علوم اعصاب برای پزشکان بالینی؛ مدارهای آمیگدال و هیپوکامپ

CIRCUITS OF THE AMYGDALA

مدارهای آمیگدال

The amygdala provides automatic tagging of positive or negative valence of environmental stimuli and their intensity and therefore encodes their relevance. A major role of the amygdala is associative learning, or Pavlovian conditioning. The amygdala is characterized by its very strong internuclear and intranuclear connectivity and by its extensive cortical and subcortical connections. Formation of new emotional memories as well as extinction of previous emo- tional memories involve complex excitatory and inhibitory circuits within the amygdala. 

آمیگدال علامت گذاری خودکار ظرفیت مثبت یا منفی محرک‌های محیطی و شدت آنها را فراهم می‌کند و بنابراین ارتباط آنها را رمزگذاری می‌کند. نقش اصلی آمیگدال یادگیری انجمنی یا شرطی سازی پاولوی است. آمیگدال با اتصال بین هسته ای و درون هسته ای بسیار قوی و اتصالات قشری و زیرقشری گسترده آن مشخص می‌شود. تشکیل خاطرات عاطفی جدید و همچنین انقراض خاطرات عاطفی قبلی شامل مدارهای پیچیده تحریکی و بازدارنده در آمیگدال است.

Nuclear Organization

سازمان هسته ای

The amygdala is a nuclear complex subdivided into three main regions: a basolateral nuclear group including the lateral nucleus (LA) and the basal complex (BA) encompassing the basolateral and basomedial nucleus; a superficial cortical laminated region; and a centromedial group including the central and the medial nucleus (Figure 25.9). The central nu- cleus includes a centromedial (CeM) and centrolateral (CL) divisions. The basolateral complex and the laminated region have a structure similar to the cerebral cortex; about 80% of neurons are pyramidal neurons and about 20% GABAergic interneurons. The centromedial group consists primarily of GABAergic neurons; the CeL nucleus has been considered a homolog to the striatum and the CeM a homolog to the ventral pallidum. In addition, there are also two clusters of GABAergic neurons, a lateral intercalate cluster at the external capsule, which borders the amygdala laterally, and the medial intercalate cluster at the intermediate capsule, located in between the basolateral and the centromedial groups. The cortical laminated region and the medial nucleus of the amygdala are largely involved in olfactory processing and will not be further discussed in this chapter.

آمیگدال یک مجموعه هسته ای است که به سه ناحیه اصلی تقسیم می‌شود: یک گروه هسته ای قاعده جانبی شامل هسته جانبی (LA) و مجموعه پایه (BA) که هسته قاعده جانبی و بازومدیال را در بر می‌گیرد. یک ناحیه لایه لایه قشر سطحی؛ و یک گروه سانترومدیال شامل هسته مرکزی و میانی (شکل ۲۵.۹). هسته مرکزی شامل یک بخش مرکزی (CeM) و مرکز جانبی (CL) است. کمپلکس قاعده جانبی و ناحیه چند لایه ساختاری شبیه به قشر مغز دارند. حدود ۸۰ درصد نورون‌ها نورون‌های هرمی‌و حدود ۲۰ درصد نورون‌های GABAergic هستند. گروه سانترومدیال عمدتاً از نورون‌های GABAergic تشکیل شده است. هسته CeL یک همولوگ با جسم مخطط و CeM یک همولوگ برای پالیدوم شکمی‌در نظر گرفته شده است. علاوه بر این، دو دسته از نورون‌های GABAergic نیز وجود دارد، یک خوشه بین‌المللی جانبی در کپسول خارجی، که از طرف جانبی با آمیگدال هم مرز است، و خوشه میانی میانی در کپسول میانی، که در بین گروه‌های قاعده‌ای و میانی قرار دارد. ناحیه لایه لایه قشر و هسته داخلی آمیگدال تا حد زیادی در پردازش بویایی نقش دارند و در این فصل بیشتر مورد بحث قرار نخواهد گرفت.

FIGURE 25.9 Nuclear organization of the amygdala.
The amygdala is a nuclear complex subdivided into a basolateral nuclear group, a centromedial group, intercalate masses, and a superficial cortical laminated region. The basolateral complex and the laminated region have a structure similar to the cerebral cortex; about 80% of neurons are pyramidal neurons and about 20% GABAergic interneurons. The centromedial group has a structure resembling the striatum, and consisting primarily of GABAergic neurons. Similarly, GABAergic neurons form two major clusters, a lateral intercalate cluster at the external capsule, which borders the amygdala laterally, and the medial intercalate cluster at the intermediate capsule, located in between the basolateral and the centromedial groups.

شکل ۲۵.۹ سازمان هسته ای آمیگدال. آمیگدال یک مجموعه هسته ای است که به یک گروه هسته ای قاعده جانبی، یک گروه مرکزی میانی، توده‌های بینابینی و یک ناحیه لایه لایه قشر سطحی تقسیم می‌شود. کمپلکس قاعده جانبی و ناحیه چند لایه ساختاری شبیه به قشر مغز دارند. حدود ۸۰ درصد نورون‌ها نورون‌های هرمی‌و حدود ۲۰ درصد نورون‌های GABAergic هستند. گروه سانترومدیال ساختاری شبیه جسم مخطط دارد و عمدتاً از نورون‌های GABAergic تشکیل شده است. به طور مشابه، نورون‌های GABAergic دو خوشه اصلی را تشکیل می‌دهند، یک خوشه میانی جانبی در کپسول خارجی، که از طرف جانبی با آمیگدال هم مرز است، و خوشه میانی میانی در کپسول میانی، که در بین گروه‌های قاعده‌ای و میانی قرار دارد.

Extrinsic Connections

اتصالات بیرونی

The amygdala has strong connections with cortical and subcortical areas involved in innate survival responses, reward processing, behavioral arousal, attention, adjudication of value for decision-making, motivation, social cognition, and episodic memory (Figure 25.10).

آمیگدال دارای ارتباطات قوی با نواحی قشری و زیر قشری است که در پاسخ‌های بقای ذاتی، پردازش پاداش، برانگیختگی رفتاری، توجه، قضاوت در مورد ارزش تصمیم‌گیری، انگیزه، شناخت اجتماعی و حافظه اپیزودیک نقش دارند (شکل ۲۵.۱۰).

The LA is the primary recipient of sensory inputs that originate from the neocortex and the thalamus. (3, 48) Cortical sensory inputs originate primarily from high-order visual and auditory temporal areas and from the insula conveying somatosensory information. The LA provides input to the other nuclei of the amygdala. There are also connections of the LA with the entorhinal cortex, hippocampal formation, temporal association cortex, and insula. The basolateral nuclear complex is strongly innervated by basal forebrain cholinergic and midbrain dopaminergic inputs and has strong direct and indirect connections with the orbitofrontal, medial prefrontal, and anterior cingulate cortices as well as the entorhinal and perirhinal cortex. Via these projections, the basolateral nucleus has an important role in attention and consolidation of emotional memory. The basomedial nucleus has high expression of estrogen receptors and provides the major output of the amygdala to the hippocampal, entorhinal, and perirhinal cortex, as well as to the orbitofrontal and medial prefrontal cortices. The superficial cortical laminated region is surrounded by the piriform (olfactory) and entorhinal cortex and receives inputs from the olfactory bulb and thus constitutes the “olfactory amygdala.” The CeM provides the main output of the amygdala to the hypothalamus and brainstem to generate innate survival responses, and arousal.” The medial nucleus is involved in food intake, sexual behavior, and aggressive and defensive behaviors.

