مختلف وجود دارد. این تعداد زیاد انتقال دهنده‌ها، تنوع فوق العاده ای را در سیگنالینگ شیمیایی بین نورون‌ها ایجاد می‌کند. جدا کردن این مجموعه از انتقال دهنده‌ها به دو دسته گسترده بر اساس اندازه مفید است (شکل 6.1). نوروپپتیدها، که انتقال دهنده‌های عصبی پپتیدی نیز نامیده می‌شوند، مولکول‌های انتقال دهنده نسبتاً بزرگی هستند که از 3 تا 36 اسید آمینه تشکیل شده اند. اسیدهای آمینه منفرد، مانند گلوتامات و گابا، و همچنین انتقال دهنده‌های استیل کولین، سروتونین و هیستامین، بسیار کوچکتر از نوروپپتیدها هستند و بنابراین به عنوان انتقال دهنده‌های عصبی مولکول کوچک نامیده می‌شوند. در دسته انتقال دهنده‌های عصبی مولکول کوچک، آمین‌های بیوژنیک (دوپامین، نوراپی نفرین، اپی نفرین، سروتونین و هیستامین) اغلب به دلیل خواص شیمیایی مشابه و اعمال پس سیناپسی آنها به طور جداگانه مورد بحث قرار می‌گیرند. جزئیات سنتز، بسته بندی، آزادسازی و حذف برای هر انتقال دهنده عصبی متفاوت است (جدول 6.1). این فصل برخی از ویژگی‌های اصلی این انتقال‌دهنده‌ها و گیرنده‌های پس‌سیناپسی آنها را شرح می‌دهد.

FIGURE 6.1 Examples of small-molecule and peptide neurotransmitters. Small-molecule transmitters can be subdivided into acetylcholine, amino acids, purines, and biogenic amines. Size differences between the small-molecule neurotransmitters and the peptide neurotransmitters areindicated by the space-filling models for glycine, norepinephrine, and methionine enkephalin. (Carbon atoms are black, hydrogen gray, nitrogen blue, and oxygen red.)

شکل ۶.۱ نمونه‌هایی از انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک و پپتیدی. انتقال‌دهنده‌های مولکولی کوچک را می‌توان به استیل کولین، اسیدهای آمینه، پورین‌ها و آمین‌های بیوژنیک تقسیم کرد. تفاوت اندازه بین انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک و انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی توسط مدل‌های پر کردن فضا برای گلیسین، نوراپی نفرین و متیونین انکفالین نشان داده شده است. (اتم‌های کربن سیاه، خاکستری هیدروژن، آبی نیتروژن و قرمز اکسیژن هستند.)

Acetylcholine

As mentioned in Chapter 5, acetylcholine (ACh) was the first substance identified as a neurotransmitter. In addition to its function as the neurotransmitter at skeletal neuromuscular junctions (see Chapter 5), as well as at the neuromuscular synapse between the vagus nerve and cardiac muscle fibers, ACh serves as a transmitter at synapses in the ganglia of the visceral motor system and at a variety of sites in the CNS. Whereas a great deal is known about the function of cholinergic transmission at neuromuscular junctions and ganglionic synapses, the actions of ACh in the CNS are not as well understood.

استیل کولین

همانطور که در فصل 5 ذکر شد، استیل کولین (ACh) اولین ماده‌ای بود که به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی شناسایی شد. علاوه بر عملکرد آن به عنوان انتقال‌دهنده عصبی در اتصالات عصبی-عضلانی اسکلتی (به فصل 5 مراجعه کنید) و همچنین در سیناپس عصبی-عضلانی بین عصب واگ و فیبرهای عضلانی قلبی، ACh به عنوان یک فرستنده در سیناپس‌ها در گانگلیون‌های سیستم حرکتی احشایی و در مکان‌های مختلف در سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمل می‌کند. در حالی که اطلاعات زیادی در مورد عملکرد انتقال کولینرژیک در اتصالات عصبی-عضلانی و سیناپس‌های گانگلیونی وجود دارد، عملکرد ACh در سیستم عصبی مرکزی به خوبی درک نشده است.

Acetylcholine is synthesized in nerve terminals from the precursors acetyl coenzyme A (acetyl CoA, which is synthesized from glucose) and choline, in a reaction catalyzed by choline acetyltransferase (ChAT; Figure 6.2). Choline is present in plasma at a high concentration (about 10 mM) and is taken up into cholinergic neurons by a high-affinity, Na⁺-dependent choline co-transporter (ChT). After synthesis in the cytoplasm of the neuron, a vesicular ACh transporter (VAChT) loads approximately 10,000 molecules of ACh into each cholinergic vesicle. The energy required to concentrate ACh within the vesicle is provided by the acidic pH of the vesicle lumen, which allows the VAChT to exchange H⁺ for ACh.

استیل کولین در پایانه‌های عصبی از پیش‌سازهای استیل کوآنزیم A (استیل CoA که از گلوکز سنتز می‌شود) و کولین، در واکنشی که توسط کولین استیل ترانسفراز کاتالیز می‌شود، سنتز می‌شود (ChAT؛ شکل 6.2). کولین با غلظت بالا (حدود 10 میلی‌مولار) در پلاسما وجود دارد و توسط یک هم-انتقال‌دهنده کولین وابسته به Na⁺ (ChT) با میل ترکیبی بالا به نورون‌های کولینرژیک جذب می‌شود. پس از سنتز در سیتوپلاسم نورون، یک انتقال‌دهنده ACh وزیکولی (VAChT) تقریباً 10000 مولکول ACh را به هر وزیکول کولینرژیک منتقل می‌کند. انرژی مورد نیاز برای تغلیظ ACh در داخل وزیکول توسط pH اسیدی لومن وزیکول تأمین می‌شود که به VAChT اجازه می‌دهد ⁺H را با ACh مبادله کند.

FIGURE 6.2 Acetylcholine metabolism in cholinergic nerve terminals. The synthesis of acetylcholine from choline and acetyl CoA requires choline acetyltransferase. Acetyl CoA is derived from pyruvate generated by glycolysis, while choline is transported into the terminals via an Na⁺ dependent co-transporter (ChT). Acetylcholine is loaded into synaptic vesicles via a vesicular transporter (VAChT). After release, acetylcholine is rapidly metabolized by acetylcholinesterase, and choline is transported back into the terminal via the ChT.

شکل ۶.۲ متابولیسم استیل کولین در پایانه‌های عصبی کولینرژیک. سنتز استیل کولین از کولین و استیل CoA نیاز به کولین استیل ترانسفراز دارد. استیل CoA از پیروات تولید شده توسط گلیکولیز مشتق می‌شود، در حالی که کولین از طریق یک هم انتقال‌دهنده وابسته به Na⁺ (ChT) به پایانه‌ها منتقل می‌شود. استیل کولین از طریق یک انتقال‌دهنده وزیکولی (VAChT) به وزیکول‌های سیناپسی بارگیری می‌شود. پس از آزاد شدن، استیل کولین به سرعت توسط استیل کولین استراز متابولیزه می‌شود و کولین از طریق ChT دوباره به پایانه منتقل می‌شود.

In contrast to most other small-molecule neurotransmitters, the postsynaptic actions of ACh at many cholinergic synapses (the neuromuscular junction in particular) are not terminated by reuptake but by a powerful hydrolytic enzyme, acetylcholinesterase (AChE). This enzyme is concentrated in the synaptic cleft, ensuring a rapid decrease in ACh concentration after its release from the presynaptic terminal. AChE has a very high catalytic activity (about 5000 molecules of ACh per AChE molecule per second) and rapidly hydrolyzes ACh into acetate and choline. The choline produced by ACh hydrolysis is recycled by being transported back into nerve terminals, where it is used to resynthesize ACh.

برخلاف اکثر انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول‌های کوچک دیگر، عملکردهای پس‌سیناپسی استیل‌کولین‌استراز در بسیاری از سیناپس‌های کولینرژیک (به‌ویژه اتصال عصبی-عضلانی) با بازجذب خاتمه نمی‌یابند، بلکه توسط یک آنزیم هیدرولیتیک قدرتمند، استیل‌کولین‌استراز (AChE)، متوقف می‌شوند. این آنزیم در شکاف سیناپسی متمرکز است و کاهش سریع غلظت استیل‌کولین‌استراز را پس از آزادسازی آن از پایانه پیش‌سیناپسی تضمین می‌کند. استیل‌کولین‌استراز فعالیت کاتالیزوری بسیار بالایی دارد (حدود 5000 مولکول استیل‌کولین‌استراز به ازای هر مولکول استیل‌کولین‌استراز در ثانیه) و به سرعت استیل‌کولین را به استات و کولین هیدرولیز می‌کند. کولین تولید شده توسط هیدرولیز استیل‌کولین‌استراز با انتقال مجدد به پایانه‌های عصبی بازیافت می‌شود، جایی که برای سنتز مجدد استیل‌کولین‌استراز استفاده می‌شود.

Among the many interesting drugs that interact with cholinergic enzymes are the organophosphates. This group includes some potent chemical warfare agents. One such compound is the nerve gas sarin, made notorious in 1995 when a group of terrorists released it in Tokyo’s underground rail system. Organophosphates can be lethal because they inhibit AChE, allowing ACh to accumulate at cholinergic synapses. This buildup of ACh depolarizes the postsynaptic muscle cell and renders it refractory to subsequent ACh release, causing neuromuscular paralysis and other effects. The high sensitivity of insects to AChE inhibitors has made organophosphates popular insecticides.

در میان داروهای جالب بسیاری که با آنزیم‌های کولینرژیک تداخل دارند، ارگانوفسفات‌ها قرار دارند. این گروه شامل برخی از عوامل شیمیایی جنگی قوی است. یکی از این ترکیبات، گاز عصبی سارین است که در سال ۱۹۹۵، زمانی که گروهی از تروریست‌ها آن را در سیستم ریلی زیرزمینی توکیو رها کردند، بدنام شد. ارگانوفسفات‌ها می‌توانند کشنده باشند زیرا AChE را مهار می‌کنند و به ACh اجازه می‌دهند در سیناپس‌های کولینرژیک تجمع یابد. این تجمع ACh، سلول عضلانی پس‌سیناپسی را دپلاریزه می‌کند و آن را نسبت به آزادسازی بعدی ACh مقاوم می‌کند و باعث فلج عصبی-عضلانی و سایر اثرات می‌شود. حساسیت بالای حشرات به مهارکننده‌های AChE، ارگانوفسفات‌ها را به حشره‌کش‌های محبوبی تبدیل کرده است.

TABLE 6/1 Functional Features  of the Major Neurotransmitters

جدول ۶/۱ ویژگی‌های عملکردی انتقال‌دهنده‌های عصبی اصلی

Many of the postsynaptic actions of ACh are mediated by the nicotinic ACh receptor (nAChR), so named because the CNS stimulant nicotine also binds to these receptors.Nicotine consumption produces some degree of euphoria, relaxation, and eventually addiction, effects believed to be mediated by nAChRs. nAChRs are nonselective cation channels that generate excitatory postsynaptic responses, such as those illustrated in Figures 5.15 to 5.18. Several toxins, with remarkably diverse chemical structures, specifically bind to and block nicotinic receptors (Box 6A). The availability of these highly specific ligands—particularly a component of snake venom called a-bungarotoxin—has provided a valuable way to isolate and purify nAChRs. As a result, nAChRs are the best-studied type of ionotropic neurotransmitter receptor, and unraveling their molecular organization has provided deep insights into the workings of ionotropic receptors.

بسیاری از عملکردهای پس سیناپسی ACh توسط گیرنده ACh نیکوتینی (nAChR) انجام می‌شود، که به این دلیل نامگذاری شده است که نیکوتین محرک CNS نیز به این گیرنده‌ها متصل می‌شود. مصرف نیکوتین تا حدی سرخوشی، آرامش و در نهایت اعتیاد ایجاد می‌کند، اثراتی که اعتقاد بر این است که توسط nAChRها واسطه‌گری می‌شوند. nAChRها کانال‌های کاتیونی غیرانتخابی هستند که پاسخ‌های پس سیناپسی تحریکی ایجاد می‌کنند، مانند آنچه در شکل‌های 5.15 تا 5.18 نشان داده شده است. چندین سم، با ساختارهای شیمیایی بسیار متنوع، به طور خاص به گیرنده‌های نیکوتینی متصل شده و آنها را مسدود می‌کنند (کادر 6A). در دسترس بودن این لیگاندهای بسیار اختصاصی – به ویژه جزئی از زهر مار به نام a-بونگاروتوکسین – راهی ارزشمند برای جداسازی و خالص‌سازی nAChRها فراهم کرده است. در نتیجه، nAChRها بهترین نوع گیرنده انتقال‌دهنده عصبی یونوتروپیک هستند که مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و رمزگشایی از سازمان مولکولی آنها بینش عمیقی در مورد عملکرد گیرنده‌های یونوتروپیک ارائه داده است.

BOX  6A    ◊ Neurotoxins That Act on Neurotransmitter Receptors

کادر ۶A  ◊ نوروتوکسین‌هایی که بر گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی اثر می‌گذارند

Poisonous plants and venomous animals are widespread in nature. The toxins they produce have been used for a variety of purposes, including hunting, healing, mind altering, and, more recently, research. Many of these toxins have potent actions on the nervous system, often interfering with synaptic transmission by targeting neurotransmitter receptors. The poisons found in some organisms contain a single type of toxin, whereas others contain a mixture of tens or even hundreds of toxins.

گیاهان سمی و حیوانات زهرآگین در طبیعت بسیار گسترده هستند. سمومی که آنها تولید می‌کنند برای اهداف مختلفی از جمله شکار، درمان، تغییر ذهن و اخیراً تحقیقات مورد استفاده قرار گرفته‌اند. بسیاری از این سموم اثرات قوی بر سیستم عصبی دارند و اغلب با هدف قرار دادن گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی، در انتقال سیناپسی اختلال ایجاد می‌کنند. سموم یافت شده در برخی از موجودات زنده حاوی یک نوع سم هستند، در حالی که برخی دیگر حاوی مخلوطی از ده‌ها یا حتی صدها سم هستند.

Consistent with the esential role of ACh receptors in mediating muscle contraction at neuromuscular junctions in numerous species, a large number of natural toxins interfere with signaling mediated by these receptors. In fact, the classification of nicotinic and muscarinic ACh receptors is based on the sensitivity of these receptors to the toxic plant alkaloids nicotine and muscarine, which activate nicotinic and muscarinic ACh receptors, respectively. Nicotine is derived from the dried leaves of the tobacco plant Nicotinia tabacum, and muscarine is from the poisonous red mushroom Amanita muscaria. Both toxins are stimulants that produce nausea, vomiting, mental confusion, and convulsions. Muscarine poisoning can also lead to circulatory collapse, coma, and death.

مطابق با نقش اساسی گیرنده‌های ACh در واسطه‌گری انقباض عضلات در اتصالات عصبی-عضلانی در گونه‌های متعدد، تعداد زیادی از سموم طبیعی در سیگنال‌دهی ناشی از این گیرنده‌ها اختلال ایجاد می‌کنند. در واقع، طبقه‌بندی گیرنده‌های ACh نیکوتینی و موسکارینی بر اساس حساسیت این گیرنده‌ها به آلکالوئیدهای گیاهی سمی نیکوتین و موسکارین است که به ترتیب گیرنده‌های ACh نیکوتینی و موسکارینی را فعال می‌کنند. نیکوتین از برگ‌های خشک گیاه تنباکو Nicotinia tabacum و موسکارین از قارچ قرمز سمی Amanita muscaria گرفته می‌شود. هر دو سم محرک‌هایی هستند که باعث تهوع، استفراغ، گیجی ذهنی و تشنج می‌شوند. مسمومیت با موسکارین همچنین می‌تواند منجر به فروپاشی گردش خون، کما و مرگ شود.

The  poison  a-bungarotoxin,  one  of many peptides that together make up the venom of the banded krait (Bungarus multicinctus) (Figure A), blocks transmission at neuromuscular junctions and is used by the snake to paralyze its prey. This 74-amino-acid toxin (Figure B) blocks neuromuscular transmission by irreversibly binding to nicotinic ACh receptors, thus preventing ACh from opening postsynaptic ion channels. Paralysis ensues because skeletal muscles can no longer be activated by motor neurons. As a result of its specificity and its high affinity for nACh receptors, a-bungarotoxin has contributed greatly to understanding the ACh receptor. Other snake toxins that block nicotinic ACh receptors are cobra a-neurotoxin and the sea snake peptide erabutoxin. The same strategy used by these snakes to paralyze prey was adopted by South American natives who used curare, a mixture of plant toxins from Chondrodendron tomentosum, as an arrowhead poison to immobilize their quarry. Curare also blocks nACh receptors; the active agent is the alkaloid  δ-tubocurarine.

سم آلفا-بونگاروتوکسین، یکی از پپتیدهای متعددی که با هم زهر مار کریت نواری (Bungarus multicinctus) را تشکیل می‌دهند (شکل A)، انتقال در اتصالات عصبی-عضلانی را مسدود می‌کند و توسط مار برای فلج کردن طعمه خود استفاده می‌شود. این سم 74 اسید آمینه‌ای (شکل B) با اتصال برگشت‌ناپذیر به گیرنده‌های نیکوتینی ACh، انتقال عصبی-عضلانی را مسدود می‌کند و در نتیجه مانع از باز شدن کانال‌های یونی پس‌سیناپسی توسط ACh می‌شود. فلج به این دلیل رخ می‌دهد که عضلات اسکلتی دیگر نمی‌توانند توسط نورون‌های حرکتی فعال شوند. آلفا-بونگاروتوکسین به دلیل اختصاصی بودن و میل ترکیبی بالای آن با گیرنده‌های nACh، کمک زیادی به درک گیرنده ACh کرده است. سایر سموم مار که گیرنده‌های نیکوتینی ACh را مسدود می‌کنند، آلفا-نوروتوکسین کبرا و پپتید مار دریایی ارابوتوکسین هستند. همان استراتژی که این مارها برای فلج کردن طعمه استفاده می‌کردند، توسط بومیان آمریکای جنوبی نیز به کار گرفته شد. آنها از کورار، ترکیبی از سموم گیاهی از Chondrodendron tomentosum، به عنوان سم نوک پیکان برای بی‌حرکت کردن طعمه خود استفاده می‌کردند. کورار همچنین گیرنده‌های nACh را مسدود می‌کند؛ عامل فعال، آلکالوئید δ-توبوکورارین است.

(A) The banded krait (Bungarus multicinctus). (B) Structure of α-bungarotoxin produced
by the banded krait. (C) A marine cone snail (Conus sp.) uses venomous darts to kill
a small fish. (D) Structure of α-conotoxin Vc1.1, an nACh receptor blocker that is one of
many neurotoxins produced by cone snails. (E) Betel nuts (Areca catechu) growing in
Malaysia. (F) Structure of arecoline, contained in betel nuts. (A, Robert Zappalorti/Photo
Researchers, Inc.; B from Tsetelin, 2015; D from Lebbe et al., 2014; E, Fletcher & Baylis/Pho-
to Researchers, Inc.)

(الف) کریت نواری (Bungarus multicinctus). (ب) ساختار α-بونگاروتوکسین تولید شده توسط کریت نواری. (ج) یک حلزون مخروطی دریایی (Conus sp.) از دارت‌های سمی برای کشتن یک ماهی کوچک استفاده می‌کند. (د) ساختار α-کونوتوکسین Vc1.1، یک مسدودکننده گیرنده nACh که یکی از نوروتوکسین‌های متعدد تولید شده توسط حلزون‌های مخروطی است. (ه) دانه‌های فوفل (Areca catechu) که در مالزی رشد می‌کنند. (و) ساختار آرکولین، موجود در دانه‌های فوفل. (الف، رابرت زاپالورتی/عکس از محققان، شرکت؛ ب از Tsetelin، 2015؛ د از Lebbe و همکاران، 2014؛ ای، فلچر و بیلیس/عکس از محققان، شرکت)

Another interesting class of animal toxins that selectively block nACh and other receptors includes the peptides produced by fish-hunting marine cone snails (Figure C). These colorful snails kill small fish by “shooting” venomous darts into them. The venom contains hundreds of peptides, known as conotoxins, many of which target proteins that are important in synaptic transmission. Figure D illustrates a-conotoxin Vc1.1, a 14-aminoacid peptide that blocks nACh receptors. Other conotoxin peptides block numerous other types of channels and receptors, including Ca2+ channels, Na⁺ channels, and glutamate receptors. The various physiological responses produced by these peptides all serve to immobilize any prey unfortunate enough to encounter a cone snail. Many other organisms, including other mollusks, corals, worms, and frogs, also utilize toxins containing specific blockers of ACh receptors.

یکی دیگر از دسته‌های جالب سموم حیوانی که به طور انتخابی گیرنده‌های nACh و سایر گیرنده‌ها را مسدود می‌کنند، پپتیدهای تولید شده توسط حلزون‌های مخروطی دریایی شکارچی ماهی هستند (شکل C). این حلزون‌های رنگارنگ با “پرتاب” دارت‌های سمی به سمت ماهی‌های کوچک، آنها را می‌کشند. این سم حاوی صدها پپتید است که به عنوان کونوتوکسین شناخته می‌شوند و بسیاری از آنها پروتئین‌هایی را که در انتقال سیناپسی مهم هستند، هدف قرار می‌دهند. شکل D، a-کونوتوکسین Vc1.1، یک پپتید 14 اسید آمینه‌ای را نشان می‌دهد که گیرنده‌های nACh را مسدود می‌کند. سایر پپتیدهای کونوتوکسین، انواع متعدد دیگری از کانال‌ها و گیرنده‌ها، از جمله کانال‌های ⁺Ca²، کانال‌های Na+ و گیرنده‌های گلوتامات را مسدود می‌کنند. پاسخ‌های فیزیولوژیکی مختلف تولید شده توسط این پپتیدها، همگی برای بی‌حرکت کردن هر طعمه‌ای که به اندازه کافی بدشانس باشد تا با حلزون مخروطی مواجه شود، عمل می‌کنند. بسیاری از موجودات دیگر، از جمله سایر نرم‌تنان، مرجان‌ها، کرم‌ها و قورباغه‌ها، نیز از سموم حاوی مسدودکننده‌های خاص گیرنده‌های ACh استفاده می‌کنند.

Other natural toxins have mindor behavior-altering effects and in some cases have been used for thousands of years by shamans and, more recently, physicians. Two examples are plant alkaloid toxins that block muscarinic ACh receptors: atropine from deadly nightshade (belladonna), and scopolamine from henbane. Because these plants grow wild in many parts of the world, exposure is not unusual, and poisoning by either toxin can be fatal.

سایر سموم طبیعی اثرات تغییر دهنده ذهن یا رفتار دارند و در برخی موارد هزاران سال توسط شمن‌ها و اخیراً پزشکان مورد استفاده قرار گرفته‌اند. دو نمونه از آنها سموم آلکالوئیدی گیاهی هستند که گیرنده‌های موسکارینی استیل کولین را مسدود می‌کنند: آتروپین از گیاه تاجریزی کشنده (بلادونا) و اسکوپولامین از گیاه بنگ دانه. از آنجا که این گیاهان در بسیاری از نقاط جهان به صورت وحشی رشد می‌کنند، قرار گرفتن در معرض آنها غیرمعمول نیست و مسمومیت با هر یک از این سم‌ها می‌تواند کشنده باشد.

Another postsynaptic neurotoxin that, like nicotine, is used as a social drug is found in the betel nut, the seed of the areca palm (Areca catechu) (Figure E). Betel nut chewing, although virtually unknown in the United States, is practiced by up to 25% of the population in India, Bangladesh, Ceylon, Malaysia, and the Philippines. Chewing these nuts produces a euphoria caused by arecoline, an alkaloid agonist of nACh receptors (Figure F). Like nicotine, arecoline is an addictive CNS stimulant.

یکی دیگر از نوروتوکسین‌های پس سیناپسی که مانند نیکوتین به عنوان یک داروی اجتماعی استفاده می‌شود، در دانه فوفل، دانه نخل آرکا (Areca catechu) یافت می‌شود (شکل E). جویدن فوفل، اگرچه عملاً در ایالات متحده ناشناخته است، اما تا 25٪ از جمعیت هند، بنگلادش، سیلان، مالزی و فیلیپین آن را انجام می‌دهند. جویدن این آجیل‌ها باعث ایجاد سرخوشی ناشی از آرکولین، یک آگونیست آلکالوئیدی گیرنده‌های nACh می‌شود (شکل F). آرکولین مانند نیکوتین یک محرک اعتیادآور سیستم عصبی مرکزی است.

Many other neurotoxins alter transmission at noncholinergic synapses. For example, amino acids found in certain mushrooms, algae, and seeds are potent glutamate receptor agonists. The excitotoxic amino acids kainate, from the red alga Digenea simplex, and quisqualate, from the seed of Quisqualis indica, are used to distinguish two families of glutamate receptors (see text). Other neurotoxic amino acid activators of glutamate receptors include ibotenic acid and acromelic acid, both found in mushrooms, and domoate, which occurs in algae, seaweed, and mussels. Another large group of peptide neurotoxins blocks glutamate receptors. These include the a-agatoxins from the funnel web spider, NSTX-3 from the orb weaver spider, jorotoxin from the Joro spider, and b-philanthotoxin from wasp venom, as well as many cone snail toxins.

بسیاری از نوروتوکسین‌های دیگر، انتقال در سیناپس‌های غیر کولینرژیک را تغییر می‌دهند. به عنوان مثال، اسیدهای آمینه موجود در برخی قارچ‌ها، جلبک‌ها و دانه‌ها، آگونیست‌های قوی گیرنده گلوتامات هستند. اسیدهای آمینه تحریک‌کننده سمی کاینات، از جلبک قرمز دیژنیا سیمپلکس، و کوئیسکوالات، از دانه کوئیسکوالیس ایندیکا، برای تمایز دو خانواده از گیرنده‌های گلوتامات استفاده می‌شوند (به متن مراجعه کنید). سایر فعال‌کننده‌های اسید آمینه نوروتوکسیک گیرنده‌های گلوتامات شامل اسید ایبوتنیک و اسید آکروملیک، که هر دو در قارچ‌ها یافت می‌شوند، و دوموات، که در جلبک‌ها، جلبک دریایی و صدف‌ها وجود دارد، هستند. گروه بزرگ دیگری از نوروتوکسین‌های پپتیدی، گیرنده‌های گلوتامات را مسدود می‌کنند. این موارد شامل a-آگاتوکسین‌ها از عنکبوت قیفی تار، NSTX-3 از عنکبوت گردباف، جوروتوکسین از عنکبوت جورو و b-فیلانتوتوکسین از زهر زنبور و همچنین بسیاری از سموم حلزون مخروطی است.

