الکل: فارماکولوژی و نوروبیولوژی؛ فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک؛ درمان الکلیسم
Alcohol: Pharmacology and Neurobiology
الکل: فارماکولوژی و نوروبیولوژی
Title Slide
The objective of this lecture is to review the pharmacology and neurobiology of alcohol.
Alcohol is probably the most widely used drug in the world, and almost no other substance has been as comprehensively studied as much as alcohol, not only because it is one of the most commonly abused drugs, but also because of its unique and interesting pharmacology.
اسلاید عنوان
هدف از این درس بررسی فارماکولوژی و نوروبیولوژی الکل است.
الکل احتمالاً پرمصرف‌ترین دارو در جهان است و تقریباً هیچ ماده دیگری به اندازه الکل به طور جامع مورد مطالعه قرار نگرفته است، نه تنها به این دلیل که یکی از رایج ترین مواد مخدر است، بلکه به دلیل فارماکولوژی منحصر به فرد و جالب آن است.
[گرچه خود الکل شیرین نیست ولی بحث در مورد آن شیرین است. قبلاً در بحث اعتیاد مقداری در مورد آن صحبت شد. آنچه موجب مسمومیت در الکل خوراکی می‌شود متانول است. روان درمان‌گرها در عدم مصرف الکل می‌توانند بسیار موثر باشند چون ما انسان هستیم وقتی از عوارض الکل برایش گفته شود می‌فهمد که… بنابراین حواسش جمع می‌شود و سراغ الکل نمی‌رود.]
Outline
Pharmacokinetics
– Absorption
– Distribution
– Metabolism
Pharmacodynamics
– CNS effects
– Tolerance
– Alcohol as a reinforcer
– Neuropharmacological effects
طرح کلی
فارماکوکینتیک
– جذب
– توزیع
– متابولیسم
فارماکودینامیک
– اثرات CNS
– تحمل
– الکل به عنوان یک تقویت کننده
– اثرات عصبی دارویی
[الکل reinforcer است یعنی reward می‌دهد.]Outline
The first part of the lecture will review the pharmacokinetics of alcohol – aspects of absorption, distribution and metabolism – and highlight the factors contributing to the large variability in alcohol pharmacokinetics.
The second part of the lecture will review the pharmacodynamics of alcohol, focusing on the CNS effects, discuss aspects of alcohol tolerance, why alcohol is an addictive substance, and what neurotransmitter systems it affects.
طرح کلی
بخش اول این درس به بررسی فارماکوکینتیک الکل – جنبه‌های جذب، توزیع و متابولیسم – می‌پردازد و عواملی را که به تنوع زیاد در فارماکوکینتیک الکل کمک می‌کنند برجسته می‌کند.
بخش دوم این درس به بررسی فارماکودینامیک الکل می‌پردازد، با تمرکز بر اثرات CNS، جنبه‌های تحمل الکل را مورد بحث قرار می‌دهد، چرا الکل یک ماده اعتیاد آور است، و بر چه سیستم‌های انتقال دهنده عصبی تاثیر می‌گذارد.
Pharmacokinetics: Absorption
▪️Rapidly absorbed primarily from duodenum
▪️Rate of absorption is extremely variable
▪️Peak blood alcohol concentration (BAC) depends on:
– Amount and alcohol concentration of beverage
– Rate of drinking
– Food consumption and composition
– Gastric emptying and gastric metabolism
– Hepatic first pass
فارماکوکینتیک: جذب
▪️به سرعت از دوازدهه جذب می‌شود
▪️نرخ جذب فوق العاده متغیر است
▪️ اوج غلظت الکل خون (BAC) به موارد زیر بستگی دارد:
– مقدار و غلظت الکل نوشیدنی
– میزان نوشیدن
– مصرف و ترکیب غذا
– تخلیه معده و متابولیسم معده
– گذر اول کبدی
[اثر الکل به میزان مصرف آن بستگی دارد؛ blood alcohol concentration (BAC) به عواملی بستگی دارد؛ غذا که بخورند دیرتر الکل جذب می‌شود؛ مسئله ژنتیک در الکل خیلی مهم است. در مورد موش‌ها و مصرف الکل چندین گروه وجود دارد: برخی از موش‌ها heavy drinker هستند یعنی به شدن الکل مصرف می‌کنند در صورتی که موش نه پدرش الکلی بوده نه مادرش الکلی بوده بلکه از نظر ژنتیک متفاوت هستند اینها در شرایطی که آب و الکل در اختیار آنها قرار گیرد سراغ آب نمی‌روند بلکه سراغ الکل می‌روند حدود ۴۸ درصد موش‌ها این چنین هستند. در مورد انسان‌ها نیز این چنین است.]
Alcohol Pharmacokinetics: Absorption
After oral absorption, alcohol is absorbed almost completely from the duodenum. It is rapidly absorbed by diffusion. The rate of absorption is extremely variable depends on several factors:
– volume, type and alcohol concentration of the beverage – less concentrated solutions are absorbed more slowly, however very concentrated solutions can inhibited gastric emptying. Also carbonation can increase the absorption of alcohol
– rate of drinking – the faster you drink, the faster the absorption
– food – food has a major effect on alcohol absorption. The amount, timing and type of food all have an effect. For example, high-fat foods can significantly delay the absorption of alcohol. The effect of food on alcohol is primarily due to the delay in gastric emptying seen after meal consumption.
– gastric metabolism, as well as hepatic first-pass metabolism can significantly decrease the bioavailability of alcohol and thus the amount of alcohol getting into the systemic circulation.
فارماکوکینتیک الکل: جذب
پس از جذب خوراکی، الکل تقریباً به طور کامل از دوازدهه جذب می‌شود. به سرعت توسط انتشار جذب می‌شود. سرعت جذب بسیار متغیر است به عوامل مختلفی بستگی دارد:
– حجم، نوع و غلظت الکل نوشیدنی – محلول‌های با غلظت کمتر، کندتر جذب می‌شوند، اما محلول‌های بسیار غلیظ می‌توانند تخلیه معده را مهار کنند. همچنین کربناته شدن می‌تواند جذب الکل را افزایش دهد
– آهنگ نوشیدن – هر چه سریعتر بنوشید، سریعتر جذب می‌شود
– غذا – غذا تأثیر عمده ای در جذب الکل دارد. مقدار، زمان و نوع غذا همگی تاثیر دارند. به عنوان مثال، غذاهای پرچرب می‌توانند به طور قابل توجهی جذب الکل را به تاخیر بیندازند. تاثیر غذا بر الکل در درجه اول به دلیل تاخیر در تخلیه معده است که بعد از مصرف غذا مشاهده می‌شود.
– متابولیسم معده و همچنین متابولیسم گذر اول کبدی می‌تواند به طور قابل توجهی فراهمی زیستی الکل و در نتیجه میزان ورود الکل به گردش خون سیستمیک را کاهش دهد.
Distribution
▪️Volume of distribution = Total Body Water
▪️Gender Differences in body composition
توزیع
▪️حجم توزیع = آب کل بدن
▪️تفاوت جنسیتی در ترکیب بدن
[کسی که جثه بزرگ تر دارد و حجم بدنش زیادتر باشد الکل مصرفی توسط او زیادتر در بدنش پخش می‌شود. معمولاً این گونه تصور می‌شود که خانم‌ها به هر دلیلی حجم بدنشان کمتر از آقایان است. بنابراین الکل مصرفی توسط آنها بیشتر وارد مغز می‌شود به جای این که در قسمت‌های مختلف بدن پخش شود. در تخریب الکل ژنتیک موثر است خانم‌ها کمتر می‌توانند متابولیزه کنند بنابراین زودتر مست می‌شوند و زودتر‌هارت و پورت می‌کنند 😁]
Alcohol Pharmacokinetics: Distribution
The distribution of alcohol is into total body water. There are gender differences in body composition, with women having a lower proportion of total body water compared to men, even if they have the same weight. Thus, if a woman and a man, who both have the same weight, consume the same amount of alcohol, the woman would achieve higher blood alcohol levels compared to the man.
فارماکوکینتیک الکل: توزیع
توزیع الکل در کل آب بدن است. تفاوت‌های جنسیتی در ترکیب بدن وجود دارد، زنان نسبت به مردان نسبت کمتری از کل آب بدن دارند، حتی اگر وزن یکسانی داشته باشند. بنابراین، اگر زن و مردی که هر دو وزن یکسانی دارند، مشروبات الکلی یکسانی مصرف کنند، میزان الکل خون زن در مقایسه با مرد بالاتر خواهد بود.
Pharmacokinetic
Microsomal ethanol oxidating system (MEOS)
فارماکوکینتیک
سیستم میکروزومی اکسید کننده اتانول (MEOS)
[اسلاید مهم: از نظر سمیت و فارماکوکینتیک الکل؛ سیستمی که الکل را ازبین می‌برد را Microsomal ethanol oxidating system (MEOS) می‌گویند که سیستم کبدی است که موجب تخریب الکل می‌شود و مورد دیگر تخریب کننده الکل، الکل دِ هیدروژناز است. آنچه در این درس مهم است، الکل دِ هیدروژناز است.؛ ضمن تولید استات، آب هم تولید می‌شود که در نهایت دفع می‌شوند.]