LA دریافت کننده اولیه ورودی‌های حسی است که از نئوکورتکس و تالاموس منشاء می‌گیرد. (۳، ۴۸) ورودی‌های حسی قشر مغز عمدتاً از نواحی زمانی بصری و شنوایی با مرتبه بالا و از جزیره‌ای که اطلاعات حسی جسمی‌را منتقل می‌کند، سرچشمه می‌گیرد. LA ورودی به سایر هسته‌های آمیگدال می‌دهد. همچنین اتصالات LA با قشر آنتورینال، تشکیل هیپوکامپ، قشر انجمن زمانی و اینسولا وجود دارد. مجموعه هسته ای قاعده جانبی به شدت توسط ورودی‌های کولینرژیک و دوپامینرژیک مغز میانی پیش مغز عصب دهی می‌شود و دارای ارتباطات مستقیم و غیرمستقیم قوی با قشرهای اوربیتوفرونتال، پیش پیشانی میانی و سینگولات قدامی‌و همچنین قشر آنتورینال و پریرینال است. از طریق این برجستگی‌ها، هسته قاعده جانبی نقش مهمی‌در توجه و تثبیت حافظه هیجانی دارد. هسته بازومدیال بیان بالایی از گیرنده‌های استروژن دارد و خروجی اصلی آمیگدال را به قشر هیپوکامپ، انتورینال و پریرینال و همچنین به قشر پیش پیشانی اوربیتوفرونتال و میانی ارائه می‌دهد. ناحیه لایه لایه شده قشر سطحی توسط پریفرم (بویایی) و قشر آنتورینال احاطه شده است و ورودی‌ها را از پیاز بویایی دریافت می‌کند و بنابراین “آمیگدال بویایی” را تشکیل می‌دهد. CeM خروجی اصلی آمیگدال را به هیپوتالاموس و ساقه مغز برای ایجاد پاسخ‌های بقای ذاتی و برانگیختگی ارائه می‌کند.” هسته داخلی در مصرف غذا، رفتار جنسی و رفتارهای تهاجمی‌و دفاعی نقش دارد.

Intrinsic Circuits

مدارهای ذاتی

The LA sends excitatory inputs to all nuclei of the amygdala, primarily the basolateral and the basomedial nuclei, and all three nuclei provide excitatory input to the CeM (Figure 25.11). The convergence of cortical and subcortical input onto single pyramidal cells on the LA provides the basis for associative learning or Pavlovian conditioning. The unidirectional intrinsic excitatory flow of information from the LA to the basolateral and basomedial nuclei and then to the CeM is strongly controlled by a different groups of GABAergic neurons. (67) Local inhibitory neurons control the probability of associative learning at the level of the LA and transfer of information by the basolateral and basomedial nuclei. Fast-spiking parvalbumin GABAergic interneurons targeting the soma and proximal dendrites receive strong inputs from the principal cells and are thus involved in feedback inhibition, whereas somatostatin neurons targeting the distal dendrites receive strong cortical input, and are mainly involved in feedforward inhibition of pyramidal cells in the LA. Transfer of information from the LA via the basolateral and basomedial nuclei to the CeM is flexibly gated via local inhibitory and disinhibitory circuits. In addition to direct excitatory projections to the CeM, pyramidal neurons of the basolateral and basomedial nuclei also project to GABAergic neurons of the CeL. Studies in mice show that the CeL contains at least two subpopulations of inhibitory neurons. One population expresses oxytocin receptors and protein kinase C8 and tonically inhibits CeM cells. A second population expresses somatostatin and inhibits the oxytocin receptor-expressing CeL neurons, thereby disinhibiting the CeM neurons. In addition, axons of pyramidal neurons of LA and basolateral and basomedial nuclei synapse with GABAergic neurons of the medial intercalated cell mass that targets either the CeL or the CeM. Via these projections, the basolateral amygdala influences the CeM in two ways, via direct glutamatergic excitation and indirectly, via feedforward inhibition through the intercalated cell mass (Figure 25.11). The medial intercalated GABAergic cell clusters also receive excitatory inputs from the medial PFC, including the anterior cingulate gyrus, and mediate the inhibitory effect the PFC on transfer of emotional information to the CeM. Intercalated GABAergic neurons located in the external capsule also receive cortical input and, via their projections to the BA allow for a flexible regulation of cortical influences over the basolateral amygdala. (6, 7)

LA ورودی‌های تحریکی را به تمام هسته‌های آمیگدال، در درجه اول هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال می‌فرستد، و هر سه هسته ورودی تحریکی را به CeM ارائه می‌دهند (شکل ۲۵.۱۱). همگرایی ورودی قشر و زیر قشری بر روی سلول‌های هرمی‌منفرد در LA زمینه را برای یادگیری انجمنی یا شرطی‌سازی پاولویی فراهم می‌کند. جریان تحریکی ذاتی یک طرفه اطلاعات از LA به هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال و سپس به CeM به شدت توسط گروه‌های مختلف نورون‌های GABAergic کنترل می‌شود. (۶۷) نورون‌های مهاری محلی احتمال یادگیری انجمنی را در سطح LA و انتقال اطلاعات توسط هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال را کنترل می‌کنند. نورون‌های پاروالبومین GABAergic با سرعت بالا که دندریت‌های سوما و پروگزیمال را هدف قرار می‌دهند، ورودی‌های قوی از سلول‌های اصلی دریافت می‌کنند و بنابراین در مهار بازخورد نقش دارند، در حالی که نورون‌های سوماتوستاتین که دندریت‌های دیستال را هدف قرار می‌دهند، ورودی قشر قوی دریافت می‌کنند و عمدتاً در مهار پیش‌خور سلول‌های پیرامی‌نقش دارند. لس آنجلس انتقال اطلاعات از LA از طریق هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال به CeM به طور انعطاف پذیری از طریق مدارهای بازدارنده و بازدارنده محلی بسته می‌شود. علاوه بر پیش بینی‌های تحریکی مستقیم به CeM، نورون‌های هرمی‌هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال نیز به نورون‌های GABAergic CeL می‌پردازند. مطالعات روی موش‌ها نشان می‌دهد که CeL حاوی حداقل دو زیرجمعیت از نورون‌های مهارکننده است. یک جمعیت گیرنده‌های اکسی توسین و پروتئین کیناز C8 را بیان می‌کند و به طور تونیکی سلول‌های CeM را مهار می‌کند. جمعیت دوم سوماتوستاتین را بیان می‌کند و نورون‌های CeL بیان کننده گیرنده اکسی توسین را مهار می‌کند و در نتیجه نورون‌های CeM را مهار می‌کند. علاوه بر این، آکسون‌های نورون‌های هرمی‌LA و هسته‌های قاعده‌ای جانبی و بازومدیال با نورون‌های GABAergic توده سلولی داخلی که CeL یا CeM را هدف قرار می‌دهد، سیناپس می‌کنند. از طریق این برجستگی‌ها، آمیگدال قاعده‌ای جانبی CeM را به دو طریق تحت تأثیر قرار می‌دهد، از طریق تحریک مستقیم گلوتاماترژیک و به‌طور غیرمستقیم، از طریق مهار پیش‌خور از طریق توده سلولی درهم‌تنیده (شکل ۲۵.۱۱). خوشه‌های سلولی GABAergic داخلی نیز ورودی‌های تحریکی را از PFC داخلی، از جمله شکنج سینگولیت قدامی، دریافت می‌کنند و واسطه اثر مهاری PFC بر انتقال اطلاعات احساسی به CeM می‌شوند. نورون‌های GABAergic درون‌آمیز واقع در کپسول خارجی نیز ورودی قشری را دریافت می‌کنند و از طریق پیش‌بینی‌های خود به BA اجازه تنظیم انعطاف‌پذیری از تأثیرات قشر مغز بر روی آمیگدال قاعده‌ای را می‌دهند. (۶، ۷)

CIRCUITS FOR ACQUISITION, EXPRESSION, AND EXTINCTION OF CONDITIONED
RESPONSES

مدارهایی برای کسب، بیان، و انقراض شرایط پاسخ‌ها

The amygdala has a key role in acquisition of associative learning and automatically attributes emotional value, either negative or positive, to sensory stimuli. The classical paradigm of associative learning is Pavlovian fear conditioning. (48) After a single exposure to a neutral or conditioned stimulus (CS) with a noxious or unconditioned stimulus (US) that generates an emotional reaction (such as sympathetic activation) a link is formed between the CS and the US, so that thereafter, exposure to the CS alone is able to induce the complete emotional response. Fear conditioning is a rapidly acquired and long-lasting form of memory.

