علوم اعصاب پروس؛ مکانیسم‌های زیربنایی تقویت طولانی‌مدت

Mechanisms Underlying Long Term Potentiation

مکانیسم‌های زیربنایی تقویت طولانی‌مدت

The molecular underpinnings of LTP now are well understood. A key advance was the discovery that antagonists of the NMDA type glutamate receptor prevent LTP during high-frequency stimulation of the Schaffer collaterals, but have no effect on the synaptic response evoked by lowfrequency stimulation. At about the same time, the unique biophysical properties of the NMDA receptor were first appreciated and provided a critical insight into how LTP is selectively induced by high frequency activity. As described in Chapter 6, the NMDA receptor channel is permeable to Ca²⁺ but is blocked by Mg²⁺ at the normal resting membrane potential. The NMDA receptor is a molecular coincidence detector: The channel of this receptor opens (to induce LTP) only when glutamate is bound to the receptor, and the postsynaptic cell is depolarized to relieve the Mg²⁺ block of the channel pore. During low frequency synaptic transmission, glutamate released by the Schaffer collaterals binds to both NMDA type and AMPA type glutamate receptors; however, Mg²⁺ blockade prevents current flow through the NMDA receptors, so that the EPSP is mediated entirely by the AMPA receptors (Figure 8.10, left). Because blockade of the NMDA receptor by Mg²⁺ is voltage dependent, summation of EPSPs during high frequency stimulation (as in Figure 8.7) leads to a prolonged depolarization that expels Mg²⁺ from the NMDA channel pore (see Figure 8.10, right). Removal of Mg²⁺ then allows Ca²⁺ to enter the dendritic spines of postsynaptic CA1 neurons.

اکنون مبانی مولکولی LTP به خوبی درک شده است. یک پیشرفت کلیدی کشف این بود که آنتاگونیست‌های گیرنده گلوتامات نوع NMDA از LTP در طول تحریک فرکانس بالای شاخه‌های جانبی شافر جلوگیری می‌کنند، اما هیچ تاثیری بر پاسخ سیناپسی ناشی از تحریک فرکانس پایین ندارند. تقریباً در همان زمان، خواص بیوفیزیکی منحصر به فرد گیرنده NMDA برای اولین بار مورد قدردانی قرار گرفت و بینش مهمی در مورد چگونگی القای انتخابی LTP توسط فعالیت فرکانس بالا ارائه داد. همانطور که در فصل 6 توضیح داده شد، کانال گیرنده NMDA نسبت به⁺Ca² نفوذپذیر است اما در پتانسیل استراحت طبیعی غشاء توسط⁺Mg² مسدود می‌شود. گیرنده NMDA یک آشکارساز همزمانی مولکولی است: کانال این گیرنده تنها زمانی باز می‌شود (برای القای LTP) که گلوتامات به گیرنده متصل شود و سلول پس سیناپسی دپلاریزه می‌شود تا انسداد ⁺Mg² منافذ کانال را برطرف کند. در طول انتقال سیناپسی با فرکانس پایین، گلوتامات آزاد شده توسط گیرنده‌های فرعی شافر به هر دو گیرنده گلوتامات از نوع NMDA و AMPA متصل می‌شود؛ با این حال، مسدود شدن⁺Mg² مانع از عبور جریان از طریق گیرنده‌های NMDA می‌شود، به طوری که EPSP کاملاً توسط گیرنده‌های AMPA واسطه‌گری می‌شود (شکل 8.10، سمت چپ). از آنجا که مسدود شدن گیرنده NMDA توسط⁺Mg² وابسته به ولتاژ است، جمع شدن EPSPها در طول تحریک با فرکانس بالا (مانند شکل 8.7) منجر به دپلاریزاسیون طولانی مدت می‌شود که⁺Mg² را از منافذ کانال NMDA خارج می‌کند (شکل 8.10، سمت راست را ببینید). حذف⁺Mg² سپس به⁺Ca² اجازه می‌دهد تا وارد خارهای دندریتیک نورون‌های پس سیناپسی CA1 شود.