Pharmacokinetic
Alcohol dehydrogenase pathway▪️
Microsomal ethanol oxidating system (MEOS)▪️
Alcohol dehydrogenase pathway
Aldehyde dehydrogenase usually not rate-limiting
– Accumulation of acetaldehyde associated with headache, gastritis, nausea, dizziness (hangover)
– Aldehyde dehydrogenase inhibition (disulfiram)
فارماکوکینتیک
▪️ مسیر الکل دهیدروژناز
▪️ سیستم اکسید کننده اتانول میکروزومی (MEOS)
▪️ مسیر الکل دهیدروژناز
آلدهید دهیدروژناز معمولاً محدود کننده سرعت نیست
– تجمع استالدئید همراه با سردرد، ورم معده، حالت تهوع، سرگیجه (خماری)
– مهار آلدهید دهیدروژناز (دی سولفیرام)
[تجمع استالدئید باعث می‌شود که فرد بعد از مصرف الکل شروع می‌کند به تلوتلو راه رفتن و سرگیجه و…؛ الکل گیرنده خاصی ندارد احتمالا الکل کارش این است که نوروترانسمیترهای مختلف مثل دوپامین، نوراپی نفرین را آزاد می‌کند.؛ بعضی مواد مثل آنتی بیوتیک مثل سولفونامید باعث می‌شود این حوادث سریعتر به وجود آیند زیرا آنزیمی‌که الکل را به استالدئید تبدیل می‌کند تحت اثر سولفونامید اثرش جلوگیری می‌شود 🤔 دی سولفیرام یا Antabuse می‌تواند آلدهید دهیدروژناز را مهار کند.]
[خماری (Hang Over) حالتی عمومی است که در اکثر مواقع پس از ازمیان رفتن اثر نشئه‌جات یا مسکرات به فرد دست می‌دهد. خماری را در مقابل نشئگی به‌کار می‌برند و دو تضاد عینی و واقعی که عبارت از ناراحتی و خوشی است را پدید می‌آورند. در این حالت، معتاد همه همّ و غمش متوجه رفع خماری است.؛ استالدهید که نام روشمند آن اتانال است.]
Metabolism
▪️Metabolism
– 90-98% metabolized in liver
– Alcohol dehydrogenase saturates at low to moderate BACs (Michaelis-Menten kinetics)
– Apparent zero-order kinetics at moderate BACs
▪️Alcohol Elimination Rate = 7 g per hr
▪️Disappearance Rate = 0.015% per hr
متابولیسم
▪️متابولیسم
– 90-98 درصد در کبد متابولیزه می‌شود
– الکل دهیدروژناز در BACهای (اوج غلظت الکل خون) کم تا متوسط اشباع می‌شود (سینتیک میکائلیس–منتن)
– نگفته پیداست که سینتیک مرتبه صفر در BACهای متوسط
▪️نرخ حذف الکل = ۷ گرم در ساعت
▪️نرخ ناپدید شدن = 0.015% در هر ساعت
[واکنش مرتبه صفر واکنشی که در آن، سرعت یک مقدار ثابت و مستقل از غلظت است؛ معادله سرعت برای یک واکنش مرتبه صفر شامل عبارت غلظت نیست و شکل کلی آن به صورت زیر است: rate = k[A]0 or rate = k]
[گاه خودمان کاری می‌کنیم استالدئید بماند و فرد الکلی اذیت بشود تا دیگر سراغ الکل نرود. این کار به کمک دی سولفیرام انجام می‌شود و بدن ترتیب او شرطی می‌شود به گونه ای که بوی الکل به او بخورد دچار سرگیجه و… می‌شود.]
Alcohol Pharmacokinetics: Metabolism
Metabolism of alcohol occurs primarily in the liver, in a 2-step process. In the first step, alcohol is oxidized to acetaldehyde by the enzyme alcohol dehydrogenase or ADH. This enzyme saturates at fairly low blood alcohol concentrations (it has a low Km and follows Michaelis-Menten kinetics). Thus at moderate blood alcohol levels seen after social drinking, it follows apparent zero-order kinetics – this means that the rate of metabolism is at the maximal capacity and has a constant rate of approximately 7-10 grams per hour (equivalent to 1-drink per hour). However, the rate is extremely variable between individuals and even within individuals from day-to-day.
فارماکوکینتیک الکل: متابولیسم
متابولیسم الکل عمدتاً در کبد و در یک فرآیند 2 مرحله ای اتفاق می‌افتد. در مرحله اول، الکل توسط آنزیم الکل دهیدروژناز یا ADH به استالدهید اکسید می‌شود. این آنزیم در غلظت‌های نسبتاً پایین الکل خون اشباع می‌شود (Km پایینی دارد و از سینتیک میکائلیس–منتن پیروی می‌کند). بنابراین در سطوح متوسط الکل خون که پس از نوشیدن محفلی مشاهده می‌شود، آشکار است که از سینتیک‌های مرتبه صفر پیروی می‌کند – این بدان معنی است که سرعت متابولیسم در حداکثر ظرفیت است و سرعت ثابتی در حدود 10-7 گرم در ساعت دارد (معادل 1 نوشیدنی در ساعت). با این حال، این میزان بین افراد و حتی در یک فرد از روزی به روز دیگر، بسیار متغیر است.
Metabolism: Genetic Variation
Genetic variation in alcohol metabolizing enzymes
▪️Alcohol Dehydrogenase (ADH)
– Polymorphism occurs at ADH2 and ADH3 loci
ADH2*1 ADH2*2 ADH2*3 ADH3*1 ADH3*2
White American 95% <5% <5% 50% 50%
Black American 85% <5% 15% 85% 15%
Asian 15% 85% <5% 95% 5%
– 15% of Black Americans have ADH2*3 allele ➣ increased alcohol metabolic rate
متابولیسم: تنوع ژنتیکی
تنوع ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده الکل
▪️الکل دهیدروژناز (ADH)
– پلی مورفیسم در جایگاه‌های ADH2 و ADH3 رخ می‌دهد
ADH2*1 ADH2*2 ADH2*3 ADH3*1 ADH3*2
White American 95% <5% <5% 50% 50%
Black American 85% <5% 15% 85% 15%
Asian 15% 85% <5% 95% 5%
– 15% از سیاهپوستان آمریکایی دارای آلل ADH2*3 ← افزایش متابولیسم الکل هستند.
[آلل ADH2*3 موجب متابولیسم الکل می‌شود. سفیدهای آمریکایی ADH2*1 را خیلی دارند. سیاه پوست‌های آمریکایی این آلل را کمتر دارند ولی 15 درصد سیاه پوستان آمریکایی آلل ADH2*3 را بیشتر دارند بنابراین متابولیسم الکل در آنها به شدت بالاست. یعنی مصرف الکل توسط سیاه پوستان چندان تاثیری بر آنها ندارد مثل انسانی است که با مصرف الکل نسبت به آن تحمل پیدا کرده است. کسی که الکل بخورد و بگوید چیزیم نمی‌شود. او در واقع به الکل اعتیاد دارد. مگر این که جز کسانی باشد که چنین آللی دارند. آسیایی‌ها با مصرف الکل به شدت واکنش نشان می‌دهند و شروع می‌کنند به هارت و پورت کردن. چون آلل ADH2*3 کمتر دارند بنابراین در متابولیسم الکل ضعیف‌تر هستند. بنابراین rate تجزیه الکل در سیاه پوستان بیشتر است و آسیایی‌ها کم است. در آسیایی‌ها، آلل ADH3*1 بیشتر است. این مسئله تاثیر ژنتیک بر الکل است.]
Genetic variation in alcohol metabolizing enzymes: ADH
One of the main sources of inter-individual variability in alcohol metabolism is the genetic polymorphism in the alcohol metabolizing enzymes. There are 5 functional classes of alcohol dehydrogenase arising from 7 human genes. Polymorphism occurs at the ADH2 and ADH3 loci resulting in different sub-units with different catalytic properties. There are 3 sub-units arising from ADH2 and 2 sub-units arising from ADH3, each with a different prevalence in different ethnic population. For example, ADH2*1 predominates in white and black populations, while ADH2*2 predominates in Asian populations. The ADH2*3 is present in about 15% of black American populations. The isozyme corresponding to this allele has a 25% higher metabolic rate compared to the more common ADH2*1 allele. This ADH2*3 allele and the corresponding higher metabolic rate may have a protective effect against alcohol-related birth defects in pregnant black-American women who drink while pregnant.
تنوع ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده الکل: ADH
یکی از منابع اصلی تنوع بین فردی در متابولیسم الکل، پلی مورفیسم ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده الکل است. 5 کلاس کاربردی الکل دهیدروژناز وجود دارد که از 7 ژن انسانی ناشی می‌شود. پلی مورفیسم در جایگاه‌های ADH2 و ADH3 رخ می‌دهد که منجر به ایجاد واحدهای فرعی متفاوت با خواص کاتالیزوری متفاوت می‌شود. 3 زیر واحد ناشی از ADH2 و 2 زیر واحد ناشی از ADH3 وجود دارد که هر کدام در جمعیت اقوام مختلف شیوع متفاوتی دارند. به عنوان مثال، ADH2*1 در جمعیت‌های سفید و سیاه پوست غالب است، در حالی که ADH2*2 در جمعیت‌های آسیایی غالب است. ADH2*3 در حدود 15 درصد از جمعیت سیاه پوست آمریکا وجود دارد. ایزوآنزیم مربوط به این آلل در مقایسه با آلل رایج ADH2*1، بیست و پنج درصد نرخ متابولیک بالاتری دارد. این آلل ADH2*3 و نرخ متابولیسم بالاتر مربوطه ممکن است اثر محافظتی در برابر نقایص مادرزادی مرتبط با الکل در زنان باردار سیاه‌پوست آمریکایی داشته باشد که در دوران بارداری مشروب می‌نوشند.