آمیگدال نقش کلیدی در کسب یادگیری تداعی دارد و به طور خودکار ارزش عاطفی اعم از منفی یا مثبت را به محرک‌های حسی نسبت می‌دهد. پارادایم کلاسیک یادگیری تداعی، شرطی سازی ترس پاولویی است. (۴۸) پس از یک بار قرار گرفتن در معرض یک محرک خنثی یا شرطی (CS) با یک محرک مضر یا غیرشرطی (US) که یک واکنش عاطفی (مانند فعال سازی سمپاتیک) ایجاد می‌کند، پیوندی بین CS و ایالات متحده ایجاد می‌شود، به طوری که پس از آن قرار گرفتن در معرض CS به تنهایی قادر است پاسخ عاطفی کامل را القا کند. شرطی کردن ترس یک شکل سریع و طولانی مدت از حافظه است.

FIGURE 25.10 Intrinsic excitatory and extrinsic connections of the amygdala.
The lateral nucleus of the amygdala (LA) is the primary recipient of sensory inputs that originate from the neocortex and the thalamus. The convergence of cortical and subcortical input onto single pyramidal cells of the lateral amygdala provides the basis for associative learning or Pavlovian conditioning. The LA then conveys this information to the basolateral and basomedial nuclei, which then project to the centromedial nucleus (CeM). Both the basolateral and the basomedial nuclei provide projection to the orbitofrontal, medial prefrontal, and anterior cingulate cortices, as well as the hippocampal, entorhinal, and perirhinal cortices. The CeM provides the output of the amygdala to the basal forebrain, thalamus, hypothalamus, and brainstem.

شکل ۲۵.۱۰ اتصالات بیرونی و تحریکی درونی آمیگدال. هسته جانبی آمیگدال (LA) دریافت کننده اولیه ورودی‌های حسی است که از نئوکورتکس و تالاموس منشاء می‌گیرد. همگرایی ورودی قشر و زیر قشری بر روی سلول‌های هرمی‌منفرد آمیگدال جانبی، پایه‌ای را برای یادگیری انجمنی یا شرطی‌سازی پاولوویی فراهم می‌کند. سپس LA این اطلاعات را به هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال منتقل می‌کند که سپس به هسته مرکزی میانی (CeM) می‌پردازد. هر دو هسته قاعده جانبی و بازومدیال به قشرهای اوربیتوفرونتال، پیش پیشانی میانی و سینگولات قدامی‌و همچنین قشر هیپوکامپ، انتورینال و پریرینال برآمدگی می‌دهند. CeM خروجی آمیگدال را به پیش مغز قاعده ای، تالاموس، هیپوتالاموس و ساقه مغز فراهم می‌کند.

Acquisition of Fear Conditioning as Prototype of Associative Learning

کسب شرطی سازی ترس به عنوان نمونه اولیه یادگیری انجمنی

The LA is the critical site of synaptic plasticity for the acquisition of Pavlovian fear. Inputs from cortical neurons processing CS (such as innocuous auditory or visual stimulus) and thalamic neurons receiving US (such as pain) can converge onto single LA neurons. The convergence of these two glutamatergic inputs onto single LA neurons results NMDAR-mediated LTP of the synapses conveying CS via a mechanism similar to that occurring in the hip- pocampus. Whereas CS inputs are relatively weak prior to conditioning, the potentiation of CS synapses as a result of pairing with the US would allow CS alone to activate LA neurons and elicit the emotional response. Consolidation of fear memory requires activation of intracellular phosphorylation cascades, new gene transcription and local translation of synaptic proteins. Inhibitory circuits mediated by GABAergic neurons in the LA have a key role in regulating associative conditioning. These GABAergic neurons are important targets of neuromodulators. For example, dopamine and norepinephrine suppress feedforward inhibition onto principal LA neurons through inhibition of somatostatin interneurons, thereby promoting acquisition of emotional response; in contrast, serotonin excites inhibitory interneurons and constrains plasticity in the LA.

LA محل حیاتی شکل پذیری سیناپسی برای کسب ترس پاولوی است. ورودی‌های نورون‌های قشر مغزی که CS را پردازش می‌کنند (مانند محرک‌های شنوایی یا بینایی بی‌ضرر) و نورون‌های تالاموس دریافت‌کننده US (مانند درد) می‌توانند روی سلول‌های عصبی منفرد LA همگرا شوند. همگرایی این دو ورودی گلوتاماترژیک روی سلول‌های عصبی منفرد LA منجر به LTP سیناپس‌ها با واسطه NMDAR می‌شود که CS را از طریق مکانیسمی‌مشابه آنچه در هیپوکمپ اتفاق می‌افتد، منتقل می‌کند. در حالی که ورودی‌های CS قبل از شرطی‌سازی نسبتاً ضعیف هستند، تقویت سیناپس‌های CS در نتیجه جفت شدن با ایالات متحده به CS اجازه می‌دهد تا نورون‌های LA را فعال کند و پاسخ احساسی را برانگیزد. تثبیت حافظه ترس نیاز به فعال سازی آبشارهای فسفوریلاسیون داخل سلولی، رونویسی ژن جدید و ترجمه محلی پروتئین‌های سیناپسی دارد. مدارهای بازدارنده با واسطه نورون‌های GABAergic در LA نقش کلیدی در تنظیم شرطی سازی انجمنی دارند. این نورون‌های GABAergic اهداف مهمی‌برای تعدیل کننده‌های عصبی هستند. به عنوان مثال، دوپامین و نوراپی نفرین از طریق مهار نورون‌های سوماتوستاتین، مهار پیش‌خور را بر روی نورون‌های اصلی LA سرکوب می‌کنند و در نتیجه کسب پاسخ عاطفی را افزایش می‌دهند. در مقابل، سروتونین بین نورون‌های مهاری را تحریک می‌کند و انعطاف پذیری در LA را محدود می‌کند.

Circuits for Fear Extinction

مدارهایی برای انقراض ترس

Fear extinction is the process of learning that stimuli previously associated with adverse outcome no longer represent a threat. Fear extinction occurs upon repeat presentation of the CS alone, leading to a gradual reduction of the conditioned fear response. Extinction does not erase the previous CS-US associations or underlying fear memory but rather depends on the formation of a new inhibitory memory that competes with the previous fear memory. Fear extinction is mediated by a distributed network that includes the amygdala, medial PFC, and hippocampus. (14, 15) At the level of the amygdala, extinction largely involves local inhibitory circuits that cause a shift in the networks responsible for transferring CS information from the LA and involves different subtypes of BA cells. These cells may respond either during fear conditioning or extinction and the rapid switching of activity between these two types of BA neurons suggests the coexistence of different circuits involving differential recruitment of particular subpopulations of GABAergic interneurons (Figure 25.11). Extinction training is also associated with increased levels of endocannabinoids, which acting via presynaptic CB1 receptors reduce release of GABA from a population of inhibitory interneurons that target the extinction cells. Another inhibitory circuit involves medial intercalated GABAergic neurons that prevent the activation of CeM cells by BA neurons. These intercalated GABAergic neurons receive excitatory inputs from an area of the medial PFC corresponding to the subgenual anterior cingulate in humans.