These properties of the NMDA receptor can account for many of the characteristics of LTP. First, the requirement for strong coincident presynaptic and postsynaptic activity to induce LTP (see Figure 8.8) arises because presynaptic activity releases glutamate, while the coincident postsynaptic depolarization relieves the Mg²⁺ block of the NMDA receptor. The specificity of LTP (see Figure 8.9A) can be explained by the fact that NMDA channels will be opened only at synaptic inputs that are active and releasing glutamate, thereby confining LTP to these sites even though EPSPs generated at active synapses depolarize the postsynaptic neuron. With respect to associativity (see Figure 8.9B), a weakly stimulated input releases glutamate but cannot sufficiently depolarize the postsynaptic cell to relieve the Mg²⁺ block. If a large number of other inputs are strongly stimulated, however, they provide the “associative” depolarization necessary to relieve the block. Thus, induction of LTP relies on activation of NMDA receptors.

این خواص گیرنده NMDA می‌تواند بسیاری از ویژگی‌های LTP را توضیح دهد. اول، نیاز به فعالیت قوی و همزمان پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی برای القای LTP (شکل ۸.۸ را ببینید) به این دلیل ایجاد می‌شود که فعالیت پیش‌سیناپسی گلوتامات را آزاد می‌کند، در حالی که دپلاریزاسیون همزمان پس‌سیناپسی، بلوک⁺Mg² گیرنده NMDA را تسکین می‌دهد. اختصاصی بودن LTP (شکل ۸.۹A را ببینید) را می‌توان با این واقعیت توضیح داد که کانال‌های NMDA فقط در ورودی‌های سیناپسی که فعال هستند و گلوتامات را آزاد می‌کنند، باز می‌شوند و در نتیجه LTP را به این مکان‌ها محدود می‌کنند، حتی اگر EPSP های تولید شده در سیناپس‌های فعال، نورون پس‌سیناپسی را دپلاریزه کنند. در مورد تداعی‌گری (شکل ۸.۹B را ببینید)، یک ورودی ضعیف تحریک شده، گلوتامات را آزاد می‌کند اما نمی‌تواند به اندازه کافی سلول پس‌سیناپسی را دپلاریزه کند تا بلوک⁺Mg² را تسکین دهد. با این حال، اگر تعداد زیادی از ورودی‌های دیگر به شدت تحریک شوند، دپلاریزاسیون “انجمنی” لازم برای تسکین بلوک را فراهم می‌کنند. بنابراین، القای LTP به فعال شدن گیرنده‌های NMDA متکی است.

FIGURE 8.10 The NMDA receptor channel can open only during depolarization of the postsynaptic neuron from its normal resting potential. Depolarization expels Mg²⁺ from the NMDA channel, allowing current to flow into the postsynap- tic cell. This leads to Ca²⁺ entry, which in turn triggers LTP. (After Nicoll et al., 1988.)

شکل ۸.۱۰ کانال گیرنده NMDA فقط در طول دپلاریزاسیون نورون پس سیناپسی از پتانسیل استراحت طبیعی خود می‌تواند باز شود. دپلاریزاسیون،⁺Mg² را از کانال NMDA خارج می‌کند و به جریان اجازه می‌دهد تا به داخل سلول پس سیناپسی جریان یابد. این منجر به ورود⁺Ca² می‌شود که به نوبه خود LTP را تحریک می‌کند. (به نقل از نیکول و همکاران، ۱۹۸۸.)

Numerous observations have established that induction of LTP is due to accumulation of postsynaptic Ca²⁺ as a result of Ca²⁺ influx through NMDA receptors. Imaging studies have shown that activation of NMDA receptors increases postsynaptic Ca²⁺ levels and that these Ca²⁺ signals can be restricted to the dendritic spines of individual synapses. Furthermore, injection of Ca²⁺ chelators blocks LTP induction, whereas elevation of Ca²⁺ levels in postsynaptic neurons potentiates synaptic transmission. Thus, a rise in postsynaptic Ca²⁺ concentration serves as a second messenger signal that induces LTP. The fact that these postsynaptic Ca²⁺ signals are highly localized (see Box 7B) can account for the input specificity of LTP (see Figure 8.9A).

مشاهدات متعدد ثابت کرده‌اند که القای LTP به دلیل تجمع⁺Ca² پس سیناپسی در نتیجه‌ی ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA است. مطالعات تصویربرداری نشان داده‌اند که فعال شدن گیرنده‌های NMDA سطح⁺Ca² پس سیناپسی را افزایش می‌دهد و این سیگنال‌های⁺Ca² می‌توانند به خارهای دندریتی سیناپس‌های منفرد محدود شوند. علاوه بر این، تزریق شلاته‌کننده‌های⁺Ca² القای LTP را مسدود می‌کند، در حالی که افزایش سطح⁺Ca² در نورون‌های پس سیناپسی، انتقال سیناپسی را تقویت می‌کند. بنابراین، افزایش غلظت⁺Ca² پس سیناپسی به عنوان یک سیگنال پیام‌رسان ثانویه عمل می‌کند که LTP را القا می‌کند. این واقعیت که این سیگنال‌های⁺Ca² پس سیناپسی بسیار موضعی هستند (به کادر 7B مراجعه کنید) می‌تواند ویژگی ورودی LTP را توضیح دهد (به شکل 8.9A مراجعه کنید).