All the toxins discussed so far target excitatory synapses. The inhibitory GABA and glycine receptors, however, have not been overlooked by the exigencies of survival. Strychnine, an alkaloid extracted from the seeds of Strychnos nux-vomica, is the only drug known to have specific actions on transmission at glycinergic synapses. Because the toxin blocks glycine receptors, strychnine poisoning causes overactivity in the spinal cord and brainstem, leading to seizures. Strychnine has long been used commercially as a poison for rodents, although alternatives such as the anticoagulant warfarin (Coumadin) are now more popular because they are safer for humans. Neurotoxins that block GABAA receptors include plant alkaloids such as bicuculline from Dutchman’s breeches and picrotoxin from Anamirta cocculus. Dieldrin, a commercial insecticide, also blocks these receptors. Like strychnine, these agents are powerful CNS stimulants. Muscimol, a mushroom toxin that is a powerful depressant as well as a hallucinogen, activates GABAA receptors. A synthetic analogue of GABA, baclofen, is a GABAB receptor agonist that is used clinically to reduce the frequency and severity of muscle spasms.

تمام سمومی که تاکنون مورد بحث قرار گرفته‌اند، سیناپس‌های تحریکی را هدف قرار می‌دهند. با این حال، گیرنده‌های مهارکننده GABA و گلیسین، از الزامات بقا غافل نشده‌اند. استریکنین، آلکالوئیدی استخراج شده از دانه‌های Strychnos nux-vomica، تنها داروی شناخته شده‌ای است که اثرات خاصی بر انتقال در سیناپس‌های گلیسینرژیک دارد. از آنجا که این سم گیرنده‌های گلیسین را مسدود می‌کند، مسمومیت با استریکنین باعث بیش‌فعالی در نخاع و ساقه مغز می‌شود که منجر به تشنج می‌شود. استریکنین مدت‌هاست که به عنوان سم برای جوندگان به صورت تجاری استفاده می‌شود، اگرچه جایگزین‌هایی مانند وارفارین ضد انعقاد (کومادین) اکنون به دلیل ایمن‌تر بودن برای انسان محبوب‌تر هستند. نوروتوکسین‌هایی که گیرنده‌های GABAA را مسدود می‌کنند شامل آلکالوئیدهای گیاهی مانند بیکوکولین از شلوار داچمن و پیکروتوکسین از Anamirta cocculus هستند. دیلدرین، یک حشره‌کش تجاری، نیز این گیرنده‌ها را مسدود می‌کند. مانند استریکنین، این عوامل محرک‌های قدرتمند CNS هستند. موسیمول، یک سم قارچی که یک آرام‌بخش قوی و همچنین یک توهم‌زا است، گیرنده‌های GABAA را فعال می‌کند. یک آنالوگ مصنوعی GABA، باکلوفن، یک آگونیست گیرنده GABAB است که به صورت بالینی برای کاهش فراوانی و شدت اسپاسم‌های عضلانی استفاده می‌شود.

Chemical warfare between species has thus given rise to a staggering array of molecules that target synapses throughout the nervous system. Although these toxins are designed to defeat normal synaptic transmission, they have also provided a set of powerful tools to understand postsynaptic mechanisms.

بنابراین، جنگ شیمیایی بین گونه‌ها باعث ایجاد مجموعه‌ای شگفت‌انگیز از مولکول‌هایی شده است که سیناپس‌ها را در سراسر سیستم عصبی هدف قرار می‌دهند. اگرچه این سموم برای شکست انتقال سیناپسی طبیعی طراحی شده‌اند، اما مجموعه‌ای از ابزارهای قدرتمند را نیز برای درک مکانیسم‌های پس‌سیناپسی فراهم کرده‌اند.

Nicotinic receptors are large protein complexes can sisting of five subunitis. At the neuromuscular junction, the nACHR contains two a subunits, each of which has a binding site that binds a single molecule of ACh. Both ACh binding site must be occupied for the receptor to be activated, so only relatively high concentrations of ACh activate these receptors. These subunits also bind other ligands, such as nicotine and a-bungarotoxin. The two a subunits are combined with 3 other subunits from among the four other types of nAChR SUBUNITS β, ∂, and either ϒ or ε in the ratio 2a:1β:1δ:1ϒ/ε. Neuronal nAChRs differ from those of muscle in that they (1) lack sensitivity to  α-bungarotoxin and (2) comprise only two receptor subunit types (α and β), in a ratio of 3α:2β.

گیرنده‌های نیکوتینی کمپلکس‌های پروتئینی بزرگی هستند که می‌توانند از پنج زیر واحد تشکیل شوند. در محل اتصال عصبی-عضلانی، nACHR حاوی دو زیر واحد α است که هر کدام دارای یک جایگاه اتصال هستند که به یک مولکول واحد ACh متصل می‌شود. برای فعال شدن گیرنده، هر دو جایگاه اتصال ACh باید اشغال شوند، بنابراین فقط غلظت‌های نسبتاً بالای ACh این گیرنده‌ها را فعال می‌کنند. این زیر واحدها همچنین به لیگاندهای دیگری مانند نیکوتین و α-بونگاروتوکسین متصل می‌شوند. دو زیر واحد α با 3 زیر واحد دیگر از چهار نوع دیگر زیر واحد nAChR یعنی β، ∂ و ϒ یا ε با نسبت 2α:1β:1δ:1ϒ/ε ترکیب می‌شوند. nAChRهای عصبی با nAChRهای عضلانی متفاوت هستند زیرا (1) فاقد حساسیت به α-بونگاروتوکسین هستند و (2) فقط شامل دو نوع زیر واحد گیرنده (α و β) با نسبت 3α:2β هستند.

Each subunit of the receptor contains a large extracellular region (which in α subunits contains the ACh binding site) as well as four membrane-spanning domains (Figure 6.3A). The transmembrane domains of the five individual subunits together form a channel with a central membrane-spanning pore (Figure 6.3B,C). The width of this pore (Figure 6.3D) is substantially larger than that of the pores of voltage-gated ion channels (see Figure 4.6), consistent with the relatively poor ability of nACh receptors to discriminate between different cations. Within this pore is a constriction that may represent the gate of the receptor. Binding of ACh to the a subunits is thought to cause a twisting of the extracellular domains of the receptor, which causes some of the receptor transmembrane domains to tilt to open the channel gate and permit ions to diffuse through the channel pore (Figure 6.3E).

هر زیر واحد گیرنده شامل یک ناحیه خارج سلولی بزرگ (که در زیر واحد α حاوی محل اتصال ACh است) و همچنین چهار دامنه غشایی است (شکل 6.3A). دامنه‌های غشایی پنج زیر واحد جداگانه با هم کانالی با یک منفذ مرکزی غشایی تشکیل می‌دهند (شکل 6.3B، C). عرض این منفذ (شکل 6.3D) به طور قابل توجهی بزرگتر از منافذ کانال‌های یونی وابسته به ولتاژ است (شکل 4.6 را ببینید)، که با توانایی نسبتاً ضعیف گیرنده‌های nACh در تمایز بین کاتیون‌های مختلف سازگار است. در داخل این منفذ، انقباضی وجود دارد که ممکن است نشان دهنده دروازه گیرنده باشد. تصور می‌شود که اتصال ACh به زیر واحدهای α باعث پیچ خوردگی دامنه‌های خارج سلولی گیرنده می‌شود که باعث می‌شود برخی از دامنه‌های غشایی گیرنده کج شوند تا دروازه کانال را باز کنند و به یون‌ها اجازه دهند از طریق منافذ کانال پخش شوند (شکل 6.3E).

In summary, the nACh receptor is a ligand-gated ion channel. The intimate association of the ACh binding sites of this receptor with the pore of the channel permits the rapid response to ACh that is characteristic of nACh receptors. This general arrangement—several receptor subunits coming together to form a ligand-gated ion channel—is characteristic of all the ionotropic receptors at fast-acting synapses employing glutamate, GABA, serotonin, and other neurotransmitters. Thus, the nicotinic receptor has served as a paradigm for studies of other ionotropic receptors, at the same time leading to a much deeper appreciation of several neuromuscular diseases (Clinical Applications). The subunits used to make nAChRs and other types of ionotropic neurotransmitter receptors are summarized in Figure 6.3F.

به طور خلاصه، گیرنده nACh یک کانال یونی دریچه‌دار لیگاندی است. ارتباط نزدیک جایگاه‌های اتصال ACh این گیرنده با منافذ کانال، پاسخ سریع به ACh را که مشخصه گیرنده‌های nACh است، امکان‌پذیر می‌سازد. این چیدمان کلی – چندین زیر واحد گیرنده که برای تشکیل یک کانال یونی دریچه‌دار لیگاندی گرد هم می‌آیند – مشخصه همه گیرنده‌های یونوتروپیک در سیناپس‌های سریع‌الاثر است که از گلوتامات، GABA، سروتونین و سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی استفاده می‌کنند. بنابراین، گیرنده نیکوتینی به عنوان الگویی برای مطالعات سایر گیرنده‌های یونوتروپیک عمل کرده است، و در عین حال منجر به درک بسیار عمیق‌تری از چندین بیماری عصبی-عضلانی شده است (کاربردهای بالینی). زیر واحدهای مورد استفاده برای ساخت nAChRها و سایر انواع گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی یونوتروپیک در شکل 6.3F خلاصه شده‌اند.

FIGURE 6.3 Structure of the nicotinic ACh receptor. (A) Structure of the α subunit of the receptor. Each subunit crosses the membrane four times; the a subunit additionally contains a binding site for ACh in its extracellular domain. (B) Five subunits come together to form a complete AChR. (C) View of the AChR from the perspective of the synaptic cleft. The arrangement of the five subunits is evident, with each subunit contributing one transmembrane helix that forms the channel pore. (D) Cross-section view of the transmembrane domain of the AChR. The openings at either end of the channel pore are very large, and the pore narrows at the channel gate. The turquoise sphere indicates the dimension of a sodium ion (0.3 nm diameter). (E) Model for gating of the AChR.Binding of ACh to its binding sites on the two α subunits causes a conformational change in part of the extracellular domain, which causes the pore-forming helices to move and open the pore gate. (F) A diversity of subunits come together to form ionotropic neurotransmitter receptors. (A–C from Unwin, 2005; D,E from Miyazawa et al., 2003.)

شکل ۶.۳ ساختار گیرنده نیکوتینی استیل کولین. (الف) ساختار زیر واحد α گیرنده. هر زیر واحد چهار بار از غشاء عبور می‌کند؛ زیر واحد α علاوه بر این حاوی یک جایگاه اتصال برای استیل کولین در دامنه خارج سلولی خود است. (ب) پنج زیر واحد برای تشکیل یک AChR کامل گرد هم می‌آیند. (ج) نمای AChR از منظر شکاف سیناپسی. ترتیب پنج زیر واحد مشهود است، به طوری که هر زیر واحد یک مارپیچ غشایی ایجاد می‌کند که منافذ کانال را تشکیل می‌دهد. (د) نمای مقطعی از دامنه غشایی AChR. دهانه‌های دو انتهای منافذ کانال بسیار بزرگ هستند و منافذ در دروازه کانال باریک می‌شوند. کره فیروزه‌ای ابعاد یون سدیم (قطر 0.3 نانومتر) را نشان می‌دهد. (ه) مدلی برای دروازه‌بندی AChR. اتصال ACh به جایگاه‌های اتصالش روی دو زیرواحد α باعث تغییر ساختاری در بخشی از دامنه خارج سلولی می‌شود که باعث می‌شود مارپیچ‌های تشکیل‌دهنده منافذ حرکت کرده و دریچه منافذ را باز کنند. (و) انواع زیرواحدها برای تشکیل گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی یونوتروپیک گرد هم می‌آیند. (A-C از Unwin، 2005؛ D،E از Miyazawa و همکاران، 2003.)

A second class of ACh receptors is activated by muscarine, a poisonous alkaloid found in some mushrooms (see Box 6A), and thus they are referred to as muscarinic ACh receptors (mAChRs). mAChRs are metabotropic and mediate most of the effects of ACh in the brain. Like other metabotropic receptors, mAChRs have seven helical membrane-spanning domains (Figure 6.4A). ACh binds to a single binding site on the extracellular surface of the mAChR; this binding site is within a deep channel that is formed by several of the transmembrane helices (Figure 6.4B). Binding of ACh to this site causes a conformational change that permits G-proteins to bind to the cytoplasmic domain of the mAChR, which is only partially shown in Figure 6.4A.

دسته دوم گیرنده‌های ACh توسط موسکارین، یک آلکالوئید سمی که در برخی قارچ‌ها یافت می‌شود (به کادر 6A مراجعه کنید) فعال می‌شوند و بنابراین به آنها گیرنده‌های موسکارینی ACh (mAChRs) گفته می‌شود. mAChRها متابوتروپیک هستند و بیشتر اثرات ACh را در مغز واسطه‌گری می‌کنند. mAChRها مانند سایر گیرنده‌های متابوتروپیک، هفت دامنه مارپیچی در حال عبور از غشاء دارند (شکل 6.4A). ACh به یک محل اتصال واحد در سطح خارج سلولی mAChR متصل می‌شود. این محل اتصال در یک کانال عمیق قرار دارد که توسط چندین مارپیچ غشایی تشکیل شده است (شکل 6.4B). اتصال ACh به این محل باعث تغییر ساختاری می‌شود که به پروتئین‌های G اجازه می‌دهد به دامنه سیتوپلاسمی mAChR متصل شوند، که فقط تا حدی در شکل 6.4A نشان داده شده است.

Five subtypes of mAChRs are known (Figure 6.4C) and are coupled to different types of G-proteins, thereby causing a variety of slow postsynaptic responses. Muscarinic ACh receptors are highly expressed in the corpus striatum and various other forebrain regions, where they activate inward rectifier K⁺ channels or Ca²⁺-activated K⁺ channels, thereby exerting an inhibitory influence on dopamine-mediated motor effects. In other parts of the brain, such as the hippocampus, mAChRs are excitatory and act by closing KCNQ-type K⁺ channels. These receptors are also found in the ganglia of the peripheral nervous system. Finally, mAChRs mediate peripheral cholinergic responses of autonomic effector organs such as heart, smooth muscle, and exocrine glands and are responsible for the inhibition of heart rate by the vagus nerve. Numerous drugs act as mAChR agonists or antagonists; mAChR blockers that are therapeutically useful include atropine (used to dilate the pupil), scopolamine (effective in preventing motion sickness), and ipratropium (useful in the treatment of asthma).

پنج زیرگروه از mAChRها شناخته شده‌اند (شکل 6.4C) و با انواع مختلف پروتئین‌های G جفت می‌شوند و در نتیجه باعث ایجاد پاسخ‌های پس‌سیناپسی آهسته متنوعی می‌شوند. گیرنده‌های موسکارینی ACh به میزان زیادی در جسم مخطط و سایر نواحی مختلف مغز پیشین بیان می‌شوند، جایی که کانال‌های ⁺K یکسوکننده درونی یا کانال‌های ⁺K فعال‌شده با ⁺Ca² را فعال می‌کنند و در نتیجه تأثیر مهاری بر اثرات حرکتی ناشی از دوپامین اعمال می‌کنند. در سایر قسمت‌های مغز، مانند هیپوکامپ، mAChRها تحریکی هستند و با بستن کانال‌های ⁺K نوع KCNQ عمل می‌کنند. این گیرنده‌ها همچنین در گانگلیون‌های سیستم عصبی محیطی یافت می‌شوند. در نهایت، mAChRها واسطه پاسخ‌های کولینرژیک محیطی اندام‌های مؤثر خودکار مانند قلب، عضله صاف و غدد برون‌ریز هستند و مسئول مهار ضربان قلب توسط عصب واگ می‌باشند. داروهای متعددی به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست mAChR عمل می‌کنند؛ مسدودکننده‌های mAChR که از نظر درمانی مفید هستند شامل آتروپین (برای گشاد کردن مردمک چشم)، اسکوپولامین (در پیشگیری از بیماری حرکت مؤثر است) و ایپراتروپیوم (در درمان آسم مفید است) می‌شوند.

FIGURE 6.4 Muscarinic and other metabotropic receptors. (A,B) Structure of the human M₂ mAChR. (A) This receptor spans the plasma membrane seven times and has a cytoplasmic domain (only partially shown here) that binds to and activates G-proteins, as well as an extracellular domain that binds ACh. In this view, the ACh binding site is occupied by 3-quinuclidinyl-benzilate (QNB, colored spheres), a muscarinic receptor antagonist. (B) View of the extracellular surface of the mAChR showing QNB bound to the ACh binding site. (C) Muscarinic and other metabotropic neurotransmitter receptors. (A,B after Haga et al., 2012.)

شکل ۶.۴ گیرنده‌های موسکارینی و سایر متابوتروپیک. (A،B) ساختار mAChR M2 انسانی. (A) این گیرنده هفت بار در غشای پلاسمایی امتداد دارد و دارای یک دامنه سیتوپلاسمی (که در اینجا فقط بخشی از آن نشان داده شده است) است که به پروتئین‌های G متصل شده و آنها را فعال می‌کند، و همچنین یک دامنه خارج سلولی دارد که به ACh متصل می‌شود. در این نما، محل اتصال ACh توسط 3-کینوکلیدینیل-بنزیلات (QNB، کره‌های رنگی)، یک آنتاگونیست گیرنده موسکارینی، اشغال شده است. (B) نمای سطح خارج سلولی mAChR که QNB متصل به محل اتصال ACh را نشان می‌دهد. (C) گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی موسکارینی و سایر متابوتروپیک. (A،B پس از Haga و همکاران، 2012.)

CLINICAL  APPLICATIONS

Myasthenia Gravis: An Autoimmune Disease of Neuromuscular Synapses

Myasthenia gravis is a disease that interferes with transmission between  motor  neurons  and skeletal muscle fibers and afflicts approximately 1 of every 10,000 people. The hallmark of the disorder, which was originally described by the British physician Thomas Willis in 1685, is muscle weakness, particularly during sustained activity (Figure A). Although the course is variable, myasthenia commonly affects muscles controlling the eyelids (resulting in drooping of the eyelids, or ptosis) and eye movements (resulting in double vision, or diplopia). Muscles controlling facial expression, chewing, swallowing, and speaking are other common targets.

کاربردهای بالینی

میاستنی گراویس: یک بیماری خودایمنی سیناپس‌های عصبی-عضلانی

میاستنی گراویس بیماری است که در انتقال بین نورون‌های حرکتی و فیبرهای عضلانی اسکلتی اختلال ایجاد می‌کند و تقریباً از هر 10000 نفر، یک نفر را مبتلا می‌کند. مشخصه این اختلال که در ابتدا توسط پزشک بریتانیایی توماس ویلیس در سال 1685 توصیف شد، ضعف عضلانی، به ویژه در طول فعالیت مداوم است (شکل A). اگرچه سیر بیماری متغیر است، میاستنی معمولاً عضلات کنترل کننده پلک‌ها (که منجر به افتادگی پلک یا پتوز می‌شود) و حرکات چشم (که منجر به دوبینی یا دیپلوپی می‌شود) را تحت تأثیر قرار می‌دهد. عضلات کنترل کننده حالت چهره، جویدن، بلعیدن و صحبت کردن از دیگر اهداف رایج هستند.

An important indication of the cause of myasthenia gravis came from the clinical observation that the muscle weakness improves following treatment with neostigmine and other inhibitors of acetylcholinesterase (AChE), the enzyme that normally degrades acetylcholine (ACh) at the neuromuscular junction (see Figure A). Studies of muscle obtained by biopsy showed that both end plate potentials (EPPs) and miniature end plate potentials (MEPPs) are much smaller than normal (Figure B).

یک نشانه مهم از علت میاستنی گراویس از مشاهدات بالینی حاصل شد که ضعف عضلانی پس از درمان با نئوستیگمین و سایر مهارکننده‌های استیل کولین استراز (AChE)، آنزیمی که به طور معمول استیل کولین (ACh) را در محل اتصال عصبی-عضلانی تجزیه می‌کند، بهبود می‌یابد (شکل A را ببینید). مطالعات عضله به دست آمده از طریق بیوپسی نشان داد که هم پتانسیل‌های صفحه انتهایی (EPP) و هم پتانسیل‌های صفحه انتهایی مینیاتوری (MEPP) بسیار کوچکتر از حد طبیعی هستند (شکل B).

Because both the frequency of MEPPs and the quantal content of EPPs are normal, it seemed likely that myasthenia gravis affects the postsynaptic muscle cells. Indeed, electron microscopy shows that the structure of neuromuscular junctions is altered, with obvious changes being a widening of the synaptic cleft and an apparent reduction in the number of ACh receptors in the postsynaptic membrane.

از آنجا که هم فراوانی MEPPها و هم محتوای کمی EPPها طبیعی است، به نظر می‌رسد که میاستنی گراویس بر سلول‌های عضلانی پس سیناپسی تأثیر می‌گذارد. در واقع، میکروسکوپ الکترونی نشان می‌دهد که ساختار اتصالات عصبی-عضلانی تغییر می‌کند، که تغییرات آشکار آن شامل پهن شدن شکاف سیناپسی و کاهش آشکار تعداد گیرنده‌های ACh در غشای پس سیناپسی است.

A chance observation in the early 1970s led to the discovery of the underlying cause of these changes. Jim Patrick and Jon Lindstrom, then working at the Salk Institute, were attempting to raise antibodies to nicotinic ACh receptors by immunizing rabbits with the receptors. Unexpectedly, the immunized rabbits developed muscle weakness that improved after treatment with AChE inhibitors. Subsequent work showed that the blood of patients with myasthenia  gravis  contains  antibodies directed against the ACh receptor, and that these antibodies are present at neuromuscular synapses. Removal of antibodies by plasma exchange improves the weakness. Finally, injecting the serum of patients with myasthenia gravis into mice produces myasthenic effects, because the serum carries circulating antibodies.

یک مشاهده تصادفی در اوایل دهه 1970 منجر به کشف علت اصلی این تغییرات شد. جیم پاتریک و جان لیندستروم، که در آن زمان در موسسه سالک کار می‌کردند، در تلاش بودند تا با ایمن‌سازی خرگوش‌ها با گیرنده‌های ACh، آنتی‌بادی‌هایی را علیه گیرنده‌های ACh نیکوتینی تولید کنند. به طور غیرمنتظره‌ای، خرگوش‌های ایمن‌شده دچار ضعف عضلانی شدند که پس از درمان با مهارکننده‌های AChE بهبود یافت. تحقیقات بعدی نشان داد که خون بیماران مبتلا به میاستنی گراویس حاوی آنتی‌بادی‌هایی است که علیه گیرنده ACh هدایت می‌شوند و این آنتی‌بادی‌ها در سیناپس‌های عصبی-عضلانی وجود دارند. حذف آنتی‌بادی‌ها از طریق تعویض پلاسما، ضعف را بهبود می‌بخشد. در نهایت، تزریق سرم بیماران مبتلا به میاستنی گراویس به موش‌ها اثرات میاستنی ایجاد می‌کند، زیرا سرم حاوی آنتی‌بادی‌های در گردش است.

These findings indicate that myasthenia gravis is an autoimmune disease that targets nicotinic ACh receptors. The immune response reduces the number of functional receptors at the neuromuscular junction and eventually destroys them altogether, diminishing the efficiency of synaptic transmission; muscle weakness occurs because motor neurons are less capable of exciting the postsynaptic muscle cells. This causal sequence also explains why cholinesterase inhibitors alleviate the symptoms: The inhibitors increase the concentration of ACh in the synaptic cleft, allowing more effective activation of those postsynaptic receptors not yet destroyed by the immune system. However, it is still not clear what triggers this autoimmune response to ACh receptors. Some other myasthenic syndromes weaken neuromuscular transmission by affecting ACh release from presynaptic terminals (see Clinical Applications, Chapter 5).

این یافته‌ها نشان می‌دهد که میاستنی گراویس یک بیماری خودایمنی است که گیرنده‌های ACh نیکوتینی را هدف قرار می‌دهد. پاسخ ایمنی تعداد گیرنده‌های عملکردی را در محل اتصال عصبی-عضلانی کاهش می‌دهد و در نهایت آنها را به طور کلی از بین می‌برد و کارایی انتقال سیناپسی را کاهش می‌دهد. ضعف عضلانی به این دلیل رخ می‌دهد که نورون‌های حرکتی توانایی کمتری در تحریک سلول‌های عضلانی پس‌سیناپسی دارند. این توالی علّی همچنین توضیح می‌دهد که چرا مهارکننده‌های کولین‌استراز علائم را تسکین می‌دهند: مهارکننده‌ها غلظت استیل‌کولین‌استراز را در شکاف سیناپسی افزایش می‌دهند و امکان فعال‌سازی مؤثرتر گیرنده‌های پس‌سیناپسی را که هنوز توسط سیستم ایمنی از بین نرفته‌اند، فراهم می‌کنند. با این حال، هنوز مشخص نیست چه چیزی این پاسخ خودایمنی به گیرنده‌های استیل‌کولین‌استراز را تحریک می‌کند. برخی دیگر از سندرم‌های میاستنی با تأثیر بر آزادسازی استیل‌کولین از پایانه‌های پیش‌سیناپسی، انتقال عصبی-عضلانی را تضعیف می‌کنند (به کاربردهای بالینی، فصل 5 مراجعه کنید).

Myasthenia gravis reduces the efficiency of neuromuscular transmission. (A) Electromyographs (EMGs) show muscle responses elicited by stimulating motor nerves. In typical individuals, each stimulus in a train evokes the same contractile response. In patients with myasthenia gravis, transmission rapidly fatigues, although it can be partially restored by administration of AChE inhibitors such as neostigmine. (B) Distribution of MEPP amplitudes in muscle fibers from patients with myasthenia gravis and from healthy controls. The smaller size of MEPPs in patients with myasthenia gravis is due to a diminished number of postsynaptic receptors. (A after Harvey and Lilienthal, 1941; B after Elmqvist et al., 1964.)