انقراض ترس فرآیند یادگیری این است که محرک‌هایی که قبلاً با پیامدهای نامطلوب مرتبط بودند، دیگر تهدیدی نیستند. انقراض ترس با تکرار تکرار CS به تنهایی رخ می‌دهد که منجر به کاهش تدریجی پاسخ ترس شرطی می‌شود. انقراض پیوندهای قبلی CS-US یا حافظه ترس اساسی را پاک نمی‌کند، بلکه به شکل گیری یک حافظه بازدارنده جدید بستگی دارد که با حافظه ترس قبلی رقابت می‌کند. انقراض ترس توسط یک شبکه توزیع شده که شامل آمیگدال، PFC داخلی و هیپوکامپ است، انجام می‌شود. (۱۴، ۱۵) در سطح آمیگدال، انقراض تا حد زیادی شامل مدارهای بازدارنده محلی می‌شود که باعث تغییر در شبکه‌های مسئول انتقال اطلاعات CS از LA می‌شود و زیرگروه‌های مختلف سلول‌های BA را شامل می‌شود. این سلول‌ها ممکن است در هنگام تهویه ترس یا انقراض پاسخ دهند و تغییر سریع فعالیت بین این دو نوع نورون BA نشان‌دهنده همزیستی مدارهای مختلف است که شامل جذب افتراقی زیرجمعیت‌های خاص از نورون‌های GABAergic است (شکل ۲۵.۱۱). تمرین انقراض همچنین با افزایش سطح اندوکانابینوئیدها همراه است، که از طریق گیرنده‌های پیش سیناپسی CB1 باعث کاهش انتشار GABA از جمعیتی از نورون‌های بازدارنده می‌شود که سلول‌های انقراض را هدف قرار می‌دهند. مدار بازدارنده دیگر شامل نورون‌های GABAergic درونی است که از فعال شدن سلول‌های CeM توسط نورون‌های BA جلوگیری می‌کند. این نورون‌های GABAergic درون‌آمیزی، ورودی‌های تحریکی را از ناحیه‌ای از PFC میانی مربوط به کمربند قدامی‌زیرجنسی در انسان دریافت می‌کنند.

FIGURE 25.11 Intrinsic circuit of the amygdala regulating conditioned learning and gear extinction. The unidirectional intrinsic excitatory flow of information from the lateral amygdala (LA) to the basolateral and basomedial nuclei and then to the centromedial nucleus (CeM) is strongly controlled by different groups of GABAergic neurons. Parvalbumin (PV) interneurons in the LA receive strong inputs from the principal cells and are thus involved in feedback inhibition, whereas somatostatin (SOM) neurons receive strong cortical input affecting conditioning. Transfer of excitatory information from the LA via the basal nuclei to the CeM is flexibly gated via local inhibitory and disinhibitory circuits mediated by GABAergic neurons in the intercalated cell mass, and centrolateral nucleus (CeL) The medial intercalated GABAergic cell clusters also receive excitatory inputs from the medial prefrontal cortex including the orbitofrontal cortex anterior cingulate gyrus, and mediate the inhibitory effect the PFC on transfer of excitatory information to the CeM.

شکل ۲۵.۱۱ مدار ذاتی آمیگدال که یادگیری شرطی و خاموش شدن چرخ دنده را تنظیم می‌کند. جریان تحریکی ذاتی یک طرفه اطلاعات از آمیگدال جانبی (LA) به هسته‌های قاعده جانبی و بازومدیال و سپس به هسته مرکزی مرکزی (CeM) به شدت توسط گروه‌های مختلف نورون‌های GABAergic کنترل می‌شود. نورون‌های پاروالبومین (PV) در LA ورودی‌های قوی را از سلول‌های اصلی دریافت می‌کنند و بنابراین در مهار بازخورد نقش دارند، در حالی که نورون‌های سوماتوستاتین (SOM) ورودی قوی قشر مغز را دریافت می‌کنند که بر تهویه تأثیر می‌گذارد. انتقال اطلاعات تحریکی از LA از طریق هسته‌های پایه به CeM به طور انعطاف پذیر از طریق مدارهای بازدارنده و بازدارنده موضعی با واسطه نورون‌های GABAergic در توده سلولی درونی، و هسته مرکزی وسط (CeL) ورودی‌های درونی سلول‌های گابا ارژیک را نیز دریافت می‌کنند. قشر جلوی مغز داخلی شامل شکنج سینگوله قدامی‌قشر اوربیتوفرونتال و واسطه اثر مهاری PFC در انتقال اطلاعات تحریکی به CeM.

Engrams and Network Oscillations in the Amygdala

انگرام‌ها و نوسانات شبکه در آمیگدال

Synaptic plasticity in the basolateral amygdala allows subsets of neurons to be recruited during learning and reactivated during memory retrieval, thereby forming cell engrams. Acquisition of an emotional memory forms an engram of activated neurons in the basolateral amygdala by inducing LTP at pathways relaying associative cues to pyramidal cells in the LA. Both the induction of LTP and the selection of the engram are critically dependent on the excitability of these neurons, which is controlled by several factors including intrinsic cell membrane properties, strength of local excitatory connections, activity of GABAergic interneurons, and release of neuromodulators. Retrieval of emotional memories occurs, at least in part, via reactivation of the engram formed during acquisition and stabilized during consolidation. These processes depend on protein synthesis for LTP and oscillatory mechanisms occurring during sleep. Synchronous oscillations in the theta and gamma bands between the basolateral amygdala, CA1 field of the hippocampus, and PFC occur during consolidation and retrieval of emotional memories. The extinction of fear memories involves changes in plasticity at multiple pathways and remodeling of interneuron-pyramidal neuron connections. At the network level, extinction reduces CA1- basolateral amygdala theta synchrony, but increases the theta oscillation drive from the mPFC to the basolateral amygdala.

شکل پذیری سیناپسی در آمیگدال قاعده ای جانبی به زیرمجموعه‌هایی از نورون‌ها اجازه می‌دهد تا در حین یادگیری به کار گرفته شوند و در طی بازیابی حافظه دوباره فعال شوند و در نتیجه انگرام‌های سلولی ایجاد شود. کسب حافظه عاطفی با القای LTP در مسیرهایی که نشانه‌های انجمنی را به سلول‌های هرمی‌در LA منتقل می‌کند، انگرام نورون‌های فعال شده را در آمیگدال قاعده ای جانبی تشکیل می‌دهد. هم القای LTP و هم انتخاب انگرام به شدت به تحریک پذیری این نورون‌ها بستگی دارد که توسط عوامل متعددی از جمله ویژگی‌های غشای سلولی ذاتی، قدرت اتصالات تحریکی موضعی، فعالیت نورون‌های GABAergic و آزادسازی نورومدولاتورها کنترل می‌شود. بازیابی خاطرات عاطفی، حداقل تا حدی، از طریق فعال شدن مجدد انگرام ایجاد شده در حین اکتساب و تثبیت شده در طول تثبیت رخ می‌دهد. این فرآیندها به سنتز پروتئین برای LTP و مکانیسم‌های نوسانی که در طول خواب رخ می‌دهند بستگی دارد. نوسانات همزمان در نوارهای تتا و گاما بین آمیگدال قاعده‌ای جانبی، میدان CA1 هیپوکامپ و PFC در طول تثبیت و بازیابی خاطرات عاطفی رخ می‌دهد. انقراض خاطرات ترس شامل تغییر در شکل پذیری در مسیرهای متعدد و بازسازی اتصالات بین نورون-هرمی‌است. در سطح شبکه، انقراض، همزمانی تتا آمیگدال قاعده‌ای جانبی CA1 را کاهش می‌دهد، اما درایو نوسان تتا را از mPFC به آمیگدال قاعده‌ای جانبی افزایش می‌دهد.

Modulation of Emotional Memory Acquisition and Consolidation by Stress

تعدیل اکتساب و تثبیت حافظه هیجانی توسط استرس

Stress strongly affects emotional learning by activating locus coeruleus neurons, resulting in release of norepinephrine from their projections to the amygdala. (17) Stress also activates neurons of the paraventricular nucleus of the hypothalamus that secrete and release corticotrophin- releasing factor, leading to activation of the adrenocortical axis and release of glucocorticoids. Acute stress promotes fear memory consolidation via activation of local glucocorticoid receptors and norepinephrine release in the basolateral amygdala. This results in activation of β-adrenoceptors and increased trafficking and synaptic stabilization of glutamate receptors in principal cells of the basolateral amygdala. Norepinephrine and dopamine also inhibit GABAergic neurons that produce feedforward inhibition of pyramidal cells. Serotonergic axons from a group of neurons in the dorsal raphe nuclei innervate both the principal neurons and interneurons predominantly the BA, and to a lesser extent the LA and CeM. Presentation of both CS and US, inescapable stress, and fear memory retrieval are associated with increased serotonin release in the basolateral amygdala. Serotonin may modulate acquisition of conditioned fear through complex effects on principal neurons and interneurons via different receptor subtypes. (16)

استرس با فعال کردن نورون‌های لوکوس سرولئوس به شدت بر یادگیری هیجانی تأثیر می‌گذارد و در نتیجه نوراپی نفرین را از برجستگی‌های آنها به آمیگدال آزاد می‌کند. (۱۷) استرس همچنین نورون‌های هسته پارا بطنی هیپوتالاموس را فعال می‌کند که فاکتور آزادکننده کورتیکوتروفین را ترشح و آزاد می‌کند که منجر به فعال شدن محور قشر آدرنال و آزاد شدن گلوکوکورتیکوئیدها می‌شود. استرس حاد از طریق فعال شدن گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئیدی موضعی و آزادسازی نوراپی نفرین در آمیگدال قاعده ای جانبی، باعث تقویت حافظه ترس می‌شود. این منجر به فعال شدن گیرنده‌های β-آدرنرژیک و افزایش قاچاق و تثبیت سیناپسی گیرنده‌های گلوتامات در سلول‌های اصلی آمیگدال قاعده ای جانبی می‌شود. نوراپی نفرین و دوپامین همچنین نورون‌های GABAergic را که مهار پیش‌خور سلول‌های هرمی‌را تولید می‌کنند، مهار می‌کنند. آکسون‌های سروتونرژیک از گروهی از نورون‌ها در هسته‌های رافه پشتی، هم نورون‌های اصلی و هم نورون‌های درونی را عمدتاً BA و تا حدی LA و CeM را عصب دهی می‌کنند. ارائه هر دو CS و US، استرس اجتناب ناپذیر، و بازیابی حافظه ترس با افزایش ترشح سروتونین در آمیگدال قاعده ای جانبی همراه است. سروتونین ممکن است کسب ترس شرطی را از طریق اثرات پیچیده روی نورون‌های اصلی و بین نورون‌ها از طریق زیرگروه‌های مختلف گیرنده تعدیل کند. (۱۶)

CLINICAL CORRELATIONS

همبستگی‌های بالینی

Classical disorders affecting the hippocampus, amygdala, or both include mesial temporal sclerosis, limbic encephalitis, and neurodegenerative disorders. Involvement of hippocampal or amygdala circuits underlie impaired episodic memory, behavioral and emotional dysregulation, and seizures in these conditions. The amygdala and hippocampus have also been implicated in psychiatric disorders such as anxiety, depression, and schizophrenia. A discussion of these disorders is beyond the scope of this chapter. Only the putative circuit pathophysiology will be briefly discussed here.

اختلالات کلاسیکی که بر هیپوکامپ، آمیگدال یا هر دو اثر می‌گذارند، شامل اسکلروز تمپورال مزیال، آنسفالیت لیمبیک و اختلالات نورودژنراتیو می‌شود. درگیری مدارهای هیپوکامپ یا آمیگدال زمینه ساز اختلال در حافظه اپیزودیک، اختلالات رفتاری و عاطفی و تشنج در این شرایط است. آمیگدال و هیپوکامپ نیز در اختلالات روانپزشکی مانند اضطراب، افسردگی و اسکیزوفرنی نقش دارند. بحث در مورد این اختلالات از حوصله این فصل خارج است. فقط پاتوفیزیولوژی مدار فرضی در اینجا به اختصار مورد بحث قرار خواهد گرفت.

Cognitive Disorders

اختلالات شناختی

Patients with lesions to the hippocampus have marked deficits in episodic and spatial memory. Selective hippocampal damage disrupts performance in memory tasks that require multimodal associations and relational representations. One hypothesized mechanism for disorders that affect episodic memory, such as amnestic type Alzheimer disease (AD), is imbalance within the excitatory/inhibitory networks in the hippocampus. Studies in mouse models of AD showed that amyloid β (Aβ) affects such balance, leading to hyperactivity in hippocampal neurons, a breakdown of slow-wave oscillations, disruption of gamma oscillations, and network hypersynchrony; these changes precede am- yloid plaque formation. (50) Optogenetic excitation of medial septum or hippocampal fast-spiking parvalbumin interneurons at slow gamma frequency (51) or transcranial magnetic stimulation of the hippocampus, (52) attenuated Aβ production and improved memory performance in these models. Deep brain stimulation targeting different components of the hippocampal systems, including the hippocampus and entorhinal cortex, is being explored as an approach to improve memory performance in patients with AD or epilepsy. (53)

بیماران مبتلا به ضایعات هیپوکامپ دارای نقص‌های مشخصی در حافظه اپیزودیک و فضایی هستند. آسیب انتخابی هیپوکامپ باعث اختلال در عملکرد در وظایف حافظه می‌شود که به تداعی‌های چندوجهی و بازنمایی‌های رابطه ای نیاز دارند. یکی از مکانیسم‌های فرضی برای اختلالاتی که بر حافظه اپیزودیک تأثیر می‌گذارند، مانند بیماری آلزایمر نوع فراموشی (AD)، عدم تعادل در شبکه‌های تحریکی/مهار در هیپوکامپ است. مطالعات بر روی مدل‌های موش AD نشان داد که β آمیلوئید (Aβ) بر چنین تعادلی تأثیر می‌گذارد، که منجر به بیش فعالی در نورون‌های هیپوکامپ، شکست نوسان‌های موج آهسته، اختلال در نوسانات گاما، و بیش‌همزمانی شبکه می‌شود. این تغییرات قبل از تشکیل پلاک آمیلوئید است. (۵۰) تحریک اپتوژنتیک سپتوم میانی یا بین نورون‌های پاروالبومین هیپوکامپ سریع با فرکانس گاما آهسته (۵۱) یا تحریک مغناطیسی ترانس کرانیال هیپوکامپ، (۵۲) تولید Aβ را ضعیف کرده و عملکرد حافظه را در این مدل‌ها بهبود می‌بخشد. تحریک عمیق مغز با هدف قرار دادن اجزای مختلف سیستم هیپوکامپ، از جمله هیپوکامپ و قشر آنتورینال، به عنوان رویکردی برای بهبود عملکرد حافظه در بیماران مبتلا به AD یا صرع مورد بررسی قرار گرفته است. (۵۳)

