علوم اعصاب پروس؛ تقویت طولانی مدت در سیناپس هیپوکامپ

Long Term Potentiation at a Hippocampal Synapse

Long-term synaptic plasticity has also been identified in the mammalian brain. Here, some patterns of synaptic activity produce a long-lasting increase in synaptic strength known as long term potentiation (LTP), whereas other patterns of activity produce a long lasting decrease in synaptic strength, known as long term depression (LTD). LTP and LTD are broad terms that describe only the direction of change in synaptic efficacy; in fact, different cellular and molecular mechanisms can be involved in producing LTP or LTD at different synapses throughout the brain. In general, LTP and LTD are produced by different histories of activity and are mediated by different complements of intracellular signal transduction pathways in the nerve cells involved.

تقویت طولانی مدت در سیناپس هیپوکامپ

انعطاف پذیری سیناپسی طولانی مدت نیز در مغز پستانداران شناسایی شده است. در اینجا، برخی از الگوهای فعالیت سیناپسی باعث افزایش طولانی مدت قدرت سیناپسی می‌شوند که به عنوان تقویت طولانی مدت (LTP) شناخته می‌شود، در حالی که سایر الگوهای فعالیت باعث کاهش طولانی مدت قدرت سیناپسی می‌شوند که به عنوان تضعیف طولانی مدت (LTD) شناخته می‌شود. LTP و LTD اصطلاحات گسترده‌ای هستند که فقط جهت تغییر در اثربخشی سیناپسی را توصیف می‌کنند. در واقع، مکانیسم‌های سلولی و مولکولی مختلفی می‌توانند در تولید LTP یا LTD در سیناپس‌های مختلف در سراسر مغز دخیل باشند. به طور کلی، LTP و LTD توسط تاریخچه‌های مختلف فعالیت تولید می‌شوند و توسط مکمل‌های مختلف مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی در سلول‌های عصبی درگیر واسطه‌گری می‌شوند.

Long term synaptic plasticity has been most thoroughly studied at excitatory synapses in the mammalian hippocampus. The hippocampus is especially important in the formation and retrieval of some forms of memory (see Chapter 30). In humans, functional imaging shows that the hippocampus is activated during certain kinds of memory tasks and that damage to this brain region results in an inability to form certain types of new memories. Al- though many other brain areas are involved in the complex process of memory formation, storage, and retrieval, these observations from imaging and lesion (damage) studies have led many investigators to study long-term synaptic plasticity of hippocampal synapses.

انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت به‌طور کامل در سیناپس‌های تحریکی در هیپوکامپ پستانداران مورد مطالعه قرار گرفته است. هیپوکامپ به‌ویژه در شکل‌گیری و بازیابی برخی از انواع حافظه اهمیت دارد (به فصل 30 مراجعه کنید). در انسان، تصویربرداری عملکردی نشان می‌دهد که هیپوکامپ در طول انواع خاصی از وظایف حافظه فعال می‌شود و آسیب به این ناحیه مغز منجر به ناتوانی در تشکیل انواع خاصی از خاطرات جدید می‌شود. اگرچه بسیاری از نواحی دیگر مغز در فرآیند پیچیده شکل‌گیری، ذخیره‌سازی و بازیابی حافظه دخیل هستند، این مشاهدات از مطالعات تصویربرداری و ضایعه (آسیب) بسیاری از محققان را به مطالعه انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت سیناپس‌های هیپوکامپ سوق داده است.