میاستنی گراویس کارایی انتقال عصبی-عضلانی را کاهش می‌دهد. (الف) الکترومیوگرافی (EMG) پاسخ‌های عضلانی ناشی از تحریک اعصاب حرکتی را نشان می‌دهد. در افراد معمولی، هر محرک در یک رشته، پاسخ انقباضی یکسانی را ایجاد می‌کند. در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس، انتقال به سرعت خسته می‌شود، اگرچه می‌توان آن را تا حدی با تجویز مهارکننده‌های AChE مانند نئوستیگمین بازیابی کرد. (ب) توزیع دامنه‌های MEPP در فیبرهای عضلانی بیماران مبتلا به میاستنی گراویس و افراد سالم. اندازه کوچکتر MEPPها در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس به دلیل کاهش تعداد گیرنده‌های پس سیناپسی است. (الف پس از‌هاروی و لیلینتال، ۱۹۴۱؛ ب پس از المکویست و همکاران، ۱۹۶۴.)

Glutamate

Glutamate is the most important transmitter for normal brain function. Nearly all excitatory neurons in the CNS are glutamatergic, and it is estimated that more than half of all brain synapses release this neurotransmitter. During brain trauma, there is excessive release of glutamate that can produce excitotoxic brain damage.

گلوتامات

گلوتامات مهمترین فرستنده برای عملکرد طبیعی مغز است. تقریباً همه نورون‌های تحریکی در سیستم عصبی مرکزی (CNS) گلوتاماترژیک هستند و تخمین زده می‌شود که بیش از نیمی از سیناپس‌های مغز این انتقال‌دهنده عصبی را آزاد می‌کنند. در طول ترومای مغزی، گلوتامات بیش از حد آزاد می‌شود که می‌تواند آسیب مغزی اکسیتوتوکسیک ایجاد کند.

Glutamate is a nonessential amino acid that does not cross the blood-brain barrier and therefore must be synthesized in neurons from local precursors. The most prevalent precursor for glutamate synthesis is glutamine, which is taken up into presynaptic terminals by the system A transporter 2 (SAT2) and is then metabolized to glutamate by the mitochondrial enzyme glutaminase (Figure 6.5). Glucose metabolized by neurons also can be used to synthesize glutamate by transamination of 2-oxoglutarate, an intermediate of the tricarboxylic acid (Krebs) cycle. Glutamate synthesized in the presynaptic cytoplasm is packaged into synaptic vesicles by vesicular glutamate transporters (VGLUTs). At least three different VGLUT genes have been identified, with different VGLUTs involved in packaging glutamate into vesicles at different types of glutamatergic presynaptic terminals.

گلوتامات یک اسید آمینه غیرضروری است که از سد خونی-مغزی عبور نمی‌کند و بنابراین باید در نورون‌ها از پیش‌سازهای موضعی سنتز شود. رایج‌ترین پیش‌ساز برای سنتز گلوتامات، گلوتامین است که توسط سیستم انتقال‌دهنده A 2 (SAT2) به پایانه‌های پیش‌سیناپسی جذب می‌شود و سپس توسط آنزیم گلوتامیناز میتوکندریایی به گلوتامات متابولیزه می‌شود (شکل 6.5). گلوکز متابولیزه شده توسط نورون‌ها همچنین می‌تواند برای سنتز گلوتامات با ترانس‌آمیناسیون 2-اکسوگلوتارات، یک واسطه از چرخه تری‌کربوکسیلیک اسید (کربس)، استفاده شود. گلوتامات سنتز شده در سیتوپلاسم پیش‌سیناپسی توسط انتقال‌دهنده‌های گلوتامات وزیکولی (VGLUTs) در وزیکول‌های سیناپسی بسته‌بندی می‌شود. حداقل سه ژن مختلف VGLUT شناسایی شده‌اند که VGLUTهای مختلفی در بسته‌بندی گلوتامات به وزیکول‌ها در انواع مختلف پایانه‌های پیش‌سیناپسی گلوتاماترژیک نقش دارند.

Once released, glutamate is removed from the synaptic cleft by the excitatory amino acid transporters (EAATs). EAATs are a family of five different Na⁺-dependent glutamate co-transporters. Some EAATs are present in glial cells and others in presynaptic terminals. Glutamate transported into glial cells via EAATs is converted into glutamine by the enzyme glutamine synthetase. Glutamine is then transported out of the glial cells by a different transporter, the system N transporter 1 (SN1), and transported into nerve terminals via SAT2. This overall sequence of events is referred to as the glutamate–glutamine cycle (see Figure 6.5). This cycle allows glial cells and presynaptic terminals to cooperate both to maintain an adequate supply of glutamate for synaptic transmission and to rapidly terminate postsynaptic glutamate action.

گلوتامات پس از آزاد شدن، توسط ناقل‌های اسید آمینه تحریکی (EAATs) از شکاف سیناپسی حذف می‌شود. EAATs خانواده‌ای از پنج ناقل گلوتامات وابسته به ⁺Na مختلف هستند. برخی از EAATها در سلول‌های گلیال و برخی دیگر در پایانه‌های پیش‌سیناپسی وجود دارند. گلوتامات منتقل شده به سلول‌های گلیال از طریق EAATها توسط آنزیم گلوتامین سنتتاز به گلوتامین تبدیل می‌شود. سپس گلوتامین توسط یک ناقل متفاوت، ناقل سیستم N 1 (SN1)، از سلول‌های گلیال خارج شده و از طریق SAT2 به پایانه‌های عصبی منتقل می‌شود. این توالی کلی رویدادها به عنوان چرخه گلوتامات-گلوتامین شناخته می‌شود (شکل 6.5 را ببینید). این چرخه به سلول‌های گلیال و پایانه‌های پیش‌سیناپسی اجازه می‌دهد تا هم برای حفظ منبع کافی گلوتامات برای انتقال سیناپسی و هم برای خاتمه سریع عمل گلوتامات پس‌سیناپسی با یکدیگر همکاری کنند.

FIGURE 6.5 Glutamate synthesis and cycling between neurons and glia. The action of glutamate released into the synaptic cleft is terminated by uptake into surrounding glial cells (and neurons) via excitatory amino acid transporters (EAATs). Within glial cells, glutamate is converted to glutamine by glutamine synthetase and released by glial cells through the SN1 transporter. Glutamine is taken up into nerve terminals via SAT2 transporters and converted back to glutamate by glutaminase. Glutamate is then loaded into synaptic vesicles via vesicular glutamate transporters (VGLUTs) to complete the cycle

شکل ۶.۵ سنتز گلوتامات و چرخه بین نورون‌ها و گلیا. عمل گلوتامات آزاد شده در شکاف سیناپسی با جذب به سلول‌های گلیال اطراف (و نورون‌ها) از طریق ناقل‌های اسید آمینه تحریکی (EAATs) خاتمه می‌یابد. در داخل سلول‌های گلیال، گلوتامات توسط گلوتامین سنتتاز به گلوتامین تبدیل می‌شود و توسط سلول‌های گلیال از طریق ناقل SN1 آزاد می‌شود. گلوتامین از طریق ناقل‌های SAT2 به پایانه‌های عصبی جذب می‌شود و توسط گلوتامیناز دوباره به گلوتامات تبدیل می‌شود. سپس گلوتامات از طریق ناقل‌های گلوتامات وزیکولی (VGLUTs) به وزیکول‌های سیناپسی بارگیری می‌شود تا چرخه کامل شود.

There are several types of ionotropic glutamate receptors (see Figure 6.3F). AMPA receptors, NMDA receptors, and kainate receptors are named after the agonists that activate them: AMPA (a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate), NMDA (N-methyl-d-aspartate), and kainic acid. All of these receptors are glutamate-gated cation channels that allow the passage of Na⁺ and K⁺, similar to the nAChR. Hence AMPA, kainate, and NMDA receptor activation always produces excitatory postsynaptic responses.

چندین نوع گیرنده یونوتروپیک گلوتامات وجود دارد (شکل 6.3F را ببینید). گیرنده‌های AMPA، گیرنده‌های NMDA و گیرنده‌های کاینات به نام آگونیست‌هایی که آنها را فعال می‌کنند نامگذاری شده‌اند: AMPA (a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4 isoxazole-propionate)، NMDA (N-methyl-d-aspartate) و کاینیک اسید. همه این گیرنده‌ها کانال‌های کاتیونی دریچه‌دار گلوتامات هستند که اجازه عبور ⁺Na و ⁺K را می‌دهند، مشابه nAChR. از این رو فعال شدن گیرنده‌های AMPA، کاینات و NMDA همیشه پاسخ‌های پس‌سیناپسی تحریکی ایجاد می‌کند.

Most central excitatory synapses possess both AMPA and NMDA receptors. Antagonist drugs that selectively block either AMPA or NMDA receptors are often used to identify synaptic responses mediated by each receptor type. Such experiments reveal that excitatory postsynaptic currents (EPSCs) produced by NMDA receptors are slower and last longer than those produced by AMPA receptors (Figure 6.6A). EPSCs generated by AMPA receptors usually are much larger than those produced by other types of ionotropic glutamate receptors, so that AMPA receptors are the primary mediators of excitatory transmission in the brain. The physiological roles of kainate receptors are less well defined; in some cases, these receptors are found on presynaptic terminals and serve as a feedback mechanism regulate glutamate release. When found on postsynaptic cells, kainate receptors generate EPSCs that rise quickly but decay more slowly than those mediated by AMPA receptors (Figure 6.6B).

بیشتر سیناپس‌های تحریکی مرکزی دارای هر دو گیرنده AMPA و NMDA هستند. داروهای آنتاگونیستی که به طور انتخابی گیرنده‌های AMPA یا NMDA را مسدود می‌کنند، اغلب برای شناسایی پاسخ‌های سیناپسی ناشی از هر نوع گیرنده استفاده می‌شوند. چنین آزمایش‌هایی نشان می‌دهد که جریان‌های پس‌سیناپسی تحریکی (EPSCs) تولید شده توسط گیرنده‌های NMDA کندتر و طولانی‌تر از جریان‌های تولید شده توسط گیرنده‌های AMPA هستند (شکل 6.6A). EPSCهای تولید شده توسط گیرنده‌های AMPA معمولاً بسیار بزرگتر از EPSCهای تولید شده توسط انواع دیگر گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات هستند، به طوری که گیرنده‌های AMPA واسطه‌های اصلی انتقال تحریکی در مغز هستند. نقش‌های فیزیولوژیکی گیرنده‌های کاینات کمتر مشخص شده است. در برخی موارد، این گیرنده‌ها در پایانه‌های پیش‌سیناپسی یافت می‌شوند و به عنوان یک مکانیسم بازخورد، آزادسازی گلوتامات را تنظیم می‌کنند. گیرنده‌های کاینات، هنگامی که در سلول‌های پس‌سیناپسی یافت می‌شوند، EPSCهایی تولید می‌کنند که به سرعت افزایش می‌یابند اما کندتر از EPSCهایی که توسط گیرنده‌های AMPA واسطه می‌شوند، از بین می‌روند (شکل 6.6B).

FIGURE 6.6 Postsynaptic responses mediated by ionotropic glutamate receptors. (A) Contributions of AMPA and NMDA receptors to EPSCs at a synapse between a presynaptic pyramidal cell and a postsynaptic interneuron in the visual cortex. Blocking NMDA receptors reveals a large and fast EPSC mediated by AMPA receptors, while blocking AMPA receptors reveals a slower EPSC component mediated by NMDA receptors. (B) Contributions of AMPA and kainate receptors to miniature EPSCs at the excitatory synapse formed between mossy fibers and CA3 pyramidal cells in the hippocampus. Pharmacological antagonists reveal that the component of EPSCs mediated by AMPA receptors is larger and decays faster than that mediated by kainate receptors. (A after Watanabe et al., 2005; B from Mott et al., 2008.)

شکل ۶.۶ پاسخ‌های پس‌سیناپسی که توسط گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات واسطه‌گری می‌شوند. (الف) سهم گیرنده‌های AMPA و NMDA در EPSCها در سیناپسی بین یک سلول هرمی پیش‌سیناپسی و یک نورون رابط پس‌سیناپسی در قشر بینایی. مسدود کردن گیرنده‌های NMDA یک EPSC بزرگ و سریع واسطه‌گری شده توسط گیرنده‌های AMPA را نشان می‌دهد، در حالی که مسدود کردن گیرنده‌های AMPA یک جزء EPSC کندتر واسطه‌گری شده توسط گیرنده‌های NMDA را نشان می‌دهد. (ب) سهم گیرنده‌های AMPA و کاینات در EPSCهای مینیاتوری در سیناپس تحریکی تشکیل شده بین فیبرهای خزه‌ای و سلول‌های هرمی CA3 در هیپوکامپ. آنتاگونیست‌های دارویی نشان می‌دهند که جزء EPSCهای واسطه‌گری شده توسط گیرنده‌های AMPA بزرگتر است و سریع‌تر از آن جزء واسطه‌گری شده توسط گیرنده‌های کاینات از بین می‌رود. (الف پس از Watanabe و همکاران، 2005؛ ب از Mott و همکاران، 2008.)

Like all ionotropic receptors, AMPA receptors are composed of multiple subunits. There are four different AMPA receptor subunits, designated GluA1 to GluA4 (see Figure 6.3F), with each subunit conferring unique functional properties to AMPA receptors. AMPA receptor subunits have several different domains, including an extracellular ligand-binding domain that is responsible for binding glutamate, and a transmembrane domain that forms part of the ion channel (Figure 6.7A). These subunits are organized into the tetrameric structure shown in Figure 6.7B– The extracellular structure of AMPA receptors, unlike that of nAChRs, is asymmetrical and therefore looks different when viewed from its front and side surfaces (see Figure 6.7B,C). The AMPA receptor is Y-shaped (see Figure 6.7B), with the large extracellular domains of the subunits narrowing down as the receptor passes through the plasma membrane (see Figure 6.7D). The extracellular ligand-binding domains have a characteristic “clamshell” shape, with glutamate and other ligands binding within the opening of the clamshell (circle in Figure 6.7C). The transmembrane domain consists of helices that form both the channel pore and a gate that occludes the pore when glutamate is not bound to the receptor. Binding of glutamate causes the clamshell structure to “shut”; this movement then causes the gate helices within the transmembrane domain to move and thereby open the channel pore (Figure 6.7E).

مانند همه گیرنده‌های یونوتروپیک، گیرنده‌های AMPA از زیرواحدهای متعددی تشکیل شده‌اند. چهار زیرواحد مختلف گیرنده AMPA وجود دارد که با نام‌های GluA1 تا GluA4 نامگذاری شده‌اند (شکل 6.3F را ببینید)، که هر زیرواحد خواص عملکردی منحصر به فردی به گیرنده‌های AMPA می‌دهد. زیرواحدهای گیرنده AMPA دارای چندین دامنه مختلف هستند، از جمله یک دامنه اتصال لیگاند خارج سلولی که مسئول اتصال گلوتامات است، و یک دامنه غشایی که بخشی از کانال یونی را تشکیل می‌دهد (شکل 6.7A). این زیرواحدها در ساختار تترامری نشان داده شده در شکل 6.7B سازماندهی شده‌اند – ساختار خارج سلولی گیرنده‌های AMPA، برخلاف nAChRها، نامتقارن است و بنابراین وقتی از سطوح جلویی و جانبی آن مشاهده می‌شود، متفاوت به نظر می‌رسد (شکل 6.7B و C را ببینید). گیرنده AMPA به شکل Y است (شکل 6.7B را ببینید)، و دامنه‌های خارج سلولی بزرگ زیرواحدها با عبور گیرنده از غشای پلاسما باریک می‌شوند (شکل 6.7D را ببینید). دامنه‌های اتصال لیگاند خارج سلولی، شکل صدفی مشخصی دارند، به طوری که گلوتامات و سایر لیگاندها در دهانه صدف به هم متصل می‌شوند (دایره در شکل 6.7C). دامنه غشایی از مارپیچ‌هایی تشکیل شده است که هم منافذ کانال و هم دریچه‌ای را تشکیل می‌دهند که وقتی گلوتامات به گیرنده متصل نیست، منافذ را مسدود می‌کند. اتصال گلوتامات باعث می‌شود ساختار صدفی “بسته” شود. این حرکت سپس باعث می‌شود مارپیچ‌های دریچه درون دامنه غشایی حرکت کنند و در نتیجه منافذ کانال را باز کنند (شکل 6.7E).

FIGURE 6.7 Structure of the AMPA receptor. (A) Domain structure of an AMPA receptor subunit. The largest part of each subunit is extracellular and consists of two domains, the amino-terminal domain (ATD) and the ligand-binding domain (LBD). In addition, a transmembrane domain (TMD) forms part of the ion channel pore, and an intracellular carboxyl-terminal domain (CTD) connects the receptor to intracellular proteins. (B–D) Crystallographic structure of the AMPA receptor. Each of the four subunits is indicated in a different color. (B) From this perspective, the Y shape of the AMPA receptor is evident. (C) After rotating the receptor 90 degrees, the asymmetrical dimensions of the receptor are evident. One ligand-binding domain is visible and is occupied by an antagonist drug (circled). (D) Cross-section views of the AMPA receptor at two different positions (gray arrows) reveal the spatial relationships between subunits and also illustrate the changes in shape that occur along the length of the receptor. (E) Model for gating of the AMPA receptor by glutamate. The transmembrane domain (blue helices) and part of the extracellular ligand-binding domain are shown. Binding of glutamate closes the clamshell structure of the ligand-binding domain (side arrows), leading to movement of the gate helices that opens the channel pore. (A,E from Traynelis et al., 2010; B–D from Sobolevsky et al., 2009.)

شکل ۶.۷ ساختار گیرنده AMPA. (الف) ساختار دامنه یک زیر واحد گیرنده AMPA. بزرگترین بخش هر زیر واحد خارج سلولی است و از دو دامنه تشکیل شده است، دامنه آمینو-ترمینال (ATD) و دامنه اتصال لیگاند (LBD). علاوه بر این، یک دامنه غشایی (TMD) بخشی از منافذ کانال یونی را تشکیل می‌دهد و یک دامنه کربوکسیل-ترمینال درون سلولی (CTD) گیرنده را به پروتئین‌های درون سلولی متصل می‌کند. (B-D) ساختار کریستالوگرافی گیرنده AMPA. هر یک از چهار زیر واحد با رنگ متفاوتی نشان داده شده است. (ب) از این منظر، شکل Y گیرنده AMPA مشهود است. (ج) پس از چرخاندن 90 درجه‌ای گیرنده، ابعاد نامتقارن گیرنده مشهود است. یک دامنه اتصال لیگاند قابل مشاهده است و توسط یک داروی آنتاگونیست (دایره شده) اشغال شده است. (د) نماهای برش عرضی گیرنده AMPA در دو موقعیت مختلف (فلش‌های خاکستری) روابط فضایی بین زیر واحدها را نشان می‌دهد و همچنین تغییرات شکلی را که در طول گیرنده رخ می‌دهد، نشان می‌دهد. (ه) مدلی برای دروازه‌بندی گیرنده AMPA توسط گلوتامات. دامنه غشایی (مارپیچ‌های آبی) و بخشی از دامنه اتصال لیگاند خارج سلولی نشان داده شده است. اتصال گلوتامات ساختار صدفی دامنه اتصال لیگاند (فلش‌های کناری) را می‌بندد و منجر به حرکت مارپیچ‌های دروازه‌ای می‌شود که منافذ کانال را باز می‌کند. (A،E از Traynelis و همکاران، ۲۰۱۰؛ B-D از Sobolevsky و همکاران، ۲۰۰۹.)

NMDA receptors have physiological properties that set them apart from the other ionotropic glutamate receptors. Perhaps most significant is that the pore of the NMDA receptor channel allows the entry of Ca²⁺ in addition to Na⁺ and K⁺. As a result, excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) produced by NMDA receptors increase the concentration of Ca²⁺ in the postsynaptic neuron, with Ca²⁺ then acting as a second messenger to activate intracellular signaling processes (see Chapter 7). Another key property is that Mg²⁺ blocks the pore of this channel at hyperpolarized membrane potentials, while depolarization pushes Mg²⁺ out of the pore (Figure 6.8A). This imparts a peculiar voltage dependence to current flow through the receptor (Figure 6.8B, red line); removing extracellular Mg²⁺ eliminates this behavior (blue line), which demonstrates that Mg²⁺ confers the voltage dependence. Because of this property, NMDA receptors pass cations (most notably Ca²⁺) only when the postsynaptic membrane potential is depolarized, such as during activation of strong excitatory inputs and/or during action potential firing in the postsynaptic cell. This requirement for the coincident presence of both glutamate and postsynaptic depolarization to open NMDA receptors is widely thought to underlie some forms of synaptic information storage, such as longterm synaptic plasticity (see Chapter 8). Another unusual feature of NMDA receptors is that their gating requires a co-agonist—the amino acid glycine, which is present in the ambient extracellular environment of the brain.

گیرنده‌های NMDA دارای خواص فیزیولوژیکی هستند که آنها را از سایر گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات متمایز می‌کند. شاید مهمترین آنها این باشد که منفذ کانال گیرنده NMDA علاوه بر ⁺Na و ⁺K، اجازه ورود ⁺Ca² را نیز می‌دهد. در نتیجه، پتانسیل‌های پس‌سیناپسی تحریکی (EPSPs) تولید شده توسط گیرنده‌های NMDA، غلظت ⁺Ca² را در نورون پس‌سیناپسی افزایش می‌دهند و سپس ⁺Ca² به عنوان یک پیام‌رسان دوم برای فعال کردن فرآیندهای سیگنالینگ درون سلولی عمل می‌کند (به فصل 7 مراجعه کنید). یکی دیگر از ویژگی‌های کلیدی این است که ⁺Mg² منفذ این کانال را در پتانسیل‌های غشایی‌هایپرپلاریزه مسدود می‌کند، در حالی که دپلاریزاسیون، ⁺Mg² را از منفذ خارج می‌کند (شکل 6.8A). این امر وابستگی ولتاژ خاصی به جریان عبوری از گیرنده ایجاد می‌کند (شکل 6.8B، خط قرمز)؛ حذف ⁺Mg² خارج سلولی این رفتار را از بین می‌برد (خط آبی)، که نشان می‌دهد ⁺Mg² وابستگی ولتاژ را ایجاد می‌کند. به دلیل این ویژگی، گیرنده‌های NMDA تنها زمانی کاتیون‌ها (به‌ویژه ⁺Ca²) را عبور می‌دهند که پتانسیل غشای پس‌سیناپسی دپلاریزه شده باشد، مانند هنگام فعال شدن ورودی‌های تحریکی قوی و/یا هنگام شلیک پتانسیل عمل در سلول پس‌سیناپسی. این نیاز به حضور همزمان دپلاریزاسیون گلوتامات و پس‌سیناپسی برای باز کردن گیرنده‌های NMDA، به‌طور گسترده تصور می‌شود که زیربنای برخی از اشکال ذخیره‌سازی اطلاعات سیناپسی، مانند انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت است (به فصل 8 مراجعه کنید). یکی دیگر از ویژگی‌های غیرمعمول گیرنده‌های NMDA این است که دریچه‌گذاری آنها نیاز به یک کوآگونیست – اسید آمینه گلیسین – دارد که در محیط خارج سلولی مغز وجود دارد.

NMDA receptors are tetrameric assemblies of subunits with many similarities to AMPA receptors. There are three groups of NMDA receptor subunits (GluN1, GluN2, and GluN3), with a total of seven different types of subunits (see Figure 6.3F). While GluN2 subunits bind glutamate, GluN1 and GluN3 subunits bind glycine. NMDA receptor tetramers typically comprise two glutamate-binding subunits (GluN2) and two glycine-binding subunits (GluN1). In some cases, GluN3 replaces one of the two GluN2 subunits. This mix of subunits ensures that the receptor binds both to glutamate released from presynaptic terminals and to the ambient glycine co-agonist.

گیرنده‌های NMDA مجموعه‌های تترامری از زیرواحدهایی هستند که شباهت‌های زیادی به گیرنده‌های AMPA دارند. سه گروه از زیرواحدهای گیرنده NMDA (GluN1، GluN2 و GluN3) وجود دارد که در مجموع هفت نوع زیرواحد مختلف دارند (شکل 6.3F را ببینید). در حالی که زیرواحدهای GluN2 به گلوتامات متصل می‌شوند، زیرواحدهای GluN1 و GluN3 به گلیسین متصل می‌شوند. تترامرهای گیرنده NMDA معمولاً شامل دو زیرواحد متصل شونده به گلوتامات (GluN2) و دو زیرواحد متصل شونده به گلیسین (GluN1) هستند. در برخی موارد، GluN3 جایگزین یکی از دو زیرواحد GluN2 می‌شود. این ترکیب زیرواحدها تضمین می‌کند که گیرنده هم به گلوتامات آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی و هم به کوآگونیست گلیسین محیطی متصل شود.

The structure of an NMDA receptor resembles a hot-air balloon (Figure 6.8C,D). Similar to AMPA receptor subunits, NMDA receptor subunits possess clamshell-shaped ligand-binding domains that bind to glutamate and to glycine, as well as transmembrane domains that form the channel pore and gate. One unique feature of NMDA receptors is a structure in the extracellular vestibule, adjacent to the transmembrane domain, that is postulated to bind Ca²⁺ and may help confer Ca²⁺ permeability to NMDA receptors (Figure 6.8E). Gating of NMDA receptors is proposed to arise from closure of the ligand-binding domains upon binding of glutamate and glycine, leading to a conformational change that opens the channel pore; in contrast, binding of antagonists to the ligand-binding domains displaces them and prevents channel opening (Figure 6.8F). The site at which Mg²⁺ binds to block the pore of the NMRA receptor has not yet been identified.

ساختار یک گیرنده NMDA شبیه یک بادکنک هوای گرم است (شکل 6.8C، D). مشابه زیرواحدهای گیرنده AMPA، زیرواحدهای گیرنده NMDA دارای دامنه‌های اتصال لیگاند صدفی شکل هستند که به گلوتامات و گلیسین متصل می‌شوند، و همچنین دامنه‌های غشایی که منافذ و دریچه کانال را تشکیل می‌دهند. یکی از ویژگی‌های منحصر به فرد گیرنده‌های NMDA، ساختاری در دهلیز خارج سلولی، در مجاورت دامنه غشایی است که فرض می‌شود به ⁺Ca² متصل می‌شود و ممکن است به نفوذپذیری ⁺Ca² به گیرنده‌های NMDA کمک کند (شکل 6.8E). پیشنهاد می‌شود که دریچه‌دار شدن گیرنده‌های NMDA از بسته شدن دامنه‌های اتصال لیگاند پس از اتصال گلوتامات و گلیسین ناشی می‌شود که منجر به تغییر ساختاری می‌شود که منافذ کانال را باز می‌کند. در مقابل، اتصال آنتاگونیست‌ها به دامنه‌های اتصال لیگاند، آنها را جابجا می‌کند و از باز شدن کانال جلوگیری می‌کند (شکل 6.8F). هنوز محل اتصال ⁺Mg² برای مسدود کردن منافذ گیرنده NMRA مشخص نشده است.