Mesial Temporal Lobe Seizures

تشنج لوب تمپورال مزیال

The hippocampus has the lowest seizure threshold in the brain, which reflects its basic circuit involving serial excitatory synapses and positive feedback loops. Several features of the CA3 region make it especially prone to generate and sustain seizure activity. Pyramidal CA3 neurons tend to fire in bursts, receive a powerful excitation by mossy fiber projections from dentate granule cells, and give rise to highly collateralized axons that distribute widely within the hippocampus to contact many CA3 and CA1 neurons. Recurrent excitatory connections among CA3 pyramidal cells can generate synchronous firing and bursts of population spikes. Under normal conditions, the strong inhibitory activity of GABAergic interneurons prevents the expression of this latent hyperexcitability. The GABAergic basket cells of the dentate gyrus receive direct excitatory inputs from the granule cells and provide feedback inhibition to these neurons. Basket cells also receive indirect disynaptic excitation via mossy neurons located in the hilus of the dentate gyrus. Several cellular and circuit abnormalities in the dentate gyrus predispose to epileptogenesis. These include vulnerability of mossy cells leading to loss of glutamatergic mossy fiber input to basket cells (“dormant cell hypothesis”), collateral sprouting of dentate granule cell axons, ectopic localization of newborn dentate granule cells in the hilus, and abnormal development of basal dendrites in these newborn cells. (54, 55) Recurrent excitation is an important circuit motif in the dentate gyrus that may contribute to epileptogenesis. This involves increased collateral inputs to granule cells from aberrant sprouting of their axons, from hilar excitatory neurons, and from CA3 neurons. In experimental models, kainic acid induces both acute seizures and temporal lobe epilepsy through GluK1- and GuK2-containing receptors expressed in inhibitory neurons or CA3 cells. (56) Mossy fiber sprouting targeting granule cells recruits kainic acid receptors; (56) these receptors are also expressed in the astrocytes in the hippocampus of patients with medial temporal lobe seizures. (57) Microglia regulate both adult neurogenesis in the hippocampus and seizure susceptibility by eliminating viable newborn cells in the adult dentate gyrus after status epilepticus, maintaining homeostasis of the dentate circuitry. (58)

هیپوکامپ کمترین آستانه تشنج را در مغز دارد که منعکس کننده مدار اصلی آن شامل سیناپس‌های تحریک کننده سریال و حلقه‌های بازخورد مثبت است. چندین ویژگی ناحیه CA3 آن را به ویژه مستعد ایجاد و حفظ فعالیت تشنجی می‌کند. نورون‌های هرمی‌CA3 تمایل دارند به صورت انفجاری شلیک شوند، تحریک قدرتمندی توسط برآمدگی‌های فیبر خزه‌ای از سلول‌های گرانول دندانه‌دار دریافت می‌کنند، و باعث ایجاد آکسون‌های بسیار متقابل می‌شوند که به طور گسترده در هیپوکامپ توزیع می‌شوند تا با بسیاری از نورون‌های CA3 و CA1 تماس بگیرند. اتصالات تحریکی مکرر بین سلول‌های هرمی‌CA3 می‌تواند شلیک همزمان و انفجارهای جمعیت را ایجاد کند. تحت شرایط عادی، فعالیت مهاری قوی نورون‌های گابا ارژیک از بیان این بیش تحریک پذیری نهفته جلوگیری می‌کند. سلول‌های سبدی GABAergic شکنج دندانه‌دار ورودی‌های تحریکی مستقیم را از سلول‌های گرانول دریافت می‌کنند و بازخوردی را برای این نورون‌ها فراهم می‌کنند. سلول‌های سبد نیز تحریک غیر سیناپسی غیرمستقیم را از طریق نورون‌های خزه ای واقع در ناف شکنج دندانه دار دریافت می‌کنند. چندین ناهنجاری سلولی و مداری در شکنج دندانه دار مستعد صرع است. اینها شامل آسیب‌پذیری سلول‌های خزه‌ای است که منجر به از دست دادن ورودی فیبر خزه‌ای گلوتاماترژیک به سلول‌های سبد می‌شود («فرضیه سلول خفته»)، جوانه‌زنی جانبی آکسون‌های سلول‌های گرانول دندانه‌دار، مکان‌یابی خارج از رحم سلول‌های گرانول دندانه‌دار تازه متولد شده در هیلوس، و رشد غیرطبیعی دندریت‌های پایه. در این سلول‌های تازه متولد شده (۵۴ و ۵۵) تحریک مکرر یک موتیف مدار مهم در شکنج دندانه دار است که ممکن است به صرع کمک کند. این شامل افزایش ورودی‌های جانبی به سلول‌های گرانول از جوانه زدن نابه‌هنجار آکسون‌های آنها، از نورون‌های تحریک‌کننده ناف و از نورون‌های CA3 است. در مدل‌های تجربی، اسید کاینیک هم تشنج‌های حاد و هم صرع لوب تمپورال را از طریق گیرنده‌های حاوی GluK1 و GuK2 که در سلول‌های عصبی بازدارنده یا سلول‌های CA3 بیان می‌شوند، القا می‌کند. (۵۶) فیبر خزه‌ای که سلول‌های گرانول را هدف قرار می‌دهد، گیرنده‌های اسید کاینیک را جذب می‌کند. (۵۶) این گیرنده‌ها همچنین در آستروسیت‌های هیپوکامپ بیماران مبتلا به تشنج لوب تمپورال داخلی بیان می‌شوند. (۵۷) میکروگلیا هم نوروژنز بزرگسالان را در هیپوکامپ و هم حساسیت به تشنج را با از بین بردن سلول‌های زنده نوزاد در شکنج دندانه‌دار بالغ پس از وضعیت صرع تنظیم می‌کند و هموستاز مدار دندانه‌ای را حفظ می‌کند. (۵۸)

High-frequency oscillations (HFOS) at a frequency 80 and 600 Hz occur spontaneously in the hippocampal formation during interictal episodes, primarily during slow-wave sleep or waking quiescence, and to a lesser extent during the onset of some seizures. (59) In the normal brain, local inhibitory cells, primarily basket cells in CA1, have a prominent role in physiological HFOS. The tightly orchestrated pattern of firing between these interneurons and principal cells during normal HFOS has been implicated with encoding information and memory consolidation. (60) In contrast, in the epileptic hippocampal formation, fast ripple-frequency HFOS reflect brief bursts of population spikes generated from a cluster of pathologically interconnected neurons. These bursts also occur in the dentate gyrus, an area that does not generate such events in normal conditions. Pathological HFOS reflect both increased principal cell spike firing and reduced interneuron firing and coincide and with spontaneous population spikes. In mesial temporal lobe epilepsy due to hippocampal sclerosis, hippocampal atrophy and neuronal loss correlate with both disruption of normal ripple-frequency HFOS and generation of pathological fast ripple-frequency HFOS. Depth electrode recordings from the dentate gyrus of rats with experimental TLE showed two typical seizure onset patterns, low-voltage fast and hypersynchronous patterns. (61) The low-voltage fast pattern reflects initial synchronous excessive inhibitory parvalbumin interneuron discharge that leads to activation of GABA RS in both in pyramidal cells and in interneurons. This is followed by an increase in extracellular K+, reduced inhibitory postsynaptic potentials, network hyperexcitability, and spiking of principal cells. Ripples (80-200 Hz) predominate during low-voltage fast seizures, and synchronized activity generated by principal cells is entrained by synchronously active interneuron networks. The hypersynchronous seizure onset pattern is characterized by focal periodic spiking at frequency of ~1 Hz and reflects excessive and coordinated discharge of py- ramidal cells and connected interneurons. This leads both to excessive activation of GABA RS and progressive accumulation of extracellular K+, followed by progressive weakening of inhibition at pyramidal cell dendrites, recurrent principal cell discharge, and eventually to a hypersynchronous sei- zure onset. Fast ripples (250-500 Hz) are thought to reflect the hypersynchronous firing of principal glutamatergic neurons during hypersynchronous onset seizures. Long-term intracranial-depth recordings obtained during presurgical stereo-EEG monitoring have revealed that low voltage-fast seizure onset is the most common pattern of ictal discharge initiation and occurs both in focal neocortical focal and in mesial TLE. In contrast, the hypersynchronous-onset pattern is observed only in mesial TLE with hippocampal sclerosis. A number of studies in patients have detected HFOS or an increase in HFO power during or preceding ictal onset by several minutes to seconds. Intracranial EEG monitoring showed that engagement in spatial and episodic memory tasks promotes temporal lobe spikes in patient with temporal lobe seizures. (62)