Work on LTP began in the late 1960s, when Terje Lomo and Timothy Bliss, working in the laboratory of Per An- dersen in Oslo, Norway, discovered that a few seconds of high frequency electrical stimulation can enhance synaptic transmission in the rabbit hippocampus for hours or longer. More recently, however, progress in understanding the mechanism of LTP has relied heavily on in vitrostudies of slices of living hippocampus. The arrangement of neurons allows the hippocampus to be sectioned such that most of the relevant circuitry is left intact. In such preparations, the cell bodies of the pyramidal neurons lie in a single densely packed layer that is readily apparent (Figure 8.6). This layer is divided into several distinct regions, the major ones being CA1 and CA3. “CA” refers to cornu Ammonis, Latin for Ammon’s horn the ram’s horn that resembles the shape of the hippocampus. The dendrites of pyramidal cells in the CA1 region form a thick band (the stratum radiatum), where they receive synapses from Schaffer collaterals, the axons of pyramidal cells in the CA3 region.

کار بر روی LTP در اواخر دهه 1960 آغاز شد، زمانی که ترجه لومو و تیموتی بلیس، که در آزمایشگاه پر اندرسن در اسلو، نروژ کار می‌کردند، کشف کردند که چند ثانیه تحریک الکتریکی با فرکانس بالا می‌تواند انتقال سیناپسی را در هیپوکامپ خرگوش برای ساعت‌ها یا بیشتر افزایش دهد. با این حال، اخیراً، پیشرفت در درک مکانیسم LTP به شدت به مطالعات آزمایشگاهی برش‌هایی از هیپوکامپ زنده متکی بوده است. چیدمان نورون‌ها به هیپوکامپ اجازه می‌دهد تا به گونه‌ای برش داده شود که بیشتر مدارهای مربوطه دست نخورده باقی بمانند. در چنین آماده‌سازی‌هایی، اجسام سلولی نورون‌های هرمی در یک لایه متراکم قرار دارند که به راحتی قابل مشاهده است (شکل 8.6). این لایه به چندین ناحیه مجزا تقسیم می‌شود که اصلی‌ترین آنها CA1 و CA3 هستند. “CA” به شاخ آمونیس، به زبان لاتین برای شاخ آمون – شاخ قوچ که شبیه شکل هیپوکامپ است – اشاره دارد. دندریت‌های سلول‌های هرمی در ناحیه CA1 یک نوار ضخیم (stratum radiatum) تشکیل می‌دهند، که در آنجا سیناپس‌هایی از سلول‌های جانبی شافر، آکسون‌های سلول‌های هرمی در ناحیه CA3، دریافت می‌کنند.

FIGURE 8.6 The trisynaptic circuit of the hippocampus. A section through the rodent hippocampus diagrams excitatory pathways and synaptic connections. Long term potentiation (plus signs) has been observed at each of the three synaptic connections shown here.

شکل ۸.۶ مدار سه سیناپسی هیپوکامپ. برشی از هیپوکامپ جوندگان، مسیرهای تحریکی و اتصالات سیناپسی را نشان می‌دهد. تقویت طولانی مدت (علامت مثبت) در هر یک از سه اتصال سیناپسی نشان داده شده در اینجا مشاهده شده است.

Much of the work on LTP has focused on the synaptic connections between the Schaffer col- laterals and CA1 pyramidal cells. Electrical stimulation of Schaffer collaterals generates EPSPs in the postsynaptic CA1 cells (Figure 8.7A,B). If the Schaffer collaterals are stimulated only two or three times per minute, the size of the EPSP elicited in the CA1 neurons remains constant. However, a brief, high-frequency train of stimuli to the same axons causes LTP, which is evident as a long-lasting increase in EPSP amplitude (Figure 8.7B,C). While the maximum duration of LTP is not known, in some cases LTP can last for more than a year (Figure 8.7D). The long duration of LTP shows that this form of synaptic plasticity is capable of serving as a mechanism for long lasting storage of information. LTP occurs at each of the three excitatory synapses of the hippocampus shown in Figure 8.6. LTP also is found at excitatory synapses in a variety of brain regions-including the cortex, amygdala, and cerebellum-and at some inhibitory synapses as well.