In addition to these ionotropic glutamate receptors, there are three classes of metabotropic glutamate receptors (mGluRs; see Figure 6.4C). These receptors differ in their coupling to intracellular signal transduction pathways (see Chapter 7) and in their sensitivity to pharmacological agents. Activation of many of these receptors leads to inhibition of postsynaptic Ca²⁺ and Na⁺ channels. Unlike the excitatory ionotropic glutamate receptors, mGluRs cause slower postsynaptic responses that can either excite or inhibit postsynaptic cells. As a result, the physiological roles of mGluRs are quite varied. Although they possess a transmembrane domain that spans the membrane seven times, characteristic of all G-protein-coupled receptors, mGluRs are structurally unique because they are dimers of two identical subunits (Figure 6.9). Each subunit possesses a venus flytrap domain, a glutamate-binding domain similar to the clamshell-shaped ligand-binding domains of ionotropic glutamate receptors (see Figures 6.7 and 6.8). This venus flytrap domain is connected to the transmembrane domain via a linker domain rich in the amino acid cysteine (see Figure 6.9, left). Binding of glutamate causes the venus flytrap domains to close, with the resulting movement causing the transmembrane domains to rotate and thereby activate the receptor (see Figure 6.9, right). Binding of G-proteins to the activated receptor then initiates intracellular signaling.

علاوه بر این گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات، سه دسته گیرنده متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs) وجود دارد؛ به شکل 6.4C مراجعه کنید). این گیرنده‌ها از نظر اتصال به مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی (به فصل 7 مراجعه کنید) و حساسیت به عوامل دارویی متفاوت هستند. فعال شدن بسیاری از این گیرنده‌ها منجر به مهار کانال‌های پس سیناپسی ⁺Ca² و ⁺Na می‌شود. برخلاف گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات تحریکی، mGluRs باعث پاسخ‌های پس سیناپسی کندتری می‌شوند که می‌توانند سلول‌های پس سیناپسی را تحریک یا مهار کنند. در نتیجه، نقش‌های فیزیولوژیکی mGluRs بسیار متنوع است. اگرچه آنها دارای یک دامنه غشایی هستند که هفت بار در طول غشاء امتداد می‌یابد، که مشخصه همه گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G است، mGluRs از نظر ساختاری منحصر به فرد هستند زیرا آنها دایمرهایی از دو زیر واحد یکسان هستند (شکل 6.9). هر زیر واحد دارای یک دامنه‌ی ونوس مگس‌خوار است، یک دامنه‌ی اتصال به گلوتامات که مشابه دامنه‌های اتصال به لیگاند صدفی‌شکل گیرنده‌های یونوتروپیک گلوتامات است (به شکل‌های 6.7 و 6.8 مراجعه کنید). این دامنه‌ی ونوس مگس‌خوار از طریق یک دامنه‌ی رابط غنی از اسید آمینه‌ی سیستئین به دامنه‌ی غشایی متصل می‌شود (به شکل 6.9، سمت چپ مراجعه کنید). اتصال گلوتامات باعث بسته شدن دامنه‌های ونوس مگس‌خوار می‌شود و حرکت حاصل باعث چرخش دامنه‌های غشایی و در نتیجه فعال شدن گیرنده می‌شود (به شکل 6.9، سمت راست مراجعه کنید). اتصال پروتئین‌های G به گیرنده‌ی فعال شده، سیگنالینگ درون سلولی را آغاز می‌کند.

FIGURE 6.8  Function and structure of the NMDA receptor. (A) Voltage-dependent block of the NMDA receptor pore by Mg²⁺. At hyperpolarized potentials, Mg²⁺ resides within the channel pore and blocks it (left). Depolarization of the membrane potential pushes Mg²⁺ out of the pore, so that current can flow through the NMDA receptor. (B) Voltage dependence of current flowing through NMDA receptors activated by glutamate. In the presence of Mg²⁺ (red), Mg²⁺ block of the channel pore prevents current flow at hyperpolarized membrane potentials. If extracellular Mg²⁺ is removed, there is no block of the channel pore. (C–E) Crystallographic structure of the NMDA receptor. Each of the four subunits is indicated in a different color: GluN1 subunits are orange and yellow, GluN2 subunits cyan and purple. (C) The structure of the NMDA receptor is similar to that of the AMPA receptor, with an amino-terminal domain, ligand-binding domain, transmembrane domain, and carboxyl-terminal domain. The ligand-binding domain of GluN2A binds to glutamate (green spheres), while the ligand-binding domain of GluN1 binds to the co-agonist, glycine (green spheres). (D) Rotating the receptor 90 degrees reveals the location of the putative binding site for Ca2+. (E) Close-up view of the putative Ca2+ binding site (red and green mesh) in the extracellular vestibule of the receptor. (F) Model for gating of NMDA receptors. Proposed movements (arrows) of the amino-terminal domain and ligand-binding domain regions of the receptor when bound to antagonists, such as DCKA and D-APV (left), or agonists (glycine and glutamate, right). (C–E from Karakas and Furukawa, 2014; F from Zhu et al., 2016.)

شکل ۶.۸ عملکرد و ساختار گیرنده NMDA. (الف) انسداد وابسته به ولتاژ منافذ گیرنده NMDA توسط ⁺Mg². در پتانسیل‌های‌هایپرپلاریزه، ⁺Mg² در داخل منافذ کانال قرار می‌گیرد و آن را مسدود می‌کند (چپ). دپلاریزاسیون پتانسیل غشاء، ⁺Mg² را از منافذ خارج می‌کند، به طوری که جریان می‌تواند از طریق گیرنده NMDA جریان یابد. (ب) وابستگی ولتاژ جریان عبوری از گیرنده‌های NMDA که توسط گلوتامات فعال می‌شوند. در حضور ⁺Mg² (قرمز)، انسداد ⁺Mg² منافذ کانال از جریان در پتانسیل‌های‌هایپرپلاریزه غشاء جلوگیری می‌کند. اگر ⁺Mg² خارج سلولی حذف شود، هیچ انسدادی از منافذ کانال وجود ندارد. (C-E) ساختار کریستالوگرافی گیرنده NMDA. هر یک از چهار زیر واحد با رنگ متفاوتی نشان داده شده است: زیر واحدهای GluN1 نارنجی و زرد، زیر واحدهای GluN2 فیروزه‌ای و بنفش هستند. (ج) ساختار گیرنده NMDA مشابه گیرنده AMPA است، با یک دامنه آمینو-ترمینال، دامنه اتصال لیگاند، دامنه غشایی و دامنه کربوکسیل-ترمینال. دامنه اتصال لیگاند GluN2A به گلوتامات (کره‌های سبز) متصل می‌شود، در حالی که دامنه اتصال لیگاند GluN1 به کوآگونیست، گلیسین (کره‌های سبز) متصل می‌شود. (د) چرخاندن گیرنده 90 درجه، محل اتصال احتمالی ⁺Ca² را نشان می‌دهد. (ه) نمای نزدیک از محل اتصال احتمالی ⁺Ca² (توری قرمز و سبز) در دهلیز خارج سلولی گیرنده. (و) مدلی برای دروازه‌ای کردن گیرنده‌های NMDA. حرکات پیشنهادی (فلش‌ها) نواحی دامنه آمینو-ترمینال و دامنه اتصال لیگاند گیرنده هنگام اتصال به آنتاگونیست‌ها، مانند DCKA و D-APV (چپ) یا آگونیست‌ها (گلیسین و گلوتامات، راست). (C-E از Karakas و Furukawa، ۲۰۱۴؛ F از Zhu و همکاران، ۲۰۱۶.)

FIGURE 6.9 Structural model of metabotropic glutamate receptors. (Left) Metabotropic glutamate receptors consist of a pair of identical subunits, each containing a venus flytrap domain, a cysteine-rich linker domain, and a transmembrane domain consisting of the canonical seven membrane-spanning helices. (Right) Binding of glutamate (red spheres) to the venus flytrap domains causes the transmembrane domains to rotate and bind to G-proteins, thereby activating intracellular signaling processes. (From Pin and Bettler, 2016.)

شکل ۶.۹ مدل ساختاری گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات. (چپ) گیرنده‌های متابوتروپیک گلوتامات از یک جفت زیر واحد یکسان تشکیل شده‌اند که هر کدام حاوی یک دامنه ونوس مگس‌خوار، یک دامنه پیوندی غنی از سیستئین و یک دامنه غشایی متشکل از هفت مارپیچ غشایی متعارف هستند. (راست) اتصال گلوتامات (کره‌های قرمز) به دامنه‌های ونوس مگس‌خوار باعث چرخش دامنه‌های غشایی و اتصال آنها به پروتئین‌های G می‌شود و در نتیجه فرآیندهای سیگنالینگ درون سلولی را فعال می‌کند. (از پین و بتلر، 2016.)

GABA and Glycine

Most inhibitory synapses in the brain and spinal cord use either g-aminobutyric acid (GABA) or glycine as neurotransmitters (Figure 6.10). GABA was identified in brain tissue during the 1950s (as was glutamate). It is now known that as many as a third of the synapses in the brain use GABA as their inhibitory neurotransmitter. GABA is most commonly found in local circuit interneurons, although medium spiny neurons of the striatum (see Chapter 18) and cerebellar Purkinje cells (see Chapter 19) are examples of GABAergic projection neurons.

گابا و گلیسین

بیشتر سیناپس‌های مهاری در مغز و نخاع از گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) یا گلیسین به عنوان انتقال‌دهنده عصبی استفاده می‌کنند (شکل 6.10). گابا در دهه 1950 در بافت مغز شناسایی شد (همانطور که گلوتامات شناسایی شد). اکنون مشخص شده است که تا یک سوم سیناپس‌های مغز از گابا به عنوان انتقال‌دهنده عصبی مهاری خود استفاده می‌کنند. گابا بیشتر در نورون‌های رابط مدار موضعی یافت می‌شود، اگرچه نورون‌های خاردار متوسط ​​جسم مخطط (به فصل 18 مراجعه کنید) و سلول‌های پورکنژ مخچه (به فصل 19 مراجعه کنید) نمونه‌هایی از نورون‌های پرتابی گاباارژیک هستند.

The predominant precursor for GABA synthesis is glucose, which is metabolized to glutamate by the tricarboxylic acid cycle enzymes. (Pyruvate and glutamine can also act as GABA precursors.) The enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), which is found almost exclusively in GABAergic neurons, catalyzes the conversion of glutamate to GABA (Figure 6.10A). GAD requires a co-factor, pyridoxal phosphate, for activity. Because pyridoxal phosphate is derived from vitamin B₆, a deficiency of this vitamin can lead to diminished GABA synthesis. The significance of this fact became clear after a disastrous series of infant deaths was linked to the omission of vitamin B₆ from infant formula. The absence of vitamin B₆ greatly reduced the GABA content of the brain, and the subsequent loss of synaptic inhibition caused seizures that in some cases were fatal. Once GABA is synthesized, it is transported into synaptic vesicles via a vesicular inhibitory amino acid transporter (VIAAT).

پیش‌ساز غالب برای سنتز GABA گلوکز است که توسط آنزیم‌های چرخه اسید تری‌کربوکسیلیک به گلوتامات متابولیزه می‌شود. (پیروات و گلوتامین نیز می‌توانند به عنوان پیش‌سازهای GABA عمل کنند.) آنزیم گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD)، که تقریباً منحصراً در نورون‌های GABAergic یافت می‌شود، تبدیل گلوتامات به GABA را کاتالیز می‌کند (شکل 6.10A). GAD برای فعالیت به یک کوفاکتور، پیریدوکسال فسفات، نیاز دارد. از آنجا که پیریدوکسال فسفات از ویتامین B6 مشتق شده است، کمبود این ویتامین می‌تواند منجر به کاهش سنتز GABA شود. اهمیت این واقعیت پس از یک سری فاجعه‌بار مرگ نوزادان که با حذف ویتامین B6 از شیر خشک مرتبط بود، آشکار شد. عدم وجود ویتامین B6 محتوای GABA مغز را به میزان زیادی کاهش داد و از دست دادن مهار سیناپسی متعاقب آن باعث تشنج‌هایی شد که در برخی موارد کشنده بودند. پس از سنتز GABA، از طریق یک ناقل اسید آمینه مهارکننده وزیکولی (VIAAT) به وزیکول‌های سیناپسی منتقل می‌شود.

FIGURE 6.10 Synthesis, release, and reuptake of the inhibitory neurotransmitters GABA and glycine. GABA is synthesized from glutamate by the enzyme glutamic acid decarboxylase, which requires pyridoxal phosphate. (B) Glycine can be synthesized by several metabolic pathways; in the brain, the major precursor is serine. High-affinity transporters terminate the actions of these transmitters and return GABA or glycine to the synaptic terminals for reuse, with both transmitters being loaded into synaptic vesicles via the vesicular inhibitory amino acid transporter (VIAAT).

شکل ۶.۱۰ سنتز، آزادسازی و بازجذب نوروترانسمیترهای مهاری GABA و گلیسین. GABA توسط آنزیم گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز از گلوتامات سنتز می‌شود که به پیریدوکسال فسفات نیاز دارد. (ب) گلیسین می‌تواند توسط چندین مسیر متابولیکی سنتز شود؛ در مغز، پیش‌ساز اصلی سرین است. ناقل‌های با میل ترکیبی بالا، عملکرد این ناقل‌ها را خاتمه می‌دهند و GABA یا گلیسین را برای استفاده مجدد به پایانه‌های سیناپسی بازمی‌گردانند، و هر دو ناقل از طریق ناقل اسید آمینه مهاری وزیکولی (VIAAT) در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌شوند.

The mechanism of GABA removal is similar to that for glutamate: Both neurons and glia contain high-affinity Na⁺-dependent co-transporters for GABA. These co-transporters are termed GATs, and several forms of GAT have been identified. Most GABA is eventually converted to succinate, which is metabolized further in the tricarboxylic acid cycle that mediates cellular ATP synthesis. Two mitochondrial enzymes are required for this degradation: GABA transaminase and succinic semialdehyde dehydrogenase. There are also other pathways for degradation of GABA, the most noteworthy of which results in the production of g-hydroxybutyrate, a GABA derivative that has been abused as a “date rape” drug. Oral administration of g-hydroxybutyrate can cause euphoria, memory deficits, and unconsciousness. Presumably these effects arise from actions on GABAergic synapses in the CNS: Inhibition of GABA breakdown causes a rise in tissue GABA content and an increase in synaptic inhibitory activity.

مکانیسم حذف GABA مشابه مکانیسم گلوتامات است: هم نورون‌ها و هم گلیاها حاوی انتقال‌دهنده‌های کمکی وابسته به ⁺Na با میل ترکیبی بالا برای GABA هستند. این انتقال‌دهنده‌های کمکی GAT نامیده می‌شوند و چندین شکل از GAT شناسایی شده است. بیشتر GABA در نهایت به سوکسینات تبدیل می‌شود که در چرخه اسید تری کربوکسیلیک که واسطه سنتز ATP سلولی است، بیشتر متابولیزه می‌شود. دو آنزیم میتوکندریایی برای این تخریب مورد نیاز است: GABA ترانس آمیناز و سوکسینیک سمی آلدهید دهیدروژناز. همچنین مسیرهای دیگری برای تخریب GABA وجود دارد که قابل توجه‌ترین آنها منجر به تولید g-هیدروکسی بوتیرات، یک مشتق GABA که به عنوان داروی “تجاوز به عنف” مورد سوء مصرف قرار گرفته است، می‌شود. مصرف خوراکی g-هیدروکسی بوتیرات می‌تواند باعث سرخوشی، نقص حافظه و بیهوشی شود. احتمالاً این اثرات از اثرات بر سیناپس‌های GABAergic در CNS ناشی می‌شود: مهار تجزیه GABA باعث افزایش محتوای GABA بافتی و افزایش فعالیت مهاری سیناپسی می‌شود.

GABAergic synapses employ two types of postsynaptic receptors, called GABAA and GABAB. GABAA are ionotropic receptors, while GABAB are metabotropic receptors. The ionotropic GABAA receptors are GABA-gated anion channels, with Cl^– being the main permeant ion under physiological conditions. The reversal potential for Cl^– usually is more negative than the threshold for action potential firing (see Figure 5.19) due to the action of the K⁺/Cl^– co-transporter (see Figure 4.13D), which keeps intracellular Cl^– concentration low. Thus, activation of these GABA receptors causes an influx of negatively charged Cl^– that inhibits postsynaptic cells (Figure 6.11A). In cases where postsynaptic Cl^– concentration is high—in developing neurons, for example—GABAA receptors can excite their postsynaptic targets (Box 6B).

سیناپس‌های گاباارژیک از دو نوع گیرنده پس‌سیناپسی به نام‌های GABAA و GABAB استفاده می‌کنند. GABAA گیرنده‌های یونوتروپیک هستند، در حالی که GABAB گیرنده‌های متابوتروپیک هستند. گیرنده‌های یونوتروپیک GABAA کانال‌های آنیونی وابسته به GABA هستند که Cl- یون اصلی نفوذپذیر در شرایط فیزیولوژیکی است. پتانسیل معکوس برای Cl- معمولاً منفی‌تر از آستانه شلیک پتانسیل عمل است (شکل 5.19 را ببینید) به دلیل عملکرد هم-انتقال‌دهنده K⁺/Cl- (شکل 4.13D را ببینید) که غلظت Cl- درون سلولی را پایین نگه می‌دارد. بنابراین، فعال شدن این گیرنده‌های GABA باعث هجوم Cl- با بار منفی می‌شود که سلول‌های پس‌سیناپسی را مهار می‌کند (شکل 6.11A). در مواردی که غلظت Cl- پس‌سیناپسی بالا است به عنوان مثال در نورون‌های در حال توسعه – گیرنده‌های GABAA می‌توانند اهداف پس‌سیناپسی خود را تحریک کنند (کادر 6B).

Like nACh receptors, GABAA receptors are pentamers (Figure 6.11B). There are 19 types of GABAA subunits (see Figure 6.3F); this diversity of subunits causes the composition and function of GABAA receptors to differ widely among neuronal types. Typically, GABAA receptors consist of two a subunits, two b subunits, and one other subunit, most often a g subunit. A specialized type of GABAA receptor, found exclusively in the retina, consists entirely of r subunits and is called the GABAAr receptor (formerly the GABAC receptor). The five GABAA receptor subunits are assembled into a structure quite similar to that of the nAChR (see Figure 6.11B). The transmembrane domains of the subunits form a central pore that includes a ring of positive charges that presumably serve as the binding site for Cl^– (Figure 6.11C). GABA binds in pockets found at the interface between the extracellular domains of the subunits; many other types of ligands also bind to these sites (Figure 6.11D). Benzodiazepines such as diazepam (Valium) and chlordiazepoxide (Librium) are anxiety-reducing drugs that enhance GABAergic transmission by binding to the extracellular domains of a and d subunits of GABAA receptors.

گیرنده‌های GABAA مانند گیرنده‌های nACh، پنج‌تایی هستند (شکل 6.11B). 19 نوع زیرواحد GABAA وجود دارد (شکل 6.3F را ببینید)؛ این تنوع زیرواحدها باعث می‌شود ترکیب و عملکرد گیرنده‌های GABAA در بین انواع نورون‌ها بسیار متفاوت باشد. معمولاً گیرنده‌های GABAA از دو زیرواحد a، دو زیرواحد b و یک زیرواحد دیگر، که اغلب یک زیرواحد g است، تشکیل شده‌اند. یک نوع تخصصی از گیرنده GABAA، که منحصراً در شبکیه یافت می‌شود، کاملاً از زیرواحدهای r تشکیل شده و گیرنده GABAAr (که قبلاً گیرنده GABAC بود) نامیده می‌شود. پنج زیرواحد گیرنده GABAA در ساختاری کاملاً شبیه به nAChR جمع شده‌اند (شکل 6.11B را ببینید). دامنه‌های غشایی زیرواحدها یک منفذ مرکزی تشکیل می‌دهند که شامل حلقه‌ای از بارهای مثبت است که احتمالاً به عنوان محل اتصال Cl- عمل می‌کند (شکل 6.11C). گابا در فضاهایی که در سطح مشترک بین دامنه‌های خارج سلولی زیرواحدها یافت می‌شوند، متصل می‌شود؛ بسیاری از انواع دیگر لیگاندها نیز به این مکان‌ها متصل می‌شوند (شکل 6.11D). بنزودیازپین‌ها مانند دیازپام (والیوم) و کلردیازپوکساید (لیبریوم) داروهای کاهش‌دهنده اضطراب هستند که با اتصال به دامنه‌های خارج سلولی زیرواحدهای a و d گیرنده‌های GABAA، انتقال گاباارژیک را افزایش می‌دهند.

The same sitebinds the hypnotic zolpidem (Ambien), which is widely used to induce sleep. Barbiturates such as phenobarbital and pentobarbital are other hypnotics that also bind to the extracellular domains of the a and b subunits of some GABA receptors and potentiate GABAergic transmission; these drugs are used therapeutically for anesthesia and to control epilepsy. The injection anesthetic ketamine also binds to the extracellular domain of GABA receptors (see Figure 6.11D). The transmembrane domains of GABAA receptors also serve as the targets for numerous ligands, such as inhalant anesthetics and steroids. Another drug that binds to the transmembrane domain of GABA receptors is ethanol; at least some aspects of drunken behavior are caused by ethanol-mediated alterations in ionotropic GABA receptors.

همین محل، زولپیدم خواب‌آور (Ambien) را که به طور گسترده برای القای خواب استفاده می‌شود، متصل می‌کند. باربیتورات‌هایی مانند فنوباربیتال و پنتوباربیتال، دیگر داروهای خواب‌آور هستند که به دامنه‌های خارج سلولی زیر واحدهای a و b برخی از گیرنده‌های GABA نیز متصل می‌شوند و انتقال GABAergic را تقویت می‌کنند. این داروها به صورت درمانی برای بیهوشی و کنترل صرع استفاده می‌شوند. کتامین، داروی بیهوشی تزریقی، نیز به دامنه خارج سلولی گیرنده‌های GABA متصل می‌شود (شکل 6.11D را ببینید). دامنه‌های غشایی گیرنده‌های GABAA همچنین به عنوان اهدافی برای لیگاندهای متعدد، مانند بی‌حس‌کننده‌های استنشاقی و استروئیدها، عمل می‌کنند. داروی دیگری که به دامنه غشایی گیرنده‌های GABA متصل می‌شود، اتانول است. حداقل برخی از جنبه‌های رفتار مستی ناشی از تغییرات ناشی از اتانول در گیرنده‌های یونوتروپیک GABA است.

FIGURE 6.11 Ionotropic GABA receptors. (A) Stimulation of a presynaptic GABAergic interneuron, at the time indicated by the arrow, causes a transient inhibition of action potential firing in the postsynaptic target. This inhibitory response is causedby activation of postsynaptic GABAA receptors. (B–D) Crystallographic structure of a GABAA receptor. (B) The receptor is formed from five subunits, each containing an extracellular domain and a transmembrane domain. One subunit is highlighted in blue. (C) This extracellular perspective shows the pore formed by the transmembrane domains of the receptor subunits. (D) View of two receptor subunits, indicating the binding sites for numerous ligands. Here the GABA binding site is occupied by benzamidine, a GABAA receptor agonist. (A after Chavas and Marty, 2003; B,C from Miller and Aricescu, 2014; D from Puthenkalam et al., 2016.)

شکل ۶.۱۱ گیرنده‌های یونوتروپیک GABA. (الف) تحریک یک نورون رابط GABAergic پیش‌سیناپسی، در زمانی که با فلش نشان داده شده است، باعث مهار گذرای شلیک پتانسیل عمل در هدف پس‌سیناپسی می‌شود. این پاسخ مهاری در اثر فعال شدن گیرنده‌های GABAA پس‌سیناپسی ایجاد می‌شود. (ب-د) ساختار کریستالوگرافی یک گیرنده GABAA. (ب) گیرنده از پنج زیر واحد تشکیل شده است که هر کدام حاوی یک دامنه خارج سلولی و یک دامنه غشایی هستند. یک زیر واحد با رنگ آبی برجسته شده است. (ج) این نمای خارج سلولی، منفذی را نشان می‌دهد که توسط دامنه‌های غشایی زیر واحدهای گیرنده تشکیل شده است. (د) نمای دو زیر واحد گیرنده، نشان‌دهنده جایگاه‌های اتصال برای لیگاندهای متعدد است. در اینجا جایگاه اتصال GABA توسط بنزامیدین، یک آگونیست گیرنده GABAA، اشغال شده است. (الف) برگرفته از چاواس و مارتی، ۲۰۰۳؛ ب، ج برگرفته از میلر و آریچسکو، ۲۰۱۴؛ د برگرفته از پوتنکالام و همکاران، ۲۰۱۶.)

The metabotropic GABAB receptors are also widely distributed in the brain. Like the ionotropic GABA receptors, GABAB receptors are inhibitory. Rather than relying on Cl^–-selective channels, however, GABAB-mediated inhibition is often due to the activation of K⁺ channels. A second action of GABAB receptors is to block Ca²⁺ channels, which also inhibits postsynaptic cells. The structure of GABAB receptors is similar to that of other metabotropic receptors, although GABAB receptors assemble as heterodimers of B1 and B2 subunits (Figure 6.12). Like the mGluRs, GABAB receptors possess venus flytrap domains (see Figure 6.12, left), but these bind GABA rather than glutamate. Binding of GABA to the venus flytrap domain of the B1 subunit causes this domain to close, leading to conformational changes in the transmembrane domains of both subunits that permit binding of G-proteins (see Figure 6.12, right).

گیرنده‌های متابوتروپیک GABAB نیز به طور گسترده در مغز توزیع شده‌اند. گیرنده‌های GABAB مانند گیرنده‌های یونوتروپیک GABA، مهارکننده هستند. با این حال، مهار با واسطه GABAB به جای تکیه بر کانال‌های انتخابی -Cl، اغلب به دلیل فعال شدن کانال‌های +K است. عمل دوم گیرنده‌های GABAB مسدود کردن کانال‌های +Ca2 است که سلول‌های پس سیناپسی را نیز مهار می‌کند. ساختار گیرنده‌های GABAB مشابه سایر گیرنده‌های متابوتروپیک است، اگرچه گیرنده‌های GABAB به صورت هترودایمرهای زیر واحدهای B1 و B2 جمع می‌شوند (شکل 6.12). مانند mGluRها، گیرنده‌های GABAB دارای دامنه‌های زهره مگس‌خوار هستند (شکل 6.12، سمت چپ را ببینید)، اما این دامنه‌ها به جای گلوتامات به GABA متصل می‌شوند. اتصال GABA به دامنه‌ی زهره مگس‌خوار زیر واحد B1 باعث بسته شدن این دامنه می‌شود و منجر به تغییرات ساختاری در دامنه‌های غشایی هر دو زیر واحد می‌شود که امکان اتصال پروتئین‌های G را فراهم می‌کند (شکل 6.12، سمت راست را ببینید).