نوسانات با فرکانس بالا (HFOS) با فرکانس ۸۰ و ۶۰۰ هرتز به طور خود به خود در تشکیل هیپوکامپ در طول دوره‌های اینترکتال، عمدتاً در طول موج آهسته خواب یا بیداری، و به میزان کمتر در هنگام شروع برخی تشنج‌ها رخ می‌دهد. (۵۹) در مغز طبیعی، سلول‌های مهارکننده موضعی، عمدتاً سلول‌های سبد موجود در CA1، نقش برجسته‌ای در HFOS فیزیولوژیکی دارند. الگوی کاملاً هماهنگ شلیک بین این نورون‌ها و سلول‌های اصلی در طول HFOS طبیعی با اطلاعات رمزگذاری و تثبیت حافظه مرتبط است. (۶۰) در مقابل، در تشکیل هیپوکامپ صرعی، HFOS با فرکانس موج‌داری سریع منعکس‌کننده انفجارهای کوتاهی از جهش‌های جمعیتی تولید شده از خوشه‌ای از نورون‌های به هم پیوسته پاتولوژیک است. این ترکیدن‌ها در شکنج دندانه‌دار نیز رخ می‌دهند، ناحیه‌ای که در شرایط عادی چنین رویدادهایی ایجاد نمی‌کند. HFOS پاتولوژیک منعکس کننده افزایش شلیک سنبله سلولی اصلی و کاهش شلیک بین نورونی است و همزمان و با افزایش خود به خود جمعیت است. در صرع لوب تمپورال مزیال به دلیل اسکلروز هیپوکامپ، آتروفی هیپوکامپ و از دست دادن نورون‌ها با اختلال HFOS با فرکانس ریپل طبیعی و ایجاد HFOS با فرکانس ریپل سریع پاتولوژیک مرتبط است. ثبت الکترود عمقی از شکنج دندانه دار موش‌های صحرایی با TLE تجربی، دو الگوی شروع تشنج معمولی، الگوهای سریع ولتاژ پایین و الگوهای فراسنکرون را نشان داد. (۶۱) الگوی سریع ولتاژ پایین منعکس کننده تخلیه همزمان اولیه بیش از حد بازدارنده نورون پاروالبومین است که منجر به فعال شدن GABA RS هم در سلول‌های هرمی‌و هم در بین نورون‌ها می‌شود. به دنبال آن افزایش +K خارج سلولی، کاهش پتانسیل‌های پس سیناپسی بازدارنده، بیش تحریک پذیری شبکه و اسپک شدن سلول‌های اصلی به دنبال دارد. امواج (۸۰-۲۰۰ هرتز) در طول تشنج‌های سریع ولتاژ پایین غالب می‌شوند و فعالیت هماهنگ ایجاد شده توسط سلول‌های اصلی توسط شبکه‌های عصبی فعال همزمان ایجاد می‌شود. الگوی شروع تشنج هیپرسنکرون با جهش دوره ای کانونی با فرکانس ~ ۱ هرتز مشخص می‌شود و منعکس کننده تخلیه بیش از حد و هماهنگ سلول‌های هرمی‌و نورون‌های داخلی متصل است. این منجر به فعال شدن بیش از حد GABA RS و تجمع تدریجی K + خارج سلولی می‌شود و به دنبال آن تضعیف تدریجی مهار در دندریت‌های سلول‌های هرمی، تخلیه سلول‌های اصلی مکرر و در نهایت شروع تشنج هیپرسنکرون می‌شود. تصور می‌شود که امواج سریع (۲۵۰-۵۰۰ هرتز) منعکس کننده شلیک‌هایپرسنکرون نورون‌های گلوتاماترژیک اصلی در طول تشنج‌های شروع هیپرسنکرون هستند. ضبط طولانی مدت عمق داخل جمجمه ای که در طول مانیتورینگ استریو-EEG قبل از جراحی به دست آمده است، نشان داده است که شروع تشنج سریع با ولتاژ پایین رایج ترین الگوی شروع تخلیه کتال است و هم در کانونی نئوکورتیکال و هم در TLE مزیال رخ می‌دهد. در مقابل، الگوی شروع‌هایپرسنکرون فقط در TLE مزیال با اسکلروز هیپوکامپ مشاهده می‌شود. تعدادی از مطالعات در بیماران HFOS یا افزایش قدرت HFO را در طول یا قبل از شروع کتال از چند دقیقه تا چند ثانیه تشخیص داده اند. مانیتورینگ EEG داخل جمجمه ای نشان داد که درگیری در وظایف حافظه فضایی و اپیزودیک باعث افزایش نوک لوب تمپورال در بیمار مبتلا به تشنج لوب تمپورال می‌شود. (۶۲)

KEY POINTS

نکات کلیدی

▪️ The hippocampus and the amygdala are core areas of the so-called limbic system.

▪️ هیپوکامپ و آمیگدال نواحی اصلی سیستم لیمبیک هستند.

▪️ The posterior limbic circuit centered in the hippocampus is involved in episodic memory and navigation.

▪️ مدار لیمبیک خلفی در مرکز هیپوکامپ در حافظه اپیزودیک و جهت یابی نقش دارد.

▪️ The hippocampal formation includes the dentate gyrus; CA3, CA2, and CA1 fields; and subiculum.

▪️ تشکیل هیپوکامپ شامل شکنج دندانه دار است. فیلدهای CA3، CA2 و CA1. و subiculum.

▪️ The entorhinal cortex serves is the gateway for access of neocortical information to the hippocampus

▪️ قشر آنتورینال دروازه ای برای دسترسی به اطلاعات نئوکورتیکال به هیپوکامپ است.

▪️ The entorhinal cortex projects to the intrinsic hippocampal circuit via two separate excitatory pathways, a trisynaptic pathway sequentially involving the dentate gyrus, CA3, and CA1 and a direct projection from the entorhinal cortex the CA1 and subiculum.

▪️ قشر آنتورینال از طریق دو مسیر تحریکی مجزا به مدار هیپوکامپ درونی می‌رود، یک مسیر سه سیناپسی که به طور متوالی شامل شکنج دندانه دار، CA3 و CA1 است و یک برآمدگی مستقیم از قشر انتورینال CA1 و سابیکولوم.

▪️ The hippocampus contain several types of GABAergic cell types, which provide feedforward and feedback inhibition within hippocampal circuits.

▪️ هیپوکامپ حاوی انواع مختلفی از انواع سلول‌های GABAergic است که باعث مهار فید فوروارد و بازخورد در مدارهای هیپوکامپ می‌شود.

▪️ Hippocampal circuits exhibit synchronized theta and gamma oscillations during active states and generate sharp wave-ripple activity primarily during non-rapid eye movement (NREM) sleep.

▪️ مدارهای هیپوکامپ نوسانات تتا و گاما همزمان را در طول حالت‌های فعال نشان می‌دهند و فعالیت موج‌سواری شدید را عمدتاً در طول خواب حرکت غیرسریع چشم (NREM) ایجاد می‌کنند.

▪️ Theta oscillations provide for coordinated activity within and across brain regions during successful encoding and retrieval of memory.

▪️ نوسانات تتا برای فعالیت هماهنگ در داخل و در سراسر مناطق مغز در طول رمزگذاری و بازیابی موفق حافظه فراهم می‌کند.

▪️ The hippocampal theta rhythm depends on inputs from cholinergic and GABAergic projection neurons in the medial septum.

▪️ ریتم تتا هیپوکامپ به ورودی‌های نورون‌های کولینرژیک و GABAergic در سپتوم داخلی بستگی دارد.

▪️ Gamma activity represents local spiking in hippocampal networks and promotes binding of separate details of events.