بخش عمده‌ای از کار روی LTP بر روی اتصالات سیناپسی بین سلول‌های جانبی شافر و سلول‌های هرمی CA1 متمرکز شده است. تحریک الکتریکی سلول‌های جانبی شافر، EPSPها را در سلول‌های پس سیناپسی CA1 تولید می‌کند (شکل 8.7A، B). اگر سلول‌های جانبی شافر فقط دو یا سه بار در دقیقه تحریک شوند، اندازه EPSP ایجاد شده در نورون‌های CA1 ثابت می‌ماند. با این حال، یک رشته محرک کوتاه و با فرکانس بالا به همان آکسون‌ها باعث LTP می‌شود که به صورت افزایش طولانی مدت در دامنه EPSP مشهود است (شکل 8.7B، C). در حالی که حداکثر مدت زمان LTP مشخص نیست، در برخی موارد LTP می‌تواند بیش از یک سال طول بکشد (شکل 8.7D). مدت زمان طولانی LTP نشان می‌دهد که این شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی قادر به ایفای نقش به عنوان مکانیسمی برای ذخیره طولانی مدت اطلاعات است. LTP در هر یک از سه سیناپس تحریکی هیپوکامپ که در شکل 8.6 نشان داده شده است، رخ می‌دهد. LTP همچنین در سیناپس‌های تحریکی در مناطق مختلف مغز – از جمله قشر مغز، آمیگدال و مخچه – و همچنین در برخی سیناپس‌های مهاری یافت می‌شود.

FIGURE 8.7 LTP of Schaffer collateral CA1 synapses. (A) Arrangement for recording synaptic transmission. Two stimulating electrodes (1 and 2) activate separate populations of Schaffer collaterals, providing test and control synaptic pathways. (B) Left: Synaptic responses recorded in a CA1 neuron in response to single stimuli of synaptic pathway 1, minutes before and 1 hour after a high frequency train of stimuli. The high frequency stimulus train increases the size of the EPSP evoked by a single stimulus. Right: The size of the EPSP produced by stimulating synaptic pathway 2, which did not receive high frequency stimulation, is unchanged. (C) Time course of changes in the amplitude of EPSPs evoked by stimulation of pathways 1 and 2. High frequency stimulation of pathway 1 (darker bar) enhances EPSPs in this pathway (purple dots). This LTP of synaptic transmission in pathway 1 persists for more than an hour, while the amplitude of EPSPs produced by pathway 2 (orange dots) remains constant. (D) Recordings of EPSPs from the hippocampus in vivo reveal that high frequency stimulation can produce LTP that lasts for more than 1 year. (A-C after Malinow et al., 1989; D from Abraham et al., 2002.)

شکل 8.7 LTP سیناپس‌های جانبی شافر CA1. (الف) چیدمانی برای ثبت انتقال سیناپسی. دو الکترود تحریک‌کننده (1 و 2) جمعیت‌های جداگانه‌ای از سیناپس‌های جانبی شافر را فعال می‌کنند و مسیرهای سیناپسی آزمایش و کنترل را فراهم می‌کنند. (ب) سمت چپ: پاسخ‌های سیناپسی ثبت‌شده در یک نورون CA1 در پاسخ به محرک‌های منفرد مسیر سیناپسی 1، دقایقی قبل و 1 ساعت پس از یک قطار محرک با فرکانس بالا. قطار محرک با فرکانس بالا، اندازه EPSP برانگیخته شده توسط یک محرک واحد را افزایش می‌دهد. سمت راست: اندازه EPSP تولید شده توسط تحریک مسیر سیناپسی 2، که تحریک فرکانس بالا دریافت نکرده است، بدون تغییر است. (ج) سیر زمانی تغییرات در دامنه EPSPهای برانگیخته شده توسط تحریک مسیرهای 1 و 2. تحریک فرکانس بالای مسیر 1 (نوار تیره‌تر) EPSPها را در این مسیر افزایش می‌دهد (نقاط بنفش). این LTP انتقال سیناپسی در مسیر ۱ بیش از یک ساعت ادامه می‌یابد، در حالی که دامنه EPSP های تولید شده توسط مسیر ۲ (نقاط نارنجی) ثابت می‌ماند. (D) ثبت EPSP ها از هیپوکامپ در داخل بدن نشان می‌دهد که تحریک با فرکانس بالا می‌تواند LTP ایجاد کند که بیش از ۱ سال دوام می‌آورد. (A-C پس از Malinow و همکاران، ۱۹۸۹؛ D از Abraham و همکاران، ۲۰۰۲.)

FIGURE 8.8 Pairing presynaptic and postsynaptic activity causes LTP. Single stimuli applied to a Schaffer collateral synaptic input evoke EPSPs in the postsynaptic CA1 neuron. These stimuli alone do not elicit any change in synaptic strength. However, brief polarization of the CA1 neuron’s membrane potential (by applying current pulses through the recording electrode), in conjunction with the Schaffer collateral stimuli, results in a persistent increase in the EPSPs. (After Gustafsson et al., 1987.)

شکل ۸.۸ جفت شدن فعالیت پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی باعث LTP می‌شود. محرک‌های منفرد اعمال شده به یک ورودی سیناپسی جانبی شافر، EPSPها را در نورون پس‌سیناپسی CA1 برانگیخته می‌کنند. این محرک‌ها به تنهایی هیچ تغییری در قدرت سیناپسی ایجاد نمی‌کنند. با این حال، قطبش مختصر پتانسیل غشای نورون CA1 (با اعمال پالس‌های جریان از طریق الکترود ثبت)، همراه با محرک‌های جانبی شافر، منجر به افزایش مداوم EPSPها می‌شود. (به نقل از گوستافسون و همکاران، ۱۹۸۷.)

LTP of the Schaffer collateral synapse exhibits several properties that make it an attractive neural mechanism for information storage. First, LTP requires strong activity in both presynaptic and postsynaptic neurons. If action potentials in a small number of presynaptic Schaffer collaterals which evoke transmitter release that produces subthreshold EPSPs that would not normally yield LTP are paired with strong depolarization of the postsynaptic CA1 cell, the activated Schaffer collateral synapses undergo LTP (Figure 8.8). This increase in synaptic transmission occurs only if the paired activities of the presynaptic and postsynaptic cells are tightly linked in time, such that the strong postsynaptic depolarization occurs within about 100 milliseconds of transmitter release from the Schaffer collaterals. Such a requirement for coincident presynaptic and postsynaptic activity is the central postulate of a theory of learning devised by Donald Hebb in 1949. Hebb proposed that coordinated activity of a presynaptic terminal and a postsynaptic neuron would strengthen the synaptic connection between them, precisely as is observed for LTP. This indicates the involvement of a coincidence detector that allows LTP to occur only when both presynaptic and postsynaptic neurons are active. Hebb’s postulate has also been useful in thinking about the role of neuronal activity in other brain functions, most notably development of neural circuits (see Chapter 25).

LTP سیناپس جانبی شافر چندین ویژگی از خود نشان می‌دهد که آن را به یک مکانیسم عصبی جذاب برای ذخیره اطلاعات تبدیل می‌کند. اول، LTP نیاز به فعالیت قوی در هر دو نورون پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی دارد. اگر پتانسیل‌های عمل در تعداد کمی از نورون‌های جانبی شافر پیش‌سیناپسی که باعث آزادسازی فرستنده‌ای می‌شوند که EPSPهای زیرآستانه‌ای تولید می‌کند که معمولاً منجر به LTP- نمی‌شوند، با دپلاریزاسیون قوی سلول CA1 پس‌سیناپسی جفت شوند، سیناپس‌های جانبی شافر فعال شده تحت LTP قرار می‌گیرند (شکل 8.8). این افزایش در انتقال سیناپسی تنها در صورتی رخ می‌دهد که فعالیت‌های جفت‌شده سلول‌های پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی از نظر زمانی به شدت به هم مرتبط باشند، به طوری که دپلاریزاسیون قوی پس‌سیناپسی در حدود 100 میلی‌ثانیه پس از آزادسازی فرستنده از نورون‌های جانبی شافر رخ دهد. چنین الزامی برای فعالیت همزمان پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی، فرضیه اصلی نظریه یادگیری است که توسط دونالد هب در سال ۱۹۴۹ ابداع شد. هب پیشنهاد کرد که فعالیت هماهنگ یک پایانه پیش‌سیناپسی و یک نورون پس‌سیناپسی، ارتباط سیناپسی بین آنها را تقویت می‌کند، دقیقاً همانطور که برای LTP مشاهده می‌شود. این نشان دهنده دخالت یک آشکارساز همزمانی است که اجازه می‌دهد LTP تنها زمانی رخ دهد که هر دو نورون پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی فعال باشند. فرضیه هب همچنین در تفکر در مورد نقش فعالیت عصبی در سایر عملکردهای مغز، به ویژه توسعه مدارهای عصبی، مفید بوده است (به فصل ۲۵ مراجعه کنید).

A second property that makes LTP a particularly attractive neural mechanism for information storage is that LTP is input specific: When LTP is induced by activation of one synapse, it does not occur in other, inactive synapses that contact the same neuron (see Figure 8.7C). Thus, LTP is restricted to activated synapses rather than to all of the synapses on a given cell (Figure 8.9A). Such specificity of LTP is consistent with its involvement in memory formation (or at least the selective storage of information at synapses). If activation of one set of synapses led to all other synapses even inactive ones being potentiated, it would be difficult to selectively enhance particular sets of inputs, as is presumably required to store specific information. The synapse specificity of LTP means that each of the tens of thousands of synapses on a hippocampal neuron can store information, thereby making it possible for the millions of neurons in the hippocampus to store a vast amount of information.

ویژگی دومی که LTP را به یک مکانیسم عصبی جذاب برای ذخیره اطلاعات تبدیل می‌کند، اختصاصی بودن LTP برای ورودی است: وقتی LTP با فعال شدن یک سیناپس القا می‌شود، در سیناپس‌های غیرفعال دیگری که با همان نورون در تماس هستند، رخ نمی‌دهد (شکل 8.7C را ببینید). بنابراین، LTP به سیناپس‌های فعال محدود می‌شود، نه به همه سیناپس‌های یک سلول مشخص (شکل 8.9A). چنین اختصاصی بودن LTP با نقش آن در تشکیل حافظه (یا حداقل ذخیره انتخابی اطلاعات در سیناپس‌ها) سازگار است. اگر فعال شدن یک مجموعه از سیناپس‌ها منجر به تقویت همه سیناپس‌های دیگر، حتی سیناپس‌های غیرفعال، شود، تقویت انتخابی مجموعه‌های خاصی از ورودی‌ها، همانطور که احتمالاً برای ذخیره اطلاعات خاص لازم است، دشوار خواهد بود. اختصاصی بودن سیناپس LTP به این معنی است که هر یک از ده‌ها هزار سیناپس روی یک نورون هیپوکامپ می‌توانند اطلاعات را ذخیره کنند و در نتیجه میلیون‌ها نورون در هیپوکامپ می‌توانند مقدار زیادی از اطلاعات را ذخیره کنند.

FIGURE 8.9 Properties of LTP at a CA1 pyramidal neuron receiving synaptic inputs from two independent sets of Schaffer collateral axons. (A) Strong activity initiates LTP at active synapses (pathway 1) without initiating LTP at nearby inactive synapses (pathway 2). (B) Weak stimulation of path- way 2 alone does not trigger LTP. However, when the same weak stimulus to pathway 2 is activated together with strong stimulation of pathway 1, both sets of synapses are strengthened.