FIGURE 6.12 Structure of metabotropic GABAB receptors. (Left) Metabotropic GABAB receptors are heterodimers of B1 and B2 subunits, each containing a venus flytrap domain and a transmembrane domain. (Right) Binding of GABA (green spheres) to the venus flytrap domain of the B1 subunit causes the transmembrane domains to move and bind to G-proteins, thereby activating intracellular signaling processes. (From Pin and Bettler, 2016).

شکل ۶.۱۲ ساختار گیرنده‌های متابوتروپیک GABAB. (چپ) گیرنده‌های متابوتروپیک GABAB هترودایمرهایی از زیرواحدهای B1 و B2 هستند که هر کدام حاوی یک دامنه ونوس مگس‌خوار و یک دامنه غشایی هستند. (راست) اتصال GABA (کره‌های سبز) به دامنه ونوس مگس‌خوار زیرواحد B1 باعث می‌شود دامنه‌های غشایی حرکت کرده و به پروتئین‌های G متصل شوند و در نتیجه فرآیندهای سیگنالینگ درون سلولی را فعال کنند. (از پین و بتلر، 2016).

BOX  6B  ◊ Excitatory Actions of GABA in the Developing Brain

کادر ۶ب ◊ اعمال تحریکی گابا در مغز در حال رشد

Although GABA normally functions as an inhibitory neurotransmitter in the mature brain, in the developing brain GABA excites its target cells. This remarkable reversal of action arises from developmental changes in intracellular Cl– homeostasis. The mechanisms involved in this switch have been studied most extensively in cortical neurons. In young neurons, intracellular Cl– concentration is controlled mainly by the Na+/K+/Cl co-transporter, which pumps Cl– into the neurons and yields a high [Cl–]i (Figure A, left). As the neurons continue to develop, they begin to express a K+/Cl– co-transporter that pumps Cl– out of the neurons and lowers [Cl–]i (see Figure A, right). Such shifts  in  Cl–  homeostasis  can  cause[Cl–]i to drop several-fold over the first 1 to 2 postnatal weeks of development (Figure B).

اگرچه گابا معمولاً به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی مهاری در مغز بالغ عمل می‌کند، در مغز در حال رشد، گابا سلول‌های هدف خود را تحریک می‌کند. این تغییر قابل توجه عملکرد، ناشی از تغییرات رشدی در هموستاز Cl درون سلولی است. مکانیسم‌های دخیل در این تغییر، به طور گسترده در نورون‌های قشری مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. در نورون‌های جوان، غلظت Cl درون سلولی عمدتاً توسط هم انتقال‌دهنده Na⁺/K⁺/Cl- کنترل می‌شود که Cl را به درون نورون‌ها پمپ می‌کند و i[Cl] بالایی تولید می‌کند (شکل A، سمت چپ). با ادامه رشد نورون‌ها، آنها شروع به بیان یک هم انتقال‌دهنده K⁺/Cl می‌کنند که Cl را از نورون‌ها خارج کرده و [Cl]i را کاهش می‌دهد (شکل A، سمت راست را ببینید). چنین تغییراتی در هموستاز Cl می‌تواند باعث شود [Cl]i در 1 تا 2 هفته اول پس از تولد چندین برابر کاهش یابد (شکل B).

Because ionotropic GABA receptors are Cl–-permeable channels, ion flux through these receptors varies accordto the electrochemical driving force on Cl–. In the young neurons, where [Cl–] i is high, ECl is more positive than the resting potential. As a result, GABA depolarizes these neurons. In addition, ECl often is more positive than threshold, so GABA is able to excite these neurons to fire action potentials (Figure C). As described in the text, the lower [Cl–]i of mature neurons causes ECl to be more negative than the action potential threshold (andoften more negative than the resting potential), resulting in inhibitory responses to GABA.

از آنجا که گیرنده‌های یونوتروپیک GABA کانال‌های نفوذپذیر به Cl هستند، جریان یون از طریق این گیرنده‌ها مطابق با نیروی محرک الکتروشیمیایی وارد بر Cl تغییر می‌کند. در نورون‌های جوان، که [Cl] i بالا است، ECl مثبت‌تر از پتانسیل استراحت است. در نتیجه، GABA این نورون‌ها را دپلاریزه می‌کند. علاوه بر این، ECl اغلب مثبت‌تر از آستانه است، بنابراین GABA قادر است این نورون‌ها را برای ایجاد پتانسیل‌های عمل تحریک کند (شکل C). همانطور که در متن توضیح داده شده است، [Cl]i پایین‌تر نورون‌های بالغ باعث می‌شود ECl منفی‌تر از آستانه پتانسیل عمل (و اغلب منفی‌تر از پتانسیل استراحت) باشد و در نتیجه پاسخ‌های مهاری به GABA ایجاد شود.

Why does GABA undergo such a switch in its postsynaptic actions? While the logic of this phenomenon is not yet completely clear, it appears that depolarizing GABA responses produce electrical activity that controls neuronal proliferation, migration, growth, and maturation, as well as determining synaptic connectivity. Once these developmental processes are completed, the resulting neural circuitry requires inhibitory transmission that can then also be provided by GABA. Further work will be needed to fully appreciate the significance of the excitatory actions of GABA, as well as to understand the mechanisms underlying the expression of the K+/Cl– co-transporter that ends the brief career of GABA as an excitatory neurotransmitter.

چرا GABA در عملکردهای پس سیناپسی خود چنین تغییری را متحمل می‌شود؟ در حالی که منطق این پدیده هنوز کاملاً مشخص نیست، به نظر می‌رسد که پاسخ‌های دپلاریزه کننده GABA فعالیت الکتریکی ایجاد می‌کنند که تکثیر، مهاجرت، رشد و بلوغ نورون‌ها و همچنین اتصال سیناپسی را کنترل می‌کند. پس از تکمیل این فرآیندهای رشدی، مدار عصبی حاصل نیاز به انتقال مهاری دارد که می‌تواند توسط GABA نیز تأمین شود. برای درک کامل اهمیت عملکردهای تحریکی GABA و همچنین درک مکانیسم‌های زیربنایی بیان کو-ترانسپورتر K⁺/Cl که به دوران کوتاه GABA به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی تحریکی پایان می‌دهد، به کار بیشتری نیاز است.

(A) The developmental switch in expression of Cl– transporters lowers [Cl–]i, thereby reversing direction of Cl– flux through GABA receptors. (B) Imaging [Cl–]i between postnatal days 5 and 20 (right) demonstrates a progressive reduction in [Cl–]i (left). (C) Developmental changes in [Cl–]i cause GABA responses to shift from depolarizing in young(6-day-old) neurons (left) to hyperpolarizing in older (10-day-old) neurons (right) cultured from the chick spinal cord. (B from Berglund et al., 2006; C after Obata et al., 1978.)

(الف) تغییر رشدی در بیان ناقل‌های Cl-، [Cl-]i را کاهش می‌دهد و در نتیجه جهت جریان Cl را از طریق گیرنده‌های GABA معکوس می‌کند. (ب) تصویربرداری [Cl]i بین روزهای 5 و 20 پس از تولد (راست) کاهش تدریجی [Cl]i را نشان می‌دهد (چپ). (ج) تغییرات رشدی در [Cl]i باعث می‌شود پاسخ‌های GABA از دپلاریزه شدن در نورون‌های جوان (6 روزه) (چپ) به‌هایپرپلاریزه شدن در نورون‌های مسن‌تر (10 روزه) (راست) کشت شده از نخاع جوجه تغییر کند. (ب از Berglund و همکاران، 2006؛ ج از Obata و همکاران، 1978.)

The distribution of the neutral amino acid glycine in the CNS is more restricted than that of GABA. About half of the inhibitory synapses in the spinal cord use glycine; most other inhibitory synapses use GABA. Glycine is synthesized from serine by the mitochondrial isoform of serine hydroxymethyltransferase (see Figure 6.10B) and is transported into synaptic vesicles via the same vesicular inhibitory amino acid transporter that loads GABA into vesicles. Once released from the presynaptic cell, glycine is rapidly removed from the synaptic cleft by glycine transporters in the plasma membrane. Mutations in the genes coding for some of these transporters result in hyperglycinemia, a devastating neonatal disease characterized by lethargy, seizures, and mental retardation.

توزیع اسید آمینه خنثی گلیسین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) محدودتر از GABA است. حدود نیمی از سیناپس‌های مهاری در نخاع از گلیسین استفاده می‌کنند؛ اکثر سیناپس‌های مهاری دیگر از GABA استفاده می‌کنند. گلیسین توسط ایزوفرم میتوکندریایی سرین هیدروکسی متیل ترانسفراز (شکل 6.10B را ببینید) از سرین سنتز می‌شود و از طریق همان ناقل اسید آمینه مهاری وزیکولی که GABA را به داخل وزیکول‌ها بارگیری می‌کند، به وزیکول‌های سیناپسی منتقل می‌شود. گلیسین پس از آزاد شدن از سلول پیش‌سیناپسی، به سرعت توسط ناقل‌های گلیسین در غشای پلاسما از شکاف سیناپسی خارج می‌شود. جهش در ژن‌های کدکننده برخی از این ناقل‌ها منجر به‌هایپرگلیسینمی می‌شود، یک بیماری ویرانگر نوزادی که با بی‌حالی، تشنج و عقب‌ماندگی ذهنی مشخص می‌شود.

Glycine receptors are pentamers consisting of mixtures of four types of a subunits, along with an accessory b subunit (see Figure 6.3F). These receptors are potently blocked by strychnine, which may account for the toxic properties of this plant alkaloid (see Box 6A). Glycine receptors are ligand-gated Cl^– channels whose general structure closely mirrors that of the GABAA receptors (Figure 6.13). Gating of glycine receptors by ligands is well understood. Binding of glycine to a ligand-binding site on the extracellular domains causes a conformational change that opens the pore, increasing the pore radius from 1.4 Å (smaller than a Cl^– ion, which has a radius of 1.8 Å) to 4.4 Å, thereby enabling Cl^– and other permeant anions to flow through the pore formed by the transmembrane domains of the five subunits (see Figure 6.13, right). This Cl^– flux inhibits the postsynaptic neuron. Blocking these receptors, by binding of strychnine to the same ligand-binding site, closes the pore (see Figure 6.13, left).

گیرنده‌های گلیسین، پنج‌تایی‌هایی هستند که از مخلوطی از چهار نوع زیرواحد α به همراه یک زیرواحد فرعی β تشکیل شده‌اند (شکل 6.3F را ببینید). این گیرنده‌ها به شدت توسط استریکنین مسدود می‌شوند، که ممکن است دلیل خواص سمی این آلکالوئید گیاهی باشد (به کادر 6A مراجعه کنید). گیرنده‌های گلیسین، کانال‌های Cl- با دریچه لیگاندی هستند که ساختار کلی آنها دقیقاً منعکس‌کننده ساختار گیرنده‌های GABAA است (شکل 6.13). دریچه‌دار کردن گیرنده‌های گلیسین توسط لیگاندها به خوبی درک شده است. اتصال گلیسین به محل اتصال لیگاند در دامنه‌های خارج سلولی باعث تغییر ساختاری می‌شود که منافذ را باز می‌کند و شعاع منافذ را از 1.4 آنگستروم (کوچکتر از یون Cl که شعاع 1.8 آنگستروم دارد) به 4.4 آنگستروم افزایش می‌دهد، در نتیجه Cl و سایر آنیون‌های نفوذپذیر را قادر می‌سازد تا از طریق منافذ تشکیل شده توسط دامنه‌های غشایی پنج زیرواحد جریان یابند (شکل 6.13، سمت راست را ببینید). این جریان Cl نورون پس سیناپسی را مهار می‌کند. مسدود کردن این گیرنده‌ها، با اتصال استریکنین به همان محل اتصال لیگاند، منافذ را می‌بندد (شکل 6.13، سمت چپ را ببینید).

FIGURE 6.13 Gating of glycine receptors. Similar to GABAA receptors, glycine receptors are pentamers consisting of five subunits. Each subunit (one of which is highlighted) consists of an extracellular domain and a pore-forming transmembrane domain. (Left) Binding of strychnine (orange) to a ligand-binding site on the extracellular domain closes the channel pore. (Right) Binding of glycine to the same ligand-binding site causes a conformational change that opens the pore. (From Du et al., 2015.)

شکل ۶.۱۳ باز شدن گیرنده‌های گلیسین. مشابه گیرنده‌های GABAA، گیرنده‌های گلیسین پنتامرهایی هستند که از پنج زیر واحد تشکیل شده‌اند. هر زیر واحد (که یکی از آنها‌هایلایت شده است) از یک دامنه خارج سلولی و یک دامنه غشایی تشکیل دهنده منافذ تشکیل شده است. (چپ) اتصال استریکنین (نارنجی) به یک جایگاه اتصال لیگاند روی دامنه خارج سلولی، منافذ کانال را می‌بندد. (راست) اتصال گلیسین به همان جایگاه اتصال لیگاند باعث تغییر ساختاری می‌شود که منافذ را باز می‌کند. (از Du و همکاران، 2015.)

Biogenic Amines

Biogenic amine transmitters regulate many brain functions and are also active in the peripheral nervous system. Be-cause biogenic amines are implicated in such a wide variety of behaviors (ranging from central homeostatic functions to cognitive phenomena such as attention), it is not surprising that defects in biogenic amine function are implicated in most psychiatric disorders. The pharmacology of amine synapses is critically important in psychotherapy, with drugs affecting the synthesis, receptor binding,or catabolism of these neurotransmitters being among the most important agents in the armamentarium of modern neuropharmacology (see Clinical Applications, Chapter 7). Many drugs of abuse also act on biogenic amine pathways.

آمین‌های بیوژنیک

فرستنده‌های آمین بیوژنیک بسیاری از عملکردهای مغز را تنظیم می‌کنند و در سیستم عصبی محیطی نیز فعال هستند. از آنجا که آمین‌های بیوژنیک در طیف گسترده‌ای از رفتارها (از عملکردهای هموستاتیک مرکزی گرفته تا پدیده‌های شناختی مانند توجه) نقش دارند، جای تعجب نیست که نقص در عملکرد آمین بیوژنیک در اکثر اختلالات روانپزشکی نقش دارد. فارماکولوژی سیناپس‌های آمین در روان‌درمانی بسیار مهم است، و داروهایی که بر سنتز، اتصال به گیرنده یا کاتابولیسم این انتقال‌دهنده‌های عصبی تأثیر می‌گذارند، از جمله مهمترین عوامل در مجموعه علوم نوروفارماکولوژی مدرن هستند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید). بسیاری از داروهای مورد سوءمصرف نیز بر مسیرهای آمین بیوژنیک عمل می‌کنند.

There are five well-established biogenic amine neurotransmitters: the three catecholamines—dopamine, norepinephrine (noradrenaline), and epinephrine (adrenaline)—and histamine and serotonin (see Figure 6.1). All the catecholamines (so named because they share the catechol moiety) are derived from a common precursor, the amino acid tyrosine (Figure 6.14). The first step in catecholamine synthesis is catalyzed by tyrosine hydroxylase in a reaction requiring oxygen as a co-substrate and tetrahydrobiopterin as a co-factor to synthesize dihydroxyphenylalanine (DOPA). Histamine and serotonin are synthesized via other routes, as described below.

پنج انتقال‌دهنده عصبی آمینی بیوژنیک وجود دارد که به خوبی شناخته شده‌اند: سه کاتکول‌آمین – دوپامین، نوراپی نفرین (نورآدرنالین) و اپی نفرین (آدرنالین)  و هیستامین و سروتونین (شکل 6.1 را ببینید). همه کاتکول‌آمین‌ها (به این دلیل که بخش کاتکول را به اشتراک می‌گذارند به این نام خوانده می‌شوند) از یک پیش‌ساز مشترک، اسید آمینه تیروزین، مشتق می‌شوند (شکل 6.14). اولین مرحله در سنتز کاتکول‌آمین توسط تیروزین هیدروکسیلاز در واکنشی که به اکسیژن به عنوان یک سوبسترا و تتراهیدروبیوپترین به عنوان یک کوفاکتور برای سنتز دی‌هیدروکسی فنیل‌آلانین (DOPA) نیاز دارد، کاتالیز می‌شود. هیستامین و سروتونین از طریق مسیرهای دیگری، همانطور که در زیر توضیح داده شده است، سنتز می‌شوند.

FIGURE 6.14 The biosynthetic pathway for the catecholamine neurotransmitters. The amino acid tyrosine is the precursor for all three catecholamines. The first step in this reaction pathway, catalyzed by tyrosine hydroxylase, is rate-limiting.

شکل ۶.۱۴ مسیر بیوسنتز انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین. اسید آمینه تیروزین پیش‌ساز هر سه کاتکول‌آمین است. اولین مرحله در این مسیر واکنش، که توسط تیروزین هیدروکسیلاز کاتالیز می‌شود، محدودکننده سرعت است.

Dopamine is present in several brain regions (Figure 6.15A), although the major dopamine-containing area of the brain is the corpus striatum, which receives major input from the substantia nigra and plays an essential role in the coordination of body movements. In Parkinson’s disease, for instance, the dopaminergic neurons of the substantia nigra degenerate, leading to a characteristic motor dysfunction (see Chapter 18). Dopamine is also believed to be involved in motivation, reward, and reinforcement (see Chapter 31); many drugs of abuse work by affecting dopaminergic circuitry in the CNS. In addition to these roles in the CNS, dopamine also plays a poorly understood role in some sympathetic ganglia.

• دوپامین در چندین ناحیه مغز وجود دارد (شکل 6.15A)، اگرچه ناحیه اصلی حاوی دوپامین مغز، جسم مخطط است که ورودی اصلی را از جسم سیاه دریافت می‌کند و نقش اساسی در هماهنگی حرکات بدن دارد. به عنوان مثال، در بیماری پارکینسون، نورون‌های دوپامینرژیک جسم سیاه تخریب می‌شوند و منجر به اختلال عملکرد حرکتی مشخص می‌شوند (به فصل 18 مراجعه کنید). همچنین اعتقاد بر این است که دوپامین در انگیزه، پاداش و تقویت نقش دارد (به فصل 31 مراجعه کنید)؛ بسیاری از مواد مخدر مورد سوءمصرف با تأثیر بر مدار دوپامینرژیک در سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمل می‌کنند. علاوه بر این نقش‌ها در سیستم عصبی مرکزی، دوپامین همچنین نقش کمتری در برخی از گانگلیون‌های سمپاتیک ایفا می‌کند.

Dopamine is produced by the action of DOPA decarboxylase on DOPA (see Figure 6.14). Following its synthe-sis in the cytoplasm of presynaptic terminals, dopamine is loaded into synaptic vesicles via a vesicular monoamine transporter (VMAT). Dopamine action in the synaptic cleft is terminated by reuptake of dopamine into nerve terminals or surrounding glial cells by a Na⁺-dependentdopamine co-transporter, termed DAT. Cocaine apparently produces its psychotropic effects by inhibiting DAT, thereby increasing dopamine concentrations in the synaptic cleft. Amphetamine, another addictive drug, also inhibits DAT as well as the transporter for norepinephrine (see below). The two major enzymes involved in the catabolism of dopamine are monoamine oxidase (MAO) and catechol O-methyltransferase (COMT). Both neurons and glia contain mitochondrial MAO and cytoplasmic COMT. Inhibitors of these enzymes, such as phenelzine and tranylcypromine, are used clinically as antidepressants (see Clinical Applications, Chapter 7).

دوپامین با عمل دکربوکسیلاز DOPA بر روی DOPA تولید می‌شود (شکل 6.14 را ببینید). دوپامین پس از سنتز در سیتوپلاسم پایانه‌های پیش‌سیناپسی، از طریق یک ناقل مونوآمین وزیکولی (VMAT) به وزیکول‌های سیناپسی بارگیری می‌شود. عمل دوپامین در شکاف سیناپسی با جذب مجدد دوپامین به پایانه‌های عصبی یا سلول‌های گلیال اطراف توسط یک ناقل دوپامین وابسته به ⁺Na به نام DAT خاتمه می‌یابد. کوکائین ظاهراً اثرات روانگردان خود را با مهار DAT ایجاد می‌کند و در نتیجه غلظت دوپامین را در شکاف سیناپسی افزایش می‌دهد. آمفتامین، یکی دیگر از داروهای اعتیادآور، DAT و همچنین ناقل نوراپی نفرین را مهار می‌کند (به زیر مراجعه کنید). دو آنزیم اصلی دخیل در کاتابولیسم دوپامین، مونوآمین اکسیداز (MAO) و کاتکول O-متیل ترانسفراز (COMT) هستند. هم نورون‌ها و هم گلیا حاوی MAO میتوکندریایی و COMT سیتوپلاسمی هستند. مهارکننده‌های این آنزیم‌ها، مانند فنلزین و ترانیل سیپرومین، به صورت بالینی به عنوان داروهای ضد افسردگی استفاده می‌شوند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید).

Once released, dopamine acts exclusively by activating G-protein-coupled receptors. One of these, the D3 dopamine receptor, is shown in Figure 6.16A. The monomeric structure of this receptor closely parallels that of other metabotropic receptors, such as the mACh receptor (see Figure 6.4A), except that its ligand-binding site is optimized for binding to dopamine. Most dopamine receptor subtypes (see Figure 6.4C) act by either activating or inhibiting adenylyl cyclase (see Chapter 7). Activation of these receptors generally contributes to complex behaviors; for example, administration of dopamine receptor agonists causes hyperactivity and repetitive, stereotyped behavior in laboratory animals. Activation of another type of dopamine receptor in the medulla inhibits vomiting. Thus, antagonists of these receptors are used as emetics to induce vomiting after poisoning or a drug overdose. Dopamine receptor antagonists can also elicit catalepsy, a state in which it is difficult to initiate voluntary motor movement, suggesting a basis for this aspect of some psychoses.

دوپامین پس از آزاد شدن، منحصراً با فعال کردن گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G عمل می‌کند. یکی از این گیرنده‌ها، گیرنده دوپامین D3، در شکل 6.16A نشان داده شده است. ساختار مونومری این گیرنده شباهت زیادی به سایر گیرنده‌های متابوتروپیک، مانند گیرنده mACh (به شکل 6.4A مراجعه کنید) دارد، با این تفاوت که محل اتصال لیگاند آن برای اتصال به دوپامین بهینه شده است. اکثر زیرگروه‌های گیرنده دوپامین (به شکل 6.4C مراجعه کنید) با فعال کردن یا مهار آدنیلیل سیکلاز عمل می‌کنند (به فصل 7 مراجعه کنید). فعال شدن این گیرنده‌ها عموماً در رفتارهای پیچیده نقش دارد. به عنوان مثال، تجویز آگونیست‌های گیرنده دوپامین باعث بیش‌فعالی و رفتار تکراری و کلیشه‌ای در حیوانات آزمایشگاهی می‌شود. فعال شدن نوع دیگری از گیرنده دوپامین در بصل‌النخاع، استفراغ را مهار می‌کند. بنابراین، آنتاگونیست‌های این گیرنده‌ها به عنوان استفراغ‌آور برای ایجاد استفراغ پس از مسمومیت یا مصرف بیش از حد دارو استفاده می‌شوند. آنتاگونیست‌های گیرنده دوپامین همچنین می‌توانند باعث کاتالپسی شوند، حالتی که در آن شروع حرکت ارادی دشوار است، که نشان‌دهنده مبنایی برای این جنبه از برخی روان‌پریشی‌ها است.

Norepinephrine (also called noradrenaline) is used as a neurotransmitter in the locus coeruleus, a brainstem nucleus that projects diffusely to a variety of forebrain targets (Figure 6.15B) and influences sleep and wakefulness, arousal, attention, and feeding Perhaps the most prominent noradrenergic neurons are sympathetic ganglion cells, which employ norepinephrine as the major peripheral transmitter in this division of the visceral motor system (see Chapter 21).

• نوراپی نفرین (که نورآدرنالین نیز نامیده می‌شود) به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی در لوکوس سرولئوس، هسته ساقه مغز که به طور منتشر به اهداف مختلفی در مغز پیشین (شکل 6.15B) می‌پردازند، استفاده می‌شود و بر خواب و بیداری، برانگیختگی، توجه و تغذیه تأثیر می‌گذارد. شاید برجسته‌ترین نورون‌های نورآدرنرژیک، سلول‌های گانگلیونی سمپاتیک باشند که از نوراپی نفرین به عنوان انتقال‌دهنده محیطی اصلی در این بخش از سیستم حرکتی احشایی استفاده می‌کنند (به فصل 21 مراجعه کنید).

Norepinephrine synthesis requires dopamine b-hydroxylase, which catalyzes the production of norepinephrine from dopamine (see Figure 6.14). Norepinephrine is then loaded into synaptic vesicles via the same VMAT involved in vesicular dopamine transport. Norepinephrine is cleared from the synaptic cleft by the norepinephrine transporter (NET), an Na⁺-dependent co-transporter thatalso is capable of taking up dopamine. As mentioned, NET is a molecular target of amphetamine, which acts as a stimulant by producing a net increase in the release of norepinephrine and dopamine. A mutation in the NET gene is a cause of orthostatic intolerance, a disorder that produces lightheadedness while standing up. Like dopamine, norepinephrine is degraded by MAO and COMT.

سنتز نوراپی نفرین نیاز به دوپامین بتا-هیدروکسیلاز دارد که تولید نوراپی نفرین از دوپامین را کاتالیز می‌کند (شکل 6.14 را ببینید). سپس نوراپی نفرین از طریق همان VMAT که در انتقال دوپامین وزیکولی نقش دارد، در وزیکول‌های سیناپسی بارگذاری می‌شود. نوراپی نفرین توسط ناقل نوراپی نفرین (NET)، یک ناقل وابسته به Na+ که قادر به جذب دوپامین نیز هست، از شکاف سیناپسی پاک می‌شود. همانطور که گفته شد، NET یک هدف مولکولی آمفتامین است که با ایجاد افزایش خالص در آزادسازی نوراپی نفرین و دوپامین به عنوان یک محرک عمل می‌کند. جهش در ژن NET علت عدم تحمل ارتواستاتیک است، اختلالی که باعث سرگیجه هنگام ایستادن می‌شود. مانند دوپامین، نوراپی نفرین توسط MAO و COMT تخریب می‌شود.