The subsequent expression of LTP relies on dynamic changes in AMPA receptors. Excitatory synapses can dynamically regulate their postsynaptic AMPA receptors via the same sorts of membrane trafficking processes that occur in presynaptic neurons during neurotransmitter release (see Chapter 5). LTP apparently is due to synaptotagmin mediated insertion of AMPA receptors into the postsynaptic membrane. These AMPA receptors come from an intracellular organelle known as the recycling endosome. The resulting increase in the number of AMPA receptors increases the response of the postsynaptic cell to released glutamate (Figure 8.11A), yielding a strengthening of synaptic transmission that can last for as long as LTP is maintained (Figure 8.11B). LTP does not affect the number of postsynaptic NMDA receptors; thus, while these receptors are crucial for induction of LTP, they do not play a major role in LTP expression. Stimulus induced changes in AMPA receptor trafficking can even add new AMPA receptors to “silent” synapses that did not previously have postsynaptic AMPA receptors (Box 8B). At silent synapses, where synaptic activity generates no postsynaptic response at the normal resting potential, LTP adds AMPA receptors so that the synapse can produce postsynaptic responses (Figure 8.11C). Thus, the strengthening of synaptic trans- mission during LTP arises from an increase in the sensitivity of the postsynaptic cell to glutamate. Under some circumstances, LTP also can increase the ability of presynaptic terminals to release glutamate.

بیان بعدی LTP به تغییرات پویا در گیرنده‌های AMPA متکی است. سیناپس‌های تحریکی می‌توانند گیرنده‌های AMPA پس سیناپسی خود را از طریق همان فرآیندهای انتقال غشایی که در نورون‌های پیش‌سیناپسی در طول آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی رخ می‌دهند، به صورت پویا تنظیم کنند (به فصل 5 مراجعه کنید). ظاهراً LTP به دلیل ورود گیرنده‌های AMPA به غشای پس سیناپسی با واسطه سیناپتوتاگمین است. این گیرنده‌های AMPA از یک اندامک درون سلولی به نام اندوزوم بازیافت می‌آیند. افزایش حاصل در تعداد گیرنده‌های AMPA، پاسخ سلول پس سیناپسی به گلوتامات آزاد شده را افزایش می‌دهد (شکل 8.11A)، و منجر به تقویت انتقال سیناپسی می‌شود که می‌تواند تا زمانی که LTP حفظ شود، ادامه یابد (شکل 8.11B). LTP بر تعداد گیرنده‌های NMDA پس سیناپسی تأثیر نمی‌گذارد. بنابراین، در حالی که این گیرنده‌ها برای القای LTP بسیار مهم هستند، نقش عمده‌ای در بیان LTP ندارند. تغییرات ناشی از محرک در انتقال گیرنده AMPA حتی می‌تواند گیرنده‌های AMPA جدیدی را به سیناپس‌های «خاموش» که قبلاً گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی نداشتند، اضافه کند (کادر 8B). در سیناپس‌های خاموش، که فعالیت سیناپسی هیچ پاسخ پس‌سیناپسی در پتانسیل استراحت طبیعی ایجاد نمی‌کند، LTP گیرنده‌های AMPA را اضافه می‌کند تا سیناپس بتواند پاسخ‌های پس‌سیناپسی تولید کند (شکل 8.11C). بنابراین، تقویت انتقال سیناپسی در طول LTP از افزایش حساسیت سلول پس‌سیناپسی به گلوتامات ناشی می‌شود. تحت برخی شرایط، LTP همچنین می‌تواند توانایی پایانه‌های پیش‌سیناپسی را برای آزادسازی گلوتامات افزایش دهد.