Metabolism: Genetic Variation
Genetic variation in alcohol metabolizing enzymes
▪️Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)
– Polymorphism at the ALDH2 gene
▪️50% of Asians have ALDH2*2 allele
➢ decreased elimination of acetaldehyde (and alcohol)
➢ flushing response
متابولیسم: تنوع ژنتیکی
تنوع ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده الکل
▪️آلدهید دهیدروژناز (ALDH)
– پلی مورفیسم در ژن ALDH2
▪️ ۵۰ درصد آسیایی‌ها آلل ALDH2*2 دارند
← کاهش حذف استالدئید (و الکل)
← پاسخ گرگرفتگی
Genetic Variation in alcohol metabolizing enzymes: ALDH
Polymorphism also occurs at the aldehyde dehydrogenase resulting in a variant allele – ALDH2*2. Its possessed by 50% of Asian populations (including Chinese, Japanese, Taiwanese, Korean). This results in an isozyme with a decreased elimination of acetaldehyde and consequently a characteristic flushing response to alcohol, along with nausea, headache and other unpleasant experiences. This makes the alcohol very aversive to these individuals and may protect them from becoming alcoholic. In fact, the prevalence of alcohol problems is almost zero in persons with the ALDH2*2 allele.
تنوع ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه کننده الکل: ALDH
پلی مورفیسم همچنین در آلدهید دهیدروژناز رخ می‌دهد که منجر به ایجاد یک آلل متغیر – ALDH2*2 می‌شود. 50 درصد از جمعیت آسیایی (از جمله چینی، ژاپنی، تایوانی، کره ای) آن را در اختیار دارند. این منجر به ایزوآنزیم با کاهش حذف استالدئید و در نتیجه یک واکنش گرگرفتگی مشخص به الکل، همراه با حالت تهوع، سردرد و سایر تجربیات ناخوشایند می‌شود. این امر الکل را در خاطر این افراد بسیار بد جلوه می‌دهد و ممکن است آنها را از الکلی شدن محافظت کند. در واقع، شیوع مشکلات الکلی در افراد دارای آلل ALDH2*2 تقریباً صفر است.
Pharmacokinetics: Gender Differences
▪️Gender Differences
– in absorption
▪️Differences in gastric ADH activity
– in volume of distribution
▪️Differences in body composition and total body water (TBW)
– in metabolism
▪️Differences in liver volume, ADH activity?
▪️Effect of menstrual cycle on alcohol pharmacokinetics
▪️Effect of sex hormones
فارماکوکینتیک: تفاوت‌های جنسیتی
▪️تفاوت‌های جنسیتی
– در جذب
▪️تفاوت در فعالیت ADH معده
– در حجم توزیع
▪️تفاوت در ترکیب بدن و کل آب بدن (TBW)
– در متابولیسم
▪️تفاوت در اندازه کبد، فعالیت ADH؟
▪️تأثیر چرخه قاعدگی بر فارماکوکینتیک الکل
▪️اثر هورمون‌های جنسی
[عواملی که باعث می‌شود در خانم‌ها الکل زودتر بروز کند؟]Gender Differences in pharmacokinetics
As mentioned before, there are gender difference in alcohol pharmacokinetics. There are gender differences in gastric ADH activity resulting in differences in absorption and bioavailability. Differences in distribution of alcohol arise from gender differences in body composition and total body water. Differences in metabolism result in women having higher alcohol elimination rates per kg body weight or lean body mass possibly related to the higher liver volumes per unit lean body mass seen in women, or due to gender differences in alcohol dehydrogenase activity.
The effect of the menstrual cycle on alcohol pharmacokinetics has been studied and overall there does not appear to be any effect, although the response to alcohol may be different in women during the different phases of the cycle.
Also, studies on the effect of oral contraceptives on alcohol pharmacokinetics are conflicting – with some studies showing an effect and some not.
تفاوت‌های جنسیتی در فارماکوکینتیک
همانطور که قبلا ذکر شد، تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک الکل وجود دارد. تفاوت‌های جنسیتی در فعالیت ADH معده وجود دارد که منجر به تفاوت در جذب و فراهمی زیستی می‌شود. تفاوت در توزیع الکل ناشی از تفاوت‌های جنسیتی در ترکیب بدن و کل آب بدن است. تفاوت در متابولیسم منجر به این می‌شود که زنان میزان حذف الکل بیشتری به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یا توده بدون چربی بدن دارند که احتمالاً مربوط به اندازه بزرگتر کبد در واحد توده بدون چربی بدن است که در زنان مشاهده می‌شود، یا به دلیل تفاوت‌های جنسیتی در فعالیت الکل دهیدروژناز.
تأثیر چرخه قاعدگی بر فارماکوکینتیک الکل مورد مطالعه قرار گرفته است و به طور کلی به نظر نمی‌رسد تأثیری داشته باشد، اگرچه ممکن است پاسخ به الکل در زنان در طول مراحل مختلف چرخه متفاوت باشد.
همچنین، مطالعات در مورد تأثیر داروهای ضد بارداری خوراکی بر فارماکوکینتیک الکل متناقض است – برخی از مطالعات نشان دهنده تاثیر داشتن و برخی نشان دهنده عدم تاثیر است.
Effects of alcohol on organs
▪️CNS
▪️Cardiovascular
▪️Liver
▪️GIT
▪️Blood
▪️Kidney
▪️Endocrine System
▪️smooth muscle
▪️Metabolic effect
▪️Increase risk of cancer
اثرات الکل بر اندام‌ها
▪️سیستم عصبی مرکزی
▪️قلبی و عروقی
▪️کبد
▪️دستگاه گوارش
▪️خون
▪️کلیه
▪️سیستم غدد درون ریز
▪️عضله صاف
▪️اثر متابولیک
▪️ خطر ابتلا به سرطان را افزایش دهد
[الکل ۱۰ اثر دارد؛ تقریبا جایی از بدن نیست که تحت تاثیر الکل نباشد. باعث مسمومیت و اعتیاد می‌شود ـ اعتیاد بسیار بد. در موش وقتی اتانول تزریق کنیم موش ADHD می‌شود. خدا می‌داند والدین چیکار کردند که بچه مبتلا به ADHD شده است. به نظر من، هر کسی که بچه اش ناراحتی داشته باشد باید یا خودش یا والدینش یک کاری کرده باشند. زیرا برخی مسائل سه نسل هم منتقل می‌شوند بنابراین این گونه نیست؛ سابقا تصور این بود این الکلی که انسان می‌خورد از جایی که می‌رود سرطان را ایجاد می‌کند اما الان متوجه شدند همه جا سرطان ایجاد می‌کند.]
Pharmacodynamics of acute ethanol consumption: CNS Effects
▪️Alcohol is a CNS depressant
▪️Apparent stimulatory effects result from depression of inhibitory control mechanisms in the brain
▪️Characteristic response: euphoria, impaired thought processes, decreased mechanical efficiency
فارماکودینامیک مصرف حاد اتانول: اثرات بر سیستم عصبی مرکزی
▪️الکل تضعیف کننده CNS است
▪️بدیهی است که اثرات محرک از تضعیف مکانیسم‌های کنترل مهاری در مغز ناشی می‌شود.
▪️پاسخ بارز: سرخوشی، اختلال در فرآیندهای فکری، کاهش کارایی مکانیکی
Alcohol Pharmacodynamics
Alcohol is a central nervous system depressant. Its apparent stimulatory effects result from depression of inhibitory control mechanisms in the brain. Characteristic responses to alcohol include euphoria, impaired thought processes and decreased mechanical efficiency.
فارماکودینامیک الکل
الکل یک عامل تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی است. اثرات تحریکی آشکار آن ناشی از کاهش مکانیسم‌های کنترل مهاری در مغز است. پاسخ‌های بارز به الکل شامل سرخوشی، اختلال در فرآیندهای فکری و کاهش کارایی غیرفکری است.
[دلیل افزایش هارت و پورت فرد الکلی تحریک مغز نیست بلکه الکل، اثر مهاری قشر مغز را حذف می‌کند بنابراین قسمت‌های پایین مغز خودمختار می‌شوند. چون قشر مغز دیگر کار نمی‌کند؛ euphoria یا نشئگی می‌دهد]
CNS
CNS depressant▪️
▪️Chronic excessive:
– brain damage
– memory loss
– sleep disturbances
– psychosis
▪️Respiration, moderate amount, depressed respiration
سیستم عصبی مرکزی
▪️تضعیف سیستم عصبی مرکزی
▪️بیش از حد مزمن:
– آسیب مغزی
– از دست دادن حافظه
– اختلالات خواب
– روان پریشی
▪️تنفس، مقدار متوسط، تنفس افسرده
[سایکوز یا جنون الکل می‌دهد که به آن کورساکوف سیندروم می‌گویند؛ اگر مصرف الکل زیاد باشد مثل باربیتورات‌ها به شدت دپرسیون الکلی را خواهد داشت]CNS Effects
No specific receptor for ethanol has been identified.
