صانی که برای مشاوره در این زمینه به آن‌ها مراجعه کرده‌است، انجام دهد. یک هیات مشورتی مستقل که امروز توسط این آژانس برای بررسی داده‌های مربوط به کاندیدای آنتی‌بادی دارویی به نام آدوکانوماب تشکیل شد، به این نتیجه رسید که حتی قوی‌ترین داده‌های کارآزمایی بالینی موجود، از اثربخشی آن حمایت نمی‌کنند.
منتشر‌شده در: مجله science به تاریخ ۶ نوامبر ۲۰۲۰
اگر اداره غذا و داروی آمریکا (FDA) بخواهد اولین داروی جدید برای بیماری آلزایمر را بعد از ۱۷ سال تایید کند، باید این کار را برخلاف توصیه قاطع متخصصانی که برای مشاوره در این زمینه به آن‌ها مراجعه کرده است، انجام دهد. یک هیات مشورتی مستقل که امروز توسط این آژانس برای بررسی داده‌های مربوط به کاندیدای آنتی‌بادی دارویی به نام آدوکانوماب تشکیل شد، به این نتیجه رسید که حتی قوی‌ترین داده‌های کارآزمایی بالینی موجود، از اثربخشی آن حمایت نمی‌کنند.
سازمان غذا و داروی آمریکا که انتظار می‌رود تا مارس ۲۰۲۱ در مورد آدوکانوماب تصمیم بگیرد. گرچه این سازمان معمولاً از توصیه‌های کمیته مشورتی خود پیروی می‌کند، اما مجبور به این پیروی نیست. در صورت تصویب، ادوکانوماب اولین داروی آلزایمر تجویز شده برای کاهش تدریجی شناختی خواهد بود و احتمالا ده‌ها میلیارد دلار فروش برای توسعه‌دهنده آن _بیوژن_ به همراه خواهد داشت. همچنین ممکن است شکست این تئوری را نشان دهد که پاکسازی مغز از پروتئین چسبناکی به نام آمیلوئید بتا می‌تواند به طور موثری بیماری آلزایمر را درمان کند.
در طول بخش نظرات عمومی این جلسه، افراد مبتلا به آلزایمر -از جمله برخی از کسانی که در مطالعات بیوژن شرکت کردند- و مراقبان آن‌ها به شدت از FDA خواستند که این دارو را تایید کند. اما بسیاری از محققان، از جمله بسیاری از اعضای کمیته مشاوره، از دو آزمایش بزرگ بالینی ادوکانوماب متقاعد نشدند- که تنها یکی از آن‌ها شواهدی از مزایا را یافت. و این کمیته با تفاسیر خوبی از داده‌های بیوژن که FDA امروز ارائه داد و اسنادی که این هفته منتشر کرد، ناراضی بود.
جوئل پرلموتر، یک متخصص مغز و اعصاب در دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، که یکی از ۱۱ عضو رای‌دهنده این کمیته که شامل پزشکان، متخصصان آمار، نماینده بیمار و مدیر مراقبت‌های بهداشتی است، گفت: «درمان آلزایمر یک نیاز بزرگ، فوری و برآورده نشده است، اما من فکر می‌کنم اگر چیزی را تایید کنیم که در آن داده‌ها قوی نیستند، خطر به تاخیر انداختن درمان خوب وجود دارد.»
بیوژن نشان داده‌است که آنتی‌بادی آن می‌تواند به فرم سمی آمیلویید بتا متصل و جمع شود. اما دو کارآزمایی بالینی بین‌المللی مشابه از داروی آزمایشی در بیماران مبتلا به بیماری مرحله اولیه، که به آن‌ها مطالعات ۳۰۱ و ۳۰۲ گفته می‌شود، باعث سردرگمی و بحث شده‌است. براساس تجزیه و تحلیل ناامیدکننده موقتی داده‌های بیمار، بیوژن در مارس ۲۰۱۹ هر دو آزمایش را متوقف کرد و آداکانوماب را به عنوان راهی برای بسیاری دیگر از کاندیداهای ناموفق دارویی ضد آمیلویید فرستاد.
سپس در اکتبر ۲۰۱۹ شرکت اعلام کرد که به دنبال تایید FDA است. این شرکت گفت، داده‌های بیمار که در تحلیل قبلی گنجانده نشده‌اند، نشان دادند که پس از ۷۸ هفته، شرکت‌کنندگان دو دوز بالاتر از آداکانوماب را در مطالعه ۳۰۲ دریافت کردند که ۲۲ درصد کاهش شناختی کمتری در ارزیابی استاندارد جنون نسبت به گروه دارونما داشتند. با این حال، مطالعه ۳۰۱ هنوز هم منفی بود: افراد در گروه دوز بالا در واقع نسبت به گروه دارونما کاهش اندکی بدتر داشتند. بسیاری از محققان اصرار داشتند که بیوژن باید یک تلاش دیگر برای تایید آن انجام دهد.