Ca²⁺ also activates complex postsynaptic signal transduction cascades that include at least two Ca²⁺ activated protein kinases: Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase type II (CaMKII) and protein kinase C (PKC; see Chapter 7). CaM KII, which is the most abundant postsynaptic protein at Schaffer collateral synapses, seems to play an especially important role. This enzyme is activated by stimuli that induce LTP (Figure 8.12), and pharmacological inhibition or genetic deletion of CaMKII prevents LTP. The autophosphorylation property of CaMKII (see Chapter 7) may also serve to prolong the duration of LTP. It is thought that CaMKII and PKC phosphorylate downstream targets, including both AMPA receptors and other targets, that collectively facilitate delivery of extrasynaptic AMPA receptors to the synapse.

 ⁺Ca² همچنین آبشارهای پیچیده انتقال سیگنال پس سیناپسی را فعال می‌کند که شامل حداقل دو پروتئین کیناز فعال شده توسط⁺Ca² هستند: پروتئین کیناز وابسته به⁺Ca²/کالمودولین نوع II (CaMKII) و پروتئین کیناز C (PKC؛ به فصل 7 مراجعه کنید). به نظر می‌رسد CaM KII، که فراوان‌ترین پروتئین پس سیناپسی در سیناپس‌های جانبی شافر است، نقش بسیار مهمی ایفا می‌کند. این آنزیم توسط محرک‌هایی که LTP را القا می‌کنند فعال می‌شود (شکل 8.12)، و مهار دارویی یا حذف ژنتیکی CaMKII از LTP جلوگیری می‌کند. خاصیت خودفسفوریلاسیون CaMKII (به فصل 7 مراجعه کنید) نیز ممکن است به طولانی شدن مدت زمان LTP کمک کند. تصور می‌شود که CaMKII و PKC اهداف پایین‌دست، از جمله گیرنده‌های AMPA و سایر اهداف، را فسفریله می‌کنند که در مجموع انتقال گیرنده‌های AMPA خارج سیناپسی به سیناپس را تسهیل می‌کنند.

FIGURE 8.11 Addition of postsynaptic AMPA receptors during LTP. (A) Spatial maps of the glutamate sensitivity of a hippocampal neuron dendrite before and 120 minutes after induction of LTP. The color scale indicates the amplitude of responses to highly localized glutamate application. LTP causes an increase in the glutamate response of a dendritic spine due to an increase in the number of AMPA receptors on the spine membrane. (B) Time course of changes in glutamate sensitivity of dendritic spines during LTP. Induction of LTP at time = 0 causes glutamate sensitivity to increase for more than 60 minutes. (C) LTP induces AMPA receptor responses at silent synapses in the hippocampus. Prior to inducing LTP, no excitatory postsynaptic currents (EPSCs) are elicited at 65 mV at this silent synapse (upper trace). After LTP induction, the same stimulus produces EPSCs that are mediated by AMPA receptors (lower trace). (A,B from Matsuzaki et al., 2004; C after Liao et al., 1995.)

شکل 8.11 افزودن گیرنده‌های پس‌سیناپسی AMPA در طول LTP. (الف) نقشه‌های مکانی حساسیت گلوتامات یک دندریت نورون هیپوکامپ قبل و 120 دقیقه پس از القای LTP. مقیاس رنگی، دامنه پاسخ‌ها به کاربرد گلوتامات بسیار موضعی را نشان می‌دهد. LTP به دلیل افزایش تعداد گیرنده‌های AMPA روی غشای خار، باعث افزایش پاسخ گلوتامات یک خار دندریتیک می‌شود. (ب) سیر زمانی تغییرات در حساسیت گلوتامات خارهای دندریتیک در طول LTP. القای LTP در زمان = 0 باعث افزایش حساسیت گلوتامات به مدت بیش از 60 دقیقه می‌شود. (ج) LTP پاسخ‌های گیرنده AMPA را در سیناپس‌های خاموش در هیپوکامپ القا می‌کند. قبل از القای LTP، هیچ جریان پس‌سیناپسی تحریکی (EPSC) در 65 میلی‌ولت در این سیناپس خاموش (ردیف بالایی) ایجاد نمی‌شود. پس از القای LTP، همان محرک، EPSCهایی را تولید می‌کند که توسط گیرنده‌های AMPA (ردپای پایین‌تر) واسطه‌گری می‌شوند. (A،B از Matsuzaki و همکاران، ۲۰۰۴؛ C از Liao و همکاران، ۱۹۹۵.)

FIGURE 8.12 CaMKII activity in the dendrite of a CA1 pyramidal neuron during LTP. (A) The degree of CaMKII activation (indicated by the pseudocolor scale below) in a dendritic spine dramatically increases during stimulation that induces LTP. (B) Time course of transient changes in CaMKII activity associated with LTP. (From Lee et al., 2009.)