▪️It was believed that ethanol’s primary effect is disruption of biologic membranes through reduction in lipid viscosity
▪️Neurotransmission by GABA & glutamate in the CNS (GABAA & NMDA receptors)
اثرات CNS
هیچ گیرنده خاصی برای اتانول شناسایی نشده است.
▪️اعتقاد بر این بود که اثر اولیه اتانول، اختلال در غشاهای بیولوژیکی از طریق کاهش ویسکوزیته لیپیدی است.
▪️انتقال عصبی توسط گابا و گلوتامات در CNS (گیرنده‌های GABAA و NMDA)
[احتمالا با تاثیر بر غشای بیولوژیکی آثار خود را آشکار می‌کند.]Pharmacodynamics of acute ethanol consumption:
Heart
▪️Significant depression of myocardial contractility
▪️Impaired myocardial function
Acetaldehyde is implicated as a cause of heart abnormalities by altering myocardial stores of catecholamines
فارماکودینامیک مصرف حاد اتانول: قلب
▪️کاهش قابل توجه انقباض میوکارد
▪️اختلال در عملکرد میوکارد
استالدئید با تغییر ذخایر کاتکول آمین‌های میوکارد به عنوان علت ناهنجاری‌های قلبی دخیل است.
[محصول متابولیکی حاصل از تخریب الکل می‌تواند باعث ابنرمالیتی قلب شود. یعنی ریتم قلب را به هم می‌زند. چرا؟ چون ذخایر کاتکول آمین‌های میوکارد را تغییر می‌دهد بنابراین آریتمی می‌دهد.]
Cardiovascular System
▪️Increase in HR (muscles activity, reflex)
▪️Depression of cardiovascular system due to acute use & toxicity (depression of vasomotor system)
▪️Hypothermia (vasodilatation due to effect on CNS)
▪️Chronic use: cardiomyopathy & arrhythmia
▪️Effect on HDL & LDL
▪️Hyperlipidemia (sympathic activity & decrease in lipoprotein lipase)
سیستم قلبی عروقی
▪️افزایش HR (فعالیت عضلات، رفلکس)
▪️تضعیف سیستم قلبی عروقی در اثر مصرف حاد و میزان سمی‌الکل (تضعیف سیستم وازوموتور)
▪️هیپوترمی (اتساع عروق به دلیل اثر بر CNS)
▪️مصرف مزمن: کاردیومیوپاتی و آریتمی
▪️اثر بر HDL و LDL
▪️هیپرلیپیدمی (فعالیت سمپاتیک و کاهش لیپوپروتئین لیپاز)
[چون فعالیت قلب را کاهش می‌دهد فشار خون پایین می‌آید ضربان قلب به علت رفلکسی زیاد می‌شود. به دو جهت اثر دپرسیون قلبی می‌دهد: مستقیم و با اثر بر سیستم وازوموتور؛ الکل هیپوترمی‌و کاهش دما می‌دهد. چون عروق را گشاد می‌کند پس دفع حرارت زیاد می‌شود. الکل چربی‌های مناسب (HDL) را زیاد می‌کند و چریی بد (LDL) را کاهش می‌دهد اما مقدار در حدی نیست که به فرد نفعی برساند. الکل به دو دلیل باعث افزایش لیپید می‌شود (فعالیت سمپاتیک و کاهش لیپوپروتئین لیپاز)؛ لیپوپروتئین لیپاز تخریب کننده لیپید است. این لیپید می‌رود کبد و کبد چرب را ایجاد می‌کند.]
Pharmacodynamics of acute ethanol consumption:
Smooth muscles
▪️Vasodilator
(CNS & direct effect on smooth muscles)
▪️Hypothermia (vasodilation)
▪️Uterine relaxants
فارماکودینامیک مصرف حاد اتانول: عضلات صاف
▪️گشادکننده عروق (CNS و تاثیر مستقیم بر عضلات صاف)
▪️هیپوترمی (اتساع عروق)
▪️شل کننده‌های رحم
[مویز جایگزین مناسبی برای الکل است. گشادی رگ‌ها حاصل اثر مستقیم و اثر غیرمستقیم است. سیگار از الکل، فحش دادن و مورفین و… بدتر است. 😀]
Consequences of chronic alcohol consumption:
▪️Alcoholic fatty liver (reversible) ➢ alcoholic hepatitis & finally cirrhosis
▪️↑NADH/NAD+ (oxidation of ethanol): accumulation of fat en the liver (↑synthesis of TG)
▪️Increase in gastric & pancreatic secretion (gastritis & pancreatitis, release of histamine in GI)
▪️Hemorrhage in GI (anemia)
▪️Protein malnutrition
▪️Damage to intestine (diarrhea, weight loss, Vit deficiency)
▪️Thiamine deficiency (Korsakoff’s psychosis)
▪️Blood (anemia due to folic acid deficiency & bone marrow depression)
عواقب مصرف مزمن الکل:
▪️کبد چرب الکلی (برگشت پذیر) ← هپاتیت الکلی و در نهایت سیروز
▪️↑NAD+/HNADH (اکسیداسیون اتانول): تجمع چربی در کبد (↑ سنتز TG)
▪️افزایش ترشح معده و پانکراس (التهاب معده و پانکراتیت، ترشح هیستامین در GI)
▪️خونریزی در دستگاه گوارش (کم خونی)
▪️سوء تغذیه پروتئینی
▪️آسیب به روده (اسهال، کاهش وزن، کمبود ویتامین)
▪️کمبود تیامین (روان پریشی کورساکوف)
▪️خون (کم خونی ناشی از کمبود اسید فولیک و تضعیف مغز استخوان)
[به علت ریلیز هیستامین موجب افزایش پانکراتیت و گاستریت می‌شود. ایجاد کم خونی بر اثر الکل به دو جهت است: خونریزی در دستگاه گوارش و اثر مستقیم آن بر مغز استخوان؛ با توجه به این مسائلی لزومی ندارد بگوییم الکل حرام است با توجه به این همه بدی عقل حکم می‌کند مصرف نشود.؛ Protein malnutrition یعنی پروتئین‌های مناسب جذب نمی‌شوند مثل این است که چیزی نخورده است. الکل چرا سایکوز الکلی یا کورساکوف سیندروم ایجاد می‌کند؟ به دلیل کمبود تیامین.؛ اسید فولیک و تیامین داروهایی است که به الکلی می‌دهند.]
Tolerance: Definitions
▪️Tolerance: The phenomenon of decreased effect with prolonged exposure to a drug
▪️Acute tolerance: during the time-course of a single exposure to drug
▪️Chronic tolerance: over repeated use of drug
تطبیق پذیری یا تحمل دارویی یا تلرانس دارویی: تعاریف
▪️تحمل: پدیده کاهش اثر با مواجهه طولانی مدت با یک دارو
▪️تحمل حاد: در طول دوره زمانی یک بار مواجهه با دارو
▪️تحمل مزمن: مصرف مکرر دارو
[نتیجه ایجاد تولرانس این است که شخصی که از الکل reward گرفته مقدار مصرف را زیادتر و فاصله بین مصرف‌ها را کمتر کند و بدبخت و الکلی شود.]
Alcohol: Tolerance (definition)
Tolerance can be defined as the phenomenon of decreased effect with prolonged exposure to a drug. When the tolerance occurs within the time course of a single exposure to the drug it is called acute tolerance, while chronic tolerance occurs over repeated uses of the drug.
Tolerance can be metabolic (or pharmacokinetic) – due to induction of enzymes – for example, barbiturates. Tolerance can also be pharmacodynamic – due to physiological adaptation of the body to the presence of the drug – for example, most drugs of abuse.
الکل: تحمل (تعریف)
تحمل را می‌توان به عنوان پدیده کاهش اثر با قرار گرفتن در معرض طولانی مدت با یک دارو تعریف کرد. هنگامی که تحمل در طول دوره زمانی یک بار مواجهه با دارو رخ می‌دهد، به آن تحمل حاد می‌گویند، در حالی که تحمل مزمن در استفاده مکرر از دارو رخ می‌دهد. تحمل می‌تواند متابولیک (یا فارماکوکینتیک) باشد – به دلیل القای آنزیم‌ها – به عنوان مثال، باربیتورات‌ها. تحمل همچنین می‌تواند فارماکودینامیک باشد – به دلیل سازگاری فیزیولوژیکی بدن با حضور دارو – به عنوان مثال، بیشتر داروهای سوء مصرف.
[القاءکننده آنزیم به داروهایی خطاب می‌شود که با اتصال به آنزیم‌ها منجر به افزایش فعالیت متابولیک آنها می‌گردند. این ترکیبات یا پس از پیوند با آنزیم این کار را می‌کنند یا با افزایش بیان ژن کدکننده آنزیم این کار را انجام می‌دهند.]
Tolerance: Significance
▪️Why is tolerance to alcohol important?