FIGURE 6.15 The distribution of catecholamine neurotransmitters in the human brain. Shown are neurons and their projections (arrows) that contain catecholamine neurotransmitters. Curved arrows along the perimeter of the cortex indicate the innervation of lateral cortical regions not shown in this midsagittal plane of section.

شکل ۶.۱۵ توزیع انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین در مغز انسان. نورون‌ها و برآمدگی‌های آنها (فلش‌ها) که حاوی انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین هستند، نشان داده شده است. فلش‌های خمیده در امتداد محیط قشر مغز، عصب‌دهی نواحی قشری جانبی را نشان می‌دهند که در این صفحه میدساژیتال از این بخش نشان داده نشده‌اند.

Both norepinephrine and epinephrine act on a- and b-adrenergic receptors (see Figure 6.4C). Both types of re- ceptor are G-protein-coupled; in fact, the b-adrenergic re- ceptor was the first identified metabotropic neurotransmitter receptor. As shown in Figure 6.16B, the structure of this re- ceptor is very similar to that of other metabotropic receptors (such as the dopamine receptor in Figure 6.16A). Binding of norepinephrine or epinephrine causes small changes in the structure of this receptor, which permits the G-protein to bind (see Figure 6.16B, right). This, in turn, causes larger changes in the shape of the a subunit of the G-protein, the first step in a series of reactions that allow the G-protein to regulate intracellular signaling cascades (see Chapter 7).

نوراپی نفرین و اپی نفرین هر دو بر روی گیرنده‌های آلفا و بتا آدرنرژیک عمل می‌کنند (شکل 6.4C را ببینید). هر دو نوع گیرنده با پروتئین G جفت می‌شوند؛ در واقع، گیرنده بتا آدرنرژیک اولین گیرنده انتقال‌دهنده عصبی متابوتروپیک شناسایی شده بود. همانطور که در شکل 6.16B نشان داده شده است، ساختار این گیرنده بسیار شبیه به سایر گیرنده‌های متابوتروپیک (مانند گیرنده دوپامین در شکل 6.16A) است. اتصال نوراپی نفرین یا اپی نفرین باعث تغییرات کوچکی در ساختار این گیرنده می‌شود که به پروتئین G اجازه اتصال می‌دهد (شکل 6.16B، سمت راست را ببینید). این به نوبه خود باعث تغییرات بزرگتری در شکل زیر واحد آلفای پروتئین G می‌شود، اولین گام در مجموعه‌ای از واکنش‌هایی که به پروتئین G اجازه می‌دهد آبشارهای سیگنالینگ درون سلولی را تنظیم کند (به فصل 7 مراجعه کنید).

FIGURE 6.16 Metabotropic receptors for catecholamine neurotransmitters. (A) Structure of the D3 dopamine receptor. Like all metabotropic receptors, the D3 receptor spans the plasma membrane seven times and has a cytoplasmic domain that binds to and activates G-proteins, as well as an extracellular domain that binds do- pamine. (B) Structure of the b₂-adrenergic receptor and its associated G-protein. (Left) In the absence of ligand, the cytoplasmic domain of the b₂ receptor is not bound to the G-protein (a, b, and g subunits). (Right) Binding of ligand (b agonist, indicated by colored spheres) to the extracellular binding site for norepinephrine (NE) and epineph- rine (Epi) causes the b₂ receptor to bind to the a subunit of the G-protein, which in turn induces a dramatic change in the structure of this subunit. (A from Chien et al., 2010; B from Rasmussen et al., 2007, 2011 and Betke et al., 2012.)

شکل ۶.۱۶ گیرنده‌های متابوتروپیک برای انتقال‌دهنده‌های عصبی کاتکول‌آمین. (الف) ساختار گیرنده دوپامین D3. مانند همه گیرنده‌های متابوتروپیک، گیرنده D3 هفت بار در غشای پلاسمایی امتداد دارد و دارای یک دامنه سیتوپلاسمی است که به پروتئین‌های G متصل شده و آنها را فعال می‌کند، و همچنین یک دامنه خارج سلولی دارد که به دوپامین متصل می‌شود. (ب) ساختار گیرنده β₂ آدرنرژیک و پروتئین G مرتبط با آن. (چپ) در غیاب لیگاند، دامنه سیتوپلاسمی‌گیرنده β₂ به پروتئین G (زیرواحدهای a، b و g) متصل نمی‌شود. (راست) اتصال لیگاند (β آگونیست، که با کره‌های رنگی نشان داده شده است) به محل اتصال خارج سلولی برای نوراپی نفرین (NE) و اپی نفرین (Epi) باعث می‌شود گیرنده β₂ به زیرواحد α پروتئین G متصل شود، که به نوبه خود تغییر چشمگیری در ساختار این زیرواحد ایجاد می‌کند. (الف از چین و همکاران، ۲۰۱۰؛ ب از راسموسن و همکاران، ۲۰۰۷، ۲۰۱۱ و بتکه و همکاران، ۲۰۱۲.)

Two subclasses of drenergic receptors have been identified. Activation of a₁ receptors usually results in a slow depolarization linked to the inhibition of K⁺ channels, while activation of a₂ receptors produces a slow hyperpo- larization due to the activation of a different type of K⁺ channel. There are three subtypes of b-adrenergic recep- tors, two of which are expressed in many types of neurons. Agonists and antagonists of adrenergic receptors, such as the b-blocker propranolol (Inderol), are used clinically for a variety of conditions ranging from cardiac arrhythmias to migraine headaches. However, most of the actions of these drugs are on smooth muscle receptors, particularly in the cardiovascular and respiratory systems (see Chapter 21).

دو زیرگروه از گیرنده‌های درنرژیک شناسایی شده‌اند. فعال شدن گیرنده‌های a1 معمولاً منجر به دپلاریزاسیون آهسته مرتبط با مهار کانال‌های ⁺K می‌شود، در حالی که فعال شدن گیرنده‌های a2 به دلیل فعال شدن نوع متفاوتی از کانال ⁺K، باعث‌هایپرپلاریزاسیون آهسته می‌شود. سه زیرگروه از گیرنده‌های β آدرنرژیک وجود دارد که دو مورد از آنها در بسیاری از انواع نورون‌ها بیان می‌شوند. آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های گیرنده‌های آدرنرژیک، مانند پروپرانولول (ایندرول)، که یک مسدودکننده β است، به صورت بالینی برای طیف وسیعی از بیماری‌ها از آریتمی‌های قلبی گرفته تا سردردهای میگرنی استفاده می‌شوند. با این حال، بیشتر اثرات این داروها بر روی گیرنده‌های عضلات صاف، به ویژه در سیستم‌های قلبی عروقی و تنفسی است (به فصل 21 مراجعه کنید).

• Epinephrine (also called adrenaline) is found in the brain at lower levels than the other catecholamines and also is present in fewer brain neurons than other cate- Epinephrine-containing neurons in the CNS are primarily in the lateral tegmental system and in the medulla and project to the hypothalamus and thalamus (Figure 6.15C). These epinephrine-secreting neurons regulate respiration and cardiac function.

• اپی‌نفرین (که آدرنالین نیز نامیده می‌شود) در مغز در سطوح پایین‌تری نسبت به سایر کاتکول‌آمین‌ها یافت می‌شود و همچنین در نورون‌های مغزی کمتری نسبت به سایر کاتکول‌آمین‌ها وجود دارد. نورون‌های حاوی اپی‌نفرین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) عمدتاً در سیستم تگمنتوم جانبی و در بصل‌النخاع قرار دارند و به هیپوتالاموس و تالاموس امتداد دارند (شکل 6.15C). این نورون‌های ترشح‌کننده اپی‌نفرین، تنفس و عملکرد قلب را تنظیم می‌کنند.

The enzyme that synthesizes epinephrine, pheny- lethanolamine-N-methyltransferase (see Figure 6.14), is present only in epinephrine-secreting neurons. Other- wise, the metabolism of epinephrine is very similar to that of norepinephrine. Epinephrine is loaded into ves- icles via the VMAT. No plasma membrane transporter specific for epinephrine has been identified, although the NET is capable of transporting epinephrine. As already noted, epinephrine acts on both a- and b-adrenergic receptors.

آنزیمی که اپی‌نفرین را سنتز می‌کند، فنیل اتانول آمین N متیل ترانسفراز (شکل 6.14 را ببینید)، فقط در نورون‌های ترشح‌کننده اپی‌نفرین وجود دارد. در غیر این صورت، متابولیسم اپی‌نفرین بسیار شبیه به متابولیسم نوراپی نفرین است. اپی‌نفرین از طریق VMAT به داخل وزیکول‌ها بارگیری می‌شود. هیچ ناقل غشای پلاسمایی اختصاصی برای اپی‌نفرین شناسایی نشده است، اگرچه NET قادر به انتقال اپی‌نفرین است. همانطور که قبلاً اشاره شد، اپی‌نفرین بر روی هر دو گیرنده آلفا و بتا آدرنرژیک عمل می‌کند.

• Histamine is found in neurons in the hypothalamus that send sparse but widespread projections to almost all regions of the brain and spinal cord (Figure 17A). The central histamine projections mediate arousal and atten- tion, similar to central ACh and norepinephrine projec- tions. Histamine also controls the reactivity of the ves- tibular system. Allergic reactions or tissue damage cause release of histamine from mast cells in the bloodstream. The close proximity of mast cells to blood vessels, together with the potent actions of histamine on blood vessels, raises the possibility that histamine may influence brain blood flow.

• هیستامین در نورون‌های هیپوتالاموس یافت می‌شود که سیگنال‌های پراکنده اما گسترده‌ای را به تقریباً تمام نواحی مغز و نخاع ارسال می‌کنند (شکل 17A). سیگنال‌های مرکزی هیستامین، مشابه سیگنال‌های مرکزی استیل کولین و نوراپی نفرین، واسطه برانگیختگی و توجه هستند. هیستامین همچنین واکنش‌پذیری سیستم دهلیزی را کنترل می‌کند. واکنش‌های آلرژیک یا آسیب بافتی باعث آزاد شدن هیستامین از سلول‌های ماست در جریان خون می‌شوند. نزدیکی نزدیک سلول‌های ماست به رگ‌های خونی، همراه با اثرات قوی هیستامین بر رگ‌های خونی، این احتمال را افزایش می‌دهد که هیستامین ممکن است بر جریان خون مغز تأثیر بگذارد.

Histamine is produced from the amino acid histidine by a histidine decarboxylase (Figure 6.18A) and is transported into vesicles via the same VMAT as the catecholamines. No plasma membrane histamine transporter has been identi- fied yet. Histamine is degraded by the combined actions of histamine methyltransferase and MAO.

هیستامین توسط یک هیستیدین دکربوکسیلاز از اسید آمینه هیستیدین تولید می‌شود (شکل 6.18A) و از طریق همان VMAT که کاتکول‌آمین‌ها نیز در آن نقش دارند، به وزیکول‌ها منتقل می‌شود. هنوز هیچ ناقل هیستامین غشای پلاسمایی شناسایی نشده است. هیستامین توسط عملکرد ترکیبی هیستامین متیل ترانسفراز و MAO تجزیه می‌شود.

The four known types of histamine receptors are all me- tabotropic receptors (see Figure 6.4C). Because of the role of histamine receptors in mediating allergic responses, many histamine receptor antagonists have been developed as antihistamine agents. Antihistamines that cross the blood- brain barrier, such as diphenhydramine (Benadryl), act as sedatives by interfering with the roles of histamine in CNS arousal. Antagonists of the H₁ receptor also are used to pre- vent motion sickness, perhaps because of the role of hista- mine in controlling vestibular function. H₂ receptors control the secretion of gastric acid in the digestive system, allowing H₂ receptor antagonists to be used in treating a variety of upper gastrointestinal disorders (e.g., peptic ulcers).

چهار نوع شناخته شده گیرنده هیستامین، همگی گیرنده‌های متابوتروپیک هستند (شکل 6.4C را ببینید). به دلیل نقش گیرنده‌های هیستامین در واسطه‌گری پاسخ‌های آلرژیک، بسیاری از آنتاگونیست‌های گیرنده هیستامین به عنوان عوامل آنتی‌هیستامین توسعه یافته‌اند. آنتی‌هیستامین‌هایی که از سد خونی-مغزی عبور می‌کنند، مانند دیفن هیدرامین (بنادریل)، با تداخل در نقش هیستامین در برانگیختگی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، به عنوان آرام‌بخش عمل می‌کنند. آنتاگونیست‌های گیرنده H₁ نیز برای جلوگیری از بیماری حرکت استفاده می‌شوند، شاید به دلیل نقش هیستامین در کنترل عملکرد دهلیزی. گیرنده‌های H₂ ترشح اسید معده را در دستگاه گوارش کنترل می‌کنند و به آنتاگونیست‌های گیرنده H₂ اجازه می‌دهند در درمان انواع اختلالات دستگاه گوارش فوقانی (مانند زخم معده) استفاده شوند.

• Serotonin, or 5-hydroxytryptamine (5-HT), was ini- tially thought to increase vascular tone by virtue of its pres- ence in blood serum (hence the name serotonin). Serotonin is found primarily in groups of neurons in the raphe region of the pons and upper brainstem, which have widespread projections to the forebrain (Figure 6.17B) and regulate sleep and wakefulness (see Chapter 28). 5-HT occupies a place of prominence in neuropharmacology because a large number of antipsychotic drugs that are valuable in the treatment of depression and anxiety act on serotonergic pathways (see Clinical Applications, Chapter 7).

• در ابتدا تصور می‌شد که سروتونین یا 5 هیدروکسی‌تریپتامین (5HT)، به دلیل وجودش در سرم خون، تون عروقی را افزایش می‌دهد (از این رو نام سروتونین به آن داده شده است). سروتونین عمدتاً در گروه‌هایی از نورون‌ها در ناحیه رافه پل مغزی و ساقه مغز فوقانی یافت می‌شود که به طور گسترده به مغز پیشین (شکل 6.17B) امتداد دارند و خواب و بیداری را تنظیم می‌کنند (به فصل 28 مراجعه کنید). 55HT جایگاه برجسته‌ای در نوروفارماکولوژی دارد زیرا تعداد زیادی از داروهای ضد روان‌پریشی که در درمان افسردگی و اضطراب ارزشمند هستند، بر روی مسیرهای سروتونرژیک عمل می‌کنند (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید).

5-HT is synthesized from the amino acid tryptophan, which is an essential dietary requirement. Tryptophan is taken up into neurons by a plasma membrane transporter and hydroxylated in a reaction catalyzed by the enzyme tryptophan-5-hydroxylase (Figure 6.18B), the rate-limiting step for 5-HT synthesis. Loading of 5-HT into synaptic ves- icles is done by the VMAT that is also responsible for load- ing other monoamines into synaptic vesicles. The synaptic effects of serotonin are terminated by transport back into nerve terminals via a specific serotonin transporter (SERT) that is present in the presynaptic plasma membrane and is encoded by the 5HTT gene. Many antidepressant drugs are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) that in- hibit transport of 5-HT by SERT. Perhaps the best-known example of an SSRI is the antidepressant drug Prozac (see Clinical Applications, Chapter 7). The primary catabolic pathway for 5-HT is mediated by MAO.

5-HT از اسید آمینه تریپتوفان سنتز می‌شود که یک نیاز غذایی ضروری است. تریپتوفان توسط یک ناقل غشای پلاسمایی به نورون‌ها جذب شده و در واکنشی که توسط آنزیم تریپتوفان 5 هیدروکسیلاز کاتالیز می‌شود، هیدروکسیله می‌شود (شکل 6.18B)، که مرحله محدودکننده سرعت سنتز  5HT است. بارگیری 5-HT در وزیکول‌های سیناپسی توسط VMAT انجام می‌شود که مسئول بارگیری سایر مونوآمین‌ها در وزیکول‌های سیناپسی نیز می‌باشد. اثرات سیناپسی سروتونین با انتقال مجدد به پایانه‌های عصبی از طریق یک ناقل خاص سروتونین (SERT) که در غشای پلاسمایی پیش‌سیناپسی وجود دارد و توسط ژن 5HTT کدگذاری می‌شود، خاتمه می‌یابد. بسیاری از داروهای ضد افسردگی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) هستند که انتقال 5HT توسط SERT را مهار می‌کنند. شاید شناخته‌شده‌ترین نمونه SSRI، داروی ضد افسردگی پروزاک باشد (به کاربردهای بالینی، فصل 7 مراجعه کنید). مسیر کاتابولیک اصلی برای 5HT توسط MAO واسطه‌گری می‌شود.

FIGURE 6.17  The distribution of histamine and serotonin neurotransmitters in the human brain. Diagrams show the distribution of neurons and their projections (arrows) contain- ing histamine (A) or serotonin (B). Curved arrows along the perimeter of the cortex indicate the innervation of lateral cor- tical regions not shown in this midsagittal plane of section.

شکل ۶.۱۷ توزیع انتقال‌دهنده‌های عصبی هیستامین و سروتونین در مغز انسان. نمودارها توزیع نورون‌ها و برآمدگی‌های آنها (فلش‌ها) حاوی هیستامین (A) یا سروتونین (B) را نشان می‌دهند. فلش‌های خمیده در امتداد محیط قشر مغز، عصب‌دهی نواحی قشری جانبی را نشان می‌دهند که در این صفحه میدساژیتال از این بخش نشان داده نشده‌اند.

FIGURE 6.18  Synthesis of histamine and serotonin.(A)Histamine is synthesized from the amino acid (B)Serotonin is derived from the amino acid tryptophan by a two-step process that requires the enzymes tryptophan-5- hydroxylase and a decarboxylase.

شکل ۶.۱۸ سنتز هیستامین و سروتونین. (الف) هیستامین از اسید آمینه سنتز می‌شود. (ب) سروتونین از اسید آمینه تریپتوفان طی یک فرآیند دو مرحله‌ای که به آنزیم‌های تریپتوفان 5 هیدروکسیلاز و یک دکربوکسیلاز نیاز دارد، مشتق می‌شود.

A large number of 5-HT receptors (encoded by HTR genes) have been identified. Most 5-HT receptors are me- tabotropic (see Figure 6.4C), with a monomeric structure typical of G-protein-coupled receptors (Figure 6.19A). Metabotropic 5-HT receptors have been implicated in a wide range of behaviors, including circadian rhythms, motor behaviors, emotional states, and state of mental arousal. Impairments in the function of these receptors have been implicated in numerous psychiatric disorders, such as depression, anxiety disorders, and schizophrenia (see Chapter 31), and drugs acting on serotonin receptors are effective treatments for several of these conditions. The psychedelic drug LSD (lysergic acid diethylamide) presum- ably causes hallucinations by activating multiple types of metabotropic 5-HT receptors (see Figure 6.19A). Activation of 5-HT receptors also mediates satiety and decreased food consumption, which is why serotonergic drugs are some- times useful in treating eating disorders.

تعداد زیادی از گیرنده‌های 5-HT (که توسط ژن‌های HTR کدگذاری می‌شوند) شناسایی شده‌اند. اکثر گیرنده‌های 5-HT متابوتروپیک هستند (شکل 6.4C را ببینید)، با ساختار مونومری معمول گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G (شکل 6.19A). گیرنده‌های متابوتروپیک 5-HT در طیف وسیعی از رفتارها، از جمله ریتم‌های شبانه‌روزی، رفتارهای حرکتی، حالات عاطفی و حالت برانگیختگی ذهنی، نقش دارند. اختلال در عملکرد این گیرنده‌ها در اختلالات روانی متعددی مانند افسردگی، اختلالات اضطرابی و اسکیزوفرنی نقش دارد (به فصل 31 مراجعه کنید)، و داروهایی که بر گیرنده‌های سروتونین اثر می‌گذارند، درمان‌های مؤثری برای چندین مورد از این بیماری‌ها هستند. داروی روانگردان LSD (لیسرژیک اسید دی اتیل آمید) احتمالاً با فعال کردن انواع مختلفی از گیرنده‌های متابوتروپیک 5HT باعث توهم می‌شود (شکل 6.19A را ببینید). فعال شدن گیرنده‌های 5HT همچنین باعث ایجاد سیری و کاهش مصرف غذا می‌شود، به همین دلیل است که داروهای سروتونرژیک گاهی اوقات در درمان اختلالات خوردن مفید هستند.

One group of serotonin receptors, the 5-HT₃ receptors, are ligand-gated ion channels formed from combinations of the five 5-HT₃ subunits (see Figure 6.3F). Their pen- tameric structure is very similar to that of other ionotropic receptors, with functional channels formed by the transmembrane domains of the five subunits (Figure 6.19B). 5-HT₃ receptors are nonselective cation channels and therefore mediate excitatory postsynaptic responses. Li- gand-binding sites reside within the extracellular domains of these receptors and serve as targets for a wide variety of therapeutic drugs, including ondansetron (Zofran) and granisetron (Kytril), which are used to prevent postopera- tive nausea and chemotherapy-induced emesis.

یک گروه از گیرنده‌های سروتونین، گیرنده‌های 5-HT3، کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که از ترکیب پنج زیر واحد 5HT₃ تشکیل شده‌اند (شکل 6.3F را ببینید). ساختار پنج‌گانه آنها بسیار شبیه به سایر گیرنده‌های یونوتروپیک است، با کانال‌های عملکردی که توسط دامنه‌های غشایی پنج زیر واحد تشکیل شده‌اند (شکل 6.19B). گیرنده‌های 5HT₃ کانال‌های کاتیونی غیرانتخابی هستند و بنابراین پاسخ‌های پس‌سیناپسی تحریکی را واسطه‌گری می‌کنند. جایگاه‌های اتصال لیگاند در دامنه‌های خارج سلولی این گیرنده‌ها قرار دارند و به عنوان اهدافی برای طیف گسترده‌ای از داروهای درمانی، از جمله اندانسترون (زوفران) و گرانیسترون (کیتریل) عمل می‌کنند که برای جلوگیری از تهوع پس از عمل و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند.

FIGURE 6.19  Serotonin receptors. Structure of the human 5-HT2B recep- tor, a metabotropic 5-HT receptor. The pink structure indicates LSD bound to the 5-HT binding site of the receptor. Structure of the human 5-HT₃ recep- tor, an ionotropic 5-HT receptor consisting of five subunits (each in a different color), each of which has an extracellular domain, transmembrane domain, and intracellular domain. An ion channel is formed by the transmembrane domains of the five subunits (right). (A from Wacker et al., 2017; B from Hassaine et al., 2014.)

شکل ۶.۱۹ گیرنده‌های سروتونین. ساختار گیرنده 5-HT2B انسانی، یک گیرنده متابوتروپیک 5HT. ساختار صورتی نشان دهنده LSD متصل به محل اتصال 5HT گیرنده است. ساختار گیرنده 5HT₃ انسانی، یک گیرنده یونوتروپیک 5HT متشکل از پنج زیر واحد (هر کدام با رنگ متفاوت) که هر کدام دارای یک دامنه خارج سلولی، دامنه غشایی و دامنه درون سلولی هستند. یک کانال یونی توسط دامنه‌های غشایی پنج زیر واحد تشکیل می‌شود (راست). (A از Wacker و همکاران، 2017؛ B از Hassaine و همکاران، 2014.)

ATP and Other Purines

All synaptic vesicles contain ATP, which is co-released with one or more “classic” neurotransmitters. This obser- vation raises the possibility that ATP acts as a co-transmit- ter. It has been known since the 1920s that the extracel- lular application of ATP (or its breakdown products AMP and adenosine) can elicit electrical responses in neurons. The idea that some purines (so named because all these compounds contain a purine ring; see Figure 6.1) are also neurotransmitters is now well established. ATP acts as an excitatory neurotransmitter in motor neurons of the spinal cord, as well as in sensory and autonomic ganglia. Postsynaptic actions of ATP have also been demonstrated in the CNS, specifically for dorsal horn neurons and in a subset of hippocampal neurons. Extracellular enzymes de- grade released ATP to adenosine, which has its own set of signaling actions. Thus, adenosine cannot be considered a classic neurotransmitter because it is not stored in synaptic vesicles or released in a Ca²⁺-dependent manner. Several enzymes, including apyrase, ecto-5¢ nucleotidase, and nu- cleoside transporters, are involved in the rapid catabolism and removal of purines from extracellular locations.

ATP و سایر پورین‌ها

تمام وزیکول‌های سیناپسی حاوی ATP هستند که به همراه یک یا چند انتقال‌دهنده عصبی «کلاسیک» آزاد می‌شود. این مشاهده این احتمال را افزایش می‌دهد که ATP به عنوان یک انتقال‌دهنده کمکی عمل می‌کند. از دهه 1920 مشخص شده است که کاربرد خارج سلولی ATP (یا محصولات تجزیه آن AMP و آدنوزین) می‌تواند پاسخ‌های الکتریکی را در نورون‌ها ایجاد کند. این ایده که برخی از پورین‌ها (به این دلیل نامگذاری شده‌اند که همه این ترکیبات حاوی یک حلقه پورین هستند؛ به شکل 6.1 مراجعه کنید) نیز انتقال‌دهنده عصبی هستند، اکنون به خوبی تثبیت شده است. ATP به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی تحریکی در نورون‌های حرکتی نخاع و همچنین در گانگلیون‌های حسی و اتونومیک عمل می‌کند. عملکردهای پس سیناپسی ATP نیز در CNS، به ویژه برای نورون‌های شاخ خلفی و در زیرمجموعه‌ای از نورون‌های هیپوکامپ، نشان داده شده است. آنزیم‌های خارج سلولی ATP آزاد شده را به آدنوزین تجزیه می‌کنند که مجموعه اقدامات سیگنالینگ خاص خود را دارد. بنابراین، آدنوزین را نمی‌توان یک انتقال‌دهنده عصبی کلاسیک در نظر گرفت زیرا در وزیکول‌های سیناپسی ذخیره نمی‌شود و به صورت وابسته به ⁺Ca² آزاد نمی‌شود. چندین آنزیم، از جمله آپیراز، اکتو-5¢ نوکلئوتیداز و ناقل‌های نوکلئوزیدی، در کاتابولیسم سریع و حذف پورین‌ها از مکان‌های خارج سلولی نقش دارند.