شکل 8.12 فعالیت CaMKII در دندریت یک نورون هرمی CA1 در طول LTP. (الف) میزان فعال شدن CaMKII (که با مقیاس شبه رنگی زیر نشان داده شده است) در یک خار دندریتیک در طول تحریکی که LTP را القا می‌کند، به طور چشمگیری افزایش می‌یابد. (ب) سیر زمانی تغییرات گذرا در فعالیت CaMKII مرتبط با LTP. (از لی و همکاران، 2009.)

In summary, the molecular signaling pathways involved in LTP at the Schaffer collateral CA1 synapse are well understood. Ca²⁺ entering through postsynaptic NMDA receptors leads to activation of synaptotagmins and protein kinases that regulate trafficking of AMPA receptors, thereby enhancing the postsynaptic response to glutamate released from the presynaptic terminal (Figure 8.13). Still other forms of LTP are observed at other synapses and, in some cases, rely on signaling mechanisms different from those involved in LTP at the Schaffer collateral CA1 synapse.

به طور خلاصه، مسیرهای سیگنالینگ مولکولی دخیل در LTP در سیناپس جانبی شافرCA1 به خوبی شناخته شده‌اند. ورود⁺Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA پس سیناپسی منجر به فعال شدن سیناپتوتاگمین‌ها و پروتئین کینازهایی می‌شود که عبور گیرنده‌های AMPA را تنظیم می‌کنند و در نتیجه پاسخ پس سیناپسی به گلوتامات آزاد شده از ترمینال پیش‌سیناپسی را افزایش می‌دهند (شکل 8.13). اشکال دیگری از LTP در سیناپس‌های دیگر مشاهده می‌شوند و در برخی موارد، به مکانیسم‌های سیگنالینگ متفاوتی نسبت به مکانیسم‌های دخیل در LTP در سیناپس جانبی شافرCA1 متکی هستند.

The scheme depicted in Figure 8.13 can account for the changes in synaptic transmission that occur over the first 1 to 2 hours after LTP is induced. However, there is also a later phase of LTP that depends on changes in gene expression and the synthesis of new proteins. The contributions of this late phase can be observed by treating synapses with drugs that inhibit protein synthesis: Blocking protein synthesis prevents LTP measured several hours after a stimulus but does not affect LTP measured at earlier times (Figure 8.14). This late phase of LTP appears to be initiated by protein kinase A, which goes on to activate transcription factors such as CREB, which stimulate the expression of other proteins. Although most of these newly synthesized proteins have not yet been identified, they include other transcriptional regulators, protein kinases, and AMPA receptors (Figure 8.15A). How these proteins contribute to the late phase of LTP is not yet known. There is evidence that the number and size of synaptic contacts increase during LTP (Figure 8.15B,C). Thus, it is likely that some of the proteins newly synthesized during the late phase of LTP are involved in construction of new synaptic contacts that serve to make LTP essentially permanent (as in Figure 8.7D).

طرح نشان داده شده در شکل 8.13 می‌تواند تغییرات در انتقال سیناپسی را که در 1 تا 2 ساعت اول پس از القای LTP رخ می‌دهد، توضیح دهد. با این حال، یک مرحله بعدی LTP نیز وجود دارد که به تغییرات در بیان ژن و سنتز پروتئین‌های جدید بستگی دارد. سهم این مرحله دیررس را می‌توان با درمان سیناپس‌ها با داروهایی که سنتز پروتئین را مهار می‌کنند، مشاهده کرد: مسدود کردن سنتز پروتئین از LTP اندازه‌گیری شده چند ساعت پس از یک محرک جلوگیری می‌کند اما بر LTP اندازه‌گیری شده در زمان‌های اولیه تأثیری ندارد (شکل 8.14). به نظر می‌رسد این مرحله دیررس LTP توسط پروتئین کیناز A آغاز می‌شود که در ادامه فاکتورهای رونویسی مانند CREB را فعال می‌کند که بیان پروتئین‌های دیگر را تحریک می‌کنند. اگرچه بیشتر این پروتئین‌های تازه سنتز شده هنوز شناسایی نشده‌اند، اما شامل سایر تنظیم‌کننده‌های رونویسی، پروتئین کینازها و گیرنده‌های AMPA هستند (شکل 8.15A). چگونگی مشارکت این پروتئین‌ها در مرحله دیررس LTP هنوز مشخص نیست. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد و اندازه تماس‌های سیناپسی در طول LTP افزایش می‌یابد (شکل 8.15B,C). بنابراین، این احتمال وجود دارد که برخی از پروتئین‌های تازه سنتز شده در طول فاز انتهایی LTP در ساخت تماس‌های سیناپسی جدید دخیل باشند که اساساً LTP را دائمی می‌کنند (همانطور که در شکل 8.7D نشان داده شده است).