در جلسه امروز، دانشمندان هم در FDA و هم در بیوژن یک مورد مطالعه را انجام دادند که با حمایت یک کارآزمایی بالینی کوچک قبلی، شواهد محکمی ارائه کردند که نشان می‌داد ادکانوماب کار می‌کند. سامانتا داد هابرلین، رئیس توسعه انحطاط عصبی بیوژن، به کمیته مشورتی اطمینان داد: «ما مطالعه ۳۰۱ را نادیده نمی‌گیریم.» «ما با جدیت با FDA کار کرده‌ایم و به اندازه کافی درک کرده‌ایم که چرا ۳۰۱ ناموفق بوده است.»
او به دو دلیل عمده اشاره کرد. به دلیل تغییرات متوسط در رژیم‌های درمانی، بیماران بیشتری در مطالعه ۳۰۲ نسبت به ۳۰۱ دوز بالای دارو را دریافت کردند. و در مقایسه با ۳۰۲، ۳۰۱ نفر شامل بیماران بیشتری با کاهش شناختی سریع غیر معمول بودند-۱۸ بیمار در مقابل ۱۳ بیمار. حذف این افراد از تحلیل، نتیجه را در سمت پر دوز ۳۰۱ از کسری ۲٪ به بهبودی ۶٪ در کاهش شناختی در مقایسه با دارونما، تغییر داد.
بیلی دان، مدیر دفتر نوروساینس FDA، این توضیحات را تکرار کرد و گفت که مسائل ۳۰۱ به طور معنی‌داری از متقاعد کننده ۳۰۲ حذف نشده است. این آژانس در ارائه خود و اسناد FDA اعلام کرد که این دارو ممکن است هنوز مسیر مشخصی برای تایید داشته باشد.
اعضای کمیته به عقب رانده شدند. چندین نفر به تجزیه و تحلیل Tristan Massie، منتقد آماری FDA اشاره کردند، کسی که این هفته قبل از جلسه در یک گزارش خلاصه منتشر شده نوشت که «هیچ مدرک قابل‌توجهی از تاثیر درمان وجود ندارد.»
چندین نفر از اعضای هیات داوران نیز از اولین سوالی که FDA برای آن‌ها مطرح کرد خودداری کردند: آیا این مطالعه شواهد محکمی از تاثیر این دارو «بدون توجه به مطالعه ۳۰۱» ارائه می‌دهد؟ دانشگاه واشنگتن، سیاتل، متخصص آمار، اسکات امرسون، اشاره کرد که دو آزمایش با هم مورد ارزیابی قرار گرفتند. « ما ممکن است هرگز این حقیقت را نادیده نگیریم که مطالعه ۳۰۱ انجام شده‌است.»
مایکل گلد، عصب‌شناس، رئیس توسعه علوم اعصاب در ابی وی، یکی از اعضای غیررای‌دهنده کمیته، افزود: « به طور ضمنی [ توسط FDA ] پذیرفته شده‌بود که ۳۰۲ نماینده حقیقت بودند و ۳۰۱ نماینده حقیقت نبودند، من فقط متوجه نشده‌ام که چرا به نظر می‌رسد این نوع تلاش یک جانبه برای بی‌اعتبار کردن یک مطالعه وجود دارد.»
اعضای کمیته همچنین نگرانی‌هایی را در مورد خود ۳۰۲ مطرح کردند. برخی نگران بودند که عارضه جانبی نسبتا شایع آداکانوماب -تورم مغز- به بیماران و مراقبان نشان داده باشد که آیا آن‌ها دارو یا دارونمای مطالعه را دریافت می‌کنند که می‌تواند نتایج را تحت‌تاثیر قرار دهد. و Madhav Thambisetty، عضو کمیته، که یک عصب‌شناس در موسسه ملی پیری ایالات‌متحده است، گفت که از نظر عملی، مزایای مستند شده در مطالعه ۳۰۲ «بسیار کوچک» بودند.
در مورد سوال نهایی این موسسه، اینکه آیا «منطقی است که مطالعه ۳۰۲ را به عنوان مدرک اصلی اثربخشی آدوکانوماب برای درمان بیماری آلزایمر در نظر بگیریم،» ۱۰ عضو رای «نه» دادند. (رای «ناتان فونتین» عصب‌شناس دانشگاه ویرجینیا و رئیس هییت مدیره “غیرقطعی” بود).
رابرت هاوارد، روان‌پزشک کالج دانشگاهی لندن، که آزمایش‌ها بالینی درمان‌های بالقوه آلزایمر را انجام داده و در این جلسه شرکت نکرده است، می‌گوید: « این تصمیم درستی است.» او می‌گوید: « تصویب آداکانوماب برای رشته من واقعا بد است-و برای بیماران واقعا بد است.» «ما باید سریعتر عمل کنیم تا درمانی موثر پیدا کنیم… با تاثیرات بیشتر و بزرگتر.»
Aducanumab reduces buildup of beta amyloid (shown in a positron emission tomography scan above) in the brains of people with Alzheimer’s, but experts aren’t convinced it slows cognitive decline. SEVIGNY ET AL., NATURE, 537, 50 (2016)
Biogen’s Alzheimer’s drug candidate takes a beating from FDA advisers
If the U.S. Food and Drug Administration (FDA) wants to approve the first new drug for Alzheimer’s disease in 17 years, it will have to do so against the overwhelming recommendation of the experts it turned to for advice on the matter. An independent advisory panel convened by the agency today to review data on the antibody drug candidate, called aducanumab, concluded that even the strongest available clinical trial data don’t support its effectiveness.
FDA, which is expected to decide about aducanumab by March 2021, doesn’t have to follow the advice of its advisory committees, but it typically does. If approved, aducanumab would be the first Alzheimer’s drug prescribed to slow cognitive decline and would likely bring in tens of billions of dollars in sales for its developer, Biogen. It might also vindicate the battered theory that clearing the brain of the sticky protein called beta amyloid can effectively treat the disease.
During a public comment section of the meeting, people with Alzheimer’s— including some who participated in Biogen studies—and their caregivers strongly urged FDA to approve the drug. But many researchers, including most of the advisory committee members, weren’t convinced by the two large clinical trials of aducanumab—only one of which found evidence of benefit. And the committee was uncomfortable with rosy interpretations of Biogen’s data that FDA presented today and in documents it released this week.
“Alzheimer’s treatment is a huge, urgent, unmet need, but I also think if we approve something where the data is not strong, we have a risk of delaying good treatment,” said Joel Perlmutter, a neurologist at Washington University in St. Louis who is one of 11 voting members of the committee, which included physicians, biostatisticians, a patient representative, and a health care administrator.
Biogen has shown its antibody can bind to and clear away a toxic form of beta amyloid. But two identical, international clinical trials of the experimental drug in patients with early stage disease, referred to as studies 301 and 302, have caused confusion and controversy. Based on a disappointing interim analysis of patient data, Biogen announced a halt to both trials in March 2019, sending aducanumab the way of many other failed antiamyloid drug candidates.
Then, in October 2019, the company shocked the field by announcing it would seek FDA approval after all. Patient data not included in the earlier analysis revealed that after 78 weeks, participants getting the higher of two aducanumab doses in study 302 had 22% less cognitive decline on a standard dementia assessment than those in a placebo group, the company said. However, study 301 was still negative: People in the high-dose group actually had a slightly worse decline than the placebo group. Many researchers insisted that Biogen should conduct another trial to justify approval.
At today’s meeting, scientists at both FDA and Biogen made a case that study 302—with support from a small earlier clinical trial—offered strong evidence that aducanumab works. “We are not ignoring study 301,” Biogen’s head of neurodegeneration development, Samantha Budd Haeberlein, assured the advisory committee. “We have worked diligently with the FDA, and we sufficiently understand why 301 failed.”
She cited two major reasons. Because of midtrial changes to dose regimens, more patients in study 302 than 301 got a consistently high dose of the drug. And compared with 302, 301 included more patients with unusually rapid cognitive decline—۱۸ patients versus 13. Removing those people from the analysis swung the result in 301’s high-dose arm from a 2% deficit to a 6% improvement in cognitive decline compared with placebo.
Billy Dunn, director of FDA’s Office of Neuroscience, echoed those explanations, and said the issues with 301 don’t “meaningfully detract from the persuasiveness of 302.” In his presentation and in FDA documents, the agency suggested the drug might still have a clear path to approval.
Committee members pushed back. Several cited an analysis by FDA’s statistical reviewer, Tristan Massie, who wrote in a briefing released this week before the meeting that “there is no compelling substantial evidence of treatment effect.”
Several panelists also balked at the first question FDA put to them: Does study 302 provide strong evidence of the drug’s effectiveness “without regard for Study 301”? University of Washington, Seattle, statistician Scott Emerson noted the two trials were intended to be evaluated together. “We may never, ever, ever ignore the fact that study 301 was done.”
“It was tacitly accepted [by FDA] that 302 represented truth and 301 did not,” added neurologist Michael Gold, head of neuroscience development at AbbVie, a nonvoting member of the committee. “I just didn’t understand why there seemed to be this unilateral kind of effort to discredit one study.”
Committee members also raised concerns about 302 itself. Some worried that a relatively common side effect of aducanumab—a swelling of the brain—had revealed to patients and caregivers whether they were getting the study drug or placebo, which could bias the results. And committee member Madhav Thambisetty, a neurologist at the U.S. National Institute on Aging, said that in practical terms, the benefits documented in study 302 were “extremely small.”
On the agency’s final question, whether it was “reasonable to consider Study 302 as primary evidence of effectiveness of aducanumab for the treatment of Alzheimer’s disease,” ۱۰ members voted “no.” (University of Virginia neurologist and panel chair Nathan Fountain voted “uncertain.”)
“It’s the right decision,” says Robert Howard, a psychiatrist at University College London who has run clinical trials of potential Alzheimer’s treatments and didn’t participate in the meeting. “Approval of aducanumab would be really bad for my field—and really bad for the patients,” he says. “We’ve got to keep a foot on the gas to find a treatment that works … with much more spectacular effect sizes.”