– One of the determinants of increased alcohol consumption
▪️maintains or aggravates alcohol dependence
▪️increases risk of organic complications of alcoholism
– Cross-tolerance to other depressant drugs
– Genetic determinants exist
– Low Response predicts alcoholism
تحمل: اهمیت
▪️چرا تحمل نسبت به الکل مهم است؟
– یکی از عوامل تعیین کننده افزایش مصرف الکل
▪️وابستگی به الکل را حفظ یا تشدید می‌کند
▪️خطر عوارض ارگانیک اعتیاد به الکل را افزایش می‌دهد
– تحمل متقاطع به سایر داروهای افسردگی
– عوامل تعیین کننده ژنتیکی وجود دارد
– پاسخ کم، اعتیاد به الکل را پیش بینی می‌کند
[تحمل متقاطع پدیده ای است که زمانی رخ می‌دهد که تحمل به اثرات یک داروی خاص باعث ایجاد تحمل نسبت به داروی دیگر شود. اغلب بین دو دارو با عملکردها یا اثرات مشابه اتفاق می‌افتد. Cross-tolerance بین الکل و بنزودیازپین‌ها و مواد خواب آور وجود دارد. اگر کسی به الکل پاسخ کم بدهد احتمال الکلی شدنش بیشتر است چون برای دریافت reward مصرف را بیشتر می‌کنند. ]
Alcohol: Tolerance (significance)
Tolerance is important because it is one of the primary determinants of increased alcohol drinking. When one becomes tolerant, they can no longer feel the effects of the drug, or feel a decreased effect at a given dose and this makes them increase their consumption – this can lead to the development or worsening of alcohol dependence problems. Moreover, the large doses consumed can be toxic to the body and lead to organic complications like cirrhosis etc.
Tolerance is one of the diagnostic criteria for alcoholism per the DSM-IV. Tolerance to alcohol also makes the individual cross-tolerant to other CNS depressant drugs like barbiturates and benzodiazepines. There are genetic determinants of tolerance that might be related to the genetic risk of developing alcohol dependence.
Also, there are studies that show that individuals who have a low response to alcohol early in their drinking careers, which could be due to the development of tolerance, are at a greater risk for developing alcoholism later in life.
الکل: تحمل (اهمیت)
تحمل مهم است زیرا یکی از عوامل اصلی تعیین کننده افزایش مصرف الکل است. هنگامی‌که فرد تحمل پیدا می‌کند، دیگر نمی‌تواند اثرات دارو را احساس کند، یا در یک دوز معین اثر کاهش یافته را احساس می‌کند و این باعث می‌شود مصرف خود را افزایش دهد – این می‌تواند منجر به ایجاد یا بدتر شدن مشکلات وابستگی به الکل شود. علاوه بر این، دوزهای زیاد مصرف شده می‌تواند برای بدن سمی باشد و منجر به عوارض ارگانیک مانند سیروز و غیره شود.
تحمل یکی از معیارهای تشخیصی الکلیسم بر اساس DSM-IV است. همچنین تحمل به الکل، موجب تحمل متقاطع فرد نسبت به سایر داروهای تضعیف CNS مانند باربیتورات‌ها و بنزودیازپین‌ها می‌شود. عوامل ژنتیکی تعیین کننده تحمل وجود دارد که ممکن است با خطر ژنتیکی ایجاد وابستگی به الکل مرتبط باشد.
همچنین، مطالعاتی وجود دارد که نشان می‌دهد افرادی که در اوایل زندگی حرفه‌ای خود نسبت به الکل واکنش کمی دارند، که می‌تواند به دلیل رشد تحمل باشد، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به اعتیاد به الکل در آینده هستند.
Alcohol as a Reinforcer
▪️Reinforcer: a substance whose pharmacological effects drive the user to continue to use it.
▪️Positive reinforcing effects:
– Gain pleasure
– Altered consciousness
▪️Negative reinforcing effects:
– Relief of stress and negative emotions
– Relief of withdrawal symptoms
الکل به عنوان یک تقویت کننده
▪️تقویت کننده: ماده ای که اثرات دارویی آن، مصرف کننده را به ادامه مصرف سوق می‌دهد.
▪️اثرات تقویتی مثبت:
– کسب لذت – تغییر هوشیاری
▪️اثرات تقویتی منفی:
– تسکین استرس و احساسات منفی
– تسکین علائم ترک
[الکل یک Reinforcer است یعنی reward دهنده است. فردی که معتادش شده وقتی مصرف نکند Negative reinforcing effects به دلیل وابستگی جسمی و روانی دچار احساسات منفی و علائم جسمی ترک شود]
Alcohol as a Reinforcer
It seems self-evident, but nevertheless is worth stating that alcohol would not be a drug of abuse except for its action on the brain. It is important to discuss the mechanism of action of alcohol and why alcohol is so addictive and why its effects are so reinforcing.
A reinforcer in this context can be defined as a substance whose pharmacological effects are rewarding so that it drives the user to continue to use it – in other words, the effect reinforces the use of the drug. In most cases the reward is positive – such as the pleasurable, euphoric effects of drugs, or the altered consciousness following the drug, or to conform to the behavior of peers. If the pharmacological effect reverses an aversive state, it is called negative reinforcement – such as the relief of stress and negative emotions or the relief of withdrawal.
الکل به عنوان یک تقویت کننده
این امر بدیهی به نظر میرسد، اما با این وجود ارزش بیان این نکته را دارد که الکل جز به دلیل تأثیر آن بر مغز، یک ماده مخدر سوء مصرف نخواهد بود. بحث درباره مکانیسم اثر الکل و اینکه چرا الکل تا این حد اعتیاد آور است و چرا اثرات آن تا این حد تقویت کننده است، مهم است.
تقویت کننده در این زمینه را می‌توان به عنوان ماده ای تعریف کرد که اثرات دارویی آن سودمند است به طوری که مصرف کننده را به ادامه استفاده از آن سوق می‌دهد – به عبارت دیگر، این اثر استفاده از دارو را تقویت می‌کند. در بیشتر موارد پاداش مثبت است – مانند اثرات لذت بخش و سرخوشانه داروها، یا تغییر هوشیاری پس از مصرف دارو، یا مطابقت با رفتار همسالان. اگر اثر دارویی حالت بد را معکوس کند، به آن تقویت منفی می‌گویند – مانند تسکین استرس و احساسات منفی یا تسکین ترک.
Alcohol as a Reinforcer: Neural Systems
الکل به عنوان یک تقویت کننده: سیستم‌های عصبی
Alcohol and a reinforcer: Neural Systems
There has been considerable research into understanding the neural circuits involved in reinforcement. This is the dopamine (DA) system. The DA system originates in the ventral tegmental area (VTA) and connects to the nucleus accumbens, prefrontal cortex as well as hippocampus. This is the mesocorticolimbic system.
Activation of the VTA results in the release of DA in the nucleus accumbens and limbic system and the prefrontal cortex. This is associated with rewarding/reinforcing effects, not only for alcohol but for almost all abused drugs.
الکل و یک تقویت کننده: سیستم‌های عصبی
تحقیقات قابل توجهی برای درک مدارهای عصبی درگیر در تقویت انجام شده است. این سیستم دوپامین (DA) است. سیستم DA از ناحیه تگمنتال شکمی (VTA) سرچشمه می‌گیرد و به هسته اکومبنس، کورتکس پره‌فرونتال و همچنین هیپوکامپ متصل می‌شود. این سیستم مزوکورتیکولیمبیک است.
فعال شدن VTA منجر به آزاد شدن DA در هسته اکومبنس و سیستم لیمبیک و کورتکس پره‌فرونتال می‌شود. این فعال شدن با اثرات پاداش/تقویت کننده همراه است، نه تنها برای الکل بلکه تقریباً برای همهٔ مواد مخدر مورد سوء استفاده.
[بخش‌هایی که الکل اثر می‌گذرد: VTA، هسته اکومبنس و قشر پره فرونتال است. از این طریق بر هیپوکمپ و استریاتوم، آمیگدال و…. اثر می‌گذارد.؛ با کاهش ضد ادراری موجب افزایش دیورز می‌شود. در سیستم اندوکراین موجب ژنیکوماستی می‌شود. پتاسیم کم به بدن میرسد تهوع و استفراغ ایجاد کند. در افراد باردار موجب مرگ جنین می‌شود fetal alcohol syndrome ایجاد کند موجب میکروسفالی در بچه شود coordination بچه کم است. رشد مغز و بدن کاهش، اینها management withdrawal syndrome است یعنی در صورت عدم مصرف الکل بی‌خوابی، اضطراب، افسردگی و حتی تشنج….؛ تیامین، دیازپام یا کلردیازپوکساید به او می‌دهند کلونیدین و پروپرانولول که در مورد ترک مورفین تجویز می‌شود ممکن است برای اینها هم موثر باشد. گاهی نالتروکسن و فلوکستین هم می‌دهند؛ گاهی دی سولفیرام هم می‌دهند.]