FIGURE 8.13 Signaling mechanisms underlying LTP. During glutamate release, the NMDA receptor channel opens only if the postsynaptic cell is sufficiently depolarized. The Ca²⁺ ions that enter the cell through the channel activate postsynaptic protein kinases, such as CaMKII and PKC, that trigger a series of phosphorylation reactions. These reactions regulate trafficking of postsynaptic AMPA receptors through recycling endosomes, leading to insertion of new AMPA receptors into the postsynaptic spine. Subsequent diffusion of AMPA receptors to the subsynaptic region yields an increase in the spine’s sensitivity to glutamate, which causes LTP.

شکل ۸.۱۳ مکانیسم‌های سیگنالینگ زیربنایی LTP. در طول آزادسازی گلوتامات، کانال گیرنده NMDA تنها در صورتی باز می‌شود که سلول پس‌سیناپسی به اندازه کافی دپلاریزه شده باشد. یون‌های⁺Ca² که از طریق کانال وارد سلول می‌شوند، پروتئین کینازهای پس‌سیناپسی مانند CaMKII و PKC را فعال می‌کنند که باعث ایجاد یک سری واکنش‌های فسفوریلاسیون می‌شوند. این واکنش‌ها، انتقال گیرنده‌های AMPA پس‌سیناپسی را از طریق اندوزوم‌های بازیافتی تنظیم می‌کنند و منجر به ورود گیرنده‌های AMPA جدید به خار پس‌سیناپسی می‌شوند. انتشار بعدی گیرنده‌های AMPA به ناحیه زیرسیناپسی باعث افزایش حساسیت خار به گلوتامات می‌شود که باعث LTP می‌شود.

FIGURE 8.14 Role of protein synthesis in maintaining LTP. (A) Repet- itive high frequency stimulation (arrow) induces LTP that persists for many hours. (B) Treatment with anisomycin (at bar), an inhibitor of protein synthesis, causes LTP to decay within a few hours after the high frequency stimulation (arrow). (After Frey and Morris, 1997.)

شکل ۸.۱۴ نقش سنتز پروتئین در حفظ LTP. (الف) تحریک مکرر با فرکانس بالا (فلش) باعث القای LTP می‌شود که برای ساعت‌های زیادی ادامه دارد. (ب) درمان با آنیزومایسین (در نوار)، یک مهارکننده سنتز پروتئین، باعث می‌شود LTP ظرف چند ساعت پس از تحریک با فرکانس بالا (فلش) از بین برود. (بعد از فری و موریس، ۱۹۹۷.)

In conclusion, it appears that LTP in the mammalian hippocampus has many parallels to the long term changes in synaptic transmission underlying behavioral sensitization in Aplysia. Both consist of an early, transient phase that relies on protein kinases to produce post translational changes in membrane ion channels, and both have later, long lasting phases that require changes in gene expression mediated by CREB. Both forms of long term synaptic plasticity are likely to be involved in long term storage of information, although the role of LTP in memory storage in the hippocampus is not firmly established.

در نتیجه، به نظر می‌رسد که LTP در هیپوکامپ پستانداران، شباهت‌های زیادی با تغییرات بلندمدت در انتقال سیناپسی که زیربنای حساسیت رفتاری در آپلیسیا است، دارد. هر دو شامل یک فاز اولیه و گذرا هستند که به پروتئین کینازها برای ایجاد تغییرات پس از ترجمه در کانال‌های یونی غشا متکی است و هر دو دارای فازهای بعدی و طولانی‌مدت هستند که نیاز به تغییرات در بیان ژن با واسطه CREB دارند. هر دو شکل از انعطاف‌پذیری سیناپسی بلندمدت احتمالاً در ذخیره‌سازی بلندمدت اطلاعات نقش دارند، اگرچه نقش LTP در ذخیره‌سازی حافظه در هیپوکامپ به طور قطعی مشخص نشده است.

BOX 8B Silent Synapses 

Several observations indicate that postsynaptic glutamate receptors are dynamically regulated at excitatory synapses.