▪️ فعالیت گاما نشان دهنده جهش محلی در شبکه‌های هیپوکامپ است و اتصال جزئیات جداگانه رویدادها را ترویج می‌کند.

▪️ Hippocampal sharp wave-ripples are thought to be involved in memory consolidation.

▪️ تصور می‌شود که امواج تیز هیپوکامپ در تثبیت حافظه نقش دارند.

▪️ The dentate gyrus is involved in pattern separation, which minimizes the overlap between the representations of two similar events.

▪️ شکنج دندانه دار در جداسازی الگو نقش دارد که همپوشانی بین نمایش دو رویداد مشابه را به حداقل می‌رساند.

▪️ Adult neurogenesis in the subgranular zone of the dentate gyrus may contribute to pattern separation.

▪️ نوروژنز بزرگسالان در ناحیه زیر دانه‌ای شکنج دندانه‌دار ممکن است به جداسازی الگو کمک کند.

▪️ Pattern completion allows the recall of a complete representation even in the presence of a partial input and depends on autoassociative connections within CA3.

▪️ تکمیل الگو امکان فراخوانی یک نمایش کامل را حتی در حضور یک ورودی جزئی فراهم می‌کند و به اتصالات خودکار در CA3 بستگی دارد.

▪️ CA1 neurons integrate novel information originating from the entorhinal cortex with stored information provided by CA3.

▪️ نورون‌های CA1 اطلاعات جدیدی را که از قشر آنتورینال نشات می‌گیرد با اطلاعات ذخیره شده ارائه شده توسط CA3 یکپارچه می‌کنند.

▪️ Acetylcholine (ACh) is released in the hippocampus during theta oscillations during wakefulness and promotes encoding of new information.

▪️ استیل کولین (ACh) در هیپوکامپ در طول نوسانات تتا در هنگام بیداری آزاد می‌شود و باعث رمزگذاری اطلاعات جدید می‌شود.

▪️ During NREM sleep, reduced ACh levels promote recurrent autoexcitation in CA3, leading to consolidation and storage of information.

▪️ در طول خواب NREM، کاهش سطوح ACH باعث تحریک خودکار مکرر در CA3 می‌شود که منجر به تجمیع و ذخیره اطلاعات می‌شود.

▪️ Dopaminergic inputs provide novelty (salience) and reward components to the hippocampus, and thereby promote encoding of episodic memory.

▪️ ورودی‌های دوپامینرژیک جدید (برجستگی) و مؤلفه‌های پاداش را برای هیپوکامپ فراهم می‌کنند و در نتیجه رمزگذاری حافظه اپیزودیک را ارتقا می‌دهند.

▪️ Hippocampal representations undergo a continual process of strengthening, weakening, and modification via synaptic plasticity.

▪️ نمایش‌های هیپوکامپ تحت یک فرآیند مستمر تقویت، ضعیف شدن و اصلاح از طریق شکل پذیری سیناپسی قرار می‌گیرند.

▪️ The hippocampus has a critical role in navigation by providing a representation of space, which provides a frame to organize all experiences within episodic memories.

▪️ هیپوکامپ با ارائه نمایشی از فضا، که چارچوبی برای سازماندهی تمام تجربیات در خاطرات اپیزودیک فراهم می‌کند، نقش مهمی‌در جهت یابی دارد.

▪️ Neocortical representations of the elements of an episodic event form links with individual neurons in the hippocampus referred to as “concept cells.”

▪️ بازنمایی‌های نئوکورتیکال عناصر یک رویداد اپیزودیک با سلول‌های عصبی منفرد در هیپوکامپ که به آنها “سلول‌های مفهومی” گفته می‌شود، پیوند می‌دهد.

▪️ The prefrontal cortex contributes to episodic
memory by top-down control of memory processing and retrieval.

▪️ قشر جلوی مغز به اپیزودیک کمک می‌کند حافظه با کنترل از بالا به پایین پردازش و بازیابی حافظه.

▪️ The amygdala provides automatic tagging of positive or negative valence to environmental stimuli and has a major role in associative learning, emotional memory, and social cognition.

▪️ آمیگدال به طور خودکار ظرفیت مثبت یا منفی را به محرک‌های محیطی نشان می‌دهد و نقش عمده ای در یادگیری ارتباطی، حافظه عاطفی و شناخت اجتماعی دارد.

▪️ The lateral nucleus of the amygdala (LA) receives convergent inputs from the neocortex and thalamus and is the site of associative learning, or Pavolvian conditioning. 

▪️ هسته جانبی آمیگدال (LA) ورودی‌های همگرا را از نئوکورتکس و تالاموس دریافت می‌کند و محل یادگیری انجمنی یا شرطی سازی پاولوی است.

▪️ The basal nucleus (BA) receives inputs from the LA and is strongly interconnected with areas involved in attention and consolidation of emotional memory.

▪️هسته قاعده ای (BA) ورودی‌ها را از LA دریافت می‌کند و به شدت با مناطق درگیر در توجه و تثبیت حافظه عاطفی در ارتباط است.

▪️ Both the LA and BA project to the centromedial nucleus (CeM), which triggers emotional responses via its inputs to the hypothalamus and brainstem.

▪️ هر دو LA و BA به هسته مرکزی میانی (CeM) پروژه می‌کنند، که از طریق ورودی‌های خود به هیپوتالاموس و ساقه مغز واکنش‌های احساسی را تحریک می‌کند.

▪️ Formation of new emotional memories and
extinction of previous emotional memories involve complex excitatory and inhibitory intrinsic circuits in the amygdala.

▪️شکل گیری خاطرات عاطفی جدید و انقراض خاطرات عاطفی قبلی شامل مدارهای درونی پیچیده تحریکی و بازدارنده در آمیگدال است.

▪️ Synaptic plasticity in the basolateral amygdala allows subsets of neurons to be recruited during learning and reactivated during retrieval of emotional memories.

▪️شکل پذیری سیناپسی در آمیگدال قاعده‌ای جانبی به زیرمجموعه‌های نورون‌ها اجازه می‌دهد در حین یادگیری به کار گرفته شوند و در طول بازیابی خاطرات عاطفی دوباره فعال شوند.

▪️ Stress strongly affects emotional learning by activating locus coeruleus neurons resulting in release of norepinephrine from their projections to the amygdala.

▪️ استرس با فعال کردن نورون‌های لوکوس سرولئوس که منجر به آزاد شدن نوراپی نفرین از برجستگی‌های آنها به آمیگدال می‌شود، به شدت بر یادگیری عاطفی تأثیر می‌گذارد.

▪️ Memory deficits in amnestic type Alzheimer disease may reflect excitatory/inhibitory imbalance and disruptions of gamma oscillations.

▪️ کمبود حافظه در بیماری آلزایمر نوع فراموشی ممکن است منعکس کننده عدم تعادل تحریکی/مهار و اختلال در نوسانات گاما باشد.

▪️ Deep brain stimulation targeting the hippocampus and entorhinal cortex is may improve memory performance in patients with AD or epilepsy. Several cellular and circuit abnormalities in the dentate gyrus predispose to epileptogenesis.

▪️ تحریک عمیق مغز با هدف قرار دادن هیپوکامپ و قشر آنتورینال ممکن است عملکرد حافظه را در بیماران مبتلا به AD یا صرع بهبود بخشد. چندین ناهنجاری سلولی و مداری در شکنج دندانه دار مستعد صرع است.

▪️ In patients with medial temporal lobe seizures, high- frequency oscillations (HFOS) occur spontaneously in the hippocampal formation during interictal episodes.

▪️در بیماران مبتلا به تشنج لوب تمپورال داخلی، نوسانات با فرکانس بالا (HFOS) به طور خود به خود در تشکیل هیپوکامپ در طول دوره‌های اینترکتال رخ می‌دهد.