Alcohol as a Reinforcer: Evidence
▪️Animal models of alcohol preference
– Selectively bred animal lines show innate differences in limbic structures and neurotransmitter function
▪️Animal models of self-administration
– Animals trained to chronically self-administer alcohol show differences in neurotransmitter levels in the mesolimbic system
– Animals will bar-press repeatedly for intra-cranial injections of alcohol into the VTA
الکل به عنوان یک تقویت کننده: شواهد
▪️مدل‌های حیوانی ترجیح الکل
– لاین‌های حیوانی که به طور انتخابی پرورش داده شده اند، تفاوت‌های ذاتی را در ساختارهای لیمبیک و عملکرد انتقال دهنده‌های عصبی نشان می‌دهند.
▪️مدل‌های حیوانی خودتجویزی
– حیواناتی که برای خودتجویزی مزمن الکل آموزش دیده اند، تفاوت‌هایی در سطوح انتقال دهنده‌های عصبی در سیستم مزولیمبیک نشان می‌دهند.
– حیوانات برای تزریق الکل داخل جمجمه به VTA بارها میله را فشار می‌دهند.
[الکل روی ژنتیک تاثیر دارد]Alcohol as a Reinforcer – Evidence
Two lines of animal evidence exist to indicate the involvement of alcohol in this system. Animal models of alcohol preference: These are animals that have been bred for their preference to alcohol, and these animals consume large amounts of alcohol preferentially, and show innate differences in their limbic structures and neurotransmitter function compared to control animals or those that do not prefer to drink alcohol.
Animal models of self-administration: These are animals that have been trained to chronically self-administer alcohol. These animals show differences in neurotransmitter levels in their mesolimbic system. Also animals with cannulae directly inserted into the VTA will bar-press repeatedly for intra-cranial injections of alcohol directly into the VTA.
الکل به عنوان یک تقویت کننده – شواهد
دو خط شواهد حیوانی وجود دارد که نشان دهنده دخالت الکل در این سیستم است. مدل‌های حیوانی ترجیح الکل: اینها حیواناتی هستند که برای ترجیح آنها به الکل پرورش داده شده اند و این حیوانات ترجیحاً مقادیر زیادی الکل مصرف می‌کنند و تفاوت‌های ذاتی را در ساختار لیمبیک و عملکرد انتقال دهنده‌های عصبی در مقایسه با حیوانات کنترل یا حیواناتی که نوشیدن الکل را ترجیح نمی‌دهند نشان می‌دهند.
مدل‌های حیوانی خودتجویزی: اینها حیواناتی هستند که آموزش داده شده اند تا به طور مزمن الکل را خودتجویز کنند. این حیوانات تفاوت‌هایی را در سطوح انتقال دهنده‌های عصبی در سیستم مزولیمبیک خود نشان می‌دهند. همچنین حیواناتی که دارای کانول (لوله)هایی هستند که مستقیماً در VTA قرار داده شده اند، بارها آن را فشار می‌دهند تا الکل به داخل جمجمه تزریق شود.
Neuropharmacology: GABA
▪️Effects on GABA system
– Interaction with GABA-A receptor and facilitation of GABA transmission
▪️Sedative and anxiolytic effects
▪️Withdrawal
نوروفارماکولوژی: GABA
▪️اثرات بر روی سیستم GABA
– تعامل با گیرنده GABA-A و تسهیل انتقال GABA
▪️اثرات آرام بخش و ضد اضطراب
▪️ترک
Alcohol: Neuropharmacology – GABA
To summarize the effects of alcohol on the GABA system: Alcohol interacts with the GABA-A receptor and facilitates GABA transmission. This results in the activation of the DA neurons in the mesolimbic system. This is involved in the sedative and anxiolytic effects and the rebound hyperexcitability seen during withdrawal.
الکل: نوروفارماکولوژی – GABA
به طور خلاصه اثرات الکل بر روی سیستم GABA: الکل با گیرنده GABA-A تعامل دارد و انتقال GABA را تسهیل می‌کند. این منجر به فعال شدن نورون‌های DA در سیستم مزولیمبیک می‌شود. این در اثرات آرام بخش و ضد اضطراب و افزایش تحریک پذیری برگشتی که در طول ترک مشاهده می‌شود دخیل است.
Neuropharmacology: DA, Opioids
▪️Effects on Dopamine system
– Increase dopamine in mesocorticolimbic system
▪️Reinforcing, rewarding effects
▪️Effects on Opioid peptide system
– Activation of opioid peptide system
▪️Reinforcing and rewarding effects (Mu)
▪️Aversion (Kappa)
▪️Craving
نوروفارماکولوژی: DA، اپیوئیدها
▪️اثر بر سیستم دوپامین
– افزایش دوپامین در سیستم مزوکورتیکولیمبیک
▪️اثرات تقویت کننده و پاداش دهنده
▪️اثرات بر روی سیستم پپتیدی اپیوئیدی
– فعال سازی سیستم پپتیدی اپیوئیدی
▪️اثرات تقویت کننده و پاداش دهنده (Mu)
▪️تنفر و بیزاری (کاپا)
▪️میل کردن
Alcohol: Neuropharmacology – DA, Opioids
The effect of alcohol on the DA system is not directly with the DA receptors, but rather indirectly by increasing DA levels in the mesocorticolimbic system. This increase is associated with the reinforcing and rewarding effects of alcohol.
The interaction of alcohol with the opioid system is also indirect and results in activation of the opioid system. This is associated with reinforcing effects (probably via mu-receptors) and aversive effects (probably via kappa receptors). The opioid system is also involved in the craving for alcohol, and opioid antagonists, such as naloxone and naltrexone block the rewarding effects and craving for alcohol.
الکل: نوروفارماکولوژی – DA، اپیوئیدها
تأثیر الکل بر روی سیستم DA مستقیماً با گیرنده‌های DA نیست، بلکه به طور غیرمستقیم با افزایش سطح DA در سیستم مزوکورتیکولیمبیک است. این افزایش با اثرات تقویت کننده و پاداش دهنده الکل همراه است.
برهمکنش الکل با سیستم اپیوئیدی نیز غیرمستقیم است و منجر به فعال شدن سیستم اپیوئیدی می‌شود. این با اثرات تقویت کننده (احتمالاً از طریق گیرنده‌های mu) و اثرات منفی (احتمالاً از طریق گیرنده‌های کاپا) همراه است. سیستم اپیوئیدی نیز در ولع مصرف الکل نقش دارد و آنتاگونیست‌های مواد افیونی مانند نالوکسان و نالترکسون اثرات پاداش و ولع مصرف الکل را مسدود می‌کنند.
Neuropharmacology: NMDA, 5HT
▪️Effects on NMDA Glutamate system
– Blockage of NMDA receptor (allosteric effect)
▪️Sedative/hypnotic effects
▪️Neuroadaptation
▪️Withdrawal
▪️Effects on Serotonin system
▪️Neuroadaptation, aversion
▪️Effects on stress hormones
▪️Stress response
نوروفارماکولوژی: NMDA، 5HT
▪️اثر بر سیستم NMDA گلوتامات
– انسداد گیرنده NMDA (اثر آلوستریک)
▪️اثرات آرام بخش/ خواب آور
▪️سازش عصبی
▪️ترک
▪️اثر بر سیستم سروتونین
▪️سازش عصبی، بیزاری و تنفر
▪️تاثیر بر هورمون‌های استرس
▪️پاسخ به استرس
Alcohol: Neuropharmacology – NMDA, 5HT, Stress hormones
Alcohol’s effect on the NMDA system has also been studied. Alcohol inhibits the NMDA receptor, not by direct interaction with the glutamate binding site, but rather by modifying the way glutamate binds to its site on the receptor complex (allosteric effect). This interaction is thought to mediate the sedative/hypnotic effects of alcohol, as well as neuroadaptation. The NMDA system is also important in withdrawal.
The serotonin system is also thought to play a role in the pharmacology of alcohol. The mechanism for this is unknown, but thought to modulate DA release. What is known is that increasing serotonin levels at the synapse decreases alcohol intake. These data are mostly obtained in animal studies and need further investigation.
Acute alcohol is also known to affect the hypothalamic-pituitary axis, possibly involving the hormone CRF (corticotrophin releasing factor). This action probably underlies the stress-reducing effects of alcohol.
الکل: نوروفارماکولوژی – NMDA، 5HT، هورمون‌های استرس
اثر الکل بر روی سیستم NMDA نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. الکل گیرنده NMDA را نه با برهمکنش مستقیم با محل اتصال گلوتامات، بلکه با اصلاح نحوه اتصال گلوتامات به محل خود در کمپلکس گیرنده (اثر آلوستریک) مهار می‌کند. تصور می‌شود که این تداخل اثرات آرام بخشی/ خواب آوری الکل و همچنین سازگاری عصبی را واسطه می‌کند. سیستم NMDA نیز در ترک مهم است.
سیستم سروتونین نیز در فارماکولوژی الکل نقش دارد. مکانیسم این ناشناخته است، اما تصور می‌شود که انتشار DA را تعدیل کند. آنچه شناخته شده است این است که افزایش سطح سروتونین در سیناپس باعث کاهش مصرف الکل می‌شود. این داده‌ها بیشتر در مطالعات حیوانی به دست می‌آیند و نیاز به بررسی بیشتر دارند.
همچنین شناخته شده است که الکل حاد بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز تأثیر می‌گذارد که احتمالاً شامل هورمون CRF (فاکتور آزاد کننده کورتیکوتروپین) می‌شود. این عمل احتمالاً زمینه ساز اثرات کاهش استرس الکل است.
