علوم اعصاب پروس؛ انعطاف‌پذیری سیناپسی

Overview

SYNAPTIC CONNECTIONS BETWEEN NEURONS provide the basic “wiring” of the brain’s circuitry. However, unlike the wiring of an electronic device such as a computer, the strength of synaptic connections between neurons is a dynamic entity that is constantly changing in response to neural activity and other influences. Such changes in synaptic transmission arise from several forms of plasticity that vary in timescale from milliseconds to years. Most short term forms of synaptic plasticity affect the amount of neurotransmitter released from presynaptic terminals in response to a presynaptic action potential. Several forms of short term synaptic plasticity including facilitation, augmentation, and potentiationenhance neurotransmitter release and are caused by persistent actions of calcium ions within the presynaptic terminal. Another form of short term plasticity, synaptic depression, decreases the amount of neurotransmitter released and appears to be due to an activity dependent depletion of synaptic vesicles that are ready to undergo exocytosis. Long term forms of synaptic plasticity alter synaptic transmission over timescales of 30 minutes or longer. Examples of such long lasting plasticity include long term potentiation and long term depression. These long lasting forms of synaptic plasticity arise from molecular mechanisms that vary over time: The initial changes in synaptic transmission arise from posttranslational modifications of existing proteins, most notably changes in the trafficking of glutamate receptors, while later phases of synaptic modification result from changes in gene expression and synthesis of new proteins. These changes produce enduring changes in synaptic transmission, including synapse growth, that can yield essentially permanent modifications of brain function.

مرور کلی

اتصالات سیناپسی بین نورون‌ها، “سیم‌کشی” اساسی مدارهای مغز را فراهم می‌کنند. با این حال، برخلاف سیم‌کشی یک دستگاه الکترونیکی مانند کامپیوتر، قدرت اتصالات سیناپسی بین نورون‌ها یک نهاد پویا است که دائماً در پاسخ به فعالیت عصبی و سایر تأثیرات در حال تغییر است. چنین تغییراتی در انتقال سیناپسی از چندین شکل انعطاف‌پذیری ناشی می‌شود که در مقیاس زمانی از میلی‌ثانیه تا سال‌ها متفاوت است. اکثر اشکال کوتاه‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی بر میزان انتقال‌دهنده عصبی آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی در پاسخ به پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی تأثیر می‌گذارند. چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت، از جمله تسهیل، تقویت و تقویت، آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی را افزایش می‌دهند و در اثر اقدامات مداوم یون‌های کلسیم در پایانه پیش‌سیناپسی ایجاد می‌شوند. شکل دیگری از انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت، یعنی افسردگی سیناپسی، میزان آزاد شدن انتقال‌دهنده عصبی را کاهش می‌دهد و به نظر می‌رسد به دلیل کاهش وابسته به فعالیت وزیکول‌های سیناپسی است که آماده برون‌ریزی هستند. اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی، انتقال سیناپسی را در بازه‌های زمانی 30 دقیقه یا بیشتر تغییر می‌دهند. نمونه‌هایی از چنین انعطاف‌پذیری طولانی‌مدت شامل تقویت طولانی‌مدت و افسردگی طولانی‌مدت است. این اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی از مکانیسم‌های مولکولی ناشی می‌شوند که در طول زمان متفاوت هستند: تغییرات اولیه در انتقال سیناپسی از تغییرات پس از ترجمه پروتئین‌های موجود، به‌ویژه تغییرات در انتقال گیرنده‌های گلوتامات، ناشی می‌شوند، در حالی که مراحل بعدی اصلاح سیناپسی ناشی از تغییرات در بیان ژن و سنتز پروتئین‌های جدید است. این تغییرات باعث تغییرات پایدار در انتقال سیناپسی، از جمله رشد سیناپس، می‌شود که می‌تواند اساساً تغییرات دائمی در عملکرد مغز ایجاد کند.

Short Term Synaptic Plasticity

Chemical synapses are capable of undergoing plastic changes that either strengthen or weaken synaptic transmission. Synaptic plasticity mechanisms occur on timescales ranging from milliseconds to days, weeks, or longer. The short term forms of plasticity those lasting for a few minutes or less are readily observed during repeated activation of any chemical synapse. There are several forms of short-term synaptic plasticity that differ in their time courses and their underlying mechanisms.

انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت

سیناپس‌های شیمیایی قادر به تحمل تغییرات انعطاف‌پذیری هستند که انتقال سیناپسی را تقویت یا تضعیف می‌کند. مکانیسم‌های انعطاف‌پذیری سیناپسی در مقیاس‌های زمانی از میلی‌ثانیه تا روزها، هفته‌ها یا بیشتر رخ می‌دهند. اشکال کوتاه‌مدت انعطاف‌پذیری آن‌هایی که چند دقیقه یا کمتر طول می‌کشند به راحتی در طول فعال‌سازی مکرر هر سیناپس شیمیایی مشاهده می‌شوند. چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت وجود دارد که در دوره‌های زمانی و مکانیسم‌های اساسی خود متفاوت هستند.

Synaptic facilitation is a rapid increase in synaptic strength that occurs when two or more action potentials invade the presynaptic terminal within a few milliseconds of each other (Figure 8.1A). By varying the time interval between presynaptic action potentials, it can be seen that facilitation produced by the first action potential lasts for tens of milliseconds (Figure 8.1B). Many lines of evidence indicate that facilitation is the result of prolonged elevation of presynaptic calcium levels following synaptic activity.

تسهیل سیناپسی افزایش سریع قدرت سیناپسی است که زمانی رخ می‌دهد که دو یا چند پتانسیل عمل با فاصله چند میلی‌ثانیه از یکدیگر به پایانه پیش‌سیناپسی حمله می‌کنند (شکل 8.1A). با تغییر فاصله زمانی بین پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی، می‌توان مشاهده کرد که تسهیل ایجاد شده توسط اولین پتانسیل عمل، ده‌ها میلی‌ثانیه طول می‌کشد (شکل 8.1B). شواهد بسیاری نشان می‌دهند که تسهیل نتیجه افزایش طولانی مدت سطح کلسیم پیش‌سیناپسی پس از فعالیت سیناپسی است.

FIGURE 8.1 Forms of short-term synaptic plasticity. (A) Facilitation at the squid giant synapse. A pair of presynaptic action potentials elicits two excitatory postsynaptic potentials (EPSPs). Because of facilitation, the second EPSP is larger than the first. (B) By varying the time interval between pairs of presynaptic action potentials, it can be seen that facilitation decays over a time course of tens of milliseconds. (C) Under typical physiological conditions, a high frequency tetanus (darker bar) causes pronounced depression of EPSPs at the squid giant synapse (top). Lowering the external Ca²⁺ concentration to an intermediate level reduces transmitter release and causes a mixture of depression and augmentation (middle). Further reduction of the external Ca²⁺ eliminates depression, leaving only augmentation (bottom). (D) Synaptic depression at the frog neuromuscular synapse increases in proportion to the amount of transmitter released from the presynaptic terminal. (E) Application of a high frequency tetanus (bar) to presynaptic axons innervating a spinal motor neuron causes a posttetanic potentiation that persists for a few minutes after the tetanus ends. (A,B after Charlton and Bittner, 1978; C after Swandulla et al., 1991; D from Betz, 1970; E after LevTov et al., 1983.)

شکل 8.1 اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت. (الف) تسهیل در سیناپس غول‌پیکر ماهی مرکب. یک جفت پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی، دو پتانسیل پس‌سیناپسی تحریکی (EPSP) را ایجاد می‌کند. به دلیل تسهیل، EPSP دوم بزرگتر از اولی است. (ب) با تغییر فاصله زمانی بین جفت پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی، می‌توان مشاهده کرد که تسهیل در یک دوره زمانی ده‌ها میلی‌ثانیه کاهش می‌یابد. (ج) در شرایط فیزیولوژیکی معمول، کزاز با فرکانس بالا (نوار تیره‌تر) باعث کاهش قابل توجه EPSPها در سیناپس غول‌پیکر ماهی مرکب می‌شود (بالا). کاهش غلظت⁺Ca² خارجی به سطح متوسط، آزادسازی فرستنده را کاهش می‌دهد و باعث ترکیبی از کاهش و افزایش می‌شود (وسط). کاهش بیشتر⁺Ca² خارجی، کاهش را از بین می‌برد و فقط افزایش را باقی می‌گذارد (پایین). (د) کاهش سیناپسی در سیناپس عصبی عضلانی قورباغه متناسب با مقدار فرستنده آزاد شده از پایانه پیش‌سیناپسی افزایش می‌یابد. (ه) اعمال کزاز با فرکانس بالا (بار) به آکسون‌های پیش‌سیناپسی که یک نورون حرکتی نخاعی را عصب‌دهی می‌کنند، باعث تقویت پس از کزاز می‌شود که برای چند دقیقه پس از پایان کزاز ادامه می‌یابد. (الف، ب برگرفته از چارلتون و بیتنر، ۱۹۷۸؛ ج برگرفته از سواندولا و همکاران، ۱۹۹۱؛ د برگرفته از بتز، ۱۹۷۰؛ ه برگرفته از لوتوف و همکاران، ۱۹۸۳.)

Although the entry of Ca²⁺ into the presynaptic terminal occurs within 1 to 2 milliseconds after an action potential invades (see Figure 5.9B), the mechanisms that return Ca²⁺ to resting levels are much slower. Thus, when action potentials arrive close together in time, calcium builds up in the terminal and allows more neurotransmitter to be released by a subsequent presynaptic action potential. Recent evidence indicates that the target of this residual Ca²⁺ signal is synaptotagmin 7, a Ca²⁺ binding protein that is found on the plasma membrane and is related to the synaptotagmins that are present on synaptic vesicles and serve as Ca²⁺ sensors for triggering neurotransmitter release (see Chapter 5).

اگرچه ورود⁺Ca² به پایانه پیش‌سیناپسی در عرض ۱ تا ۲ میلی‌ثانیه پس از ورود پتانسیل عمل رخ می‌دهد (شکل ۵.۹B را ببینید)، مکانیسم‌هایی که⁺Ca² را به سطوح استراحت بازمی‌گردانند بسیار کندتر هستند. بنابراین، هنگامی که پتانسیل‌های عمل از نظر زمانی نزدیک به هم می‌رسند، کلسیم در پایانه تجمع می‌یابد و اجازه می‌دهد تا انتقال‌دهنده عصبی بیشتری توسط پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی بعدی آزاد شود. شواهد اخیر نشان می‌دهد که هدف این سیگنال ⁺Ca² باقیمانده، سیناپتوتاگمین ۷ است، یک پروتئین متصل‌شونده به⁺Ca² که در غشای پلاسما یافت می‌شود و با سیناپتوتاگمین‌هایی که در وزیکول‌های سیناپسی وجود دارند و به عنوان حسگرهای⁺Ca² برای تحریک آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی عمل می‌کنند، مرتبط است (به فصل ۵ مراجعه کنید).

Opposing facilitation is synaptic depression, which causes neurotransmitter release to decline during sustained synaptic activity (Figure 8.1C, top). An important clue to the cause of synaptic depression comes from observations that depression depends on the amount of neurotransmitter that has been released. For example, lowering the external Ca²⁺ concentration, to reduce the number of quanta released by each presynaptic action potential, causes the rate of depression to be slowed (see Figure 8.1C). Likewise, the total amount of depression is proportional to the amount of transmitter released from the presynaptic terminal (Figure 8.1D). These results have led to the idea that depression is caused by progressive depletion of a pool of synaptic vesicles that are available for release: When rates of release are high, these vesicles deplete rapidly and cause a lot of depression; depletion slows as the rate of release is reduced, yielding less depression. According to this vesicle depletion hypothesis, depression causes the strength of transmission to decline until this pool is replenished by mobilization of vesicles from a reserve pool. Consistent with this explanation are observations that more depression is observed after the size of the reserve pool is reduced by impairing synapsin, a protein that maintains vesicles in the reserve pool (see Chapter 5).

در مقابل تسهیل، افسردگی سیناپسی قرار دارد که باعث کاهش آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی در طول فعالیت سیناپسی پایدار می‌شود (شکل 8.1C، بالا). یک سرنخ مهم برای علت افسردگی سیناپسی از مشاهداتی ناشی می‌شود که نشان می‌دهد افسردگی به مقدار انتقال‌دهنده عصبی آزاد شده بستگی دارد. به عنوان مثال، کاهش غلظت ⁺Ca² خارجی، برای کاهش تعداد کوانتوم‌های آزاد شده توسط هر پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی، باعث کاهش سرعت افسردگی می‌شود (شکل 8.1C را ببینید). به همین ترتیب، مقدار کل افسردگی متناسب با مقدار فرستنده آزاد شده از ترمینال پیش‌سیناپسی است (شکل 8.1D). این نتایج منجر به این ایده شده است که افسردگی ناشی از تخلیه تدریجی مجموعه‌ای از وزیکول‌های سیناپسی است که برای آزادسازی در دسترس هستند: وقتی سرعت آزادسازی بالا باشد، این وزیکول‌ها به سرعت تخلیه می‌شوند و باعث افسردگی زیادی می‌شوند. با کاهش سرعت آزادسازی، تخلیه کند می‌شود و افسردگی کمتری به همراه دارد. طبق این فرضیه‌ی تخلیه‌ی وزیکول‌ها، کاهش قدرت انتقال تا زمانی که این مخزن با بسیج وزیکول‌ها از یک مخزن ذخیره دوباره پر شود، ادامه می‌یابد. مشاهداتی که با این توضیح سازگار هستند، نشان می‌دهند که پس از کاهش اندازه‌ی مخزن ذخیره به دلیل اختلال در سیناپسین، پروتئینی که وزیکول‌ها را در مخزن ذخیره نگه می‌دارد (به فصل 5 مراجعه کنید)، کاهش بیشتری مشاهده می‌شود.

Still other forms of synaptic plasticity, such as synaptic potentiation and augmentation, also are elicited by repeated synaptic activity and serve to increase the amount of transmitter released from presynaptic terminals. Both augmentation and potentiation enhance the ability of incoming Cat to trigger fusion of synaptic vesicles with the plasma membrane, but the two processes work over different timescales. While augmentation rises and falls over a few seconds (see Figure 8.1C, bottom panel), potentiation acts over a timescale of tens of seconds to minutes (Figure 8.1E). As a result of its slow time course, potentiation can greatly outlast the tetanic stimulus that induces it, and is often called posttetanic potentiation (PTP). Although both augmentation and potentiation are thought to arise from prolonged elevation of presynaptic calcium levels during synaptic activity, the mechanisms responsible for these forms of plasticity are poorly understood. It has been proposed that augmentation results from Ca²⁺ enhancing the actions of the presynaptic SNARE regulatory protein munc 13 (see Figure 5.11), while potentiation may arise when Ca²⁺ activates presynaptic protein kinases that go on to phosphorylate substrates (such as synapsin) that regulate transmitter release.

اشکال دیگری از انعطاف‌پذیری سیناپسی، مانند تقویت و افزایش سیناپسی، نیز توسط فعالیت مکرر سیناپسی ایجاد می‌شوند و به افزایش مقدار فرستنده آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی کمک می‌کنند. هم تقویت و هم تقویت، توانایی Cat ورودی را برای شروع ادغام وزیکول‌های سیناپسی با غشای پلاسما افزایش می‌دهند، اما این دو فرآیند در مقیاس‌های زمانی متفاوتی عمل می‌کنند. در حالی که تقویت در عرض چند ثانیه افزایش و کاهش می‌یابد (شکل 8.1C، پنل پایین را ببینید)، تقویت در مقیاس زمانی ده‌ها ثانیه تا دقیقه عمل می‌کند (شکل 8.1E). در نتیجه سیر زمانی آهسته آن، تقویت می‌تواند تا حد زیادی از محرک کزازی که آن را القا می‌کند، بیشتر دوام بیاورد و اغلب تقویت پس از کزازی (PTP) نامیده می‌شود. اگرچه تصور می‌شود که هم تقویت و هم تقویت از افزایش طولانی مدت سطح کلسیم پیش‌سیناپسی در طول فعالیت سیناپسی ناشی می‌شوند، مکانیسم‌های مسئول این اشکال انعطاف‌پذیری به خوبی شناخته نشده‌اند. پیشنهاد شده است که تقویت ناشی از افزایش عملکرد پروتئین تنظیمی SNARE پیش‌سیناپسی توسط Ca²⁺، munc 13 است (شکل 5.11 را ببینید)، در حالی که تقویت ممکن است زمانی رخ دهد که⁺Ca² پروتئین کینازهای پیش‌سیناپسی را فعال کند که به سمت سوبستراهای فسفریله شده (مانند سیناپسین) که آزادسازی فرستنده را تنظیم می‌کنند، می‌روند.

During repetitive synaptic activity, the various forms of short-term plasticity can interact to cause synaptic transmission to change in complex ways. For example, at the peripheral neuromuscular synapse, repeated activity first causes an accumulation of Ca²⁺ in the presynaptic terminal that allows facilitation and then augmentation to enhance synaptic transmission (Figure 8.2). The ensuing depletion of synaptic vesicles then causes depression to dominate and weaken the synapse. Presynaptic action potentials that occur within 1 to 2 minutes after the end of the tetanus release more neurotransmitter because of the persistence of posttetanic potentiation. Although their relative contributions vary from synapse to synapse, these forms of short-term synaptic plasticity collectively cause transmission at all chemical synapses to change dynamically as a consequence of the recent history of synaptic activity.

در طول فعالیت سیناپسی تکراری، اشکال مختلف انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت می‌توانند با هم تعامل داشته باشند و باعث شوند انتقال سیناپسی به روش‌های پیچیده‌ای تغییر کند. به عنوان مثال، در سیناپس عصبی-عضلانی محیطی، فعالیت مکرر ابتدا باعث تجمع⁺Ca² در پایانه پیش‌سیناپسی می‌شود که امکان تسهیل و سپس افزایش را برای افزایش انتقال سیناپسی فراهم می‌کند (شکل 8.2). سپس تخلیه بعدی وزیکول‌های سیناپسی باعث تسلط بر تضعیف و تضعیف سیناپس می‌شود. پتانسیل‌های عمل پیش‌سیناپسی که در عرض 1 تا 2 دقیقه پس از پایان کزاز رخ می‌دهند، به دلیل تداوم تقویت پس از کزاز، انتقال‌دهنده عصبی بیشتری آزاد می‌کنند. اگرچه سهم نسبی آنها از سیناپسی به سیناپس دیگر متفاوت است، اما این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کوتاه‌مدت به طور جمعی باعث می‌شوند که انتقال در تمام سیناپس‌های شیمیایی به صورت پویا در نتیجه تاریخچه اخیر فعالیت سیناپسی تغییر کند.

FIGURE 8.2 Short term plasticity at the neuromuscular synapse. (A) A train of electrical stimuli (top) applied to the presynaptic motor nerve produces changes in the end plate potential (EPP) amplitude (bottom). (B) Dynamic changes in transmitter release caused by the interplay of several forms of short term plasticity. Facilitation and augmentation of the EPP occurs at the beginning of the stimulus train and are followed by a pronounced depression of the EPP. Potentiation begins late in the stimulus train and persists for many seconds after the end of the stimulus, leading to post-tetanic potentiation. (A after Katz, 1966; B after Malenka and Siegel- baum, 2001.)

شکل 8.2 انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت در سیناپس عصبی-عضلانی. (الف) یک رشته محرک الکتریکی (بالا) که به عصب حرکتی پیش‌سیناپسی اعمال می‌شود، تغییراتی در دامنه پتانسیل صفحه انتهایی (EPP) ایجاد می‌کند (پایین). (ب) تغییرات دینامیکی در آزادسازی فرستنده ناشی از تعامل چندین شکل از انعطاف‌پذیری کوتاه‌مدت. تسهیل و تقویت EPP در ابتدای رشته محرک رخ می‌دهد و پس از آن یک کاهش قابل توجه EPP رخ می‌دهد. تقویت در اواخر رشته محرک شروع می‌شود و برای ثانیه‌های زیادی پس از پایان محرک ادامه می‌یابد و منجر به تقویت پس از کزاز می‌شود. (الف پس از کاتز، 1966؛ ب پس از مالنکا و سیگلباوم، 2001.)

Long Term Synaptic Plasticity and Behavioral Modification in Aplysia

Facilitation, depression, augmentation, and potentiation modify synaptic transmission. over timescales of a few minutes or less. While these mechanisms probably are responsible for many short-lived changes in brain circuitry, they cannot provide the basis for changes in brain function that persist for weeks, months, or years. Many synapses exhibit long-lasting forms of synaptic plasticity that are plausible substrates for more permanent changes in brain function. Because of their duration, these forms of synaptic plasticity may be cellular correlates of learning and memory. Thus, a great deal of effort has gone into understanding how they are generated.

انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت و اصلاح رفتاری در آپلیزیا

تسهیل، تضعیف، تقویت و تقویت، انتقال سیناپسی را در بازه‌های زمانی چند دقیقه یا کمتر تغییر می‌دهند. در حالی که این مکانیسم‌ها احتمالاً مسئول بسیاری از تغییرات کوتاه‌مدت در مدار مغز هستند، نمی‌توانند مبنایی برای تغییرات در عملکرد مغز که برای هفته‌ها، ماه‌ها یا سال‌ها ادامه دارند، فراهم کنند. بسیاری از سیناپس‌ها اشکال طولانی‌مدت انعطاف‌پذیری سیناپسی را نشان می‌دهند که بسترهای محتملی برای تغییرات دائمی‌تر در عملکرد مغز هستند. به دلیل مدت زمان آنها، این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی ممکن است هم‌بسته‌های سلولی یادگیری و حافظه باشند. بنابراین، تلاش زیادی برای درک چگونگی تولید آنها صورت گرفته است.

An obvious obstacle to exploring synaptic plasticity in the brains of humans and other mammals is the enormous number of neurons and the complexity of synaptic connections. One way to circumvent this dilemma is to examine plasticity in far simpler nervous systems. The assumption in this strategy is that plasticity is so fundamental that its essential cellular and molecular underpinnings are likely to be conserved in the nervous systems of very different organisms. This approach has been successful in identifying several forms of long term synaptic plasticity and in demonstrating that such forms of synaptic plasticity underlie simple forms of learning.

یک مانع آشکار برای بررسی انعطاف‌پذیری سیناپسی در مغز انسان‌ها و سایر پستانداران، تعداد بسیار زیاد نورون‌ها و پیچیدگی اتصالات سیناپسی است. یک راه برای دور زدن این معضل، بررسی انعطاف‌پذیری در سیستم‌های عصبی بسیار ساده‌تر است. فرض در این استراتژی این است که انعطاف‌پذیری آنقدر اساسی است که احتمالاً پایه‌های سلولی و مولکولی ضروری آن در سیستم‌های عصبی موجودات بسیار متفاوت حفظ می‌شود. این رویکرد در شناسایی چندین شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت و نشان دادن اینکه چنین اشکالی از انعطاف‌پذیری سیناپسی زیربنای اشکال ساده یادگیری هستند، موفق بوده است.

Eric Kandel and his colleagues at Columbia University have addressed such questions by using the marine mollusk Aplysia californica (Figure 8.3A). This sea slug has only a few tens of thousands of neurons, many of which are quite large (up to 1 mm in diameter) and in stereotyped locations within the ganglia that make up the animal’s nervous system (Figure 8.3B). These attributes make it practical to monitor the electrical activity of specific, identifiable nerve cells, and thus to define the synaptic circuits involved in mediating the limited behavioral repertoire of Aplysia.

اریک کندل و همکارانش در دانشگاه کلمبیا با استفاده از نرم‌تنان دریایی آپلیسیا کالیفرنیا (شکل 8.3A) به چنین سوالاتی پاسخ داده‌اند. این حلزون دریایی تنها چند ده هزار نورون دارد که بسیاری از آنها بسیار بزرگ هستند (تا قطر 1 میلی‌متر) و در مکان‌های کلیشه‌ای درون گانگلیون‌هایی که سیستم عصبی حیوان را تشکیل می‌دهند، قرار دارند (شکل 8.3B). این ویژگی‌ها، نظارت بر فعالیت الکتریکی سلول‌های عصبی خاص و قابل شناسایی و در نتیجه تعریف مدارهای سیناپسی دخیل در واسطه‌گری خزانه رفتاری محدود آپلیسیا را عملی می‌کند.

FIGURE 8.3 Short term sensitization of the Aplysia gill withdrawal reflex. (A) Drawing of an Aplysia (commonly known as the sea slug). (B) The abdominal ganglion of Aplysia. The cell bodies of many of the neurons involved in gill withdrawal can be recognized by their size, shape, and position within this ganglion. (C) Changes in the gill withdrawal behavior due to habituation and sensitization. The first time the siphon is touched, the gill contracts vigorously. Repeated touches elicit smaller gill contractions due to habituation. Subsequently pairing a siphon touch with an electrical shock to the tail restores a large and rapid gill contraction, the result of short term sensitization. (D) Time course of short term sensitization of the gill withdrawal response following the pairing of a single tail shock with a siphon touch. (E) Repeated applications of tail shocks cause prolonged sensitization of the gill withdrawal response. (After Squire and Kandel, 1999.)

شکل 8.3 حساس شدن کوتاه مدت رفلکس عقب نشینی آبشش آپلیزیا. (الف) نقاشی یک آپلیزیا (که معمولاً به عنوان حلزون دریایی شناخته می‌شود). (ب) گانگلیون شکمی آپلیزیا. اجسام سلولی بسیاری از نورون‌های دخیل در عقب نشینی آبشش را می‌توان با اندازه، شکل و موقعیت آنها در داخل این گانگلیون تشخیص داد. (ج) تغییرات در رفتار عقب نشینی آبشش به دلیل عادت و حساس شدن. اولین باری که سیفون لمس می‌شود، آبشش به شدت منقبض می‌شود. لمس‌های مکرر به دلیل عادت، انقباضات آبشش کوچکتری را ایجاد می‌کنند. متعاقباً، جفت شدن لمس سیفون با یک شوک الکتریکی به دم، انقباض بزرگ و سریع آبشش را بازیابی می‌کند که نتیجه حساس شدن کوتاه مدت است. (د) سیر زمانی حساس شدن کوتاه مدت پاسخ عقب نشینی آبشش پس از جفت شدن یک شوک دم با لمس سیفون. (ه) اعمال مکرر شوک‌های دم باعث حساس شدن طولانی مدت پاسخ عقب نشینی آبشش می‌شود. (به نقل از اسکوایر و کندل، ۱۹۹۹)

Aplysia exhibit several elementary forms of behavioral plasticity. One form is habituation, a process that causes the animal to become less responsive to repeated occurrences of a stimulus. Habituation is found in many other species, including humans. For example, when dressing we initially experience tactile sensations due to clothes stimulating our skin, but habituation quickly causes these sensations to fade. Similarly, a light touch to the siphon of an Aplysia results in withdrawal of the animal’s gill, but habituation causes the gill withdrawal to become weaker during repeated stimulation of the siphon (Figure 8.3C). The gill withdrawal response of Aplysia exhibits another form of plasticity called sensitization. Sensitization is a process that allows an animal to generalize an aversive response elicited by a noxious stimulus to a variety of other, non noxious stimuli. In Aplysia that have habituated to siphon touching, sensitization of gill withdrawal is elicited by pairing a strong electrical stimulus to the animal’s tail with another light touch to the siphon. This pairing causes the siphon stimulus to again elicit a strong withdrawal of the gill (see Figure 8.3C, right) because the noxious stimulus to the tail sensitizes the gill withdrawal reflex to light touch. Even after a single stimulus to the tail, the gill withdrawal reflex remains enhanced for at least an hour (Figure 8.3D). This can be viewed as a simple form of short-term memory. With repeated pairing of tail and siphon stimuli, this behavior can be altered for days or weeks (Figure 8.3E), thus demonstrating a simple form of long term memory.

آپلیسیا چندین شکل ابتدایی از انعطاف‌پذیری رفتاری را نشان می‌دهد. یک شکل آن عادت کردن است، فرآیندی که باعث می‌شود حیوان نسبت به تکرار مکرر یک محرک کمتر واکنش نشان دهد. عادت کردن در بسیاری از گونه‌های دیگر، از جمله انسان، یافت می‌شود. به عنوان مثال، هنگام لباس پوشیدن، در ابتدا به دلیل تحریک پوست توسط لباس، احساسات لمسی را تجربه می‌کنیم، اما عادت کردن به سرعت باعث می‌شود این احساسات محو شوند. به طور مشابه، یک لمس سبک به سیفون آپلیسیا منجر به عقب‌نشینی آبشش حیوان می‌شود، اما عادت کردن باعث می‌شود که عقب‌نشینی آبشش در طول تحریک مکرر سیفون ضعیف‌تر شود (شکل 8.3C). پاسخ عقب‌نشینی آبشش آپلیسیا شکل دیگری از انعطاف‌پذیری به نام حساس‌سازی را نشان می‌دهد. حساس‌سازی فرآیندی است که به حیوان اجازه می‌دهد یک پاسخ آزارنده – که توسط یک محرک مضر ایجاد می‌شود – را به انواع محرک‌های غیر مضر دیگر تعمیم دهد. در آپلیزیایی که به لمس سیفون عادت کرده‌اند، حساس شدن به عقب‌نشینی آبشش با جفت کردن یک محرک الکتریکی قوی به دم حیوان با یک لمس سبک دیگر به سیفون ایجاد می‌شود. این جفت شدن باعث می‌شود که محرک سیفون دوباره باعث عقب‌نشینی قوی آبشش شود (شکل 8.3C، سمت راست را ببینید) زیرا محرک مضر به دم، رفلکس عقب‌نشینی آبشش را به لمس سبک حساس می‌کند. حتی پس از یک محرک واحد به دم، رفلکس عقب‌نشینی آبشش حداقل برای یک ساعت تقویت می‌شود (شکل 8.3D). این را می‌توان به عنوان یک شکل ساده از حافظه کوتاه مدت در نظر گرفت. با جفت کردن مکرر محرک‌های دم و سیفون، این رفتار می‌تواند برای روزها یا هفته‌ها تغییر کند (شکل 8.3E)، بنابراین یک شکل ساده از حافظه بلند مدت را نشان می‌دهد.

The small number of neurons in the Aplysia nervous system makes it possible to define the synaptic circuits involved in gill withdrawal and to monitor the activity of individual neurons in these circuits. Although hundreds of neurons are ultimately involved in producing this simple behavior, the activities of only a few different types of neurons can account for gill withdrawal and its plasticity during habituation and sensitization. These critical neurons include mechanosensory neurons that innervate the siphon, motor neurons that innervate muscles in the gill, and interneurons that receive inputs from a variety of sensory neurons (Figure 8.4A). Touching the siphon activates the mechanosensory neurons, which form excitatory synapses that release glutamate onto both the interneurons and the motor neurons; thus, touching the siphon increases the probability that both of these postsynaptic targets will produce action potentials. The interneurons form excitatory synapses on motor neurons, further increasing the likelihood of the motor neurons firing action potentials in response to mechanical stimulation of the siphon. When the motor neurons are activated by the summed synaptic excitation of the sensory neurons and interneurons, they release acetylcholine that excites the muscle cells of the gill, producing gill withdrawal.

تعداد کم نورون‌ها در سیستم عصبی آپلیسیا، امکان تعریف مدارهای سیناپسی دخیل در عقب‌نشینی آبششی و نظارت بر فعالیت نورون‌های منفرد در این مدارها را فراهم می‌کند. اگرچه در نهایت صدها نورون در ایجاد این رفتار ساده دخیل هستند، اما فعالیت تنها چند نوع مختلف نورون می‌تواند عقب‌نشینی آبششی و انعطاف‌پذیری آن را در طول عادت‌پذیری و حساس شدن توضیح دهد. این نورون‌های حیاتی شامل نورون‌های مکانیکی-حسی هستند که سیفون را عصب‌دهی می‌کنند، نورون‌های حرکتی که عضلات آبشش را عصب‌دهی می‌کنند و نورون‌های رابط که ورودی‌ها را از انواع نورون‌های حسی دریافت می‌کنند (شکل 8.4A). لمس سیفون، نورون‌های مکانیکی-حسی را فعال می‌کند که سیناپس‌های تحریکی را تشکیل می‌دهند که گلوتامات را هم به نورون‌های رابط و هم به نورون‌های حرکتی آزاد می‌کنند. بنابراین، لمس سیفون احتمال اینکه هر دوی این اهداف پس‌سیناپسی پتانسیل عمل تولید کنند را افزایش می‌دهد. نورون‌های رابط، سیناپس‌های تحریکی را روی نورون‌های حرکتی تشکیل می‌دهند و احتمال شلیک پتانسیل عمل توسط نورون‌های حرکتی را در پاسخ به تحریک مکانیکی سیفون، بیشتر می‌کنند. وقتی نورون‌های حرکتی توسط تحریک سیناپسی مجموع نورون‌های حسی و نورون‌های رابط فعال می‌شوند، استیل کولین آزاد می‌کنند که سلول‌های ماهیچه‌ای آبشش را تحریک می‌کند و باعث عقب‌نشینی آبشش می‌شود.

FIGURE 8.4 Synaptic mechanisms underlying short-term sensitization. (A) Neural circuitry involved in sensitization. Touching the siphon skin activates sensory neurons that excite interneurons and gill motor neurons, yielding a contraction of the gill muscle. A shock to the animal’s tail stimulates modulatory interneurons that alter synaptic transmission between the siphon sensory neurons and gill motor neurons, resulting in sensitization. (B) Changes in synaptic efficacy at the sensory neuron motor neuron synapse during short term sensitization. Prior to sensitization, activating the siphon sensory neurons causes an EPSP to occur in the gill motor neurons. Repetitive activation of this synapse causes synaptic depression, indicated by a reduction in EPSPs in motor neurons. Activation of the serotonergic modulatory interneurons enhances release of transmitter from the sensory neurons onto the motor neurons, increasing the EPSP in the motor neurons and causing the motor neurons to more strongly excite the gill muscle. (C) Time course of the serotonin induced facilitation of transmission at the sensory motor synapse. (After Squire and Kandel, 1999)

شکل 8.4 مکانیسم‌های سیناپسی زیربنایی حساس‌سازی کوتاه‌مدت. (الف) مدارهای عصبی دخیل در حساس‌سازی. لمس پوست سیفون، نورون‌های حسی را فعال می‌کند که نورون‌های رابط و نورون‌های حرکتی آبشش را تحریک می‌کنند و باعث انقباض عضله آبشش می‌شوند. شوک به دم حیوان، نورون‌های رابط تعدیل‌کننده را تحریک می‌کند که انتقال سیناپسی بین نورون‌های حسی سیفون و نورون‌های حرکتی آبشش را تغییر می‌دهند و در نتیجه حساس‌سازی ایجاد می‌شود. (ب) تغییرات در اثربخشی سیناپسی در سیناپس نورون حسی-نورون حرکتی در طول حساس‌سازی کوتاه‌مدت. قبل از حساس‌سازی، فعال‌سازی نورون‌های حسی سیفون باعث ایجاد EPSP در نورون‌های حرکتی آبشش می‌شود. فعال‌سازی مکرر این سیناپس باعث تضعیف سیناپسی می‌شود که با کاهش EPSP در نورون‌های حرکتی نشان داده می‌شود. فعال شدن اینترنورون‌های تعدیل‌کننده سروتونرژیک، آزادسازی فرستنده از نورون‌های حسی به نورون‌های حرکتی را افزایش می‌دهد، EPSP را در نورون‌های حرکتی افزایش می‌دهد و باعث می‌شود نورون‌های حرکتی عضله آبششی را با شدت بیشتری تحریک کنند. (ج) سیر زمانی تسهیل انتقال ناشی از سروتونین در سیناپس حسی-حرکتی. (بعد از اسکوایر و کندل، ۱۹۹۹)

Both habituation and sensitization appear to arise from plastic changes in synaptic transmission in this circuit. During habituation, transmission at the glutamatergic synapse between the sensory and motor neurons is depressed (see Figure 8.4B, left). This synaptic depression is thought to be responsible for the decreasing ability of siphon stimuli to evoke gill contractions during habituation. Much like the short-term form of synaptic depression described in the preceding section, this depression is presynaptic and is due to a reduction in the number of synaptic vesicles available for release. In contrast, sensitization modifies the function of this circuit by recruiting additional neurons. The tail shock that evokes sensitization activates sensory neurons that innervate the tail. These sensory neurons in turn excite modulatory interneurons that release serotonin onto the presynaptic terminals of the sensory neurons of the siphon (see Figure 8.4A). Serotonin enhances transmitter release from the siphon sensory neuron terminals, leading to increased synaptic excitation of the motor neurons (Figure 8.4B). This modulation of the sensory neuron motor neuron synapse lasts approximately 1 hour (Figure 8.4C), which is similar to the duration of the short term sensitization of gill withdrawal produced by applying a single stimulus to the tail (see Figure 8.3D). Thus, the short term sensitization apparently is due to recruitment of additional circuit elements, namely the modulatory interneurons that strengthen synaptic transmission in the gill withdrawal circuit.

به نظر می‌رسد که هم عادت‌پذیری و هم حساس‌سازی از تغییرات انعطاف‌پذیری در انتقال سیناپسی در این مدار ناشی می‌شوند. در طول عادت‌پذیری، انتقال در سیناپس گلوتاماترژیک بین نورون‌های حسی و حرکتی کاهش می‌یابد (شکل 8.4B، سمت چپ را ببینید). تصور می‌شود که این کاهش سیناپسی مسئول کاهش توانایی محرک‌های سیفون در ایجاد انقباضات آبششی در طول عادت‌پذیری باشد. بسیار شبیه به شکل کوتاه‌مدت کاهش سیناپسی که در بخش قبل توضیح داده شد، این کاهش پیش‌سیناپسی است و به دلیل کاهش تعداد وزیکول‌های سیناپسی موجود برای آزادسازی است. در مقابل، حساس‌سازی با جذب نورون‌های اضافی، عملکرد این مدار را تغییر می‌دهد. شوک دم که باعث حساسیت می‌شود، نورون‌های حسی را که دم را عصب‌دهی می‌کنند، فعال می‌کند. این نورون‌های حسی به نوبه خود نورون‌های رابط تعدیل‌کننده را تحریک می‌کنند که سروتونین را به پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی سیفون آزاد می‌کنند (شکل 8.4A را ببینید). سروتونین آزادسازی فرستنده از پایانه‌های نورون حسی سیفون را افزایش می‌دهد و منجر به افزایش تحریک سیناپسی نورون‌های حرکتی می‌شود (شکل 8.4B). این تعدیل سیناپس نورون حسی-نورون حرکتی تقریباً 1 ساعت طول می‌کشد (شکل 8.4C)، که مشابه مدت زمان حساس‌سازی کوتاه‌مدتِ عقب‌نشینی آبششی است که با اعمال یک محرک واحد به دم ایجاد می‌شود (شکل 8.3D را ببینید). بنابراین، ظاهراً حساس‌سازی کوتاه‌مدت به دلیل جذب عناصر مدار اضافی، یعنی نورون‌های رابط تعدیل‌کننده است که انتقال سیناپسی را در مدار عقب‌نشینی آبششی تقویت می‌کنند.

FIGURE 8.5 Mechanisms of presynaptic enhancement underlying behavioral sensitization. (A) Shortterm sensitization is due to an acute, PKA-dependent enhancement of glutamate release from the presynaptic terminals of sensory neurons. See text for explanation. (B) Long term sensitization is due to changes in gene expression, resulting in the synthesis of proteins that change PKA activity and lead to changes in synapse growth. (After Squire and Kandel, 1999.)

شکل 8.5 مکانیسم‌های تقویت پیش‌سیناپسی زمینه‌ساز حساسیت رفتاری. (الف) حساسیت کوتاه‌مدت به دلیل افزایش حاد و وابسته به PKA در آزادسازی گلوتامات از پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی است. برای توضیح به متن مراجعه کنید. (ب) حساسیت بلندمدت به دلیل تغییرات در بیان ژن است که منجر به سنتز پروتئین‌هایی می‌شود که فعالیت PKA را تغییر می‌دهند و منجر به تغییراتی در رشد سیناپس می‌شوند. (بعد از اسکوایر و کندل، 1999.)