Receptors for both ATP and adenosine are widely dis- tributed in the nervous system as well as in many other tissues. Three classes of these purinergic receptors are known. One class consists of ionotropic receptors called P2X receptors (see Figure 6.3F). The structure of these receptors is unique among ionotropic receptors because each subunit has a transmembrane domain that crosses the membrane only twice (Figure 6.20A). Furthermore, only three of these subunits are required to form a trimeric receptor (Figure 6.20B). As in all ionotropic receptors, a pore is located in the center of the P2X receptor (Figure 6.20C) and forms a nonselective cation channel. Thus, P2X receptors mediate excitatory postsynaptic responses. Iono- tropic purinergic receptors are widely distributed in central and peripheral neurons. In sensory nerves, they evidently play a role in mechanosensation and pain; their function in most other cells, however, is not known.

گیرنده‌های ATP و آدنوزین به طور گسترده در سیستم عصبی و همچنین در بسیاری از بافت‌های دیگر توزیع شده‌اند. سه دسته از این گیرنده‌های پورینرژیک شناخته شده‌اند. یک دسته شامل گیرنده‌های یونوتروپیک به نام گیرنده‌های P2X است (شکل 6.3F را ببینید). ساختار این گیرنده‌ها در بین گیرنده‌های یونوتروپیک منحصر به فرد است زیرا هر زیر واحد دارای یک دامنه غشایی است که فقط دو بار از غشاء عبور می‌کند (شکل 6.20A). علاوه بر این، تنها سه مورد از این زیر واحدها برای تشکیل یک گیرنده تریمری لازم است (شکل 6.20B). مانند همه گیرنده‌های یونوتروپیک، یک منفذ در مرکز گیرنده P2X قرار دارد (شکل 6.20C) و یک کانال کاتیونی غیرانتخابی تشکیل می‌دهد. بنابراین، گیرنده‌های P2X واسطه پاسخ‌های پس سیناپسی تحریکی هستند. گیرنده‌های پورینرژیک یونوتروپیک به طور گسترده در نورون‌های مرکزی و محیطی توزیع شده‌اند. در اعصاب حسی، آنها آشکارا در حس مکانیکی و درد نقش دارند. با این حال، عملکرد آنها در اکثر سلول‌های دیگر مشخص نیست.

FIGURE 6.20 Purinergic receptors. (A) Subunit of an ionotropic P2X4 receptor. Each subunit has a transmembrane domain consisting of two helical structures that form part of a channel, as well as a large extracellular domain that includes the ATP binding site. The shape of the subunit is reminiscent of a dolphin, with the structures color-coded as indicated in the inset. (B) Side view of a P2X4 receptor; this receptor is a trimer of three subunits, with each subunit shown in a different color. The ATP binding site is proposed to be in the center of the extracellular domain. (C) Top view of the P2X4 receptor, indicating the centrally located channel pore. (D) Structure of
a metabotropic A2A adenosine receptor. This receptor has the seven-membrane-spanning domain structure characteristic of metabotropic receptors and is shown with an antagonist drug (purple structure) occupying the adenosine binding site. (A–C from Kawate et al., 2009; D from Jaakola and Ijzerman, 2010.)

شکل 6.20 گیرنده‌های پورینرژیک. (الف) زیر واحد یک گیرنده یونوتروپیک P2X4. هر زیر واحد دارای یک دامنه غشایی متشکل از دو ساختار مارپیچی است که بخشی از یک کانال را تشکیل می‌دهند، و همچنین یک دامنه خارج سلولی بزرگ که شامل محل اتصال ATP است. شکل زیر واحد یادآور یک دلفین است و ساختارها همانطور که در تصویر نشان داده شده است، با رنگ کدگذاری شده‌اند. (ب) نمای جانبی یک گیرنده P2X4؛ این گیرنده یک تریمر از سه زیر واحد است که هر زیر واحد با رنگ متفاوتی نشان داده شده است. پیشنهاد می‌شود که محل اتصال ATP در مرکز دامنه خارج سلولی باشد. (ج) نمای بالای گیرنده P2X4، که نشان دهنده منافذ کانال در مرکز است. (د) ساختار یک گیرنده آدنوزین A2A متابوتروپیک. این گیرنده دارای ساختار دامنه هفت غشایی است که مشخصه گیرنده‌های متابوتروپیک است و با یک داروی آنتاگونیست (ساختار بنفش) که محل اتصال آدنوزین را اشغال می‌کند، نشان داده شده است. (A-C از Kawate و همکاران، 2009؛ D از Jaakola و Ijzerman، 2010.)

The other two classes of purinergic receptors are G-pro- tein-coupled metabotropic receptors (see Figure 6.4C). The two classes differ in their sensitivity to agonists—one type is preferentially stimulated by adenosine, whereas the other is preferentially activated by ATP. An example of the for- mer, the A2A adenosine receptor, is shown in Figure 6.20D.Both receptor types are found throughout the brain, as well as in peripheral tissues such as the heart, adipose tissue, and the kidney. Xanthines such as caffeine and theophyl- line block adenosine receptors, and this activity is thought to be responsible for the stimulant effects of these agents.

دو دسته دیگر از گیرنده‌های پورینرژیک، گیرنده‌های متابوتروپیک جفت‌شده با پروتئین G هستند (شکل 6.4C را ببینید). این دو دسته در حساسیت خود به آگونیست‌ها متفاوتند یک نوع ترجیحاً توسط آدنوزین تحریک می‌شود، در حالی که نوع دیگر ترجیحاً توسط ATP فعال می‌شود. نمونه‌ای از نوع اول، گیرنده آدنوزین A2A، در شکل 6.20D نشان داده شده است. هر دو نوع گیرنده در سراسر مغز و همچنین در بافت‌های محیطی مانند قلب، بافت چربی و کلیه یافت می‌شوند. گزانتین‌هایی مانند کافئین و تئوفیلین، گیرنده‌های آدنوزین را مسدود می‌کنند و تصور می‌شود که این فعالیت مسئول اثرات تحریکی این عوامل باشد.

Peptide Neurotransmitters

Many peptides known to be hormones also act as neurotransmitters. Some peptide transmit- ters have been implicated in modulating emo- tions. Others, such as substance P and the opi- oid peptides, are involved in the perception of pain (see Chapter 10). Still other peptides, such as melanocyte-stimulating hormones, adreno- corticotropin, and b-endorphin, regulate com- plex responses to stress.

انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی

بسیاری از پپتیدهایی که به عنوان هورمون شناخته می‌شوند، به عنوان انتقال‌دهنده‌های عصبی نیز عمل می‌کنند. برخی از انتقال‌دهنده‌های پپتیدی در تعدیل احساسات نقش دارند. برخی دیگر، مانند ماده P و پپتیدهای اوپیوئیدی، در درک درد نقش دارند (به فصل 10 مراجعه کنید). پپتیدهای دیگری مانند هورمون‌های محرک ملانوسیت، آدرنوکورتیکوتروپین و بتا-اندورفین، پاسخ‌های پیچیده به استرس را تنظیم می‌کنند.

The mechanisms responsible for the syn- thesis and packaging of peptide transmitters are fundamentally different from those used for the small-molecule neurotransmitters and are much like those used for the synthesis of proteins that are secreted from non-neuronal cells (pancreatic enzymes, for instance). Pep- tide-secreting neurons generally synthesize polypeptides that are much larger than the fi- nal, “mature” peptide. Processing these poly- peptides, which are called pre-propeptides (or pre-proproteins), takes place within the neuron’s cell body by a sequence of reactions that occur in several intracellular organelles. Pre-propeptides are synthesized in the rough endoplasmic reticulum, where the signal se- quence—that is, the sequence of amino acids indicating that the peptide is to be secreted— is removed. The remaining polypeptide, called a propeptide (or proprotein), then traverses the Golgi apparatus and is packaged into vesicles in the trans-Golgi network. The final stages of peptide neurotransmitter processing occur after packaging into vesicles and involve proteolytic cleavage, modification of the ends of the peptide, glyco- sylation, phosphorylation, and disulfide bond formation.

مکانیسم‌های مسئول سنتز و بسته‌بندی انتقال‌دهنده‌های پپتیدی اساساً با مکانیسم‌های مورد استفاده برای انتقال‌دهنده‌های عصبی کوچک مولکول متفاوت هستند و بسیار شبیه مکانیسم‌های مورد استفاده برای سنتز پروتئین‌هایی هستند که از سلول‌های غیر نورونی ترشح می‌شوند (به عنوان مثال آنزیم‌های پانکراس). نورون‌های ترشح‌کننده پپتید عموماً پلی‌پپتیدهایی را سنتز می‌کنند که بسیار بزرگتر از پپتید نهایی و “بالغ” هستند. پردازش این پلی‌پپتیدها که پیش‌پروپپتیدها (یا پیش‌پروپروتئین‌ها) نامیده می‌شوند، در داخل جسم سلولی نورون توسط توالی واکنش‌هایی که در چندین اندامک درون سلولی رخ می‌دهند، انجام می‌شود. پیش‌پروپپتیدها در شبکه آندوپلاسمی خشن سنتز می‌شوند، جایی که توالی سیگنال – یعنی توالی اسیدهای آمینه‌ای که نشان می‌دهد پپتید باید ترشح شود – حذف می‌شود. سپس پلی‌پپتید باقی‌مانده، که پروپپتید (یا پروپروتئین) نامیده می‌شود، از دستگاه گلژی عبور کرده و در وزیکول‌هایی در شبکه ترانس گلژی بسته‌بندی می‌شود. مراحل نهایی پردازش انتقال‌دهنده عصبی پپتیدی پس از بسته‌بندی در وزیکول‌ها رخ می‌دهد و شامل برش پروتئولیتیک، اصلاح انتهای پپتید، گلیکوزیلاسیون، فسفوریلاسیون و تشکیل پیوند دی‌سولفیدی است.

Propeptide precursors are typically larger than their ac- tive peptide products and can give rise to more than one species of neuropeptide (Figure 6.21), which means that multiple neuroactive peptides can be released from a single vesicle. In addition, neuropeptides often are co-released with small-molecule neurotransmitters. Thus, peptidergic synapses often elicit complex postsynaptic responses. Pep- tides are catabolized into inactive amino acid fragments by enzymes called peptidases, usually located on the extracel- lular surface of the plasma membrane.

پیش‌سازهای پروپپتید معمولاً بزرگتر از محصولات پپتیدی فعال خود هستند و می‌توانند بیش از یک گونه نوروپپتید ایجاد کنند (شکل 6.21)، به این معنی که چندین پپتید نورواکتیو می‌توانند از یک وزیکول آزاد شوند. علاوه بر این، نوروپپتیدها اغلب با انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک همزمان آزاد می‌شوند. بنابراین، سیناپس‌های پپتیدرژیک اغلب پاسخ‌های پس‌سیناپسی پیچیده‌ای را ایجاد می‌کنند. پپتیدها توسط آنزیم‌هایی به نام پپتیدازها که معمولاً در سطح خارج سلولی غشای پلاسما قرار دارند، به قطعات اسید آمینه غیرفعال کاتابولیزه می‌شوند.

FIGURE 6.21 Proteolytic processing of pre-propeptides. Shown here are pre-proopiomelanocortin (A) and pre-proenkephalin A (B). For each pre-propeptide, the signal sequence is indicated at the left; the locations of active peptide products are indicated by darker colors. The maturation of the pre-propeptides involves cleaving the signal sequence and other proteolytic processing. Such processing can result in several different neuroactive pep- tides such as ACTH, g-lipotropin, and b-endorphin (A), or multiple copies of the same peptide, such as methionine-enkephalin (B).

شکل ۶.۲۱ پردازش پروتئولیتیک پیش-پروپپتیدها. در اینجا پیش-پروپوپیوملانوکورتین (A) و پیش-پروانکفالین A (B) نشان داده شده است. برای هر پیش-پروپپتید، توالی سیگنال در سمت چپ نشان داده شده است؛ محل محصولات پپتیدی فعال با رنگ‌های تیره‌تر نشان داده شده است. بلوغ پیش-پروپپتیدها شامل شکستن توالی سیگنال و سایر پردازش‌های پروتئولیتیک است. چنین پردازشی می‌تواند منجر به چندین پپتید نورواکتیو مختلف مانند ACTH، g-لیپوتروپین و b-اندورفین (A) یا چندین کپی از یک پپتید، مانند متیونین-انکفالین (B) شود.

The biological activity of the peptide neurotransmitters depends on their amino acid sequence (Figure 6.22). Based on their sequences, neuropeptide transmitters have been loosely grouped into five categories: the brain/gut peptides; opioid peptides; pituitary peptides; hypothalamic releasing hormones; and a catch-all category containing other, not easily classified, peptides.

فعالیت بیولوژیکی انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی به توالی اسید آمینه آنها بستگی دارد (شکل 6.22). بر اساس توالی آنها، انتقال‌دهنده‌های نوروپپتیدی به طور نامنسجم به پنج دسته تقسیم می‌شوند: پپتیدهای مغز/روده؛ پپتیدهای اوپیوئیدی؛ پپتیدهای هیپوفیزی؛ هورمون‌های آزادکننده هیپوتالاموس؛ و یک دسته کلی شامل پپتیدهای دیگر که به راحتی طبقه‌بندی نمی‌شوند.

The study of neuropeptides began more than 60 years ago with the accidental discovery of substance P (see Fig- ure 6.22A), a powerful hypotensive agent and an example of a brain/gut peptide. (The peculiar name derives from the fact that this molecule was an unidentified component of powder extracts from brain and intestine.) Substance P is an 11-amino-acid peptide present in high concentrations in the human hippocampus and neocortex and also in the gastrointestinal tract—hence its classification as a brain/gut peptide. It is also released from C fibers (see Tables 3.1 and 9.1), the small-diameter afferents in peripheral nerves that convey information about pain and temperature (as well as postganglionic autonomic signals). Substance P is a sensory neurotransmitter in the spinal cord, where its release can be inhibited by opioid peptides released from spinal cord in- terneurons, resulting in the suppression of pain (see Chap- ter 10). The diversity of neuropeptides is highlighted by the finding that the gene coding for substance P also encodes several other neuroactive peptides, including neurokinin A, neuropeptide K, and neuropeptide Y.

مطالعه‌ی نوروپپتیدها بیش از 60 سال پیش با کشف تصادفی ماده‌ی P (شکل 6.22A را ببینید)، یک عامل کاهنده‌ی فشار خون قوی و نمونه‌ای از یک پپتید مغز/روده، آغاز شد. (نام عجیب آن از این واقعیت ناشی می‌شود که این مولکول یک جزء ناشناخته از عصاره‌های پودری مغز و روده بوده است.) ماده‌ی P یک پپتید 11 اسید آمینه‌ای است که در غلظت‌های بالا در هیپوکامپ و نئوکورتکس انسان و همچنین در دستگاه گوارش وجود دارد از این رو به عنوان یک پپتید مغز/روده طبقه‌بندی می‌شود. همچنین از فیبرهای C (به جداول 3.1 و 9.1 مراجعه کنید)، آوران‌های با قطر کوچک در اعصاب محیطی که اطلاعات مربوط به درد و دما (و همچنین سیگنال‌های اتونوم پس‌گانگلیونی) را منتقل می‌کنند، آزاد می‌شود. ماده‌ی P یک انتقال‌دهنده‌ی عصبی حسی در نخاع است، جایی که آزادسازی آن می‌تواند توسط پپتیدهای اوپیوئیدی آزاد شده از نورون‌های بینابینی نخاع مهار شود و در نتیجه درد سرکوب شود (به فصل 10 مراجعه کنید). تنوع نوروپپتیدها با این یافته برجسته می‌شود که ژن کدکننده ماده P، چندین پپتید نورواکتیو دیگر، از جمله نوروکینین A، نوروپپتید K و نوروپپتید Y را نیز کد می‌کند.

An especially important category of peptide neurotrans- mitters is the family of opioids (see Figure 6.22B), so named because they bind to the same postsynaptic receptors that are activated by opium. The opium poppy has been culti- vated for some 5000 years, and its derivatives have been used as an analgesic since at least the Renaissance. The active ingredients in opium are a variety of plant alkaloids, predominantly morphine. Morphine, named for Morpheus, the Greek god of dreams, is still in use today and is one of the most effective analgesics, despite its addictive potential. Synthetic opiates such as meperidine, methadone, and fentanyl are also powerful analgesics.

یک دسته بسیار مهم از انتقال‌دهنده‌های عصبی پپتیدی، خانواده‌ی اوپیوئیدها هستند (شکل 6.22B را ببینید)، که به این دلیل به این نام خوانده می‌شوند که به همان گیرنده‌های پس‌سیناپسی متصل می‌شوند که توسط تریاک فعال می‌شوند. خشخاش حدود 5000 سال است که کشت می‌شود و مشتقات آن حداقل از دوران رنسانس به عنوان مسکن استفاده می‌شده است. مواد مؤثر موجود در تریاک، انواع آلکالوئیدهای گیاهی، عمدتاً مورفین، هستند. مورفین، که نام خود را از مورفئوس، خدای رویاهای یونانی گرفته است، امروزه هنوز هم مورد استفاده قرار می‌گیرد و با وجود پتانسیل اعتیادآوری‌اش، یکی از مؤثرترین مسکن‌ها است. مواد افیونی مصنوعی مانند مپریدین، متادون و فنتانیل نیز مسکن‌های قدرتمندی هستند.

FIGURE 6.22 Amino acid sequences of neuropeptides. These neuropeptides vary in length, usually containing be- tween 3 and 36 amino acids. The sequence of amino acids determines the biological activity of each peptide.

شکل ۶.۲۲ توالی اسید آمینه‌ای نوروپپتیدها. این نوروپپتیدها از نظر طول متفاوت هستند و معمولاً حاوی ۳ تا ۳۶ اسید آمینه می‌باشند. توالی اسیدهای آمینه، فعالیت بیولوژیکی هر پپتید را تعیین می‌کند.

The opioid peptides were discovered in the 1970s during a search for endorphins—endogenous compounds that mimicked the actions of morphine. It was hoped that such compounds would be analgesics, and that understanding them would shed light on drug addiction. The endogenous ligands of the opioid receptors have now been identified as a family of more than 20 opioid peptides that fall into three classes: endorphins, enkephalins, and dynorphins (Table 6.2). Each class is liberated from an inactive pre-pro- peptide (pre-proopiomelanocortin, pre-proenkephalin A, and pre-prodynorphin) derived from distinct genes (see Figure 6.21). Opioid precursor processing is carried out by tissue-specific processing enzymes that are packaged into vesicles, along with the precursor peptide, in the Golgi apparatus.

پپتیدهای اوپیوئیدی در دهه 1970 در جریان جستجوی اندورفین‌ها ترکیبات درون‌زا که عملکرد مورفین را تقلید می‌کردند کشف شدند. امید می‌رفت که چنین ترکیباتی مسکن باشند و درک آنها، اعتیاد به مواد مخدر را روشن کند. لیگاندهای درون‌زا گیرنده‌های اوپیوئیدی اکنون به عنوان خانواده‌ای از بیش از 20 پپتید اوپیوئیدی شناسایی شده‌اند که در سه دسته قرار می‌گیرند: اندورفین‌ها، انکفالین‌ها و دینورفین‌ها (جدول 6.2). هر دسته از یک پیش-پروپپتید غیرفعال (پیش-پروپیوملانوکورتین، پیش-پروانکفالین A و پیش-پرودینورفین) مشتق شده از ژن‌های متمایز آزاد می‌شود (شکل 6.21 را ببینید). پردازش پیش‌سازهای اوپیوئیدی توسط آنزیم‌های پردازش ویژه بافت انجام می‌شود که به همراه پپتید پیش‌ساز، در دستگاه گلژی در وزیکول‌ها بسته‌بندی می‌شوند.

Opioid peptides are widely distributed throughout the brain and are often co-localized with small-molecule neu- rotransmitters, such as GABA and 5-HT. In general, the opioids tend to be depressants. When injected intracere- brally in experimental animals, they act as analgesics; on the basis of this and other evidence, opioids are likely to be involved in the mechanisms underlying acupuncture in duced analgesia. Opioids are also involved in complex be- haviors such as sexual attraction, as well as aggressive and submissive behaviors. They have also been implicated in psychiatric disorders such as schizophrenia and autism, although the evidence for this is debated. Unfortunately, repeated administration of opioids leads to tolerance and addiction.

پپتیدهای اوپیوئیدی به طور گسترده در سراسر مغز توزیع شده‌اند و اغلب با انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک مانند GABA و 5-HT هم‌مکان هستند. به طور کلی، اوپیوئیدها تمایل به ایجاد افسردگی دارند. وقتی به حیوانات آزمایشگاهی به صورت داخل مغزی تزریق می‌شوند، به عنوان مسکن عمل می‌کنند. بر اساس این و سایر شواهد، اوپیوئیدها احتمالاً در مکانیسم‌های زیربنایی طب سوزنی در ایجاد بی‌دردی نقش دارند. اوپیوئیدها همچنین در رفتارهای پیچیده‌ای مانند جذابیت جنسی و همچنین رفتارهای پرخاشگرانه و مطیعانه نقش دارند. آنها همچنین در اختلالات روانپزشکی مانند اسکیزوفرنی و اوتیسم نقش دارند، اگرچه شواهد این موضوع مورد بحث است. متأسفانه، تجویز مکرر اوپیوئیدها منجر به تحمل و اعتیاد می‌شود.

TABLE 6.2 endogenous Opioid peptides

جدول ۶.۲ پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا

Virtually all neuropeptides initiate their effects by ac- tivating G-protein-coupled receptors. Studying these me- tabotropic peptide receptors in the brain has been difficult because few specific agonists and antagonists are known. Peptides activate their receptors at low (nM to mM) concen- trations compared with the concentrations required to activate receptors for small-molecule neurotransmitters. These properties allow the postsynaptic targets of peptides to be quite far removed from presynaptic terminals and to mod- ulate the electrical properties of neurons that are simply in the vicinity of the site of peptide release. Neuropeptide receptor activation is especially important in regulating the postganglionic output from sympathetic ganglia and the activity of the gut (see Chapter 21). Peptide receptors, par- ticularly the neuropeptide Y receptor, are also implicated in the initiation and maintenance of feeding behavior leading to satiety or obesity.

تقریباً همه نوروپپتیدها اثرات خود را با فعال کردن گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G آغاز می‌کنند. مطالعه این گیرنده‌های پپتید متابوتروپیک در مغز دشوار بوده است زیرا تعداد کمی آگونیست و آنتاگونیست خاص شناخته شده است. پپتیدها گیرنده‌های خود را در غلظت‌های پایین (نانومولار تا میلی‌مولار) در مقایسه با غلظت‌های مورد نیاز برای فعال کردن گیرنده‌های انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول‌های کوچک فعال می‌کنند. این خواص به اهداف پس‌سیناپسی پپتیدها اجازه می‌دهد تا از پایانه‌های پیش‌سیناپسی بسیار دور باشند و خواص الکتریکی نورون‌هایی را که به سادگی در مجاورت محل آزادسازی پپتید هستند، تعدیل کنند. فعال‌سازی گیرنده نوروپپتید به ویژه در تنظیم خروجی پس‌گانگلیونی از گانگلیون‌های سمپاتیک و فعالیت روده اهمیت دارد (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). گیرنده‌های پپتیدی، به ویژه گیرنده نوروپپتید Y، همچنین در شروع و حفظ رفتار تغذیه‌ای که منجر به سیری یا چاقی می‌شود، نقش دارند.

Other behaviors ascribed to peptide receptor activa- tion include anxiety and panic attacks, and antagonists of cholecystokinin receptors are clinically useful in the treatment of these afflictions. Other useful drugs have been developed by targeting the opioid receptors. Three well-defined opioid receptor subtypes (m, d, and k) play a role in reward mechanisms as well as addiction. The m-opi- oid receptor has been specifically identified as the primary site for drug reward mediated by opiate drugs. Fentanyl, a selective agonist of m-opioid receptors, has 80 times the analgesic potency of morphine. This synthetic opiate is widely used as a clinical analgesic agent to alleviate pain (see Clinical Applications, Chapter 2) and is an increas- ingly popular recreational drug.

سایر رفتارهایی که به فعال شدن گیرنده پپتید نسبت داده می‌شوند شامل اضطراب و حملات پانیک هستند و آنتاگونیست‌های گیرنده‌های کوله سیستوکینین از نظر بالینی در درمان این بیماری‌ها مفید هستند. داروهای مفید دیگری نیز با هدف قرار دادن گیرنده‌های اوپیوئیدی توسعه یافته‌اند. سه زیرگروه گیرنده اوپیوئیدی کاملاً تعریف‌شده (m، d و k) در مکانیسم‌های پاداش و همچنین اعتیاد نقش دارند. گیرنده اوپیوئیدی m به طور خاص به عنوان محل اصلی پاداش دارویی که توسط داروهای اوپیوئیدی ایجاد می‌شود، شناسایی شده است. فنتانیل، یک آگونیست انتخابی گیرنده‌های اوپیوئیدی m، 80 برابر مورفین قدرت ضد درد دارد. این ماده افیونی مصنوعی به طور گسترده به عنوان یک عامل ضد درد بالینی برای کاهش درد استفاده می‌شود (به کاربردهای بالینی، فصل 2 مراجعه کنید) و یک داروی تفریحی است که به طور فزاینده‌ای محبوب می‌شود.

Unconventional Neurotransmitters

In addition to the conventional neurotransmitters already described, some unusual molecules are used for signal- ing between neurons and their targets. These chemical signals can be considered as neurotransmitters because of their roles in interneuronal signaling and because their release from neurons is regulated by Ca²⁺. How- ever, they are unconventional in comparison with other neurotransmitters because they are not stored in synaptic vesicles and are not released from presynaptic terminals via exocytotic mechanisms. In fact, these unconventional neurotransmitters need not be released from presynaptic terminals at all and are often associated with retrograde signaling (that is, from postsynaptic cells back to presyn- aptic terminals).

انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف

علاوه بر انتقال‌دهنده‌های عصبی متعارف که قبلاً شرح داده شد، برخی مولکول‌های غیرمعمول برای سیگنال‌دهی بین نورون‌ها و اهدافشان استفاده می‌شوند. این سیگنال‌های شیمیایی را می‌توان به دلیل نقششان در سیگنال‌دهی بین نورونی و به دلیل اینکه آزادسازی آنها از نورون‌ها توسط ⁺Ca² تنظیم می‌شود، به عنوان انتقال‌دهنده عصبی در نظر گرفت. با این حال، آنها در مقایسه با سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف هستند زیرا در وزیکول‌های سیناپسی ذخیره نمی‌شوند و از طریق مکانیسم‌های اگزوسیتوز از پایانه‌های پیش‌سیناپسی آزاد نمی‌شوند. در واقع، این انتقال‌دهنده‌های عصبی غیرمتعارف اصلاً نیازی به آزاد شدن از پایانه‌های پیش‌سیناپسی ندارند و اغلب با سیگنال‌دهی رتروگراد (یعنی از سلول‌های پس‌سیناپسی به پایانه‌های پیش‌سیناپسی) مرتبط هستند.

Endocannabinoids are a family of related endogenous signals that interact with cannabinoid receptors. These re- ceptors are the molecular targets of D⁹-tetrahydrocannab- inol, the psychoactive component of the marijuana plant, Cannabis (Box 6C). While some members of this emerg- ing group of chemical signals remain to be determined, anandamide and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) have been established as endocannabinoids. These signals are unsat- urated fatty acids with polar head groups and are produced by enzymatic degradation of membrane lipids (Figure 6.23A,B). Production of endocannabinoids is stimulated by a second messenger within postsynaptic neurons, typically a rise in postsynaptic Ca²⁺ concentration, allowing these hydrophobic signals to diffuse through the postsynaptic membrane to reach cannabinoid receptors on other nearby cells. Endocannabinoid action is terminated by carrier-me- diated transport of these signals back into the postsynaptic neuron, where they are hydrolyzed by the enzyme fatty acid hydrolase (FAAH).

اندوکانابینوئیدها خانواده‌ای از سیگنال‌های درون‌زاد مرتبط هستند که با گیرنده‌های کانابینوئیدی تعامل دارند. این گیرنده‌ها اهداف مولکولی D9-تتراهیدروکانابینول، جزء روانگردان گیاه ماری‌جوانا، کانابیس (کادر 6C) هستند. در حالی که برخی از اعضای این گروه نوظهور از سیگنال‌های شیمیایی هنوز مشخص نشده‌اند، آناندامید و 2-آراشیدونوئیل گلیسرول (2-AG) به عنوان اندوکانابینوئیدها شناخته شده‌اند. این سیگنال‌ها اسیدهای چرب غیراشباع با گروه‌های سر قطبی هستند و توسط تخریب آنزیمی لیپیدهای غشایی تولید می‌شوند (شکل 6.23A، B). تولید اندوکانابینوئیدها توسط یک پیام‌رسان ثانویه در نورون‌های پس‌سیناپسی تحریک می‌شود، که معمولاً افزایش غلظت ⁺Ca² پس‌سیناپسی است و به این سیگنال‌های آبگریز اجازه می‌دهد تا از طریق غشای پس‌سیناپسی پخش شوند و به گیرنده‌های کانابینوئیدی در سایر سلول‌های مجاور برسند. عمل اندوکانابینوئیدها با انتقال این سیگنال‌ها به نورون پس‌سیناپسی توسط حامل، جایی که توسط آنزیم هیدرولاز اسید چرب (FAAH) هیدرولیز می‌شوند، خاتمه می‌یابد.

At least two types of cannabinoid receptors have been identified, with most actions of endocannabinoids in the CNS mediated by the CB₁ type (see Box 6C). The CB₁ re- ceptor is a G-protein-coupled receptor related to the me- tabotropic receptors for ACh, glutamate, and other con- ventional neurotransmitters. Several compounds that are structurally related to endocannabinoids and that bind to the CB₁ receptor have been synthesized (Figure 6.23C). These compounds act as agonists or antagonists of the CB₁ receptor and serve both as tools for elucidating the physi- ological functions of endocannabinoids and as targets for developing therapeutically useful drugs.

حداقل دو نوع گیرنده کانابینوئید شناسایی شده است که بیشتر اعمال اندوکانابینوئیدها در سیستم عصبی مرکزی توسط نوع CB₁ انجام می‌شود (به کادر 6C مراجعه کنید). گیرنده CB₁ یک گیرنده متصل به پروتئین G است که با گیرنده‌های متابوتروپیک برای ACh، گلوتامات و سایر انتقال‌دهنده‌های عصبی مرسوم مرتبط است. چندین ترکیب که از نظر ساختاری با اندوکانابینوئیدها مرتبط هستند و به گیرنده CB₁ متصل می‌شوند، سنتز شده‌اند (شکل 6.23C). این ترکیبات به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست گیرنده CB₁ عمل می‌کنند و هم به عنوان ابزاری برای روشن کردن عملکردهای فیزیولوژیکی اندوکانابینوئیدها و هم به عنوان اهدافی برای توسعه داروهای مفید درمانی عمل می‌کنند.

FIGURE 6.23 Endocannabinoid signals involved in synaptic transmission. Possible mechanism of production of the endocannabi- noids (A) anandamide and (B) 2-AG. (C) Structures of the endocannabi- noid receptor agonist WIN 55,212-2 and the antagonist rimonabant.(A,B after Freund et al., 2003; C after Iversen, 2003.)

شکل ۶.۲۳ سیگنال‌های اندوکانابینوئیدی دخیل در انتقال سیناپسی. مکانیسم احتمالی تولید اندوکانابینوئیدها (A) آناندامید و (B) 2-AG. (C) ساختارهای آگونیست گیرنده اندوکانابینوئید WIN 55,212-2 و آنتاگونیست ریمونابانت. (A,B برگرفته از Freund و همکاران، 2003؛ C برگرفته از Iversen، 2003.)

BOX  6C     ◊  Marijuana and the Brain

کادر ۶C   ◊  ماری‌جوانا و مغز

Medicinal use of the marijuana plant (Cannabis sativa) (Fig- ure  A)  dates  back  thousands of years. Ancient civilizations—includ- ing both Greek and Roman societies in Europe, as well as Indian and Chinese cultures in Asia—appreciated that this plant was capable of producing relax- ation, euphoria, and several other psy- chopharmacological actions. In more recent times, medicinal use of marijua- na has revived and the recreational use of marijuana has become so popular that some societies have decriminalized its use.

استفاده دارویی از گیاه ماری‌جوانا (Cannabis sativa) (شکل A) به هزاران سال پیش برمی‌گردد. تمدن‌های باستانی – از جمله جوامع یونانی و رومی در اروپا و همچنین فرهنگ‌های هندی و چینی در آسیا از توانایی این گیاه در ایجاد آرامش، سرخوشی و چندین اثر روان‌دارویی دیگر قدردانی می‌کردند. در دوران اخیر، استفاده دارویی از ماری‌جوانا احیا شده و استفاده تفریحی از ماری‌جوانا چنان محبوب شده است که برخی از جوامع مصرف آن را جرم‌زدایی کرده‌اند.

Understanding the brain mecha- nisms underlying the actions of marijua- na was advanced by the discovery that a cannabinoid, D⁹-tetrahydrocannabi- nol (THC; Figure B), is the active compo- nent of marijuana. This finding led to the development of synthetic derivatives, such as WIN 55,212-2 and rimonabant (see Figure 6.23), that have served as valuable tools for probing the brain ac- tions of THC. Of particular interest is that receptors for these cannabinoids exist in the brain. The best studied of these re- ceptors, called CB₁, is a metabotropic receptor that activates G-protein sig- naling pathways (Figure C). CB₁ exhibits marked regional variations in distribu- tion, being especially enriched in brain areas—such as the substantia nigra and caudate putamen—that have been im- plicated in drug abuse (Figure D). The presence of these brain receptors for cannabinoids led in turn to a search for endogenous cannabinoid compounds in the brain, culminating in the discovery of endocannabinoids such as 2-AG and anandamide (see Figure 6.23). This path of discovery closely parallels the identifi- cation of endogenous opioid peptides, which resulted from the search for en- dogenous morphine-like compounds in the brain (see text and Table 6.2).

درک مکانیسم‌های مغزی زیربنایی اعمال ماری‌جوانا با کشف این موضوع که یک کانابینوئید، D9-تتراهیدروکانابینول (THC؛ شکل B)، جزء فعال ماری‌جوانا است، پیشرفت کرد. این یافته منجر به توسعه مشتقات مصنوعی، مانند WIN 55,212-2 و ریمونابانت (شکل 6.23 را ببینید) شد که به عنوان ابزارهای ارزشمندی برای بررسی اعمال مغزی THC عمل کرده‌اند. نکته جالب توجه این است که گیرنده‌های این کانابینوئیدها در مغز وجود دارند. بهترین گیرنده مورد مطالعه از بین این گیرنده‌ها، به نام CB1، یک گیرنده متابوتروپیک است که مسیرهای سیگنالینگ پروتئین G را فعال می‌کند (شکل C). CB1 تغییرات منطقه‌ای قابل توجهی در توزیع نشان می‌دهد، به ویژه در مناطقی از مغز مانند جسم سیاه و پوتامن دمی – که در سوء مصرف مواد مخدر دخیل بوده‌اند، غنی‌تر است (شکل D). وجود این گیرنده‌های مغزی برای کانابینوئیدها به نوبه خود منجر به جستجوی ترکیبات کانابینوئیدی درون‌زا در مغز شد که به کشف اندوکانابینوئیدهایی مانند 2-AG و آناندامید منجر شد (شکل 6.23 را ببینید). این مسیر کشف، شباهت زیادی به شناسایی پپتیدهای اوپیوئیدی درون‌زا دارد که از جستجوی ترکیبات شبه مورفین درون‌زا در مغز حاصل شده است (به متن و جدول 6.2 مراجعه کنید).

Given that THC interacts with brain endocannabinoid receptors, particular- ly the CB₁ receptor, it is likely that such actions are responsible for the behav- ioral consequences of marijuana use. Indeed, many of the well-documented effects of marijuana are consistent with the distribution and actions of brain CB₁ receptors. For example, marijuana’s ef- fects on perception could be due to CB₁ receptors in the neocortex, effects on psychomotor control due to endocan- nabinoid receptors in the basal ganglia and cerebellum, effects on short-term memory due to cannabinoid recep- tors in the hippocampus, and the well- known effects on stimulating appetite due to hypothalamic actions. While formal links between these behavioral con- sequences of marijuana and the under- lying brain mechanisms are still being forged, studies of the actions of this drug have shed substantial light on basic syn- aptic mechanisms, which promise to fur- ther elucidate the mode of action of one of the world’s most popular drugs.

با توجه به اینکه THC با گیرنده‌های اندوکانابینوئید مغز، به ویژه گیرنده CB1، تعامل دارد، احتمالاً چنین اقداماتی مسئول پیامدهای رفتاری مصرف ماری‌جوانا هستند. در واقع، بسیاری از اثرات مستند ماری‌جوانا با توزیع و عملکرد گیرنده‌های CB1 مغز سازگار هستند. به عنوان مثال، اثرات ماری‌جوانا بر ادراک می‌تواند به دلیل گیرنده‌های CB1 در نئوکورتکس، اثرات بر کنترل روانی-حرکتی به دلیل گیرنده‌های اندوکانابینوئید در گانگلیون‌های پایه و مخچه، اثرات بر حافظه کوتاه‌مدت به دلیل گیرنده‌های کانابینوئید در هیپوکامپ و اثرات شناخته شده بر تحریک اشتها به دلیل عملکردهای هیپوتالاموس باشد. در حالی که پیوندهای رسمی بین این پیامدهای رفتاری ماری‌جوانا و مکانیسم‌های اساسی مغز هنوز در حال شکل‌گیری است، مطالعات مربوط به عملکردهای این دارو، نور قابل توجهی بر مکانیسم‌های سیناپسی اساسی تابانده است که نویدبخش روشن‌تر شدن نحوه عملکرد یکی از محبوب‌ترین داروهای جهان است.

(A) Leaf of Cannabis sativa, the marijuana plant. (B) Structure of D⁹-tetrahydrocannab- inol (THC), the active ingredient of marijua- na. (C) Structure of the human CB₁ receptor, bound to the ligand taranabant (colored spheres). (D) Distribution of brain CB₁ recep- tors, visualized by examining the binding of CP-55,940, a CB₁ receptor ligand. (B afterIversen, 2003; C from Shao et al., 2016; D courtesy of M. Herkenham, NIMH.)

(الف) برگ گیاه کانابیس ساتیوا، گیاه ماری‌جوانا. (ب) ساختار D⁹-تتراهیدروکانابینول (THC)، ماده مؤثر ماری‌جوانا. (ج) ساختار گیرنده CB1 انسانی، متصل به لیگاند تارانابانت (کره‌های رنگی). (د) توزیع گیرنده‌های CB1 مغز، که با بررسی اتصال CP-55,940، یک لیگاند گیرنده CB1، تجسم شده است. (B afterIversen, 2003; C from Shao et al., 2016; D با احترام از M. Herkenham, NIMH.)

Endocannabinoids participate in several forms of synap- tic regulation. The best-documented action of these agents is the inhibition of communication between presynaptic inputs and their postsynaptic target cells. In both the hip- pocampus and the cerebellum (among other brain regions), endocannabinoids serve as retrograde signals that regulate GABA release at certain inhibitory synapses. At such syn- apses, depolarization of the postsynaptic neuron causes a transient reduction in inhibitory postsynaptic responses (Figure 6.24). Depolarization reduces synaptic transmission by elevating the concentration of Ca²⁺ in the postsynaptic neuron; this rise in Ca²⁺ triggers synthesis and release of endocannabinoids from the postsynaptic cells. The endo- cannabinoids then bind to CB₁ receptors on presynaptic ter- minals, inhibiting the amount of GABA released in response to presynaptic action potentials, and thereby reducing in- hibitory transmission. The mechanisms responsible for the reduction in GABA release are not entirely clear but proba- bly involve effects on voltage-gated Ca²⁺ channels and/or K⁺ channels in the presynaptic neurons.

اندوکانابینوئیدها در چندین شکل تنظیم سیناپسی شرکت می‌کنند. مستندترین عملکرد این عوامل، مهار ارتباط بین ورودی‌های پیش‌سیناپسی و سلول‌های هدف پس‌سیناپسی آنها است. در هیپوکامپ و مخچه (و سایر مناطق مغز)، اندوکانابینوئیدها به عنوان سیگنال‌های رتروگراد عمل می‌کنند که آزادسازی GABA را در سیناپس‌های مهاری خاص تنظیم می‌کنند. در چنین سیناپس‌هایی، دپلاریزاسیون نورون پس‌سیناپسی باعث کاهش گذرا در پاسخ‌های مهاری پس‌سیناپسی می‌شود (شکل 6.24). دپلاریزاسیون با افزایش غلظت ⁺Ca² در نورون پس‌سیناپسی، انتقال سیناپسی را کاهش می‌دهد. این افزایش ⁺Ca² باعث سنتز و آزادسازی اندوکانابینوئیدها از سلول‌های پس‌سیناپسی می‌شود. سپس اندوکانابینوئیدها به گیرنده‌های CB₁ در پایانه‌های پیش‌سیناپسی متصل می‌شوند و میزان GABA آزاد شده در پاسخ به پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی را مهار می‌کنند و در نتیجه انتقال مهاری را کاهش می‌دهند. مکانیسم‌های مسئول کاهش آزادسازی GABA کاملاً مشخص نیستند، اما احتمالاً شامل اثراتی بر کانال‌های ⁺Ca² وابسته به ولتاژ و/یا کانال‌های ⁺K در نورون‌های پیش‌سیناپسی هستند.

FIGURE 6.24 Endocannabinoid-mediated retrograde control of GABA release. (A) Experimental arrangement. Stimu- lation of a presynaptic interneuron causes release of GABA onto a postsynaptic pyramidal neuron. (B) Inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) elicited by the inhibitory synapse (control) are reduced in amplitude following a brief depolarization of the post- synaptic neuron (Vpost). This reduction in the IPSC is due to less GABA being released from the presynaptic interneuron. (C) The reduction in IPSC amplitude produced by postsynaptic depolar- ization lasts a few seconds and is mediated by endocannabi- noids, because it is prevented by the endocannabinoid receptor antagonist rimonabant. (B,C after Ohno-Shosaku et al., 2001.)

شکل ۶.۲۴ کنترل رتروگراد آزادسازی GABA با واسطه اندوکانابینوئیدها. (الف) چیدمان تجربی. تحریک یک اینترنورون پیش‌سیناپسی باعث آزادسازی GABA به یک نورون هرمی پس‌سیناپسی می‌شود. (ب) جریان‌های پس‌سیناپسی مهاری (IPSCs) که توسط سیناپس مهاری (کنترل) ایجاد می‌شوند، پس از دپلاریزاسیون کوتاه نورون پس‌سیناپسی (Vpost) از نظر دامنه کاهش می‌یابند. این کاهش در IPSC به دلیل آزاد شدن کمتر GABA از اینترنورون پیش‌سیناپسی است. (ج) کاهش دامنه IPSC ناشی از دپلاریزاسیون پس‌سیناپسی چند ثانیه طول می‌کشد و توسط اندوکانابینوئیدها واسطه‌گری می‌شود، زیرا توسط آنتاگونیست گیرنده اندوکانابینوئید، ریمونابانت، جلوگیری می‌شود. (ب، ج پس از اونو-شوساکو و همکاران، 2001.)

Nitric oxide (NO) is an unusual and especially inter- esting chemical signal. It is a gas produced by the action of nitric oxide synthase, an enzyme that converts the amino acid arginine into a metabolite (citrulline) and simultane ously generates NO (Figure 6.25). Within neurons, NO synthase is regulated by Ca²⁺ binding to the Ca²⁺ sensor protein calmodulin (see Chapter 7). Once produced, NO can permeate the plasma membrane, meaning that NO generated inside one cell can travel through the extracellu- lar medium and act inside nearby cells. Thus, this gaseous signal has a range of influence that extends well beyond the cell of origin, diffusing a few tens of micrometers from its site of production before it is degraded. This property makes NO a potentially useful agent for coordinating the activities of multiple cells in a localized region and may mediate certain forms of synaptic plasticity that spread within small networks of neurons.

• اکسید نیتریک (NO) یک سیگنال شیمیایی غیرمعمول و به ویژه جالب است. این گاز توسط عمل نیتریک اکسید سنتاز تولید می‌شود، آنزیمی که اسید آمینه آرژنین را به یک متابولیت (سیترولین) تبدیل می‌کند و همزمان NO تولید می‌کند (شکل 6.25). در داخل نورون‌ها، NO سنتاز توسط اتصال ⁺Ca² به پروتئین حسگر ⁺Ca² کالمودولین تنظیم می‌شود (به فصل 7 مراجعه کنید). پس از تولید، NO می‌تواند از غشای پلاسما عبور کند، به این معنی که NO تولید شده در داخل یک سلول می‌تواند از طریق محیط خارج سلولی حرکت کند و در داخل سلول‌های مجاور عمل کند. بنابراین، این سیگنال گازی دارای طیف وسیعی از نفوذ است که بسیار فراتر از سلول مبدا گسترش می‌یابد و قبل از تجزیه، چند ده میکرومتر از محل تولید خود پخش می‌شود. این ویژگی، NO را به یک عامل بالقوه مفید برای هماهنگی فعالیت‌های چندین سلول در یک ناحیه موضعی تبدیل می‌کند و ممکن است واسطه اشکال خاصی از انعطاف‌پذیری سیناپسی باشد که در شبکه‌های کوچک نورون‌ها پخش می‌شوند.

FIGURE 6.25  Synthesis, release, and termination of nitric oxide (NO).

شکل ۶.۲۵ سنتز، آزادسازی و پایان تولید اکسید نیتریک (NO).

All of the known actions of NO are mediated within its cellular targets; for this reason, NO often is considered a second messenger rather than a neurotransmitter. Some of the actions of NO are due to the activation of the enzyme guanylyl cyclase, which then produces the second messenger cGMP within target cells (see Chapter 7). Other actions of NO are the result of covalent modification of target proteins via nitrosylation, the addition of a nitryl group to selected amino acids within the proteins. NO decays spontaneously by reacting with oxygen to produce inactive nitrogen oxides; thus, its signals last for only a short time (seconds or less). NO signaling evidently regulates a vari- ety of synapses that also employ conventional neurotrans- mitters; so far, presynaptic terminals that release glutamate are the best studied NO targets in the CNS. NO may also be involved in some neurological diseases. For example, it has been proposed that an imbalance between nitric oxide and superoxide generation underlies some neurodegener- ative diseases.

تمام عملکردهای شناخته‌شده‌ی NO در اهداف سلولی آن انجام می‌شود؛ به همین دلیل، NO اغلب به عنوان یک پیام‌رسان ثانویه در نظر گرفته می‌شود تا یک انتقال‌دهنده‌ی عصبی. برخی از عملکردهای NO به دلیل فعال شدن آنزیم گوانیلیل سیکلاز است که سپس پیام‌رسان ثانویه cGMP را در سلول‌های هدف تولید می‌کند (به فصل 7 مراجعه کنید). سایر عملکردهای NO نتیجه‌ی اصلاح کووالانسی پروتئین‌های هدف از طریق نیتروزیلاسیون، اضافه شدن یک گروه نیتریل به اسیدهای آمینه‌ی انتخاب‌شده در پروتئین‌ها، است. NO به طور خودبه‌خود با واکنش با اکسیژن برای تولید اکسیدهای نیتروژن غیرفعال، تجزیه می‌شود. بنابراین، سیگنال‌های آن فقط برای مدت کوتاهی (ثانیه یا کمتر) دوام می‌آورند. سیگنال‌دهی NO آشکارا انواع سیناپس‌هایی را تنظیم می‌کند که از انتقال‌دهنده‌های عصبی مرسوم نیز استفاده می‌کنند. تاکنون، پایانه‌های پیش‌سیناپسی که گلوتامات آزاد می‌کنند، بهترین اهداف NO مورد مطالعه در CNS هستند. NO همچنین ممکن است در برخی از بیماری‌های عصبی نقش داشته باشد. به عنوان مثال، پیشنهاد شده است که عدم تعادل بین تولید اکسید نیتریک و سوپراکسید، زمینه‌ساز برخی از بیماری‌های نورودژنراتیو است.

Summary

The complex synaptic computations occurring at neural circuits throughout the brain arise from the actions of a large number of neurotransmitters, which act on an even larger number of postsynaptic neurotransmitter receptors. Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the brain, whereas GABA and glycine are the major inhibitory neurotransmitters. The actions of these small-molecule neurotransmitters are typically faster than those of the neuropeptides. Thus, most small-molecule transmitters mediate synaptic transmission when a rapid response is essential, whereas the neuropeptide transmitters, as well as the biogenic amines and some small-molecule neu- rotransmitters, tend to modulate ongoing activity in the brain or in peripheral target tissues in a more gradual and ongoing way. Two broadly different families of neurotrans- mitter receptors have evolved to carry out the postsynaptic signaling actions of neurotransmitters. Ionotropic or li- gand-gated ion channels combine the neurotransmitter re- ceptor and ion channel in one molecular entity, and there- fore give rise to rapid postsynaptic electrical responses. Metabotropic receptors regulate the activity of postsyn- aptic ion channels indirectly, usually via G-proteins, and induce slower and longer-lasting electrical responses. Me- tabotropic receptors are especially important in regulating behavior, and drugs targeting these receptors have been clinically valuable in treating a wide range of behavioral disorders. The postsynaptic response at a given synapse is determined by the combination of receptor subtypes, G-protein subtypes, and ion channels that are expressed in the postsynaptic cell. Because each of these features can vary both within and among neurons, a tremendous diver- sity of transmitter-mediated effects is possible. Drugs that influence transmitter actions have enormous importance in the treatment of neurological and psychiatric disorders, as well as in a broad spectrum of other medical problems.

خلاصه

محاسبات سیناپسی پیچیده‌ای که در مدارهای عصبی در سراسر مغز رخ می‌دهند، ناشی از عملکرد تعداد زیادی از انتقال‌دهنده‌های عصبی هستند که بر تعداد بیشتری از گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی پس‌سیناپسی عمل می‌کنند. گلوتامات انتقال‌دهنده عصبی تحریکی اصلی در مغز است، در حالی که گابا و گلیسین انتقال‌دهنده‌های عصبی مهاری اصلی هستند. عملکرد این انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک معمولاً سریع‌تر از نوروپپتیدها است. بنابراین، اکثر انتقال‌دهنده‌های مولکول کوچک، انتقال سیناپسی را زمانی که پاسخ سریع ضروری است، واسطه‌گری می‌کنند، در حالی که انتقال‌دهنده‌های نوروپپتیدی، و همچنین آمین‌های بیوژنیک و برخی از انتقال‌دهنده‌های عصبی مولکول کوچک، تمایل دارند فعالیت مداوم در مغز یا در بافت‌های هدف محیطی را به روشی تدریجی‌تر و مداوم‌تر تعدیل کنند. دو خانواده کاملاً متفاوت از گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی برای انجام عملکردهای سیگنالینگ پس‌سیناپسی انتقال‌دهنده‌های عصبی تکامل یافته‌اند. کانال‌های یونی یونوتروپیک یا دریچه‌دار لیگاندی، گیرنده انتقال‌دهنده عصبی و کانال یونی را در یک واحد مولکولی ترکیب می‌کنند و بنابراین پاسخ‌های الکتریکی پس‌سیناپسی سریعی را ایجاد می‌کنند. گیرنده‌های متابوتروپیک فعالیت کانال‌های یونی پس‌سیناپسی را به‌طور غیرمستقیم، معمولاً از طریق پروتئین‌های G، تنظیم می‌کنند و پاسخ‌های الکتریکی کندتر و طولانی‌تری را القا می‌کنند. گیرنده‌های متابوتروپیک به‌ویژه در تنظیم رفتار اهمیت دارند و داروهایی که این گیرنده‌ها را هدف قرار می‌دهند، از نظر بالینی در درمان طیف وسیعی از اختلالات رفتاری ارزشمند بوده‌اند. پاسخ پس‌سیناپسی در یک سیناپس مشخص با ترکیب زیرگروه‌های گیرنده، زیرگروه‌های پروتئین G و کانال‌های یونی که در سلول پس‌سیناپسی بیان می‌شوند، تعیین می‌شود. از آنجا که هر یک از این ویژگی‌ها می‌توانند هم در داخل و هم در بین نورون‌ها متفاوت باشند، تنوع فوق‌العاده‌ای از اثرات واسطه‌گری‌شده توسط فرستنده امکان‌پذیر است. داروهایی که بر عملکردهای فرستنده تأثیر می‌گذارند، اهمیت زیادی در درمان اختلالات عصبی و روانی و همچنین در طیف وسیعی از سایر مشکلات پزشکی دارند.

ADDITIONAL READING