Neuropharmacology: Summary
| Transmitter/Receptor | Experience |
| Dopamine, Opioids | euphoria/pleasure |
| GABA↑ | anxiolysis/ataxia |
| ↑GABA + ↓NMDA | sedation/amnesia |
| 5HT3 | nausea |
| NMDA, 5HT | neuroadaptation |
| CRF | stress |
| GABA, NMDA (↑Ca, ↓Mg) | withdrawal |
نوروفارماکولوژی: خلاصه
| تجربه | ترانسمیتر/گیرنده |
| سرخوشی/لذت | Dopamine, Opioids |
| اضطراب/آتاکسی | GABA↑ |
| ارام بخشی/فراموشی | ↑GABA + ↓NMDA |
| تهوع | 5HT3 |
| سازش عصبی | NMDA, 5HT |
| استرس | CRF |
| ترک | GABA, NMDA (↑Ca, ↓Mg) |
Alcohol: Neuropharmacology – summary
To summarize, alcohol has effects on most of the neurotransmitter systems in the brain – some directly and some indirectly. The table in this slide shows a list of the neuropharmacological effects or experiences observed following alcohol and the neurotransmitter systems associated with each.
الکل: نوروفارماکولوژی – خلاصه
به طور خلاصه، الکل بر اکثر سیستم‌های انتقال دهنده عصبی در مغز تأثیر می‌گذارد – برخی مستقیم و برخی غیر مستقیم. جدول این اسلاید فهرستی از اثرات یا تجربیات عصبی دارویی مشاهده شده به دنبال الکل و سیستم‌های انتقال دهنده عصبی مرتبط با هر یک را نشان می‌دهد.
Implications for Pharmacotherapy
▪️Disulfiram
▪️Naltrexone
▪️Acamprosate
▪️Benzodiazepines
▪️SSRIs
پیامدهای فارماکوتراپی
▪️دی سولفیرام
▪️نالترکسون
▪️آکامپروسات
▪️بنزودیازپین‌ها
▪️SSRIها
Conclusions and Implications for Pharmacotherapy
To summarize, this lecture provided an overview of the pharmacokinetics and pharmacology of alcohol. The first part reviewed the absorption, distribution and metabolism of alcohol and discussed the large variability in alcohol pharmacokinetics and some of the sources of this variance. The second part of the lecture reviewed the pharmacodynamic aspects of the CNS effects of alcohol, neurochemical systems involved in the pharmacology of alcohol, as well as the importance of reinforcement in alcohol’s effects.
Implications for Pharmacotherapy: A review of the pharmacology of alcohol also provides a basis to understand the scientific basis for the use of some of the drugs used in the pharmacotherapy of alcoholism. This slide shows several of these drugs.
Disulfiram is an inhibitor of aldehyde dehydrogenase, and when taken with alcohol results in the build-up of acetaldehyde levels leading to nausea, dizziness, headache and flushing, making the entire drinking experience very aversive, and thus decreasing the desire to drink. Naltrexone (Revia) is approved for the treatment of alcoholism. It is an opioid antagonist originally developed for treatment of opioid addictions. It has been shown to be useful in decreasing craving for alcohol, which is associated by its ability to block opioid function, as well as in decreasing the rate of relapse compared to placebo. Acamprosate is a drug, currently used in Europe, awaiting FDA approval in the US. It acts by stimulating the GABA inhibitory system and antagonizing the glutamate excitatory system, thus decreasing drinking. Benzodiazepines are used primarily in the treatment of the hyperexcitability, including convulsions and hallucinations, during withdrawal. SSRIs or selective serotonin reuptake inhibitors: the animal data have shown that increased serotonin availability in the brain decreased alcohol intake. This led to several studies looking at these SSRis in treating alcoholism, as they block serotonin reuptake, thus increasing serotonin levels, at the synapse. However the studies have only shown modest efficacy with the best responses seen in patients who may have co-morbid depression.
نتیجه گیری و پیامدها برای فارماکوتراپی
به طور خلاصه، این درس مروری بر فارماکوکینتیک و فارماکولوژی الکل ارائه کرد. بخش اول جذب، توزیع و متابولیسم الکل را بررسی کرده و تنوع زیاد در فارماکوکینتیک الکل و برخی از منابع این مغایرت‌ها را مورد بحث قرار می‌دهد. بخش دوم این درس جنبه‌های فارماکودینامیک اثرات CNS الکل، سیستم‌های عصبی شیمیایی درگیر در فارماکولوژی الکل و همچنین اهمیت تقویت در اثرات الکل را بررسی کرد.
پیامدهای فارماکوتراپی: مروری بر فارماکولوژی الکل همچنین مبنایی برای درک مبنای علمی‌استفاده از برخی از داروهای مورد استفاده در دارودرمانی الکلیسم فراهم می‌کند. این اسلاید تعدادی از این داروها را نشان می‌دهد.
دی سولفیرام یک مهارکننده آلدهید دهیدروژناز است و زمانی که همراه با الکل مصرف شود منجر به افزایش سطح استالدهید می‌شود که منجر به حالت تهوع، سرگیجه، سردرد و گرگرفتگی می‌شود و کل تجربه نوشیدن را بسیار بد می‌کند و در نتیجه میل به نوشیدن را کاهش می‌دهد. نالترکسون (Revia) برای درمان اعتیاد به الکل تایید شده است. این یک آنتاگونیست اپیوئیدی است که در ابتدا برای درمان اعتیاد به مواد افیونی ساخته شده است. نشان داده شده است که در کاهش میل به الکل، که با توانایی آن در مسدود کردن عملکرد مواد افیونی مرتبط است، و همچنین در کاهش میزان عود در مقایسه با دارونما مفید است. آکامپروسات دارویی است که در حال حاضر در اروپا استفاده می‌شود و در انتظار تایید FDA در ایالات متحده است. این دارو با تحریک سیستم مهاری GABA و مخالفت با سیستم تحریک کننده گلوتامات عمل می‌کند و در نتیجه نوشیدن را کاهش می‌دهد. بنزودیازپین‌ها عمدتاً در درمان بیش از حد تحریک پذیری، از جمله تشنج و توهم، در طول ترک مصرف استفاده می‌شوند. SSRIها یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین: داده‌های حیوانی نشان داده است که افزایش در دسترس بودن سروتونین در مغز باعث کاهش مصرف الکل می‌شود. این منجر به مطالعات متعددی در مورد این SSRIها در درمان اعتیاد به الکل شد، زیرا آنها بازجذب سروتونین را مسدود می‌کنند و در نتیجه سطح سروتونین را در سیناپس افزایش می‌دهند. با این حال، مطالعات تنها اثربخشی متوسطی را با بهترین پاسخ‌ها در بیمارانی که ممکن است افسردگی همراه داشته باشند، نشان داده‌اند.
Liver & GIT
▪️↑NADH/NAD+ : ↓glucogenesis, hypoglycemia, and ketoacidosis, Promotion TG synthesis from free fatty acid ➢ accumulation of fat in the liver parenchima
کبد و دستگاه گوارش
▪️↑+NADH/NAD: ↓گلوکوژنز، هیپوگلیسمی و کتواسیدوز، ترویج سنتز تری گلیسرید از اسید چرب آزاد ⟵ تجمع چربی در پارانشیم کبد
Liver & GIT
▪️Increase in gastric & pancreatic secretion (gastritis & pancreatitis, release of histamine in GI)
▪️Hemorrhage in GI (anemia)
▪️Protein malnutrition
▪️Damage to intestine (diarrhea, weight loss, Vit deficiency)
▪️Thiamine deficiency (Korsakoff’s psychosis)
▪️Blood (anemia due to folic acid deficiency & bone marrow depression)
کبد و دستگاه گوارش
▪️افزایش ترشح معده و پانکراس (التهاب معده و پانکراتیت، ترشح هیستامین در GI)
▪️خونریزی در دستگاه گوارش (کم خونی)
▪️سوء تغذیه پروتئینی
▪️آسیب به روده (اسهال، کاهش وزن، کمبود ویتامین)
▪️کمبود تیامین (روان پریشی کورساکوف)
▪️خون (کم خونی ناشی از کمبود اسید فولیک و تضعیف مغز استخوان)
Liver
- ↑NADH/NAD+ : ↓glucogenesis, hypoglycemia, and ketoacidosis, Promotion TG synthesis from free fatty acid ➢ accumulation of fat in the liver parenchima ➢ cirrhosis & hepatitis (specially in females)
- Enzyme induction
کبد
▪️↑+NADH/NAD: ↓گلوکوژنز، هیپوگلیسمی و کتواسیدوز، ترویج سنتز تری گلیسرید از اسیدهای چرب آزاد ⟵ تجمع چربی در پارانشیم کبد ⟵ سیروز و هپاتیت (به ویژه در زنان) القای آنزیم
GI
▪️Irritation, bleeding,
دستگاه گوارش
▪️تحریک، خونریزی،
CNS
▪️Peripheral neuropathy, thiamine deficiency (Wernicke- Korsakoff syndrome)
Endocrine system
Gynecomastia, testicular atrophy, disorders of fluid and electrolytes.