شکل ۸.۹ ویژگی‌های LTP در یک نورون هرمی CA1 که ورودی‌های سیناپسی را از دو مجموعه مستقل از آکسون‌های جانبی شافر دریافت می‌کند. (الف) فعالیت قوی، LTP را در سیناپس‌های فعال (مسیر ۱) بدون شروع LTP در سیناپس‌های غیرفعال مجاور (مسیر ۲) آغاز می‌کند. (ب) تحریک ضعیف مسیر ۲ به تنهایی LTP را آغاز نمی‌کند. با این حال، هنگامی که همان محرک ضعیف مسیر ۲ همراه با تحریک قوی مسیر ۱ فعال می‌شود، هر دو مجموعه سیناپس تقویت می‌شوند.

Another important property of LTP is associativity (Figure 8.9B). As noted, weak stimulation of a pathway will not by itself trigger LTP. However, if one pathway is weakly activated at the same time that a neighboring pathway onto the same cell is strongly activated, both synaptic pathways undergo LTP. Associativity is another consequence of the coincidence detection feature of LTP, specifically pairing of the activity of the weak synapse with the coincident generation of action potentials by the strong synapse. The selective enhancement of conjointly activated sets of synaptic inputs is often considered a cellular analog of associative learning, where two stimuli are required for learning to take place. The best known type of associative learning is classical (Pavlovian) conditioning. More generally, associativity is expected in any network of neurons that links one set of information with another.

یکی دیگر از ویژگی‌های مهم LTP، تداعی‌گری است (شکل 8.9B). همانطور که اشاره شد، تحریک ضعیف یک مسیر به خودی خود LTP را آغاز نمی‌کند. با این حال، اگر یک مسیر همزمان با فعال شدن قوی مسیر همسایه در همان سلول، به طور ضعیف فعال شود، هر دو مسیر سیناپسی تحت LTP قرار می‌گیرند. تداعی‌گری یکی دیگر از پیامدهای ویژگی تشخیص همزمانی LTP است، به ویژه جفت شدن فعالیت سیناپس ضعیف با تولید همزمان پتانسیل‌های عمل توسط سیناپس قوی. افزایش انتخابی مجموعه‌های فعال‌شده‌ی همزمان ورودی‌های سیناپسی اغلب به عنوان یک آنالوگ سلولی از یادگیری تداعی‌گری در نظر گرفته می‌شود، که در آن دو محرک برای وقوع یادگیری مورد نیاز است. شناخته‌شده‌ترین نوع یادگیری تداعی‌گر، شرطی‌سازی کلاسیک (پاولفی) است. به طور کلی، تداعی‌گری در هر شبکه‌ای از نورون‌ها که یک مجموعه از اطلاعات را با مجموعه‌ی دیگری پیوند می‌دهد، مورد انتظار است.

Although there is clearly a gap between understanding LTP of hippocampal synapses and understanding learning, memory, or other aspects of behavioral plasticity in mammals, this form of long-term synaptic plasticity provides a plausible mechanism for producing enduring neural changes within a part of the brain that is known to be involved in certain kinds of memories.

اگرچه به وضوح شکافی بین درک LTP سیناپس‌های هیپوکامپ و درک یادگیری، حافظه یا سایر جنبه‌های انعطاف‌پذیری رفتاری در پستانداران وجود دارد، اما این شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت، مکانیسم قابل قبولی را برای ایجاد تغییرات عصبی پایدار در بخشی از مغز فراهم می‌کند که می‌دانیم در انواع خاصی از خاطرات نقش دارد.

Mechanisms Underlying Long Term Potentiation

مکانیسم‌های زیربنایی تقویت طولانی‌مدت

The molecular underpinnings of LTP now are well understood. A key advance was the discovery that antagonists of the NMDA type glutamate receptor prevent LTP during high-frequency stimulation of the Schaffer collaterals, but have no effect on the synaptic response evoked by lowfrequency stimulation.