The mechanism thought to be responsible for the enhancement of glutamatergic transmission during short term sensitization is shown in Figure 8.5A. Serotonin released by the modulatory interneurons binds to G-protein coupled receptors on the presynaptic terminals of the siphon sensory neurons (step 1), which stimulates production of the second messenger, cAMP (step 2). Cyclic AMP binds to the regulatory subunits of protein kinase A (PKA; step 3), liberating catalytic subunits of PKA that are then able to phosphorylate several proteins, probably including K⁺ channels (step 4). The net effect of the action of PKA is to reduce the probability that the K⁺ channels open during a presynaptic action potential. This effect prolongs the presynaptic action potential, thereby opening more presynaptic Ca²⁺ channels (step 5). There is evidence that the opening of presynaptic Ca²⁺ channels is also directly enhanced by serotonin. Finally, the enhanced. influx of Ca²⁺ into the presynaptic terminals increases the amount of transmitter released onto motor neurons during a sensory neuron action potential (step 6). In summary, a signal transduction cascade that involves neurotransmitters, second messengers, protein kinases, and ion channels mediates short term sensitization of gill withdrawal. This cascade ultimately causes a short term enhancement of synaptic transmission between the sensory and motor neurons within the gill withdrawal circuit.

مکانیسمی که تصور می‌شود مسئول افزایش انتقال گلوتاماترژیک در طول حساس‌سازی کوتاه‌مدت باشد، در شکل 8.5A نشان داده شده است. سروتونین آزاد شده توسط نورون‌های رابط تعدیل‌کننده به گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G در پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حسی سیفون متصل می‌شود (مرحله 1)، که تولید پیام‌رسان دوم، cAMP، را تحریک می‌کند (مرحله 2). AMP حلقوی به زیر واحدهای تنظیمی پروتئین کیناز A (PKA؛ مرحله 3) متصل می‌شود و زیر واحدهای کاتالیزوری PKA را آزاد می‌کند که سپس قادر به فسفریله کردن چندین پروتئین، احتمالاً از جمله کانال‌های⁺K هستند (مرحله 4). اثر خالص عمل PKA کاهش احتمال باز شدن کانال‌های⁺K در طول پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی است. این اثر، پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی را طولانی می‌کند و در نتیجه کانال‌های⁺Ca² پیش‌سیناپسی بیشتری را باز می‌کند (مرحله 5). شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد باز شدن کانال‌های⁺Ca² پیش‌سیناپسی نیز مستقیماً توسط سروتونین افزایش می‌یابد. در نهایت، افزایش یافته. ورود⁺Ca² به پایانه‌های پیش‌سیناپسی، میزان فرستنده آزاد شده به نورون‌های حرکتی را در طول پتانسیل عمل نورون حسی افزایش می‌دهد (مرحله 6). به طور خلاصه، یک آبشار انتقال سیگنال که شامل انتقال‌دهنده‌های عصبی، پیام‌رسان‌های ثانویه، پروتئین کینازها و کانال‌های یونی است، حساسیت کوتاه‌مدت به عقب‌نشینی آبششی را واسطه‌گری می‌کند. این آبشار در نهایت باعث افزایش کوتاه‌مدت انتقال سیناپسی بین نورون‌های حسی و حرکتی در مدار عقب‌نشینی آبششی می‌شود.

The same serotonin induced enhancement of glutamate release that mediates short term sensitization is also thought to underlie long term sensitization. However, during long term sensitization this circuitry is affected for up to several weeks. The prolonged duration of this form of plasticity is evidently due to changes in gene expression and thus protein synthesis (Figure 8.5B). With repeated training (i.e., additional tail shocks), the serotonin activated PKA involved in short term sensitization also phosphorylates and thereby activates the transcriptional activator CREB. As described in Chapter 7, CREB binding to the cAMP response elements (CRES) in regulatory regions of nuclear DNA increases the rate of transcription of downstream genes. Although the changes in genes and gene products that follow CRE activation have been difficult to sort out, several consequences of gene activation have been identified. First, CREB stimulates the synthesis of an enzyme, ubiquitin hydrolase, that stimulates degradation of the regulatory subunit of PKA. This causes a long lasting increase in the amount of free catalytic subunit, meaning that some PKA is persistently active and no longer requires serotonin to be activated. CREB also stimulates another transcriptional activator protein called C/ EBP. C/EBP stimulates transcription of other, unknown genes that cause addition of synaptic terminals, yielding a long term increase in the number of synapses between the sensory and the motor neurons. Such structural increases are not seen. following short term sensitization. They may represent the ultimate cause of the long lasting change in overall strength of the relevant circuit connections that produce a long lasting enhancement in the gill withdrawal response. Another protein involved in the long term synaptic facilitation is a cytoplasmic polyadenylation element binding protein, somewhat confusingly called CPEB. CPEB activates mRNAs and may be important for local control of protein synthesis. Most intriguing, CPEB has self sustaining properties like those of prion proteins (see Clinical Applications, Chapter 19), which could allow CPEB to remain active in perpetuity and thereby mediate permanent changes in synaptic structure to generate long term sensitization.

تصور می‌شود همان افزایش آزادسازی گلوتامات ناشی از سروتونین که واسطه حساسیت کوتاه‌مدت است، زمینه‌ساز حساسیت بلندمدت نیز باشد. با این حال، در طول حساسیت بلندمدت، این مدار تا چند هفته تحت تأثیر قرار می‌گیرد. مدت طولانی این شکل از انعطاف‌پذیری، آشکارا به دلیل تغییرات در بیان ژن و در نتیجه سنتز پروتئین است (شکل 8.5B). با آموزش مکرر (یعنی شوک‌های دم اضافی)، PKA فعال‌شده توسط سروتونین که در حساسیت کوتاه‌مدت دخیل است، همچنین فعال‌کننده رونویسی CREB را فسفریله و فعال می‌کند. همانطور که در فصل 7 توضیح داده شد، اتصال CREB به عناصر پاسخ cAMP (CRES) در مناطق تنظیمی DNA هسته‌ای، میزان رونویسی ژن‌های پایین‌دست را افزایش می‌دهد. اگرچه تشخیص تغییرات در ژن‌ها و محصولات ژنی که پس از فعال‌سازی CRE رخ می‌دهند، دشوار بوده است، اما چندین پیامد فعال‌سازی ژن شناسایی شده است. اول، CREB سنتز آنزیمی به نام هیدرولاز یوبیکوئیتین را تحریک می‌کند که تخریب زیر واحد تنظیمی PKA را تحریک می‌کند. این امر باعث افزایش طولانی‌مدت مقدار زیرواحد کاتالیزوری آزاد می‌شود، به این معنی که برخی از PKAها به طور مداوم فعال هستند و دیگر نیازی به فعال شدن سروتونین ندارند. CREB همچنین پروتئین فعال‌کننده رونویسی دیگری به نام C/EBP را تحریک می‌کند. C/EBP رونویسی ژن‌های ناشناخته دیگری را تحریک می‌کند که باعث اضافه شدن پایانه‌های سیناپسی می‌شوند و افزایش طولانی‌مدت تعداد سیناپس‌ها بین نورون‌های حسی و حرکتی را به همراه دارند. چنین افزایش‌های ساختاری پس از حساس‌سازی کوتاه‌مدت مشاهده نمی‌شوند. آنها ممکن است علت نهایی تغییر طولانی‌مدت در قدرت کلی اتصالات مدار مربوطه باشند که باعث افزایش طولانی‌مدت در پاسخ به عقب‌نشینی آبششی می‌شوند. پروتئین دیگری که در تسهیل سیناپسی طولانی‌مدت دخیل است، یک پروتئین متصل‌شونده به عنصر پلی‌آدنیلاسیون سیتوپلاسمی است که تا حدودی گیج‌کننده به نام CPEB شناخته می‌شود. CPEB mRNAها را فعال می‌کند و ممکن است برای کنترل موضعی سنتز پروتئین مهم باشد. جالب‌تر از همه، CPEB دارای خواص خودپایداری مانند پروتئین‌های پریون است (به کاربردهای بالینی، فصل ۱۹ مراجعه کنید)، که می‌تواند به CPEB اجازه دهد تا برای همیشه فعال بماند و از این طریق واسطه تغییرات دائمی در ساختار سیناپسی برای ایجاد حساسیت طولانی مدت شود.

These studies of Aplysia and related work on other in- vertebrates, such as the fruit fly (Box 8A), have led to several generalizations about synaptic plasticity. First, synaptic plasticity clearly can lead to changes in circuit function and, ultimately, to behavioral plasticity. This conclusion has triggered intense interest in synaptic plasticity mechanisms.

این مطالعات روی آپلیسیا و کارهای مرتبط روی سایر مهره‌داران، مانند مگس میوه (کادر 8A)، منجر به تعمیم‌های متعددی در مورد انعطاف‌پذیری سیناپسی شده است. اول، انعطاف‌پذیری سیناپسی به وضوح می‌تواند منجر به تغییراتی در عملکرد مدار و در نهایت، انعطاف‌پذیری رفتاری شود. این نتیجه‌گیری باعث علاقه شدید به مکانیسم‌های انعطاف‌پذیری سیناپسی شده است.

BOX 8A Genetics of Learning and Memory in the Fruit Fly

Aspart of a renaissance in the genetic analysis of simple organisms in the mid 1970s, several investigators recognized that the genetic basis of learning and memory might be effectively studied in the fruit fly Drosophila melanogaster. In the intervening 40 years, this approach has yielded some fundamental insights. Although the mechanisms of learning and memory have certainly been among the more difficult problems tackled by Drosophila geneticists, their efforts have been surprisingly successful. Several genetic mutations that alter learning and memory have been discovered, and the identification of these genes has provided a valuable framework for studying the cellular mechanisms of these processes.

جعبه ۸A ژنتیک یادگیری و حافظه در مگس میوه

به عنوان بخشی از یک رنسانس در تجزیه و تحلیل ژنتیکی موجودات ساده در اواسط دهه ۱۹۷۰، چندین محقق تشخیص دادند که اساس ژنتیکی یادگیری و حافظه را می‌توان به طور مؤثر در مگس میوه دروزوفیلا ملانوگاستر مطالعه کرد. در ۴۰ سال گذشته، این رویکرد بینش‌های اساسی را به همراه داشته است. اگرچه مکانیسم‌های یادگیری و حافظه مطمئناً از جمله دشوارترین مسائلی بوده‌اند که متخصصان ژنتیک دروزوفیلا به آنها پرداخته‌اند، اما تلاش‌های آنها به طرز شگفت‌آوری موفقیت‌آمیز بوده است. چندین جهش ژنتیکی که یادگیری و حافظه را تغییر می‌دهند، کشف شده است و شناسایی این ژن‌ها چارچوب ارزشمندی را برای مطالعه مکانیسم‌های سلولی این فرآیندها فراهم کرده است.

Performance of wild type and mutant fruit flies (Drosophila melanogaster) on an olfactory learning task. The performance of dunce and of rutabaga mutants on this task is diminished by at least 50%. Flies that are mutant at both the dunce and rutabaga loci exhibit an even larger decrease in performance, suggesting that the two genes disrupt different but related aspects of learning. (After Tully, 1996.)

عملکرد مگس‌های میوه وحشی و جهش‌یافته (Drosophila melanogaster) در یک وظیفه یادگیری بویایی. عملکرد مگس‌های میوه dunce و جهش‌یافته‌های rutabaga در این وظیفه حداقل 50٪ کاهش یافته است. مگس‌هایی که در هر دو جایگاه dunce و rutabaga جهش‌یافته هستند، کاهش عملکرد بیشتری را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد این دو ژن جنبه‌های مختلف اما مرتبط با یادگیری را مختل می‌کنند. (After Tully, 1996.)

The initial problem in this work was to develop behavioral tests that could identify atypical learning or memory defects in large populations of flies. This challenge was met by Seymour Benzer and his colleagues Chip Quinn and Bill Harris at the California Institute of Technology, who developed the olfactory and visual learning tests that have become the basis for most subsequent analyses of learning and memory in the fruit fly (see figure). Behavioral paradigms pairing odors or light with an aversive stimulus allowed Benzer and his colleagues to assess associative learning in flies. The design of an ingenious testing apparatus controlled for non learning related sensory cues that had previously complicated such behavioral testing. Moreover, the apparatus allowed large numbers of flies to be screened relatively easily, expediting the analysis of mutagenized populations.

مشکل اولیه در این کار، توسعه آزمایش‌های رفتاری بود که بتواند نقایص غیرمعمول یادگیری یا حافظه را در جمعیت‌های بزرگی از مگس‌ها شناسایی کند. این چالش توسط سیمور بنزر و همکارانش چیپ کوین و بیل هریس در موسسه فناوری کالیفرنیا برطرف شد، که آزمایش‌های یادگیری بویایی و بصری را توسعه دادند که مبنای اکثر تحلیل‌های بعدی یادگیری و حافظه در مگس میوه شده‌اند (شکل را ببینید). الگوهای رفتاری که بوها یا نور را با یک محرک آزاردهنده جفت می‌کنند، به بنزر و همکارانش اجازه دادند تا یادگیری تداعی‌گرا را در مگس‌ها ارزیابی کنند. طراحی یک دستگاه آزمایش مبتکرانه، نشانه‌های حسی غیرمرتبط با یادگیری را که قبلاً چنین آزمایش‌های رفتاری را پیچیده کرده بودند، کنترل می‌کرد. علاوه بر این، این دستگاه امکان غربالگری نسبتاً آسان تعداد زیادی از مگس‌ها را فراهم کرد و تجزیه و تحلیل جمعیت‌های جهش‌یافته را تسریع بخشید.

These studies led to the identification of an ever-increasing number of single gene mutations that disrupt learning or memory in flies. The behavioral and molecular studies of the mutants (given whimsical but descriptive names such as dunce, rutabaga, and amnesiac) suggested that a central pathway for learning and memory in the fly is signal transduction mediated by the cyclic nucleotide cAMP. Thus, the gene products of the dunce, rutabaga, and amnesiac loci are, respectively, a phosphodiesterase (which degrades cAMP), an adenylyl cyclase (which converts ATP to cAMP), and a peptide transmitter that stimulates adenylyl cyclase. This conclusion about the importance of cAMP has been confirmed by the finding that genetic manipulation of the CREB transcription factor also interferes with learning and memory in typical flies.

این مطالعات منجر به شناسایی تعداد فزاینده‌ای از جهش‌های تک ژنی شد که یادگیری یا حافظه را در مگس‌ها مختل می‌کنند. مطالعات رفتاری و مولکولی جهش‌یافته‌ها (با نام‌های عجیب اما توصیفی مانند dunce، rutabaga و amnesiac) نشان داد که یک مسیر مرکزی برای یادگیری و حافظه در مگس، انتقال سیگنال با واسطه cAMP نوکلئوتید حلقوی است. بنابراین، محصولات ژنی جایگاه‌های dunce، rutabaga و amnesiac به ترتیب عبارتند از یک فسفودی‌استراز (که cAMP را تجزیه می‌کند)، یک آدنیلیل سیکلاز (که ATP را به cAMP تبدیل می‌کند) و یک فرستنده پپتیدی که آدنیلیل سیکلاز را تحریک می‌کند. این نتیجه‌گیری در مورد اهمیت cAMP با این یافته تأیید شده است که دستکاری ژنتیکی فاکتور رونویسی CREB نیز در یادگیری و حافظه در مگس‌های معمولی اختلال ایجاد می‌کند.

These observations in Drosophila accord with conclusions reached in studies of Aplysia and mammals (see text) and have emphasized the importance of CAMP mediated learning and memory in a wide range of additional species. More generally, the genetic accessibility of Drosophila continues to make it a powerful experimental system for understanding the genetic underpinnings of learning and memory.

این مشاهدات در دروسوفیلا با نتایج حاصل از مطالعات آپلیزیا و پستانداران مطابقت دارد (به متن مراجعه کنید) و بر اهمیت یادگیری و حافظه با واسطه CAMP در طیف وسیعی از گونه‌های دیگر تأکید کرده است. به طور کلی‌تر، دسترسی ژنتیکی دروسوفیلا همچنان آن را به یک سیستم تجربی قدرتمند برای درک مبانی ژنتیکی یادگیری و حافظه تبدیل می‌کند.

Second, these plastic changes in synaptic function can be either short term effects that rely on posttranslational modification of existing synaptic proteins, or they can be long term changes that require changes in gene expression, new protein synthesis, and growth of new synapses (as well as enlarging or eliminating existing synapses). Thus, it appears that short and long term changes in synaptic function have different mechanistic underpinnings. As the following sections show, these generalizations apply to synaptic plasticity in the mammalian brain and have helped guide our understanding of these forms of synaptic plasticity.

دوم، این تغییرات انعطاف‌پذیری در عملکرد سیناپسی می‌تواند یا اثرات کوتاه‌مدتی باشد که به اصلاح پس از ترجمه پروتئین‌های سیناپسی موجود متکی هستند، یا می‌توانند تغییرات بلندمدتی باشند که نیاز به تغییر در بیان ژن، سنتز پروتئین جدید و رشد سیناپس‌های جدید (و همچنین بزرگ کردن یا حذف سیناپس‌های موجود) دارند. بنابراین، به نظر می‌رسد که تغییرات کوتاه‌مدت و بلندمدت در عملکرد سیناپسی، زیربنای مکانیکی متفاوتی دارند. همانطور که بخش‌های بعدی نشان می‌دهند، این تعمیم‌ها در مورد انعطاف‌پذیری سیناپسی در مغز پستانداران صدق می‌کنند و به درک ما از این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کمک کرده‌اند.

Long Term Potentiation at a Hippocampal Synapse

Long-term synaptic plasticity has also been identified in the mammalian brain. Here, some patterns of synaptic activity produce a long-lasting increase in synaptic strength known as long term potentiation (LTP), whereas other patterns of activity produce a long lasting decrease in synaptic strength, known as long term depression (LTD). LTP and LTD are broad terms that describe only the direction of change in synaptic efficacy; in fact, different cellular and molecular mechanisms can be involved in producing LTP or LTD at different synapses throughout the brain. In general, LTP and LTD are produced by different histories of activity and are mediated by different complements of intracellular signal transduction pathways in the nerve cells involved.

تقویت طولانی مدت در سیناپس هیپوکامپ

انعطاف پذیری سیناپسی طولانی مدت نیز در مغز پستانداران شناسایی شده است. در اینجا، برخی از الگوهای فعالیت سیناپسی باعث افزایش طولانی مدت قدرت سیناپسی می‌شوند که به عنوان تقویت طولانی مدت (LTP) شناخته می‌شود، در حالی که سایر الگوهای فعالیت باعث کاهش طولانی مدت قدرت سیناپسی می‌شوند که به عنوان تضعیف طولانی مدت (LTD) شناخته می‌شود. LTP و LTD اصطلاحات گسترده‌ای هستند که فقط جهت تغییر در اثربخشی سیناپسی را توصیف می‌کنند. در واقع، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی مختلفی می‌توانند در تولید LTP یا LTD در سیناپس‌های مختلف در سراسر مغز دخیل باشند. به طور کلی، LTP و LTD توسط تاریخچه‌های مختلف فعالیت تولید می‌شوند و توسط مکمل‌های مختلف مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی در سلول‌های عصبی درگیر واسطه‌گری می‌شوند.

Long term synaptic plasticity has been most thoroughly studied at excitatory synapses in the mammalian hippocampus. The hippocampus is especially important in the formation and retrieval of some forms of memory (see Chapter 30). In humans, functional imaging shows that the hippocampus is activated during certain kinds of memory tasks and that damage to this brain region results in an inability to form certain types of new memories. Al- though many other brain areas are involved in the complex process of memory formation, storage, and retrieval, these observations from imaging and lesion (damage) studies have led many investigators to study long-term synaptic plasticity of hippocampal synapses.

انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت به‌طور کامل در سیناپس‌های تحریکی در هیپوکامپ پستانداران مورد مطالعه قرار گرفته است. هیپوکامپ به‌ویژه در شکل‌گیری و بازیابی برخی از انواع حافظه اهمیت دارد (به فصل 30 مراجعه کنید). در انسان، تصویربرداری عملکردی نشان می‌دهد که هیپوکامپ در طول انواع خاصی از وظایف حافظه فعال می‌شود و آسیب به این ناحیه مغز منجر به ناتوانی در تشکیل انواع خاصی از خاطرات جدید می‌شود. اگرچه بسیاری از نواحی دیگر مغز در فرآیند پیچیده شکل‌گیری، ذخیره‌سازی و بازیابی حافظه دخیل هستند، این مشاهدات از مطالعات تصویربرداری و ضایعه (آسیب) بسیاری از محققان را به مطالعه انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت سیناپس‌های هیپوکامپ سوق داده است.

Work on LTP began in the late 1960s, when Terje Lomo and Timothy Bliss, working in the laboratory of Per An- dersen in Oslo, Norway, discovered that a few seconds of high frequency electrical stimulation can enhance synaptic transmission in the rabbit hippocampus for hours or longer. More recently, however, progress in understanding the mechanism of LTP has relied heavily on in vitrostudies of slices of living hippocampus. The arrangement of neurons allows the hippocampus to be sectioned such that most of the relevant circuitry is left intact. In such preparations, the cell bodies of the pyramidal neurons lie in a single densely packed layer that is readily apparent (Figure 8.6). This layer is divided into several distinct regions, the major ones being CA1 and CA3. “CA” refers to cornu Ammonis, Latin for Ammon’s horn the ram’s horn that resembles the shape of the hippocampus. The dendrites of pyramidal cells in the CA1 region form a thick band (the stratum radiatum), where they receive synapses from Schaffer collaterals, the axons of pyramidal cells in the CA3 region.

کار بر روی LTP در اواخر دهه 1960 آغاز شد، زمانی که ترجه لومو و تیموتی بلیس، که در آزمایشگاه پر اندرسن در اسلو، نروژ کار می‌کردند، کشف کردند که چند ثانیه تحریک الکتریکی با فرکانس بالا می‌تواند انتقال سیناپسی را در هیپوکامپ خرگوش برای ساعت‌ها یا بیشتر افزایش دهد. با این حال، اخیراً، پیشرفت در درک مکانیسم LTP به شدت به مطالعات آزمایشگاهی برش‌هایی از هیپوکامپ زنده متکی بوده است. چیدمان نورون‌ها به هیپوکامپ اجازه می‌دهد تا به گونه‌ای برش داده شود که بیشتر مدارهای مربوطه دست نخورده باقی بمانند. در چنین آماده‌سازی‌هایی، اجسام سلولی نورون‌های هرمی در یک لایه متراکم قرار دارند که به راحتی قابل مشاهده است (شکل 8.6). این لایه به چندین ناحیه مجزا تقسیم می‌شود که اصلی‌ترین آنها CA1 و CA3 هستند. “CA” به شاخ آمونیس، به زبان لاتین برای شاخ آمون – شاخ قوچ که شبیه شکل هیپوکامپ است – اشاره دارد. دندریت‌های سلول‌های هرمی در ناحیه CA1 یک نوار ضخیم (stratum radiatum) تشکیل می‌دهند، که در آنجا سیناپس‌هایی از سلول‌های جانبی شافر، آکسون‌های سلول‌های هرمی در ناحیه CA3، دریافت می‌کنند.

FIGURE 8.6 The trisynaptic circuit of the hippocampus. A section through the rodent hippocampus diagrams excitatory pathways and synaptic connections. Long term potentiation (plus signs) has been observed at each of the three synaptic connections shown here.

شکل ۸.۶ مدار سه سیناپسی هیپوکامپ. برشی از هیپوکامپ جوندگان، مسیرهای تحریکی و اتصالات سیناپسی را نشان می‌دهد. تقویت طولانی مدت (علامت مثبت) در هر یک از سه اتصال سیناپسی نشان داده شده در اینجا مشاهده شده است.

Much of the work on LTP has focused on the synaptic connections between the Schaffer col- laterals and CA1 pyramidal cells. Electrical stimulation of Schaffer collaterals generates EPSPs in the postsynaptic CA1 cells (Figure 8.7A,B). If the Schaffer collaterals are stimulated only two or three times per minute, the size of the EPSP elicited in the CA1 neurons remains constant. However, a brief, high-frequency train of stimuli to the same axons causes LTP, which is evident as a long-lasting increase in EPSP amplitude (Figure 8.7B,C). While the maximum duration of LTP is not known, in some cases LTP can last for more than a year (Figure 8.7D). The long duration of LTP shows that this form of synaptic plasticity is capable of serving as a mechanism for long lasting storage of information. LTP occurs at each of the three excitatory synapses of the hippocampus shown in Figure 8.6. LTP also is found at excitatory synapses in a variety of brain regions-including the cortex, amygdala, and cerebellum-and at some inhibitory synapses as well.

بخش عمده‌ای از کار روی LTP بر روی اتصالات سیناپسی بین سلول‌های جانبی شافر و سلول‌های هرمی CA1 متمرکز شده است. تحریک الکتریکی سلول‌های جانبی شافر، EPSPها را در سلول‌های پس سیناپسی CA1 تولید می‌کند (شکل 8.7A، B). اگر سلول‌های جانبی شافر فقط دو یا سه بار در دقیقه تحریک شوند، اندازه EPSP ایجاد شده در نورون‌های CA1 ثابت می‌ماند. با این حال، یک رشته محرک کوتاه و با فرکانس بالا به همان آکسون‌ها باعث LTP می‌شود که به صورت افزایش طولانی مدت در دامنه EPSP مشهود است (شکل 8.7B، C). در حالی که حداکثر مدت زمان LTP مشخص نیست، در برخی موارد LTP می‌تواند بیش از یک سال طول بکشد (شکل 8.7D). مدت زمان طولانی LTP نشان می‌دهد که این شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی قادر به ایفای نقش به عنوان مکانیسمی برای ذخیره طولانی مدت اطلاعات است. LTP در هر یک از سه سیناپس تحریکی هیپوکامپ که در شکل 8.6 نشان داده شده است، رخ می‌دهد. LTP همچنین در سیناپس‌های تحریکی در مناطق مختلف مغز – از جمله قشر مغز، آمیگدال و مخچه – و همچنین در برخی سیناپس‌های مهاری یافت می‌شود.

FIGURE 8.7 LTP of Schaffer collateral CA1 synapses. (A) Arrangement for recording synaptic transmission. Two stimulating electrodes (1 and 2) activate separate populations of Schaffer collaterals, providing test and control synaptic pathways. (B) Left: Synaptic responses recorded in a CA1 neuron in response to single stimuli of synaptic pathway 1, minutes before and 1 hour after a high frequency train of stimuli. The high frequency stimulus train increases the size of the EPSP evoked by a single stimulus. Right: The size of the EPSP produced by stimulating synaptic pathway 2, which did not receive high frequency stimulation, is unchanged. (C) Time course of changes in the amplitude of EPSPs evoked by stimulation of pathways 1 and 2. High frequency stimulation of pathway 1 (darker bar) enhances EPSPs in this pathway (purple dots). This LTP of synaptic transmission in pathway 1 persists for more than an hour, while the amplitude of EPSPs produced by pathway 2 (orange dots) remains constant. (D) Recordings of EPSPs from the hippocampus in vivo reveal that high frequency stimulation can produce LTP that lasts for more than 1 year. (A-C after Malinow et al., 1989; D from Abraham et al., 2002.)

شکل 8.7 LTP سیناپس‌های جانبی شافر CA1. (الف) چیدمانی برای ثبت انتقال سیناپسی. دو الکترود تحریک‌کننده (1 و 2) جمعیت‌های جداگانه‌ای از سیناپس‌های جانبی شافر را فعال می‌کنند و مسیرهای سیناپسی آزمایش و کنترل را فراهم می‌کنند. (ب) سمت چپ: پاسخ‌های سیناپسی ثبت‌شده در یک نورون CA1 در پاسخ به محرک‌های منفرد مسیر سیناپسی 1، دقایقی قبل و 1 ساعت پس از یک قطار محرک با فرکانس بالا. قطار محرک با فرکانس بالا، اندازه EPSP برانگیخته شده توسط یک محرک واحد را افزایش می‌دهد. سمت راست: اندازه EPSP تولید شده توسط تحریک مسیر سیناپسی 2، که تحریک فرکانس بالا دریافت نکرده است، بدون تغییر است. (ج) سیر زمانی تغییرات در دامنه EPSPهای برانگیخته شده توسط تحریک مسیرهای 1 و 2. تحریک فرکانس بالای مسیر 1 (نوار تیره‌تر) EPSPها را در این مسیر افزایش می‌دهد (نقاط بنفش). این LTP انتقال سیناپسی در مسیر ۱ بیش از یک ساعت ادامه می‌یابد، در حالی که دامنه EPSP های تولید شده توسط مسیر ۲ (نقاط نارنجی) ثابت می‌ماند. (D) ثبت EPSP ها از هیپوکامپ در داخل بدن نشان می‌دهد که تحریک با فرکانس بالا می‌تواند LTP ایجاد کند که بیش از ۱ سال دوام می‌آورد. (A-C پس از Malinow و همکاران، ۱۹۸۹؛ D از Abraham و همکاران، ۲۰۰۲.)

FIGURE 8.8 Pairing presynaptic and postsynaptic activity causes LTP. Single stimuli applied to a Schaffer collateral synaptic input evoke EPSPs in the postsynaptic CA1 neuron. These stimuli alone do not elicit any change in synaptic strength. However, brief polarization of the CA1 neuron’s membrane potential (by applying current pulses through the recording electrode), in conjunction with the Schaffer collateral stimuli, results in a persistent increase in the EPSPs. (After Gustafsson et al., 1987.)

شکل ۸.۸ جفت شدن فعالیت پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی باعث LTP می‌شود. محرک‌های منفرد اعمال شده به یک ورودی سیناپسی جانبی شافر، EPSPها را در نورون پس‌سیناپسی CA1 برانگیخته می‌کنند. این محرک‌ها به تنهایی هیچ تغییری در قدرت سیناپسی ایجاد نمی‌کنند. با این حال، قطبش مختصر پتانسیل غشای نورون CA1 (با اعمال پالس‌های جریان از طریق الکترود ثبت)، همراه با محرک‌های جانبی شافر، منجر به افزایش مداوم EPSPها می‌شود. (به نقل از گوستافسون و همکاران، ۱۹۸۷.)

LTP of the Schaffer collateral synapse exhibits several properties that make it an attractive neural mechanism for information storage. First, LTP requires strong activity in both presynaptic and postsynaptic neurons. If action potentials in a small number of presynaptic Schaffer collaterals which evoke transmitter release that produces subthreshold EPSPs that would not normally yield LTP are paired with strong depolarization of the postsynaptic CA1 cell, the activated Schaffer collateral synapses undergo LTP (Figure 8.8). This increase in synaptic transmission occurs only if the paired activities of the presynaptic and postsynaptic cells are tightly linked in time, such that the strong postsynaptic depolarization occurs within about 100 milliseconds of transmitter release from the Schaffer collaterals. Such a requirement for coincident presynaptic and postsynaptic activity is the central postulate of a theory of learning devised by Donald Hebb in 1949. Hebb proposed that coordinated activity of a presynaptic terminal and a postsynaptic neuron would strengthen the synaptic connection between them, precisely as is observed for LTP. This indicates the involvement of a coincidence detector that allows LTP to occur only when both presynaptic and postsynaptic neurons are active. Hebb’s postulate has also been useful in thinking about the role of neuronal activity in other brain functions, most notably development of neural circuits (see Chapter 25).

LTP سیناپس جانبی شافر چندین ویژگی از خود نشان می‌دهد که آن را به یک مکانیسم عصبی جذاب برای ذخیره اطلاعات تبدیل می‌کند. اول، LTP نیاز به فعالیت قوی در هر دو نورون پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی دارد. اگر پتانسیل‌های عمل در تعداد کمی از نورون‌های جانبی شافر پیش‌سیناپسی که باعث آزادسازی فرستنده‌ای می‌شوند که EPSPهای زیرآستانه‌ای تولید می‌کند که معمولاً منجر به LTP- نمی‌شوند، با دپلاریزاسیون قوی سلول CA1 پس‌سیناپسی جفت شوند، سیناپس‌های جانبی شافر فعال شده تحت LTP قرار می‌گیرند (شکل 8.8). این افزایش در انتقال سیناپسی تنها در صورتی رخ می‌دهد که فعالیت‌های جفت‌شده سلول‌های پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی از نظر زمانی به شدت به هم مرتبط باشند، به طوری که دپلاریزاسیون قوی پس‌سیناپسی در حدود 100 میلی‌ثانیه پس از آزادسازی فرستنده از نورون‌های جانبی شافر رخ دهد. چنین الزامی برای فعالیت همزمان پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی، فرضیه اصلی نظریه یادگیری است که توسط دونالد هب در سال ۱۹۴۹ ابداع شد. هب پیشنهاد کرد که فعالیت هماهنگ یک پایانه پیش‌سیناپسی و یک نورون پس‌سیناپسی، ارتباط سیناپسی بین آنها را تقویت می‌کند، دقیقاً همانطور که برای LTP مشاهده می‌شود. این نشان دهنده دخالت یک آشکارساز همزمانی است که اجازه می‌دهد LTP تنها زمانی رخ دهد که هر دو نورون پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی فعال باشند. فرضیه هب همچنین در تفکر در مورد نقش فعالیت عصبی در سایر عملکردهای مغز، به ویژه توسعه مدارهای عصبی، مفید بوده است (به فصل ۲۵ مراجعه کنید).

A second property that makes LTP a particularly attractive neural mechanism for information storage is that LTP is input specific: When LTP is induced by activation of one synapse, it does not occur in other, inactive synapses that contact the same neuron (see Figure 8.7C). Thus, LTP is restricted to activated synapses rather than to all of the synapses on a given cell (Figure 8.9A). Such specificity of LTP is consistent with its involvement in memory formation (or at least the selective storage of information at synapses). If activation of one set of synapses led to all other synapses even inactive ones being potentiated, it would be difficult to selectively enhance particular sets of inputs, as is presumably required to store specific information. The synapse specificity of LTP means that each of the tens of thousands of synapses on a hippocampal neuron can store information, thereby making it possible for the millions of neurons in the hippocampus to store a vast amount of information.

ویژگی دومی که LTP را به یک مکانیسم عصبی جذاب برای ذخیره اطلاعات تبدیل می‌کند، اختصاصی بودن LTP برای ورودی است: وقتی LTP با فعال شدن یک سیناپس القا می‌شود، در سیناپس‌های غیرفعال دیگری که با همان نورون در تماس هستند، رخ نمی‌دهد (شکل 8.7C را ببینید). بنابراین، LTP به سیناپس‌های فعال محدود می‌شود، نه به همه سیناپس‌های یک سلول مشخص (شکل 8.9A). چنین اختصاصی بودن LTP با نقش آن در تشکیل حافظه (یا حداقل ذخیره انتخابی اطلاعات در سیناپس‌ها) سازگار است. اگر فعال شدن یک مجموعه از سیناپس‌ها منجر به تقویت همه سیناپس‌های دیگر، حتی سیناپس‌های غیرفعال، شود، تقویت انتخابی مجموعه‌های خاصی از ورودی‌ها، همانطور که احتمالاً برای ذخیره اطلاعات خاص لازم است، دشوار خواهد بود. اختصاصی بودن سیناپس LTP به این معنی است که هر یک از ده‌ها هزار سیناپس روی یک نورون هیپوکامپ می‌توانند اطلاعات را ذخیره کنند و در نتیجه میلیون‌ها نورون در هیپوکامپ می‌توانند مقدار زیادی از اطلاعات را ذخیره کنند.

FIGURE 8.9 Properties of LTP at a CA1 pyramidal neuron receiving synaptic inputs from two independent sets of Schaffer collateral axons. (A) Strong activity initiates LTP at active synapses (pathway 1) without initiating LTP at nearby inactive synapses (pathway 2). (B) Weak stimulation of path- way 2 alone does not trigger LTP. However, when the same weak stimulus to pathway 2 is activated together with strong stimulation of pathway 1, both sets of synapses are strengthened.

شکل ۸.۹ ویژگی‌های LTP در یک نورون هرمی CA1 که ورودی‌های سیناپسی را از دو مجموعه مستقل از آکسون‌های جانبی شافر دریافت می‌کند. (الف) فعالیت قوی، LTP را در سیناپس‌های فعال (مسیر ۱) بدون شروع LTP در سیناپس‌های غیرفعال مجاور (مسیر ۲) آغاز می‌کند. (ب) تحریک ضعیف مسیر ۲ به تنهایی LTP را آغاز نمی‌کند. با این حال، هنگامی که همان محرک ضعیف مسیر ۲ همراه با تحریک قوی مسیر ۱ فعال می‌شود، هر دو مجموعه سیناپس تقویت می‌شوند.

Another important property of LTP is associativity (Figure 8.9B). As noted, weak stimulation of a pathway will not by itself trigger LTP. However, if one pathway is weakly activated at the same time that a neighboring pathway onto the same cell is strongly activated, both synaptic pathways undergo LTP. Associativity is another consequence of the coincidence detection feature of LTP, specifically pairing of the activity of the weak synapse with the coincident generation of action potentials by the strong synapse. The selective enhancement of conjointly activated sets of synaptic inputs is often considered a cellular analog of associative learning, where two stimuli are required for learning to take place. The best known type of associative learning is classical (Pavlovian) conditioning. More generally, associativity is expected in any network of neurons that links one set of information with another.

یکی دیگر از ویژگی‌های مهم LTP، تداعی‌گری است (شکل 8.9B). همانطور که اشاره شد، تحریک ضعیف یک مسیر به خودی خود LTP را آغاز نمی‌کند. با این حال، اگر یک مسیر همزمان با فعال شدن قوی مسیر همسایه در همان سلول، به طور ضعیف فعال شود، هر دو مسیر سیناپسی تحت LTP قرار می‌گیرند. تداعی‌گری یکی دیگر از پیامدهای ویژگی تشخیص همزمانی LTP است، به ویژه جفت شدن فعالیت سیناپس ضعیف با تولید همزمان پتانسیل‌های عمل توسط سیناپس قوی. افزایش انتخابی مجموعه‌های فعال‌شده‌ی همزمان ورودی‌های سیناپسی اغلب به عنوان یک آنالوگ سلولی از یادگیری تداعی‌گری در نظر گرفته می‌شود، که در آن دو محرک برای وقوع یادگیری مورد نیاز است. شناخته‌شده‌ترین نوع یادگیری تداعی‌گر، شرطی‌سازی کلاسیک (پاولفی) است. به طور کلی، تداعی‌گری در هر شبکه‌ای از نورون‌ها که یک مجموعه از اطلاعات را با مجموعه‌ی دیگری پیوند می‌دهد، مورد انتظار است.

Although there is clearly a gap between understanding LTP of hippocampal synapses and understanding learning, memory, or other aspects of behavioral plasticity in mammals, this form of long-term synaptic plasticity provides a plausible mechanism for producing enduring neural changes within a part of the brain that is known to be involved in certain kinds of memories.

اگرچه به وضوح شکافی بین درک LTP سیناپس‌های هیپوکامپ و درک یادگیری، حافظه یا سایر جنبه‌های انعطاف‌پذیری رفتاری در پستانداران وجود دارد، اما این شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت، مکانیسم قابل قبولی را برای ایجاد تغییرات عصبی پایدار در بخشی از مغز فراهم می‌کند که می‌دانیم در انواع خاصی از خاطرات نقش دارد.

Mechanisms Underlying Long Term Potentiation

مکانیسم‌های زیربنایی تقویت طولانی‌مدت

The molecular underpinnings of LTP now are well understood. A key advance was the discovery that antagonists of the NMDA type glutamate receptor prevent LTP during high-frequency stimulation of the Schaffer collaterals, but have no effect on the synaptic response evoked by lowfrequency stimulation. At about the same time, the unique biophysical properties of the NMDA receptor were first appreciated and provided a critical insight into how LTP is selectively induced by high frequency activity. As described in Chapter 6, the NMDA receptor channel is permeable to Ca²⁺ but is blocked by Mg²⁺ at the normal resting membrane potential. The NMDA receptor is a molecular coincidence detector: The channel of this receptor opens (to induce LTP) only when glutamate is bound to the receptor, and the postsynaptic cell is depolarized to relieve the Mg²⁺ block of the channel pore. During low frequency synaptic transmission, glutamate released by the Schaffer collaterals binds to both NMDA type and AMPA type glutamate receptors; however, Mg²⁺ blockade prevents current flow through the NMDA receptors, so that the EPSP is mediated entirely by the AMPA receptors (Figure 8.10, left). Because blockade of the NMDA receptor by Mg²⁺ is voltage dependent, summation of EPSPs during high frequency stimulation (as in Figure 8.7) leads to a prolonged depolarization that expels Mg²⁺ from the NMDA channel pore (see Figure 8.10, right). Removal of Mg²⁺ then allows Ca²⁺ to enter the dendritic spines of postsynaptic CA1 neurons.

اکنون مبانی مولکولی LTP به خوبی درک شده است. یک پیشرفت کلیدی کشف این بود که آنتاگونیست‌های گیرنده گلوتامات نوع NMDA از LTP در طول تحریک فرکانس بالای شاخه‌های جانبی شافر جلوگیری می‌کنند، اما هیچ تاثیری بر پاسخ سیناپسی ناشی از تحریک فرکانس پایین ندارند. تقریباً در همان زمان، خواص بیوفیزیکی منحصر به فرد گیرنده NMDA برای اولین بار مورد قدردانی قرار گرفت و بینش مهمی در مورد چگونگی القای انتخابی LTP توسط فعالیت فرکانس بالا ارائه داد. همانطور که در فصل 6 توضیح داده شد، کانال گیرنده NMDA نسبت به⁺Ca² نفوذپذیر است اما در پتانسیل استراحت طبیعی غشاء توسط⁺Mg² مسدود می‌شود. گیرنده NMDA یک آشکارساز همزمانی مولکولی است: کانال این گیرنده تنها زمانی باز می‌شود (برای القای LTP) که گلوتامات به گیرنده متصل شود و سلول پس سیناپسی دپلاریزه می‌شود تا انسداد ⁺Mg² منافذ کانال را برطرف کند. در طول انتقال سیناپسی با فرکانس پایین، گلوتامات آزاد شده توسط گیرنده‌های فرعی شافر به هر دو گیرنده گلوتامات از نوع NMDA و AMPA متصل می‌شود؛ با این حال، مسدود شدن⁺Mg² مانع از عبور جریان از طریق گیرنده‌های NMDA می‌شود، به طوری که EPSP کاملاً توسط گیرنده‌های AMPA واسطه‌گری می‌شود (شکل 8.10، سمت چپ). از آنجا که مسدود شدن گیرنده NMDA توسط⁺Mg² وابسته به ولتاژ است، جمع شدن EPSPها در طول تحریک با فرکانس بالا (مانند شکل 8.7) منجر به دپلاریزاسیون طولانی مدت می‌شود که⁺Mg² را از منافذ کانال NMDA خارج می‌کند (شکل 8.10، سمت راست را ببینید). حذف⁺Mg² سپس به⁺Ca² اجازه می‌دهد تا وارد خارهای دندریتیک نورون‌های پس سیناپسی CA1 شود.

These properties of the NMDA receptor can account for many of the characteristics of LTP. First, the requirement for strong coincident presynaptic and postsynaptic activity to induce LTP (see Figure 8.8) arises because presynaptic activity releases glutamate, while the coincident postsynaptic depolarization relieves the Mg²⁺ block of the NMDA receptor. The specificity of LTP (see Figure 8.9A) can be explained by the fact that NMDA channels will be opened only at synaptic inputs that are active and releasing glutamate, thereby confining LTP to these sites even though EPSPs generated at active synapses depolarize the postsynaptic neuron. With respect to associativity (see Figure 8.9B), a weakly stimulated input releases glutamate but cannot sufficiently depolarize the postsynaptic cell to relieve the Mg²⁺ block. If a large number of other inputs are strongly stimulated, however, they provide the “associative” depolarization necessary to relieve the block. Thus, induction of LTP relies on activation of NMDA receptors.

این خواص گیرنده NMDA می‌تواند بسیاری از ویژگی‌های LTP را توضیح دهد. اول، نیاز به فعالیت قوی و همزمان پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی برای القای LTP (شکل ۸.۸ را ببینید) به این دلیل ایجاد می‌شود که فعالیت پیش‌سیناپسی گلوتامات را آزاد می‌کند، در حالی که دپلاریزاسیون همزمان پس‌سیناپسی، بلوک⁺Mg² گیرنده NMDA را تسکین می‌دهد. اختصاصی بودن LTP (شکل ۸.۹A را ببینید) را می‌توان با این واقعیت توضیح داد که کانال‌های NMDA فقط در ورودی‌های سیناپسی که فعال هستند و گلوتامات را آزاد می‌کنند، باز می‌شوند و در نتیجه LTP را به این مکان‌ها محدود می‌کنند، حتی اگر EPSP های تولید شده در سیناپس‌های فعال، نورون پس‌سیناپسی را دپلاریزه کنند. در مورد تداعی‌گری (شکل ۸.۹B را ببینید)، یک ورودی ضعیف تحریک شده، گلوتامات را آزاد می‌کند اما نمی‌تواند به اندازه کافی سلول پس‌سیناپسی را دپلاریزه کند تا بلوک⁺Mg² را تسکین دهد. با این حال، اگر تعداد زیادی از ورودی‌های دیگر به شدت تحریک شوند، دپلاریزاسیون “انجمنی” لازم برای تسکین بلوک را فراهم می‌کنند. بنابراین، القای LTP به فعال شدن گیرنده‌های NMDA متکی است.

FIGURE 8.10 The NMDA receptor channel can open only during depolarization of the postsynaptic neuron from its normal resting potential. Depolarization expels Mg²⁺ from the NMDA channel, allowing current to flow into the postsynap- tic cell. This leads to Ca²⁺ entry, which in turn triggers LTP. (After Nicoll et al., 1988.)

شکل ۸.۱۰ کانال گیرنده NMDA فقط در طول دپلاریزاسیون نورون پس سیناپسی از پتانسیل استراحت طبیعی خود می‌تواند باز شود. دپلاریزاسیون،⁺Mg² را از کانال NMDA خارج می‌کند و به جریان اجازه می‌دهد تا به داخل سلول پس سیناپسی جریان یابد. این منجر به ورود⁺Ca² می‌شود که به نوبه خود LTP را تحریک می‌کند. (به نقل از نیکول و همکاران، ۱۹۸۸.)

Numerous observations have established that induction of LTP is due to accumulation of postsynaptic Ca²⁺ as a result of Ca²⁺ influx through NMDA receptors. Imaging studies have shown that activation of NMDA receptors increases postsynaptic Ca²⁺ levels and that these Ca²⁺ signals can be restricted to the dendritic spines of individual synapses. Furthermore, injection of Ca²⁺ chelators blocks LTP induction, whereas elevation of Ca²⁺ levels in postsynaptic neurons potentiates synaptic transmission. Thus, a rise in postsynaptic Ca²⁺ concentration serves as a second messenger signal that induces LTP. The fact that these postsynaptic Ca²⁺ signals are highly localized (see Box 7B) can account for the input specificity of LTP (see Figure 8.9A).

مشاهدات متعدد ثابت کرده‌اند که القای LTP به دلیل تجمع⁺Ca² پس سیناپسی در نتیجه‌ی ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA است. مطالعات تصویربرداری نشان داده‌اند که فعال شدن گیرنده‌های NMDA سطح⁺Ca² پس سیناپسی را افزایش می‌دهد و این سیگنال‌های⁺Ca² می‌توانند به خارهای دندریتی سیناپس‌های منفرد محدود شوند. علاوه بر این، تزریق شلاته‌کننده‌های⁺Ca² القای LTP را مسدود می‌کند، در حالی که افزایش سطح⁺Ca² در نورون‌های پس سیناپسی، انتقال سیناپسی را تقویت می‌کند. بنابراین، افزایش غلظت⁺Ca² پس سیناپسی به عنوان یک سیگنال پیام‌رسان ثانویه عمل می‌کند که LTP را القا می‌کند. این واقعیت که این سیگنال‌های⁺Ca² پس سیناپسی بسیار موضعی هستند (به کادر 7B مراجعه کنید) می‌تواند ویژگی ورودی LTP را توضیح دهد (به شکل 8.9A مراجعه کنید).

The subsequent expression of LTP relies on dynamic changes in AMPA receptors. Excitatory synapses can dynamically regulate their postsynaptic AMPA receptors via the same sorts of membrane trafficking processes that occur in presynaptic neurons during neurotransmitter release (see Chapter 5). LTP apparently is due to synaptotagmin mediated insertion of AMPA receptors into the postsynaptic membrane. These AMPA receptors come from an intracellular organelle known as the recycling endosome. The resulting increase in the number of AMPA receptors increases the response of the postsynaptic cell to released glutamate (Figure 8.11A), yielding a strengthening of synaptic transmission that can last for as long as LTP is maintained (Figure 8.11B). LTP does not affect the number of postsynaptic NMDA receptors; thus, while these receptors are crucial for induction of LTP, they do not play a major role in LTP expression. Stimulus induced changes in AMPA receptor trafficking can even add new AMPA receptors to “silent” synapses that did not previously have postsynaptic AMPA receptors (Box 8B). At silent synapses, where synaptic activity generates no postsynaptic response at the normal resting potential, LTP adds AMPA receptors so that the synapse can produce postsynaptic responses (Figure 8.11C). Thus, the strengthening of synaptic trans- mission during LTP arises from an increase in the sensitivity of the postsynaptic cell to glutamate. Under some circumstances, LTP also can increase the ability of presynaptic terminals to release glutamate.

بیان بعدی LTP به تغییرات پویا در گیرنده‌های AMPA متکی است. سیناپس‌های تحریکی می‌توانند گیرنده‌های AMPA پس سیناپسی خود را از طریق همان فرآیندهای انتقال غشایی که در نورون‌های پیش‌سیناپسی در طول آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی رخ می‌دهند، به صورت پویا تنظیم کنند (به فصل 5 مراجعه کنید). ظاهراً LTP به دلیل ورود گیرنده‌های AMPA به غشای پس سیناپسی با واسطه سیناپتوتاگمین است. این گیرنده‌های AMPA از یک اندامک درون سلولی به نام اندوزوم بازیافت می‌آیند. افزایش حاصل در تعداد گیرنده‌های AMPA، پاسخ سلول پس سیناپسی به گلوتامات آزاد شده را افزایش می‌دهد (شکل 8.11A)، و منجر به تقویت انتقال سیناپسی می‌شود که می‌تواند تا زمانی که LTP حفظ شود، ادامه یابد (شکل 8.11B). LTP بر تعداد گیرنده‌های NMDA پس سیناپسی تأثیر نمی‌گذارد. بنابراین، در حالی که این گیرنده‌ها برای القای LTP بسیار مهم هستند، نقش عمده‌ای در بیان LTP ندارند. تغییرات ناشی از محرک در انتقال گیرنده AMPA حتی می‌تواند گیرنده‌های AMPA جدیدی را به سیناپس‌های «خاموش» که قبلاً گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی نداشتند، اضافه کند (کادر 8B). در سیناپس‌های خاموش، که فعالیت سیناپسی هیچ پاسخ پس‌سیناپسی در پتانسیل استراحت طبیعی ایجاد نمی‌کند، LTP گیرنده‌های AMPA را اضافه می‌کند تا سیناپس بتواند پاسخ‌های پس‌سیناپسی تولید کند (شکل 8.11C). بنابراین، تقویت انتقال سیناپسی در طول LTP از افزایش حساسیت سلول پس‌سیناپسی به گلوتامات ناشی می‌شود. تحت برخی شرایط، LTP همچنین می‌تواند توانایی پایانه‌های پیش‌سیناپسی را برای آزادسازی گلوتامات افزایش دهد.

Ca²⁺ also activates complex postsynaptic signal transduction cascades that include at least two Ca²⁺ activated protein kinases: Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase type II (CaMKII) and protein kinase C (PKC; see Chapter 7). CaM KII, which is the most abundant postsynaptic protein at Schaffer collateral synapses, seems to play an especially important role. This enzyme is activated by stimuli that induce LTP (Figure 8.12), and pharmacological inhibition or genetic deletion of CaMKII prevents LTP. The autophosphorylation property of CaMKII (see Chapter 7) may also serve to prolong the duration of LTP. It is thought that CaMKII and PKC phosphorylate downstream targets, including both AMPA receptors and other targets, that collectively facilitate delivery of extrasynaptic AMPA receptors to the synapse.

 ⁺Ca² همچنین آبشارهای پیچیده انتقال سیگنال پس سیناپسی را فعال می‌کند که شامل حداقل دو پروتئین کیناز فعال شده توسط⁺Ca² هستند: پروتئین کیناز وابسته به⁺Ca²/کالمودولین نوع II (CaMKII) و پروتئین کیناز C (PKC؛ به فصل 7 مراجعه کنید). به نظر می‌رسد CaM KII، که فراوان‌ترین پروتئین پس سیناپسی در سیناپس‌های جانبی شافر است، نقش بسیار مهمی ایفا می‌کند. این آنزیم توسط محرک‌هایی که LTP را القا می‌کنند فعال می‌شود (شکل 8.12)، و مهار دارویی یا حذف ژنتیکی CaMKII از LTP جلوگیری می‌کند. خاصیت خودفسفوریلاسیون CaMKII (به فصل 7 مراجعه کنید) نیز ممکن است به طولانی شدن مدت زمان LTP کمک کند. تصور می‌شود که CaMKII و PKC اهداف پایین‌دست، از جمله گیرنده‌های AMPA و سایر اهداف، را فسفریله می‌کنند که در مجموع انتقال گیرنده‌های AMPA خارج سیناپسی به سیناپس را تسهیل می‌کنند.

FIGURE 8.11 Addition of postsynaptic AMPA receptors during LTP. (A) Spatial maps of the glutamate sensitivity of a hippocampal neuron dendrite before and 120 minutes after induction of LTP. The color scale indicates the amplitude of responses to highly localized glutamate application. LTP causes an increase in the glutamate response of a dendritic spine due to an increase in the number of AMPA receptors on the spine membrane. (B) Time course of changes in glutamate sensitivity of dendritic spines during LTP. Induction of LTP at time = 0 causes glutamate sensitivity to increase for more than 60 minutes. (C) LTP induces AMPA receptor responses at silent synapses in the hippocampus. Prior to inducing LTP, no excitatory postsynaptic currents (EPSCs) are elicited at 65 mV at this silent synapse (upper trace). After LTP induction, the same stimulus produces EPSCs that are mediated by AMPA receptors (lower trace). (A,B from Matsuzaki et al., 2004; C after Liao et al., 1995.)

شکل 8.11 افزودن گیرنده‌های پس‌سیناپسی AMPA در طول LTP. (الف) نقشه‌های مکانی حساسیت گلوتامات یک دندریت نورون هیپوکامپ قبل و 120 دقیقه پس از القای LTP. مقیاس رنگی، دامنه پاسخ‌ها به کاربرد گلوتامات بسیار موضعی را نشان می‌دهد. LTP به دلیل افزایش تعداد گیرنده‌های AMPA روی غشای خار، باعث افزایش پاسخ گلوتامات یک خار دندریتیک می‌شود. (ب) سیر زمانی تغییرات در حساسیت گلوتامات خارهای دندریتیک در طول LTP. القای LTP در زمان = 0 باعث افزایش حساسیت گلوتامات به مدت بیش از 60 دقیقه می‌شود. (ج) LTP پاسخ‌های گیرنده AMPA را در سیناپس‌های خاموش در هیپوکامپ القا می‌کند. قبل از القای LTP، هیچ جریان پس‌سیناپسی تحریکی (EPSC) در 65 میلی‌ولت در این سیناپس خاموش (ردیف بالایی) ایجاد نمی‌شود. پس از القای LTP، همان محرک، EPSCهایی را تولید می‌کند که توسط گیرنده‌های AMPA (ردپای پایین‌تر) واسطه‌گری می‌شوند. (A،B از Matsuzaki و همکاران، ۲۰۰۴؛ C از Liao و همکاران، ۱۹۹۵.)

BOX 8B Silent Synapses 

Several observations indicate that postsynaptic glutamate receptors are dynamically regulated at excitatory synapses. Early insight into this process came from the finding that stimulation of some glutamatergic synapses generates no postsynaptic electrical signal when the postsynaptic cell is at its normal resting membrane potential (Figure A). However, once the postsynaptic cell is depolarized, these “silent synapses” can transmit robust postsynaptic electrical responses. The fact that transmission at such synapses be turned on or off according to the postsynaptic membrane potential suggests an interesting and simple means of modifying neural circuitry.

جعبه ۸ب سیناپس‌های خاموش

چندین مشاهده نشان می‌دهد که گیرنده‌های گلوتامات پس‌سیناپسی به صورت پویا در سیناپس‌های تحریکی تنظیم می‌شوند. بینش اولیه در مورد این فرآیند از این یافته ناشی شد که تحریک برخی از سیناپس‌های گلوتاماترژیک هیچ سیگنال الکتریکی پس‌سیناپسی را هنگامی که سلول پس‌سیناپسی در پتانسیل غشایی استراحت طبیعی خود است، تولید نمی‌کند (شکل الف). با این حال، هنگامی که سلول پس‌سیناپسی دپلاریزه می‌شود، این “سیناپس‌های خاموش” می‌توانند پاسخ‌های الکتریکی پس‌سیناپسی قوی را منتقل کنند. این واقعیت که انتقال در چنین سیناپس‌هایی با توجه به پتانسیل غشایی پس‌سیناپسی روشن یا خاموش می‌شود، روشی جالب و ساده برای اصلاح مدارهای عصبی ارائه می‌دهد.

Silent synapses are especially prevalent in development and have been found in many brain regions, including the hippocampus, cerebral cortex. and spinal cord. The silence of these synapses is evidently due to the voltage dependent blockade of NMDA receptors by Mg²⁺ (see text and Chapter 6). At the normal resting membrane potential, presynaptic release of glutamate evokes no postsynaptic response at such synapses because their NMDA receptors are blocked by Mg²⁺. However, depolarization of the postsynaptic neuron displaces the Mg²⁺, allowing glutamate release to induce postsynaptic responses mediated by NMDA receptors.

سیناپس‌های خاموش به ویژه در دوران رشد شایع هستند و در بسیاری از مناطق مغز، از جمله هیپوکامپ، قشر مغز و نخاع یافت شده‌اند. خاموشی این سیناپس‌ها آشکارا به دلیل انسداد وابسته به ولتاژ گیرنده‌های NMDA توسط⁺Mg² است (به متن و فصل 6 مراجعه کنید). در پتانسیل استراحت طبیعی غشاء، آزادسازی پیش‌سیناپسی گلوتامات هیچ پاسخ پس‌سیناپسی را در چنین سیناپس‌هایی ایجاد نمی‌کند زیرا گیرنده‌های NMDA آنها توسط⁺Mg² مسدود شده‌اند. با این حال، دپلاریزاسیون نورون پس‌سیناپسی،⁺Mg² را جابجا می‌کند و به آزادسازی گلوتامات اجازه می‌دهد تا پاسخ‌های پس‌سیناپسی را که توسط گیرنده‌های NMDA واسطه‌گری می‌شوند، القا کند.

Glutamate released at silent synapses evidently binds only to NMDA receptors. How, then, does glutamate release avoid activating AMPA receptors? The most likely explanation is that these synapses may have only NMDA receptors. Immunocytochemical experiments demonstrate that some excitatory synapses have only NMDA receptors (green spots in Figure B).

گلوتامات آزاد شده در سیناپس‌های خاموش، ظاهراً فقط به گیرنده‌های NMDA متصل می‌شود. پس چگونه آزاد شدن گلوتامات از فعال شدن گیرنده‌های AMPA جلوگیری می‌کند؟ محتمل‌ترین توضیح این است که این سیناپس‌ها ممکن است فقط گیرنده‌های NMDA داشته باشند. آزمایش‌های ایمونوسیتوشیمی نشان می‌دهد که برخی از سیناپس‌های تحریکی فقط گیرنده‌های NMDA دارند (نقاط سبز در شکل B).

(A) Electrophysiological evidence for silent synapses. Stimulation of some axons fails to activate synapses when the postsynaptic cell is held at a negative potential (-65 mV, upper trace). However, when the postsynaptic cell is depolarized (+55 mV, lower trace), stimulation produces a robust response. (B) Immunofluorescent localization of NMDA receptors (green) and AMPA receptors (red) in a cultured hippocampal neuron. Many dendritic spines are positive for NMDA receptors but not AMPA receptors, indicating NMDA receptoonly synapses. (A after Liao et al., 1995; B courtesy of M. Ehlers.)

(الف) شواهد الکتروفیزیولوژیکی برای سیناپس‌های خاموش. تحریک برخی آکسون‌ها وقتی سلول پس‌سیناپسی در پتانسیل منفی (65-میلی‌ولت، رد بالا) نگه داشته می‌شود، سیناپس‌ها را فعال نمی‌کند. با این حال، وقتی سلول پس‌سیناپسی دپلاریزه می‌شود (55+میلی‌ولت، رد پایین)، تحریک پاسخ قوی ایجاد می‌کند. (ب) مکان‌یابی ایمونوفلورسنت گیرنده‌های NMDA (سبز) و گیرنده‌های AMPA (قرمز) در یک نورون هیپوکامپ کشت‌شده. بسیاری از خارهای دندریتیک برای گیرنده‌های NMDA مثبت هستند اما برای گیرنده‌های AMPA مثبت نیستند، که نشان‌دهنده سیناپس‌های فقط گیرنده NMDA است. (الف پس از لیائو و همکاران، 1995؛ ب با احترام از M. Ehlers.)

(C) Electron microscopy of excitatory synapses in CA1 stratum radiatum of the hippocampus from 10 day old (juvenile) or 5 week old (adult) rats double labeled for AMPA receptors and NMDA receptors. The presynaptic terminal (pre), synaptic cleft, and postsynaptic spine (post) are indicated. AMPA receptors are abundant at the adult synapse but are absent from the younger synapse. (D) Diagram of glutama- tergic synapse maturation. Early in postnatal development, many excitatory synapses contain only NMDA receptors. As synapses mature, AMPA receptors are recruited. (C from Petralia et al., 1999.)

(ج) میکروسکوپ الکترونی از سیناپس‌های تحریکی در لایه شعاعی CA1 هیپوکامپ موش‌های 10 روزه (نوجوان) یا 5 هفته‌ای (بالغ) که برای گیرنده‌های AMPA و NMDA برچسب‌گذاری شده‌اند. ترمینال پیش‌سیناپسی (پیش)، شکاف سیناپسی و خار پس‌سیناپسی (پست) نشان داده شده‌اند. گیرنده‌های AMPA در سیناپس بالغ فراوان هستند اما در سیناپس جوان‌تر وجود ندارند. (د) نمودار بلوغ سیناپس گلوتاماترژیک. در اوایل رشد پس از تولد، بسیاری از سیناپس‌های تحریکی فقط حاوی گیرنده‌های NMDA هستند. با بالغ شدن سیناپس‌ها، گیرنده‌های AMPA جذب می‌شوند. (ج از پترالیا و همکاران، 1999.)

Such NMDA receptor only synapses are particularly abundant early in postnatal development and decrease in adults (Figure C). Silencing of glutamatergic synapses has also been reported to result from the use of the recreational drug cocaine. Thus, at least some silent synapses are not a separate class of excitatory synapses that lack AMPA receptors, but rather an early stage in the ongoing maturation of the glutamatergic synapse (Figure D). Evidently, AMPA and NMDA receptors are not inextricably linked at excitatory synapses, but are targeted via independent cellular mechanisms. Such synapse specific glutamate receptor composition implies sophisticated mechanisms for regulating the localization of each type of receptor. Dynamic changes in the trafficking of AMPA and NMDA receptors can strengthen or weaken synaptic transmission and are important in LTP and LTD, as well as in the maturation of glutamatergic synapses.

چنین سیناپس‌هایی که فقط گیرنده NMDA دارند، به ویژه در اوایل رشد پس از تولد فراوان هستند و در بزرگسالان کاهش می‌یابند (شکل C). همچنین گزارش شده است که خاموش شدن سیناپس‌های گلوتاماترژیک ناشی از مصرف کوکائین، ماده مخدر تفریحی، است. بنابراین، حداقل برخی از سیناپس‌های خاموش، دسته جداگانه‌ای از سیناپس‌های تحریکی فاقد گیرنده‌های AMPA نیستند، بلکه مرحله اولیه‌ای از بلوغ مداوم سیناپس گلوتاماترژیک هستند (شکل D). بدیهی است که گیرنده‌های AMPA و NMDA در سیناپس‌های تحریکی به طور جدایی‌ناپذیری به هم مرتبط نیستند، بلکه از طریق مکانیسم‌های سلولی مستقل هدف قرار می‌گیرند. چنین ترکیب گیرنده گلوتامات اختصاصی سیناپس، مکانیسم‌های پیچیده‌ای را برای تنظیم محلی‌سازی هر نوع گیرنده نشان می‌دهد. تغییرات پویا در انتقال گیرنده‌های AMPA و NMDA می‌تواند انتقال سیناپسی را تقویت یا تضعیف کند و در LTP و LTD و همچنین در بلوغ سیناپس‌های گلوتاماترژیک مهم است.

In summary, although silent synapses have begun to whisper their secrets, much remains to be learned about their physiological importance.

خلاصه اینکه، اگرچه سیناپس‌های خاموش شروع به نجوا کردن اسرار خود کرده‌اند، اما هنوز چیزهای زیادی در مورد اهمیت فیزیولوژیکی آنها باید آموخته شود.

FIGURE 8.12 CaMKII activity in the dendrite of a CA1 pyramidal neuron during LTP. (A) The degree of CaMKII activation (indicated by the pseudocolor scale below) in a dendritic spine dramatically increases during stimulation that induces LTP. (B) Time course of transient changes in CaMKII activity associated with LTP. (From Lee et al., 2009.)

شکل 8.12 فعالیت CaMKII در دندریت یک نورون هرمی CA1 در طول LTP. (الف) میزان فعال شدن CaMKII (که با مقیاس شبه رنگی زیر نشان داده شده است) در یک خار دندریتیک در طول تحریکی که LTP را القا می‌کند، به طور چشمگیری افزایش می‌یابد. (ب) سیر زمانی تغییرات گذرا در فعالیت CaMKII مرتبط با LTP. (از لی و همکاران، 2009.)

In summary, the molecular signaling pathways involved in LTP at the Schaffer collateral CA1 synapse are well understood. Ca²⁺ entering through postsynaptic NMDA receptors leads to activation of synaptotagmins and protein kinases that regulate trafficking of AMPA receptors, thereby enhancing the postsynaptic response to glutamate released from the presynaptic terminal (Figure 8.13). Still other forms of LTP are observed at other synapses and, in some cases, rely on signaling mechanisms different from those involved in LTP at the Schaffer collateral CA1 synapse.

به طور خلاصه، مسیرهای سیگنالینگ مولکولی دخیل در LTP در سیناپس جانبی شافرCA1 به خوبی شناخته شده‌اند. ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA پس سیناپسی منجر به فعال شدن سیناپتوتاگمین‌ها و پروتئین کینازهایی می‌شود که عبور گیرنده‌های AMPA را تنظیم می‌کنند و در نتیجه پاسخ پس سیناپسی به گلوتامات آزاد شده از ترمینال پیش‌سیناپسی را افزایش می‌دهند (شکل 8.13). اشکال دیگری از LTP در سیناپس‌های دیگر مشاهده می‌شوند و در برخی موارد، به مکانیسم‌های سیگنالینگ متفاوتی نسبت به مکانیسم‌های دخیل در LTP در سیناپس جانبی شافرCA1 متکی هستند.

The scheme depicted in Figure 8.13 can account for the changes in synaptic transmission that occur over the first 1 to 2 hours after LTP is induced. However, there is also a later phase of LTP that depends on changes in gene expression and the synthesis of new proteins. The contributions of this late phase can be observed by treating synapses with drugs that inhibit protein synthesis: Blocking protein synthesis prevents LTP measured several hours after a stimulus but does not affect LTP measured at earlier times (Figure 8.14). This late phase of LTP appears to be initiated by protein kinase A, which goes on to activate transcription factors such as CREB, which stimulate the expression of other proteins. Although most of these newly synthesized proteins have not yet been identified, they include other transcriptional regulators, protein kinases, and AMPA receptors (Figure 8.15A). How these proteins contribute to the late phase of LTP is not yet known. There is evidence that the number and size of synaptic contacts increase during LTP (Figure 8.15B,C). Thus, it is likely that some of the proteins newly synthesized during the late phase of LTP are involved in construction of new synaptic contacts that serve to make LTP essentially permanent (as in Figure 8.7D).

طرح نشان داده شده در شکل 8.13 می‌تواند تغییرات در انتقال سیناپسی را که در 1 تا 2 ساعت اول پس از القای LTP رخ می‌دهد، توضیح دهد. با این حال، یک مرحله بعدی LTP نیز وجود دارد که به تغییرات در بیان ژن و سنتز پروتئین‌های جدید بستگی دارد. سهم این مرحله دیررس را می‌توان با درمان سیناپس‌ها با داروهایی که سنتز پروتئین را مهار می‌کنند، مشاهده کرد: مسدود کردن سنتز پروتئین از LTP اندازه‌گیری شده چند ساعت پس از یک محرک جلوگیری می‌کند اما بر LTP اندازه‌گیری شده در زمان‌های اولیه تأثیری ندارد (شکل 8.14). به نظر می‌رسد این مرحله دیررس LTP توسط پروتئین کیناز A آغاز می‌شود که در ادامه فاکتورهای رونویسی مانند CREB را فعال می‌کند که بیان پروتئین‌های دیگر را تحریک می‌کنند. اگرچه بیشتر این پروتئین‌های تازه سنتز شده هنوز شناسایی نشده‌اند، اما شامل سایر تنظیم‌کننده‌های رونویسی، پروتئین کینازها و گیرنده‌های AMPA هستند (شکل 8.15A). چگونگی مشارکت این پروتئین‌ها در مرحله دیررس LTP هنوز مشخص نیست. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد و اندازه تماس‌های سیناپسی در طول LTP افزایش می‌یابد (شکل 8.15B,C). بنابراین، این احتمال وجود دارد که برخی از پروتئین‌های تازه سنتز شده در طول فاز انتهایی LTP در ساخت تماس‌های سیناپسی جدید دخیل باشند که اساساً LTP را دائمی می‌کنند (همانطور که در شکل 8.7D نشان داده شده است).

FIGURE 8.13 Signaling mechanisms underlying LTP. During glutamate release, the NMDA receptor channel opens only if the postsynaptic cell is sufficiently depolarized. The Ca²⁺ ions that enter the cell through the channel activate postsynaptic protein kinases, such as CaMKII and PKC, that trigger a series of phosphorylation reactions. These reactions regulate trafficking of postsynaptic AMPA receptors through recycling endosomes, leading to insertion of new AMPA receptors into the postsynaptic spine. Subsequent diffusion of AMPA receptors to the subsynaptic region yields an increase in the spine’s sensitivity to glutamate, which causes LTP.

شکل ۸.۱۳ مکانیسم‌های سیگنالینگ زیربنایی LTP. در طول آزادسازی گلوتامات، کانال گیرنده NMDA تنها در صورتی باز می‌شود که سلول پس‌سیناپسی به اندازه کافی دپلاریزه شده باشد. یون‌های⁺Ca² که از طریق کانال وارد سلول می‌شوند، پروتئین کینازهای پس‌سیناپسی مانند CaMKII و PKC را فعال می‌کنند که باعث ایجاد یک سری واکنش‌های فسفوریلاسیون می‌شوند. این واکنش‌ها، انتقال گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی را از طریق اندوزوم‌های بازیافتی تنظیم می‌کنند و منجر به ورود گیرنده‌های AMPA جدید به خار پس‌سیناپسی می‌شوند. انتشار بعدی گیرنده‌های AMPA به ناحیه زیرسیناپسی باعث افزایش حساسیت خار به گلوتامات می‌شود که باعث LTP می‌شود.

FIGURE 8.14 Role of protein synthesis in maintaining LTP. (A) Repet- itive high frequency stimulation (arrow) induces LTP that persists for many hours. (B) Treatment with anisomycin (at bar), an inhibitor of protein synthesis, causes LTP to decay within a few hours after the high frequency stimulation (arrow). (After Frey and Morris, 1997.)

شکل ۸.۱۴ نقش سنتز پروتئین در حفظ LTP. (الف) تحریک مکرر با فرکانس بالا (فلش) باعث القای LTP می‌شود که برای ساعت‌های زیادی ادامه دارد. (ب) درمان با آنیزومایسین (در نوار)، یک مهارکننده سنتز پروتئین، باعث می‌شود LTP ظرف چند ساعت پس از تحریک با فرکانس بالا (فلش) از بین برود. (بعد از فری و موریس، ۱۹۹۷.)

In conclusion, it appears that LTP in the mammalian hippocampus has many parallels to the long term changes in synaptic transmission underlying behavioral sensitization in Aplysia. Both consist of an early, transient phase that relies on protein kinases to produce post translational changes in membrane ion channels, and both have later, long lasting phases that require changes in gene expression mediated by CREB. Both forms of long term synaptic plasticity are likely to be involved in long term storage of information, although the role of LTP in memory storage in the hippocampus is not firmly established.

در نتیجه، به نظر می‌رسد که LTP در هیپوکامپ پستانداران، شباهت‌های زیادی با تغییرات بلندمدت در انتقال سیناپسی که زیربنای حساسیت رفتاری در آپلیسیا است، دارد. هر دو شامل یک فاز اولیه و گذرا هستند که به پروتئین کینازها برای ایجاد تغییرات پس از ترجمه در کانال‌های یونی غشا متکی است و هر دو دارای فازهای بعدی و طولانی‌مدت هستند که نیاز به تغییرات در بیان ژن با واسطه CREB دارند. هر دو شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت احتمالاً در ذخیره‌سازی بلندمدت اطلاعات نقش دارند، اگرچه نقش LTP در ذخیره‌سازی حافظه در هیپوکامپ به طور قطعی مشخص نشده است.

Mechanisms underlying Long-Term Depression

If synapses simply continued to increase in strength as a result of long-term potentiation, eventually they would reach some level of maximum efficacy, making it difficult to encode new information. Thus, to make synaptic strengthening useful, other processes must selectively weaken specific sets of synapses, and LTD is such a process. In the late 1970s, LTD was found to occur at the synapses between the Schaffer collaterals and the CA1 pyramidal cells in the hippocampus. Whereas LTP at these synapses requires brief, high-frequency stimulation, LTD occurs when the Schaffer collaterals are stimulated at a low rate about 1 Hz for long periods (10-15 minutes). This pattern of activity depresses the EPSP for several hours and, like LTP, is specific to the activated synapses (Figure 8.16A,B). Moreover, LTD can erase the increase in EPSP size due to LTP, and conversely, LTP can erase the decrease in EPSP size due to LTD. This complementarity suggests that LTD and LTP reversibly affect synaptic efficiency by acting at a common site. 

مکانیسم‌های زیربنایی تضعیف طولانی‌مدت

اگر سیناپس‌ها به سادگی در نتیجه تقویت طولانی‌مدت به افزایش قدرت خود ادامه دهند، در نهایت به سطحی از حداکثر اثربخشی می‌رسند و رمزگذاری اطلاعات جدید را دشوار می‌کنند. بنابراین، برای مفید بودن تقویت سیناپسی، فرآیندهای دیگری باید به طور انتخابی مجموعه‌های خاصی از سیناپس‌ها را تضعیف کنند و LTD چنین فرآیندی است. در اواخر دهه 1970، مشخص شد که LTD در سیناپس‌های بین سلول‌های جانبی شافر و سلول‌های هرمی CA1 در هیپوکامپ رخ می‌دهد. در حالی که LTP در این سیناپس‌ها نیاز به تحریک کوتاه مدت و با فرکانس بالا دارد، LTD زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های جانبی شافر با سرعت کم حدود 1 هرتز برای مدت طولانی (10-15 دقیقه) تحریک شوند. این الگوی فعالیت، EPSP را برای چندین ساعت تضعیف می‌کند و مانند LTP، مختص سیناپس‌های فعال شده است (شکل 8.16A،B). علاوه بر این، LTD می‌تواند افزایش اندازه EPSP ناشی از LTP را از بین ببرد، و برعکس، LTP می‌تواند کاهش اندازه EPSP ناشی از LTD را از بین ببرد. این مکمل بودن نشان می‌دهد که LTD و LTP با عمل در یک محل مشترک، به طور برگشت‌پذیر بر کارایی سیناپسی تأثیر می‌گذارند.

FIGURE 8.15 Mechanisms responsible for long lasting changes in synaptic transmission during LTP. (A) The late component of LTP is the result of PKA activating the transcriptional regulator CREB, which turns on expression of several genes that produce long lasting changes in PKA activity and synapse structure. (B,C) Structural changes associated with LTP in the hippocampus. (B) The dendrites of a CA1 pyramidal neuron were visualized by filling the cell with a fluorescent dye. (C) New dendritic spines (white arrows) can be observed approximately 1 hour after a stimulus that induces LTP. The presence of novel spines raises the possibility that LTP may arise, in part, from formation of new synapses. (A after Squire and Kandel, 1999; B and C after Engert and Bonhoeffer, 1999.)

شکل 8.15 مکانیسم‌های مسئول تغییرات طولانی‌مدت در انتقال سیناپسی در طول LTP. (الف) جزء تأخیری LTP نتیجه فعال شدن تنظیم‌کننده رونویسی CREB توسط PKA است که بیان چندین ژن را فعال می‌کند و تغییرات طولانی‌مدتی در فعالیت PKA و ساختار سیناپس ایجاد می‌کند. (ب، ج) تغییرات ساختاری مرتبط با LTP در هیپوکامپ. (ب) دندریت‌های یک نورون هرمی CA1 با پر کردن سلول با رنگ فلورسنت قابل مشاهده بودند. (ج) خارهای دندریتیک جدید (فلش‌های سفید) تقریباً 1 ساعت پس از محرکی که LTP را القا می‌کند، قابل مشاهده هستند. وجود خارهای جدید این احتمال را افزایش می‌دهد که LTP ممکن است تا حدی از تشکیل سیناپس‌های جدید ناشی شود. (الف پس از Squire و Kandel، 1999؛ ب و ج پس از Engert و Bonhoeffer، 1999.)

FIGURE 8.16 Long term synaptic depression in the hippocampus. (A) Electrophysiological procedures used to monitor transmission at the Schaffer collateral synapses on CA1 pyramidal neurons. (B) Low frequency stimulation (one per second) of the Schaffer collateral axons causes a long lasting depression of synaptic transmission. (C) Mechanisms underlying LTD. A low amplitude rise in Ca²⁺ concentration in the postsynaptic CA1 neuron activates postsynaptic protein phosphatases, which cause internalization of postsynaptic AMPA receptors, thereby decreasing the sensitivity to glutamate released from the Schaffer collateral terminals. (B after Mulkey et al., 1993.)

شکل 8.16 تضعیف سیناپسی طولانی مدت در هیپوکامپ. (الف) روش‌های الکتروفیزیولوژیکی مورد استفاده برای نظارت بر انتقال در سیناپس‌های جانبی شافر روی نورون‌های هرمی CA1. (ب) تحریک با فرکانس پایین (یکی در ثانیه) آکسون‌های جانبی شافر باعث تضعیف طولانی مدت انتقال سیناپسی می‌شود. (ج) مکانیسم‌های زیربنایی LTD. افزایش کم دامنه غلظت⁺Ca² در نورون پس سیناپسی CA1، پروتئین فسفاتازهای پس سیناپسی را فعال می‌کند که باعث درونی شدن گیرنده‌های AMPA پس سیناپسی می‌شود و در نتیجه حساسیت به گلوتامات آزاد شده از پایانه‌های جانبی شافر را کاهش می‌دهد. (ب برگرفته از مالکی و همکاران، 1993.)

LTP and LTD at the Schaffer collateral CA1 synapses actually share several key elements. Both require activation of NMDA type glutamate receptors and the resulting entry of Ca²⁺ into the postsynaptic cell. The major determinant of whether LTP or LTD arises appears to be the nature of the Ca²⁺ signal in the postsynaptic cell: Small and slow rises in Ca²⁺ lead to depression, whereas large and fast increases in Ca²⁺ trigger potentiation. As noted above, LTP is at least partially due to activation of protein kinases, which phosphorylate their target proteins. LTD, in contrast, appears to result from activation of phosphatases, specifically PP1 and PP2B (calcineurin), a Ca²⁺ dependent phosphatase (see Chapter 7). Evidence in support of this idea is that inhibitors of these phosphatases prevent LTD but do not block LTP. The different effects of Ca²⁺ during LTD and LTP may arise from the selective activation of protein phosphatases and kinases by the different types of postsynaptic Ca²⁺ signals occurring during these two forms of synaptic plasticity. Although the phosphatase substrates important for LTD have not yet been identified, it is possible that LTP and LTD phosphorylate and dephosphorylate the same set of regulatory proteins to control the efficacy of transmission at the Schaffer collateral CA1 synapse. Just as LTP at this synapse is associated with insertion of AMPA receptors, LTD is often associated with a loss of synaptic AMPA receptors. This loss probably arises from internalization of AMPA receptors into sorting endosomes in the postsynaptic cell (Figure 8.16C), due to the same clathrin dependent endocytosis mechanisms important for synaptic vesicle recycling in the presynaptic terminal (see Chapter 5). As is also the case for LTP, there is a late phase of LTD that requires synthesis of new proteins.

LTP و LTD در سیناپس‌های جانبی شافرCA1 در واقع چندین عنصر کلیدی مشترک دارند. هر دو نیاز به فعال شدن گیرنده‌های گلوتامات از نوع NMDA و در نتیجه ورود⁺Ca² به سلول پس سیناپسی دارند. به نظر می‌رسد عامل اصلی تعیین‌کننده‌ی LTP یا LTD، ماهیت سیگنال⁺Ca² در سلول پس سیناپسی باشد: افزایش‌های کوچک و آهسته در⁺Ca² منجر به کاهش فعالیت می‌شود، در حالی که افزایش‌های بزرگ و سریع در⁺Ca² باعث تقویت فعالیت می‌شود. همان طور که در بالا ذکر شد، LTP حداقل تا حدی به دلیل فعال شدن پروتئین کینازها است که پروتئین‌های هدف خود را فسفریله می‌کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد LTD از فعال شدن فسفاتازها، به ویژه PP1 و PP2B (کلسینورین)، یک فسفاتاز وابسته به⁺Ca²، ناشی می‌شود (به فصل 7 مراجعه کنید). شواهد در حمایت از این ایده این است که مهارکننده‌های این فسفاتازها از LTD جلوگیری می‌کنند اما LTP را مسدود نمی‌کنند. اثرات متفاوت⁺Ca² در طول LTD و LTP ممکن است ناشی از فعال‌سازی انتخابی پروتئین فسفاتازها و کینازها توسط انواع مختلف سیگنال‌های⁺Ca² پس‌سیناپسی باشد که در طول این دو شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی رخ می‌دهند. اگرچه سوبستراهای فسفاتاز مهم برای LTD هنوز شناسایی نشده‌اند، اما این امکان وجود دارد که LTP و LTD مجموعه یکسانی از پروتئین‌های تنظیمی را فسفریله و دفسفریله کنند تا اثربخشی انتقال در سیناپس جانبی شافر CA1 را کنترل کنند. همانطور که LTP در این سیناپس با ورود گیرنده‌های AMPA مرتبط است، LTD اغلب با از دست دادن گیرنده‌های AMPA سیناپسی همراه است. این از دست دادن احتمالاً ناشی از درونی شدن گیرنده‌های AMPA به اندوزوم‌های مرتب‌کننده در سلول پس‌سیناپسی است (شکل 8.16C)، به دلیل همان مکانیسم‌های اندوسیتوز وابسته به کلاترین که برای بازیافت وزیکول سیناپسی در ترمینال پیش‌سیناپسی مهم هستند (به فصل 5 مراجعه کنید). همانطور که در مورد LTP نیز صادق است، یک مرحله پایانی LTD وجود دارد که نیاز به سنتز پروتئین‌های جدید دارد.

A quite different form of LTD is observed in the cerebellum. LTD of synaptic inputs onto cerebellar Purkinje cells was first described by Masao Ito and Masanobu Kano in Japan in the early 1980s. Purkinje neurons in the cerebel- lum receive two distinct types of excitatory input: climbing fibers and parallel fibers (Figure 8.17A; see Chapter 19). LTD reduces the strength of transmission at the parallel fiber synapse (Figure 8.17B) and subsequently was found to depress transmission at the climbing fiber synapse as well. This form of LTD has been implicated in the motor learning that mediates the coordination, acquisition, and storage of complex movements in the cerebellum. Although the role of LTD in cerebellar motor learning remains controversial, it has nonetheless been a useful model system for understanding the cellular mechanisms of long-term synaptic plasticity. 

شکل کاملاً متفاوتی از LTD در مخچه مشاهده می‌شود. LTD ورودی‌های سیناپسی به سلول‌های پورکنژ مخچه اولین بار توسط ماسائو ایتو و ماسانوبو کانو در ژاپن در اوایل دهه 1980 توصیف شد. نورون‌های پورکنژ در مخچه دو نوع ورودی تحریکی متمایز دریافت می‌کنند: فیبرهای بالارونده و فیبرهای موازی (شکل 8.17A؛ به فصل 19 مراجعه کنید). LTD قدرت انتقال در سیناپس فیبر موازی را کاهش می‌دهد (شکل 8.17B) و متعاقباً مشخص شد که انتقال در سیناپس فیبر بالارونده را نیز کاهش می‌دهد. این شکل از LTD در یادگیری حرکتی که واسطه هماهنگی، اکتساب و ذخیره حرکات پیچیده در مخچه است، نقش دارد. اگرچه نقش LTD در یادگیری حرکتی مخچه همچنان بحث‌برانگیز است، با این وجود یک سیستم مدل مفید برای درک مکانیسم‌های سلولی انعطاف‌پذیری سیناپسی طولانی‌مدت بوده است.

FIGURE 8.17 Long-term synaptic depression in the cerebellum. (A) Experimental arrangement. Synaptic respons- es were recorded from Purkinje cells following stimulation of parallel fibers and climbing fibers. (B) Pairing stimulation of climbing fibers (CF) and parallel fibers (PF) causes LTD that reduces the parallel fiber EPSP. (C) LTD requires depolarization of the Purkinje cell, produced by climbing fiber activation, as well as signals generated by active parallel fiber synapses. (D) Mechanism underlying cerebellar LTD. Glutamate released by parallel fibers activates both AMPA receptors and metabotropic glutamate receptors (mGluRs). The activated mGluRs produce two second messengers, DAG and IP3, which interact with Ca²⁺ that enters when climbing fiber activity opens voltage gated Ca²⁺ channels. The resultant release of Ca²⁺ from the endoplasmic reticulum leads to a further rise in intracellular Ca²⁺ concentration and the activation of PKC, which triggers clathrin dependent internalization of postsynaptic AMPA receptors, weakening the parallel fiber synapse. (B after Sakurai, 1987.)

شکل 8.17 تضعیف سیناپسی طولانی مدت در مخچه. (الف) چیدمان آزمایش. پاسخ‌های سیناپسی از سلول‌های پورکنژ پس از تحریک فیبرهای موازی و فیبرهای بالارونده ثبت شدند. (ب) تحریک جفت شدن فیبرهای بالارونده (CF) و فیبرهای موازی (PF) باعث LTD می‌شود که EPSP فیبر موازی را کاهش می‌دهد. (ج) LTD نیاز به دپلاریزاسیون سلول پورکنژ دارد که توسط فعال شدن فیبر بالارونده و همچنین سیگنال‌های تولید شده توسط سیناپس‌های فیبر موازی فعال تولید می‌شود. (د) مکانیسم زیربنایی LTD مخچه. گلوتامات آزاد شده توسط فیبرهای موازی، گیرنده‌های AMPA و گیرنده‌های گلوتامات متابوتروپیک (mGluRs) را فعال می‌کند. mGluRs فعال شده دو پیام‌رسان ثانویه، DAG و IP3، تولید می‌کنند که با⁺Ca² که هنگام باز شدن کانال‌های⁺Ca² وابسته به ولتاژ توسط فعالیت فیبر بالارونده وارد می‌شود، تعامل دارند. آزادسازی ⁺Ca² حاصل از شبکه آندوپلاسمی منجر به افزایش بیشتر غلظت⁺Ca² درون سلولی و فعال شدن PKC می‌شود که باعث درونی‌سازی وابسته به کلاترین گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی شده و سیناپس فیبر موازی را تضعیف می‌کند. (B پس از ساکورایی، ۱۹۸۷)

Like many forms of motor learning, cerebellar LTD is associative because it occurs only when climbing fibers and parallel fibers are activated at the same time (Figure 8.17C). In this case, associativity arises from the combined actions of two distinct intracellular signal transduction pathways that are activated in the postsynaptic Purkinje cell in response to activity of the climbing fiber and parallel fiber synapses. In the first pathway, glutamate released from the parallel fiber terminals activates two types of receptors, the AMPA type and metabotropic glutamate receptors (see Chapter 6). Glutamate binding to the AMPA receptor results in mild membrane depolarization, whereas binding to the metabotropic receptor produces the second messengers inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG) (see Chapter 7). Glutamate released by climbing fibers also activates AMPA receptors, which strongly depolarizes the Purkinje cell membrane potential and initiates a second signal transduction pathway: an influx of Ca²⁺ through voltage gated channels and a subsequent increase in intracellular Ca²⁺ concentration. These two second messengers IP3 and Ca²⁺cause an amplified rise in intracellular Ca²⁺ concentration by acting together on IP3 receptors. This triggers release of Ca²⁺ from intracellular stores and leads to synergistic activation of PKC by Ca²⁺ and DAG (Figure 8.17D). Thus, the associative property of cerebellar LTD appears to arise from both IP3 receptors and PKC serving as coincidence detectors. Other protein kinases also act to sustain the activation of PKC beyond the time that IP3 and Ca²⁺ concentrations are elevated.

مانند بسیاری از اشکال یادگیری حرکتی، LTD مخچه‌ای تداعی‌گر است زیرا فقط زمانی رخ می‌دهد که فیبرهای بالارونده و فیبرهای موازی به طور همزمان فعال شوند (شکل 8.17C). در این حالت، تداعی‌گری از اعمال ترکیبی دو مسیر انتقال سیگنال درون سلولی مجزا ناشی می‌شود که در سلول پورکنژ پس‌سیناپسی در پاسخ به فعالیت سیناپس‌های فیبر بالارونده و فیبرهای موازی فعال می‌شوند. در مسیر اول، گلوتامات آزاد شده از پایانه‌های فیبر موازی، دو نوع گیرنده، نوع AMPA و گیرنده‌های گلوتامات متابوتروپیک را فعال می‌کند (به فصل 6 مراجعه کنید). اتصال گلوتامات به گیرنده AMPA منجر به دپلاریزاسیون خفیف غشاء می‌شود، در حالی که اتصال به گیرنده متابوتروپیک، پیام‌رسان‌های ثانویه اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی‌آسیل گلیسرول (DAG) را تولید می‌کند (به فصل 7 مراجعه کنید). گلوتامات آزاد شده توسط فیبرهای بالارونده، گیرنده‌های AMPA را نیز فعال می‌کند که پتانسیل غشای سلول پورکنژ را به شدت دپلاریزه کرده و مسیر انتقال سیگنال دوم را آغاز می‌کند: هجوم⁺Ca² از طریق کانال‌های دریچه‌دار ولتاژی و متعاقباً افزایش غلظت⁺Ca² درون سلولی. این دو پیام‌رسان ثانویه IP3 و⁺Ca² با عمل مشترک بر روی گیرنده‌های IP3 باعث افزایش شدید غلظت⁺Ca² درون سلولی می‌شوند. این امر باعث آزاد شدن⁺Ca² از ذخایر درون سلولی شده و منجر به فعال شدن سینرژیک PKC توسط⁺Ca² و DAG می‌شود (شکل 8.17D). بنابراین، به نظر می‌رسد خاصیت انجمنی LTD مخچه از هر دو گیرنده IP3 و PKC که به عنوان آشکارسازهای همزمان عمل می‌کنند، ناشی می‌شود. سایر پروتئین کینازها نیز برای حفظ فعال شدن PKC فراتر از زمانی که غلظت IP3 و⁺Ca² بالا می‌رود، عمل می‌کنند.

PKC phosphorylates several down- stream substrate proteins, including AMPA receptors. The main consequence of PKC-dependent phosphorylation is to cause an internalization of AMPA receptors via clathrin dependent endocytosis (see Figure 8.17D). This loss of AMPA receptors decreases the response of the postsynaptic Purkinje cell to glutamate released from the presynaptic terminals of the parallel fibers. Thus, in contrast to LTD in the hippocampus, cerebellar LTD requires the activity of protein kinases, rather than phosphatases, and does not involve Ca²⁺ entry through NMDA receptors. However, the net effect. is the same in both cases: Internalization of postsynaptic AMPA receptors is a common mechanism for decreased efficacy of both hippocampal and cerebellar synapses during LTD. As is the case for LTP at the hippocampal Schaffer collateral synapse, as well as for long term synaptic plasticity in Aplysia, CREB appears to be required for a late phase of cerebellar LTD. It is not yet known which proteins are synthesized as a consequence of CRE activation.

PKC چندین پروتئین سوبسترای پایین‌دست، از جمله گیرنده‌های AMPA را فسفریله می‌کند. پیامد اصلی فسفوریلاسیون وابسته به PKC، ایجاد درونی‌سازی گیرنده‌های AMPA از طریق اندوسیتوز وابسته به کلاترین است (شکل 8.17D را ببینید). این از دست دادن گیرنده‌های AMPA، پاسخ سلول پورکنژ پس‌سیناپسی به گلوتامات آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی فیبرهای موازی را کاهش می‌دهد. بنابراین، برخلاف LTD در هیپوکامپ، LTD مخچه به فعالیت پروتئین کینازها، نه فسفاتازها، نیاز دارد و شامل ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA نمی‌شود. با این حال، اثر خالص در هر دو مورد یکسان است: درونی‌سازی گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی یک مکانیسم رایج برای کاهش اثربخشی سیناپس‌های هیپوکامپ و مخچه در طول LTD است. همانطور که برای LTP در سیناپس جانبی شافر هیپوکامپ و همچنین برای انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت در آپلیزیا صادق است، به نظر می‌رسد CREB برای فاز انتهایی LTD مخچه مورد نیاز است. هنوز مشخص نیست که کدام پروتئین‌ها در نتیجه فعال شدن CRE سنتز می‌شوند.

Spike Timing-Dependent Plasticity

The preceding sections show that LTP and LTD are preferentially initiated by different rates of repetitive synaptic activity, with LTP requiring high frequency activity and LTD being induced by low frequency activity. However, the precise temporal relationship between activity in the preand postsynaptic cells can also be an important determinant of the amount and direction of long term synaptic plasticity. At a given (low) frequency of synaptic activity, LTD will occur if presynaptic activity is preceded by a postsynap- tic action potential, while LTP will occur if the postsynaptic action potential follows presynaptic activity (Figure 8.18A,B). The relationship between the time interval and the magnitude of the synaptic change is a very sensitive function of the time interval, with no changes observed if the presynaptic and postsynaptic activities are separated by 100 milliseconds or longer (Figure 8.18C). 

انعطاف‌پذیری وابسته به زمان اسپایک

بخش‌های قبلی نشان می‌دهند که LTP و LTD ترجیحاً توسط نرخ‌های مختلف فعالیت سیناپسی تکراری آغاز می‌شوند، به طوری که LTP به فعالیت با فرکانس بالا نیاز دارد و LTD توسط فعالیت با فرکانس پایین القا می‌شود. با این حال، رابطه زمانی دقیق بین فعالیت در سلول‌های پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی نیز می‌تواند عامل تعیین‌کننده مهمی در میزان و جهت انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت باشد. در یک فرکانس مشخص (پایین) از فعالیت سیناپسی، LTD در صورتی رخ می‌دهد که فعالیت پیش‌سیناپسی قبل از یک پتانسیل عمل پس‌سیناپسی رخ دهد، در حالی که LTP در صورتی رخ می‌دهد که پتانسیل عمل پس‌سیناپسی پس از فعالیت پیش‌سیناپسی رخ دهد (شکل 8.18A، B). رابطه بین فاصله زمانی و بزرگی تغییر سیناپسی تابعی بسیار حساس از فاصله زمانی است و اگر فعالیت‌های پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی 100 میلی‌ثانیه یا بیشتر از هم جدا شوند، هیچ تغییری مشاهده نمی‌شود (شکل 8.18C).

FIGURE 8.18 Spike timing-dependent synaptic plasticity in cultured hippocampal neurons. (A) Left: Stimulating a presynaptic neuron (Pre) causes an EPSP in the postsynaptic neuron; applying a subsequent stimulus to the postsynaptic neuron (Post) causes an action potential that is superimposed on the EPSP. Right: Repetitive application of this stimulus paradigm causes LTP of the EPSP. (B) Reversing the order of stimulation, so that the postsynaptic neuron is excited before the presynaptic neuron, causes LTD of the EPSP. (C) Complex dependence of STDP on the interval between presynaptic activity and postsynaptic activity. If the presynaptic neuron is activated 40 milliseconds or less before the postsynaptic neuron, then LTP occurs. Conversely, if the postsynaptic neuron is activated 40 milliseconds or less before the presynaptic neuron, LTD occurs. If the interval between the two events is longer than 40 milliseconds, no STDP is observed. (After Bi and Poo, 1998.)

شکل ۸.۱۸ انعطاف‌پذیری سیناپسی وابسته به زمان اسپایک در نورون‌های هیپوکامپ کشت‌شده. (الف) چپ: تحریک یک نورون پیش‌سیناپسی (Pre) باعث ایجاد یک EPSP در نورون پس‌سیناپسی می‌شود؛ اعمال یک محرک بعدی به نورون پس‌سیناپسی (Post) باعث ایجاد یک پتانسیل عمل می‌شود که بر EPSP قرار می‌گیرد. راست: اعمال مکرر این الگوی محرک باعث LTP مربوط به EPSP می‌شود. (ب) معکوس کردن ترتیب تحریک، به طوری که نورون پس‌سیناپسی قبل از نورون پیش‌سیناپسی تحریک شود، باعث LTD مربوط به EPSP می‌شود. (ج) وابستگی پیچیده STDP به فاصله زمانی بین فعالیت پیش‌سیناپسی و فعالیت پس‌سیناپسی. اگر نورون پیش‌سیناپسی ۴۰ میلی‌ثانیه یا کمتر قبل از نورون پس‌سیناپسی فعال شود، LTP رخ می‌دهد. برعکس، اگر نورون پس‌سیناپسی ۴۰ میلی‌ثانیه یا کمتر قبل از نورون پیش‌سیناپسی فعال شود، LTD رخ می‌دهد. اگر فاصله بین دو رویداد بیش از ۴۰ میلی‌ثانیه باشد، هیچ STDP مشاهده نمی‌شود. (بعد از بی و پو، ۱۹۹۸)

Because precise timing of presynaptic and postsynaptic activity determines the polarity of these forms of long lasting synaptic plasticity, they are called spike timing dependent plasticity (STDP). Although the mechanisms involved are not yet well understood, it appears that the properties of STDP arise from timing dependent differences in postsynaptic Ca²⁺ signals. Specifically, if a postsynaptic action potential occurs after presynaptic activity, the resulting depolarization will relieve the block of NMDA receptors by Mg²⁺ and cause a relatively large amount of Ca²⁺ influx through postsynaptic NMDA receptors, yielding LTP. In contrast, if the postsynaptic action potential occurs before the presynaptic action potential, then the depolarization associated with the postsynaptic action potential will subside by the time an EPSP occurs. This sequence of events will reduce the amount of Ca²⁺ entry through the NMDA receptors, leading to LTD. It has been postulated that other signals, such as endocannabinoids (see Chapter 6), may also be required for LTD induction during STDP.

از آنجا که زمان‌بندی دقیق فعالیت پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی، قطبیت این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی طولانی‌مدت را تعیین می‌کند، به آنها انعطاف‌پذیری وابسته به زمان اسپایک (STDP) گفته می‌شود. اگرچه مکانیسم‌های دخیل هنوز به خوبی درک نشده‌اند، به نظر می‌رسد که خواص STDP از تفاوت‌های وابسته به زمان در سیگنال‌های⁺Ca² پس‌سیناپسی ناشی می‌شود. به طور خاص، اگر یک پتانسیل عمل پس‌سیناپسی پس از فعالیت پیش‌سیناپسی رخ دهد، دپلاریزاسیون حاصل، بلوک گیرنده‌های NMDA توسط⁺Mg² را تسکین می‌دهد و باعث ورود مقدار نسبتاً زیادی⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA پس‌سیناپسی می‌شود و LTP را به همراه دارد. در مقابل، اگر پتانسیل عمل پس‌سیناپسی قبل از پتانسیل عمل پیش‌سیناپسی رخ دهد، دپلاریزاسیون مرتبط با پتانسیل عمل پس‌سیناپسی تا زمان وقوع EPSP فروکش می‌کند. این توالی رویدادها، میزان ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA را کاهش می‌دهد و منجر به LTD می‌شود. فرض بر این است که سیگنال‌های دیگری مانند اندوکانابینوئیدها (به فصل 6 مراجعه کنید) نیز ممکن است برای القای LTD در طول STDP مورد نیاز باشند.

The requirement for a precise temporal relationship between presynaptic and postsynaptic activity means that STDP can perform several novel types of neuronal computation. STDP can provide a means of encoding information about causality. For example, if a synapse generates a suprathreshold EPSP, the resulting postsynaptic action potential would rapidly follow presynaptic activity, and the resulting LTP would encode the fact that the postsynaptic action potential resulted from the activity of that synapse. STDP could also serve as a mechanism for competition between synaptic inputs: Stronger inputs would be more likely to produce suprathreshold EPSPs and be reinforced by the resulting LTP, whereas weaker inputs would not generate postsynaptic action potentials that were correlated with presynaptic activity. There is evidence that STDP is important for neural circuit function, such as determining orientation preference in the visual system (see Chapter 12).

الزام به یک رابطه زمانی دقیق بین فعالیت پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی به این معنی است که STDP می‌تواند چندین نوع جدید از محاسبات عصبی را انجام دهد. STDP می‌تواند وسیله‌ای برای رمزگذاری اطلاعات در مورد علیت فراهم کند. به عنوان مثال، اگر یک سیناپس یک EPSP فوق‌آستانه‌ای تولید کند، پتانسیل عمل پس‌سیناپسی حاصل به سرعت فعالیت پیش‌سیناپسی را دنبال می‌کند و LTP حاصل این واقعیت را رمزگذاری می‌کند که پتانسیل عمل پس‌سیناپسی ناشی از فعالیت آن سیناپس است. STDP همچنین می‌تواند به عنوان مکانیسمی برای رقابت بین ورودی‌های سیناپسی عمل کند: ورودی‌های قوی‌تر احتمال بیشتری دارند که EPSPهای فوق‌آستانه‌ای تولید کنند و توسط LTP حاصل تقویت شوند، در حالی که ورودی‌های ضعیف‌تر پتانسیل‌های عمل پس‌سیناپسی که با فعالیت پیش‌سیناپسی همبستگی دارند را ایجاد نمی‌کنند. شواهدی وجود دارد که STDP برای عملکرد مدار عصبی، مانند تعیین ترجیح جهت‌گیری در سیستم بینایی، مهم است (به فصل 12 مراجعه کنید).

In summary, activity dependent forms of synaptic plasticity cause changes in synaptic transmission that modify the functional connections within and among neural circuits. These changes in the efficacy and local geometry of synaptic connectivity can provide a basis for learning, memory, and other forms of brain plasticity. Activity dependent changes in synaptic transmission may also be involved in some pathologies. Abnormal patterns of neuronal activity, such as those that occur in epilepsy, can stimulate abnormal changes in synaptic connections that may further increase the frequency and severity of seizures (Clinical Applications). Despite the substantial advances in understanding the cellular and molecular bases of some forms of plasticity, the means by which selective changes of synaptic strength encode memories or other complex behavioral modifications in the mammalian brain are simply not known.

به طور خلاصه، اشکال وابسته به فعالیت انعطاف‌پذیری سیناپسی باعث تغییراتی در انتقال سیناپسی می‌شوند که ارتباطات عملکردی درون و بین مدارهای عصبی را تغییر می‌دهند. این تغییرات در اثربخشی و هندسه محلی اتصال سیناپسی می‌تواند مبنایی برای یادگیری، حافظه و سایر اشکال انعطاف‌پذیری مغز فراهم کند. تغییرات وابسته به فعالیت در انتقال سیناپسی همچنین ممکن است در برخی از آسیب‌شناسی‌ها دخیل باشند. الگوهای غیرطبیعی فعالیت عصبی، مانند مواردی که در صرع رخ می‌دهد، می‌توانند تغییرات غیرطبیعی در ارتباطات سیناپسی را تحریک کنند که ممکن است دفعات و شدت تشنج‌ها را بیشتر افزایش دهد (کاربردهای بالینی). با وجود پیشرفت‌های قابل توجه در درک مبانی سلولی و مولکولی برخی از اشکال انعطاف‌پذیری، روشی که تغییرات انتخابی قدرت سیناپسی از طریق آن خاطرات یا سایر تغییرات رفتاری پیچیده را در مغز پستانداران رمزگذاری می‌کنند، به سادگی شناخته نشده است.

CLINICAL APPLICATIONS

Epilepsy: The Effect of Pathological Activity on Neural Circuitry

Epilepsy is a brain disorder characterized by periodic and unpredictable seizures. The behavioral manifestations of epileptic seizures in human patients range from mild twitching of an extremity to loss of consciousness and uncontrollable convulsions. Although many highly accomplished people have suffered from epilepsy (Alexander the Great, Julius Caesar, Napoleon, Dostoyevsky, and van Gogh, to name a few), seizures of sufficient intensity and frequency obviously can interfere with many aspects of daily life. Moreover, uncontrolled convulsions can lead to excitotoxicity. As much as 1% of the population is afflicted, making epilepsy one of the most common neurological problems.

کاربردهای بالینی

صرع: تأثیر فعالیت پاتولوژیک بر مدار عصبی

صرع یک ​​اختلال مغزی است که با تشنج‌های دوره‌ای و غیرقابل پیش‌بینی مشخص می‌شود. تظاهرات رفتاری تشنج‌های صرعی در بیماران انسانی از تکان‌های خفیف یک اندام تا از دست دادن هوشیاری و تشنج‌های غیرقابل کنترل متغیر است. اگرچه بسیاری از افراد بسیار موفق از صرع رنج برده‌اند (اسکندر کبیر، جولیوس سزار، ناپلئون، داستایوفسکی و ون گوگ، به عنوان چند نمونه)، تشنج‌هایی با شدت و فراوانی کافی بدیهی است که می‌توانند در بسیاری از جنبه‌های زندگی روزمره اختلال ایجاد کنند. علاوه بر این، تشنج‌های کنترل نشده می‌توانند منجر به سمیت تحریکی شوند. تا 1٪ از جمعیت به این بیماری مبتلا هستند و صرع را به یکی از شایع‌ترین مشکلات عصبی تبدیل می‌کنند.

Epilepsy is mediated by the rhythmic firing of large groups of neurons. It seems likely that this atypical neuronal activity generates plastic changes in cortical circuitry that are critical to the pathogenesis of the disease. The importance of neuronal plasticity in epilepsy is indicated most clearly by an animal model of seizure production called kindling. To induce kindling, a stimulating electrode is implanted in the brain, often in the amygdala (a component of the limbic system that makes and receives connections with the cortex, thalamus, and other limbic structures, including the hippocampus; see Chapter 31). At the beginning of such an experiment, weak electrical stimulation, in the form of a low amplitude train of electrical pulses, has no discernible effect on behavior or on the pattern of electrical activity in the brain. As this weak stimulation is repeated once a day for several weeks, it begins to produce behavioral and electrical indications of seizures. By the end of the experiment, the same weak stimulus that initially had no effect now causes full-blown seizures. This phenomenon is essentially permanent; even after an interval of a year, the same weak stimulus will again trigger a seizure. Thus, repetitive weak activation produces long lasting changes in the excitability of the brain that time cannot reverse. The word kindling is therefore quite appropriate a single match can start a devastating fire.

صرع توسط شلیک ریتمیک گروه‌های بزرگی از نورون‌ها ایجاد می‌شود. به نظر می‌رسد که این فعالیت غیرمعمول نورونی، تغییرات انعطاف‌پذیری در مدارهای قشری ایجاد می‌کند که برای پاتوژنز بیماری حیاتی هستند. اهمیت انعطاف‌پذیری نورونی در صرع به وضوح توسط یک مدل حیوانی از تولید تشنج به نام کیندلینگ نشان داده شده است. برای القای کیندلینگ، یک الکترود تحریک‌کننده در مغز، اغلب در آمیگدال (جزئی از سیستم لیمبیک که با قشر مغز، تالاموس و سایر ساختارهای لیمبیک، از جمله هیپوکامپ، ارتباط برقرار می‌کند و دریافت می‌کند؛ به فصل 31 مراجعه کنید) کاشته می‌شود. در ابتدای چنین آزمایشی، تحریک الکتریکی ضعیف، به شکل یک قطار کم دامنه از پالس‌های الکتریکی، هیچ تأثیر قابل تشخیصی بر رفتار یا الگوی فعالیت الکتریکی در مغز ندارد. از آنجایی که این تحریک ضعیف یک بار در روز به مدت چند هفته تکرار می‌شود، شروع به ایجاد نشانه‌های رفتاری و الکتریکی تشنج می‌کند. در پایان آزمایش، همان محرک ضعیفی که در ابتدا هیچ تأثیری نداشت، اکنون باعث تشنج‌های کامل می‌شود. این پدیده اساساً دائمی است؛ حتی پس از یک فاصله زمانی یک ساله، همان محرک ضعیف دوباره باعث تشنج می‌شود. بنابراین، فعال‌سازی ضعیف و مکرر، تغییرات طولانی‌مدتی در تحریک‌پذیری مغز ایجاد می‌کند که زمان نمی‌تواند آن را معکوس کند. بنابراین، کلمه آتش‌افروزی کاملاً مناسب است. یک کبریت می‌تواند آتشی ویرانگر را روشن کند.

The changes in the electrical pat- terns of brain activity detected in kindled animals resemble those in human epilepsy. Modern thinking about the causes (and possible cures) of epilepsy has focused on where seizures originate and the mechanisms that make the affected region hyperexcitable. Most of the evidence suggests that atypical activity in small areas of the cerebral cortex (called foci) provide the triggers for a seizure that then spreads to other synaptically connected regions. For example, a seizure originating in the thumb area of the right motor cortex will first be evident as uncontrolled movement of the left thumb that subsequently extends to other more proximal limb muscles, whereas a seizure originating in the visual association cortex of the right hemisphere may be heralded by complex hallucinations in the left visual field. The behavioral manifestations of seizures therefore provide important clues for the neurologist seeking to pinpoint the atypical region of cerebral cortex.

تغییرات الگوهای الکتریکی فعالیت مغز که در حیوانات مبتلا به صرع مشاهده می‌شود، مشابه تغییرات در صرع انسان است. تفکر مدرن در مورد علل (و درمان‌های احتمالی) صرع بر محل منشأ تشنج‌ها و مکانیسم‌هایی که ناحیه آسیب‌دیده را بیش از حد تحریک‌پذیر می‌کنند، متمرکز شده است. بیشتر شواهد نشان می‌دهد که فعالیت غیرمعمول در نواحی کوچک قشر مغز (به نام کانون‌ها) محرک‌های تشنجی را فراهم می‌کند که سپس به سایر مناطق متصل به سیناپس گسترش می‌یابد. به عنوان مثال، تشنجی که از ناحیه شست قشر حرکتی راست شروع می‌شود، ابتدا به صورت حرکت کنترل نشده شست چپ آشکار می‌شود که متعاقباً به سایر عضلات اندام مجاورتر گسترش می‌یابد، در حالی که تشنجی که از قشر ارتباط بینایی نیمکره راست شروع می‌شود، ممکن است با توهمات پیچیده در میدان بینایی چپ آغاز شود. بنابراین، تظاهرات رفتاری تشنج‌ها سرنخ‌های مهمی را برای متخصص مغز و اعصاب فراهم می‌کند تا ناحیه غیرمعمول قشر مغز را مشخص کند.

Epileptic seizures can be caused by a variety of acquired or congenital factors, including cortical damage from trauma, stroke, tumors, congenital cortical dysgenesis (failure of the cortex to grow properly), and congenital vascular malformations. One rare form of epilepsy, Rasmussen’s encephalitis, is an autoimmune disease that arises when the immune system attacks the brain, using both humoral agents (ie., antibodies) and cellular agents (lymphocytes and macrophages) that can destroy neurons. Some forms of epilepsy are heritable, and more than a dozen distinct genes have been demonstrated to underlie unusual types of epilepsy (see Clinical Applications, Chapter 4). Most forms of familial epilepsy (such as juvenile myoclonic epilepsy and petit mal epilepsy) are caused by the simultaneous inheritance of more than one mutant gene.

تشنج‌های صرعی می‌توانند ناشی از عوامل اکتسابی یا مادرزادی مختلفی باشند، از جمله آسیب قشر مغز ناشی از ضربه، سکته مغزی، تومورها، دیسژنز مادرزادی قشر مغز (عدم رشد مناسب قشر مغز) و ناهنجاری‌های عروقی مادرزادی. یکی از انواع نادر صرع، آنسفالیت راسموسن، یک بیماری خودایمنی است که زمانی ایجاد می‌شود که سیستم ایمنی بدن با استفاده از عوامل هومورال (یعنی آنتی‌بادی‌ها) و عوامل سلولی (لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها) که می‌توانند نورون‌ها را از بین ببرند، به مغز حمله می‌کند. برخی از انواع صرع ارثی هستند و بیش از دوازده ژن مجزا نشان داده شده‌اند که زمینه‌ساز انواع غیرمعمول صرع هستند (به کاربردهای بالینی، فصل ۴ مراجعه کنید). اکثر اشکال صرع خانوادگی (مانند صرع میوکلونیک نوجوانان و صرع پتی مال) ناشی از وراثت همزمان بیش از یک ژن جهش‌یافته هستند.

No effective prevention or cure exists for epilepsy. Pharmacological therapies that successfully inhibit seizures are based on two general strategies. One approach is to enhance the function of inhibitory synapses that use the neurotransmitter GABA; the other is to limit action potential firing by acting on voltage gated Na⁺ channels. Commonly used antiseizure medications in Electroencephalogram (EEG) recorded during a seizure (at arrow). The traces show atypical rhythmic activity that reflects the synchronous firing of large numbers of cortical neurons. This pattern of activity persisted for much longer than the 3 seconds shown. Designations at left are various positions of electrodes on the head. (After Dyro, 1989.)

هیچ پیشگیری یا درمان موثری برای صرع وجود ندارد. درمان‌های دارویی که با موفقیت تشنج‌ها را مهار می‌کنند، مبتنی بر دو استراتژی کلی هستند. یک رویکرد، افزایش عملکرد سیناپس‌های مهاری است که از انتقال‌دهنده عصبی GABA استفاده می‌کنند؛ رویکرد دیگر، محدود کردن شلیک پتانسیل عمل با تأثیر بر کانال‌های⁺Na وابسته به ولتاژ است. داروهای ضد تشنج رایج در الکتروانسفالوگرام (EEG) که در طول تشنج ثبت شده‌اند (در فلش). ردپاها فعالیت ریتمیک غیرمعمولی را نشان می‌دهند که نشان دهنده شلیک همزمان تعداد زیادی از نورون‌های قشر مغز است. این الگوی فعالیت برای مدت بسیار طولانی‌تری از 3 ثانیه نشان داده شده ادامه داشت. علائم سمت چپ، موقعیت‌های مختلف الکترودها روی سر هستند. (بعد از Dyro، 1989.)

clude carbamazepine, phenobarbital, phenytoin (Dilantin), and valproic acid. These agents, which must be taken daily, successfully inhibit seizures in 60% to 70% of patients. In a small fraction of patients, the epileptogenic region can be surgically excised. In extreme cases, physicians resort to cutting the corpus callosum to prevent the spread of seizures (most of the “splitbrain” patients described in Chapter 33 suffered from intractable epilepsy). One of the major reasons for controlling epileptic activity is to prevent the more permanent plastic changes that would ensue as a consequence of atypical and excessive neural activity.

شامل کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی‌توئین (دیلانتین) و والپروئیک اسید می‌شود. این داروها که باید روزانه مصرف شوند، در ۶۰ تا ۷۰ درصد بیماران با موفقیت تشنج را مهار می‌کنند. در بخش کوچکی از بیماران، ناحیه صرع‌زا را می‌توان با جراحی برداشت. در موارد شدید، پزشکان برای جلوگیری از گسترش تشنج به بریدن جسم پینه‌ای متوسل می‌شوند (بیشتر بیماران “مغز شکافته” که در فصل ۳۳ توضیح داده شده‌اند، از صرع مقاوم به درمان رنج می‌بردند). یکی از دلایل اصلی کنترل فعالیت صرع، جلوگیری از تغییرات پلاستیکی دائمی‌تر است که در نتیجه فعالیت عصبی غیرمعمول و بیش از حد ایجاد می‌شود.

Summary

Synapses exhibit many forms of plasticity that occur over a broad temporal range. At the shortest times (milliseconds to minutes), facilitation, augmentation, potentiation, and depression provide rapid but transient modifications in synaptic transmission. These forms of plasticity change the amount of neurotransmitter released from presynaptic terminals and are based on alterations in Ca²⁺ signaling and synaptic vesicle pools at recently active terminals. Longer lasting forms of synaptic plasticity such as LTP and LTD are also based on Ca²⁺ and other intracellular second messengers. At least some of the synaptic changes produced by these long lasting forms of plasticity are postsynaptic, caused by changes in neurotransmitter receptor trafficking, although alterations in neurotransmitter release from the presynaptic terminal can also occur. In these more enduring forms of plasticity, protein phosphorylation and changes in gene expression greatly outlast the period of synaptic activity and can yield changes in synaptic strength that persist for hours, days, or even longer. Long lasting synaptic plasticity can serve as a neural mechanism for many forms of brain plasticity, such as learning new behaviors or acquiring new memories.

خلاصه

سیناپس‌ها اشکال مختلفی از انعطاف‌پذیری را نشان می‌دهند که در یک محدوده زمانی وسیع رخ می‌دهند. در کوتاه‌ترین زمان‌ها (میلی‌ثانیه تا دقیقه)، تسهیل، تقویت، تقویت و تضعیف، تغییرات سریع اما گذرا در انتقال سیناپسی ایجاد می‌کنند. این اشکال انعطاف‌پذیری، میزان انتقال‌دهنده عصبی آزاد شده از پایانه‌های پیش‌سیناپسی را تغییر می‌دهند و مبتنی بر تغییرات در سیگنالینگ⁺Ca² و مخازن وزیکول سیناپسی در پایانه‌های اخیراً فعال شده هستند. اشکال پایدارتر انعطاف‌پذیری سیناپسی مانند LTP و LTD نیز مبتنی بر⁺Ca² و سایر پیام‌رسان‌های ثانویه درون سلولی هستند. حداقل برخی از تغییرات سیناپسی ایجاد شده توسط این اشکال پایدار انعطاف‌پذیری، پس‌سیناپسی هستند که ناشی از تغییرات در انتقال گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی هستند، اگرچه تغییرات در آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی از پایانه پیش‌سیناپسی نیز می‌تواند رخ دهد. در این اشکال پایدارتر انعطاف‌پذیری، فسفوریلاسیون پروتئین و تغییرات در بیان ژن تا حد زیادی از دوره فعالیت سیناپسی بیشتر طول می‌کشد و می‌تواند تغییراتی در قدرت سیناپسی ایجاد کند که ساعت‌ها، روزها یا حتی بیشتر ادامه می‌یابد. انعطاف‌پذیری سیناپسی طولانی‌مدت می‌تواند به عنوان یک مکانیسم عصبی برای بسیاری از اشکال انعطاف‌پذیری مغز، مانند یادگیری رفتارهای جدید یا کسب خاطرات جدید، عمل کند.

ADDITIONAL READING