دستگاه عصبی مرکزی
▪️نوروپاتی محیطی، کمبود تیامین (سندرم ورنیکه-کورساکوف)
سیستم غدد درون ریز
ژنیکوماستی، آتروفی بیضه، اختلالات مایع و الکترولیت‌ها.
Nervous system
▪️Tolerance &physical dependence
▪️Tolerance: CNS adaptation, minor degree of metabolic tolerance, cross tolerance with another sedative-hypnotics.
سیستم عصبی
▪️تحمل و وابستگی جسمانی
▪️تحمل: سازگاری سیستم عصبی مرکزی، درجه کمی از تحمل متابولیک، تحمل متقاطع با یک آرام بخش- خواب آور دیگر
Kidney & Endocrine system
▪️Kidney: Diuresis due to excess of water intake & inhibition of ADH
▪️Endocrine system: gynecomastia, testicular atrophy due to steroid imbalance
▪️Alternation of whole body K+ due to vomiting & diarrhea
کلیه و سیستم غدد درون ریز
▪️کلیه: دیورز ناشی از مصرف بیش از حد آب و مهار آنتی دیورتیک
▪️سیستم غدد درون ریز: ژنیکوماستی، آتروفی بیضه به دلیل عدم تعادل استروئیدی
▪️تغییر پتاسیم کل بدن به دلیل استفراغ و اسهال
Fetal alcohol syndrome
▪️Teratogenic effects: mental retardation, congenital malformation
Fetal alcohol syndrome
▪️Retatrded body growth, microcephaly, poor coordination, underdevelopment of midfacial region, minor joint anomalies.
سندرم جنین الکلی
▪️اثرات تراتوژنیک: عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاری مادرزادی سندرم جنین الکلی
▪️عقب افتادگی رشد جسمی، میکروسفالی، هماهنگی ضعیف، توسعه نیافتگی ناحیه میانی صورت، ناهنجاری‌های جزئی مفصل.
Management of alcohol withdrawal syndrome
▪️Agitation, anxiety, insomnia, reduction of seizure threshold.
▪️Thiamine administration, electrolyte balance, long-acting sedative-hypnotics (diazepam, chlordizepoxide)
▪️Clonidine & propranolol
مدیریت سندرم ترک الکل
▪️آژیتاسیون، اضطراب، بی خوابی، کاهش آستانه تشنج.
▪️تجویز تیامین، تعادل الکترولیت، آرام بخش- خواب آور طولانی اثر (دیازپام، کلردیزپوکساید)
▪️کلونیدین و پروپرانولول
Alcoholism treatment
Disulfiram
▪️Inhibitor for aldehyde dehydrogenase ➢ ↑acetaldehyde ➢ extreme discomfort : flushing, headache, nausea, vomiting sweating, hypotension & confusion
▪️Naltroxene, fluxetine
درمان اعتیاد به الکل
دی سولفیرام
▪️بازدارنده آلدهید دهیدروژناز ⟵ ↑استالدهید ⟵ ناراحتی شدید: گرگرفتگی، سردرد، تهوع، استفراغ، تعریق، افت فشار خون و گیجی
▪️نالتروکسن، فلوکستین
Methanol
▪️Methanol ➢formaldehyde ➢ formic acid ➢acidosis & visual disturbance
▪️Treatment: IV ethanol administration (competitive substra for alcohol dehydrogenase)
متانول
▪️متانول ⟵ فرمالدئید ⟵ اسید فرمیک ⟵ اسیدوز و اختلال بینایی
▪️درمان: تجویز داخل وریدی اتانول (سوبسترای رقابتی برای الکل دهیدروژناز)
[هر چه تعداد کربن الکل بیشتر شود سمیت هم بیشتر می‌شود حال چرا متانول تک کربنی سمی است؟ متانول غیرسمی‌ترین الکل است ولی متاسفانه پس از ورود به بدن تجزیه آن فرمالدئید و اسید فرمیک تولید می‌شود که اسیدوز و اختلالات بینایی ایجاد می‌شود. که اختلالات بینایی آن به دلیل فرمالدئید است. چرا برای درمان اتانول در رگ افرادی که متانول مصرف کردند تزریق می‌شود؟ بهترین درمان است گرچه دارویی به نام فومپیزول وجود دارد ولی فومپیزول دیر تاثیر دارد. اتانول با متانول برای سوبسترایی الکل دهیدروژنازی رقابت می‌کنند. پس به جای فرمالدئید استالدئید تولید می‌شود چون این آنزیم اتانول را بیشتر دوست دارد بنابراین متانول دست نخورده باقی می‌ماند و چون سمیتی ندارد دفع می‌شود و…]
Ethylene glycol
▪️Ethylen glycol ➢ oxalic acid
▪️Treatment: ethanol administration, dialysis, fompizol (an alcohol dehydrogenase inhibitor)
اتیلن گلیکول
▪️اتیلن گلیکول ⟵ اسید اگزالیک
▪️درمان: تجویز اتانول، دیالیز، فومپیزول (یک مهارکننده الکل دهیدروژناز)
[یکی دیگر از الکل‌های سمیت زاست که دست کمی از متانول ندارد. اتیلن گلیکول در کارخانه‌های باتری‌سازی است و ممکن است مسمومیت ایجاد کند. مثل متانول فورا اذیت نمی‌کند. داروی آن فومپیزول است که مهار کننده الکل دهیدروژناز است. در نتیجه اتیلن گلیکول به اگزالیک اسید سمی تبدیل نمی‌شود.]
Pharmacodynamic
▪️For many years it was believed that ethanol’s primary effect is disruption of biologic membranes through reduction in lipid viscosity
▪️Enhances the action of GABA at GABAA receptors
▪️Inhibition the ability of glutamate (NMDA)
فارماکودینامیک
▪️سال‌های متمادی اعتقاد بر این بود که اثر اولیه اتانول، اختلال در غشاهای بیولوژیکی از طریق کاهش ویسکوزیته لیپید است.
▪️عملکرد گابا را در گیرنده‌های GABAA افزایش می‌دهد
▪️مهار توانایی گلوتامات (NMDA)
Any questions?
سوالی دارید؟
References
Pharmacokinetics
Bosron WF, Ehrig T, Li T-K. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism. Semin Liver Dis 13:126-135 (1993).
Chen CC, Lu RB, Chen YC, Wang MF, Chang YC, Li T-K, Yin SJ. Interaction between the functional polymorphisms of the alcohol-metabolism genes in protection against alcoholism. Am J Human Genet 65:795-807 (1999).
Dubowski KM. Absorption, distribution and elimination of alcohol: Highway safety aspects. J Stud Alcohol Suppl 10:98-108 (1985).
Holford NHG. Clinical pharmacokinetics of ethanol. Clin Pharmacokinet 13:273-292 (1987).
Li T-K, Beard JD, Orr WE, Kwo PY, Ramchandani VA, Thomasson HR. Variation in ethanol pharmacokinetics and perceived gender and ethnic differences. Alcohol Clin Exp Res 24:415-416 (2000).
McCarver DG, Thomasson HR, Martier SS, Sokol RJ, Li T-K. Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African-Americans. J Pharmacol Exp Ther 283:1095-1101 (1997).
Mumenthaler MS, Taylor JL, O’Hara R, Yesavage JA. Gender differences in moderate drinking effects. Alcohol Research and Health 23:55-64 (1999).
Peng GS, Wang MF, Chen CY, Luu SU, Chou HC, Li T-K, Yin SJ. Involvement of acetaldehyde for full protection against alcoholism by homozygosity of the variant allele of mitochondrial aldehyde dehydrogenase gene in Asians. Pharmacogenetics. 9(4):463-76 (1999).
Pikaar NA Wedel M, Hermus RJJ. Influence of several factors on blood alcohol concentrations after drinking alcohol. Alcohol Alcohol 23:289-297 (1988).
Thomasson HR, Beard JD, Li T-K. ADH2 gene polymorphisms are determinants of alcohol pharmacokinetics. Alcohol Clin Exp Res 19:1494-1499 (1995).
Pharmacodynamics
Kalant H. Research on tolerance: What can we learn from history. Alcohol Clin Exp Res 22:67-76 (1998).
Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology of drug addiction. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9:482-497 (1997).
Li T-K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. J Stud Alcohol 61:5-12 (2000).
Nutt D. Alcohol and the brain: Pharmacological insights for psychiatrists. Br J Psychiatry 175:114-119 (1999).
Rall T. Ethanol. In Gilman A, Rall T, Nies A, Taylor P (eds); The pharmacological basis of Therapeutics (8th ed.). New York: Pergamon Press Inc.; 370-82 (1990).
Schuckit MA, Smith TL. An 8-year follow-up of 450 sons of alcoholic and control subjects. Arch Gen Psychiatry 52:202-210 (1996).
General
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, edition 4 (DSM-IV). American Psychiatric Association Publishers, Washington DC (1994).
Eckardt MJ, File SE, Gessa GL, Grant KA, Guerri C, Hoffman P, Kalant H, Koob G, Li TK, Tabakoff B. Effects of moderate alcohol consumption on the central nervous system. Alcohol Clin Exp Res 22:998-1007 (1998).
Schuckit MA. Drug and Alcohol Abuse: A clinical guide to diagnosis and treatment. New York: Plenum (1995).
CV استاد گرانقدر و نخبه جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست
