علوم اعصاب پروس؛ سیناپس‌های خاموش

BOX 8B Silent Synapses 

Several observations indicate that postsynaptic glutamate receptors are dynamically regulated at excitatory synapses. Early insight into this process came from the finding that stimulation of some glutamatergic synapses generates no postsynaptic electrical signal when the postsynaptic cell is at its normal resting membrane potential (Figure A). However, once the postsynaptic cell is depolarized, these “silent synapses” can transmit robust postsynaptic electrical responses. The fact that transmission at such synapses be turned on or off according to the postsynaptic membrane potential suggests an interesting and simple means of modifying neural circuitry.

کادر ۸ب سیناپس‌های خاموش

چندین مشاهده نشان می‌دهد که گیرنده‌های گلوتامات پس‌سیناپسی به صورت پویا در سیناپس‌های تحریکی تنظیم می‌شوند. بینش اولیه در مورد این فرآیند از این یافته ناشی شد که تحریک برخی از سیناپس‌های گلوتاماترژیک هیچ سیگنال الکتریکی پس‌سیناپسی را هنگامی که سلول پس‌سیناپسی در پتانسیل غشایی استراحت طبیعی خود است، تولید نمی‌کند (شکل الف). با این حال، هنگامی که سلول پس‌سیناپسی دپلاریزه می‌شود، این “سیناپس‌های خاموش” می‌توانند پاسخ‌های الکتریکی پس‌سیناپسی قوی را منتقل کنند. این واقعیت که انتقال در چنین سیناپس‌هایی با توجه به پتانسیل غشایی پس‌سیناپسی روشن یا خاموش می‌شود، روشی جالب و ساده برای اصلاح مدارهای عصبی ارائه می‌دهد.

Silent synapses are especially prevalent in development and have been found in many brain regions, including the hippocampus, cerebral cortex. and spinal cord. The silence of these synapses is evidently due to the voltage dependent blockade of NMDA receptors by Mg²⁺ (see text and Chapter 6). At the normal resting membrane potential, presynaptic release of glutamate evokes no postsynaptic response at such synapses because their NMDA receptors are blocked by Mg²⁺. However, depolarization of the postsynaptic neuron displaces the Mg²⁺, allowing glutamate release to induce postsynaptic responses mediated by NMDA receptors.

سیناپس‌های خاموش به ویژه در دوران رشد شایع هستند و در بسیاری از مناطق مغز، از جمله هیپوکامپ، قشر مغز و نخاع یافت شده‌اند. خاموشی این سیناپس‌ها آشکارا به دلیل انسداد وابسته به ولتاژ گیرنده‌های NMDA توسط⁺Mg² است (به متن و فصل 6 مراجعه کنید). در پتانسیل استراحت طبیعی غشاء، آزادسازی پیش‌سیناپسی گلوتامات هیچ پاسخ پس‌سیناپسی را در چنین سیناپس‌هایی ایجاد نمی‌کند زیرا گیرنده‌های NMDA آنها توسط⁺Mg² مسدود شده‌اند. با این حال، دپلاریزاسیون نورون پس‌سیناپسی،⁺Mg² را جابجا می‌کند و به آزادسازی گلوتامات اجازه می‌دهد تا پاسخ‌های پس‌سیناپسی را که توسط گیرنده‌های NMDA واسطه‌گری می‌شوند، القا کند.

Glutamate released at silent synapses evidently binds only to NMDA receptors. How, then, does glutamate release avoid activating AMPA receptors? The most likely explanation is that these synapses may have only NMDA receptors. Immunocytochemical experiments demonstrate that some excitatory synapses have only NMDA receptors (green spots in Figure B).

گلوتامات آزاد شده در سیناپس‌های خاموش، ظاهراً فقط به گیرنده‌های NMDA متصل می‌شود. پس چگونه آزاد شدن گلوتامات از فعال شدن گیرنده‌های AMPA جلوگیری می‌کند؟ محتمل‌ترین توضیح این است که این سیناپس‌ها ممکن است فقط گیرنده‌های NMDA داشته باشند. آزمایش‌های ایمونوسیتوشیمی نشان می‌دهد که برخی از سیناپس‌های تحریکی فقط گیرنده‌های NMDA دارند (نقاط سبز در شکل B).

(A) Electrophysiological evidence for silent synapses. Stimulation of some axons fails to activate synapses when the postsynaptic cell is held at a negative potential (-65 mV, upper trace). However, when the postsynaptic cell is depolarized (+55 mV, lower trace), stimulation produces a robust response. (B) Immunofluorescent localization of NMDA receptors (green) and AMPA receptors (red) in a cultured hippocampal neuron. Many dendritic spines are positive for NMDA receptors but not AMPA receptors, indicating NMDA receptoonly synapses. (A after Liao et al., 1995; B courtesy of M. Ehlers.)

(الف) شواهد الکتروفیزیولوژیکی برای سیناپس‌های خاموش. تحریک برخی آکسون‌ها وقتی سلول پس‌سیناپسی در پتانسیل منفی (65-میلی‌ولت، رد بالا) نگه داشته می‌شود، سیناپس‌ها را فعال نمی‌کند. با این حال، وقتی سلول پس‌سیناپسی دپلاریزه می‌شود (55+میلی‌ولت، رد پایین)، تحریک پاسخ قوی ایجاد می‌کند. (ب) مکان‌یابی ایمونوفلورسنت گیرنده‌های NMDA (سبز) و گیرنده‌های AMPA (قرمز) در یک نورون هیپوکامپ کشت‌شده. بسیاری از خارهای دندریتیک برای گیرنده‌های NMDA مثبت هستند اما برای گیرنده‌های AMPA مثبت نیستند، که نشان‌دهنده سیناپس‌های فقط گیرنده NMDA است. (الف پس از لیائو و همکاران، 1995؛ ب با احترام از M. Ehlers.)

(C) Electron microscopy of excitatory synapses in CA1 stratum radiatum of the hippocampus from 10 day old (juvenile) or 5 week old (adult) rats double labeled for AMPA receptors and NMDA receptors. The presynaptic terminal (pre), synaptic cleft, and postsynaptic spine (post) are indicated. AMPA receptors are abundant at the adult synapse but are absent from the younger synapse. (D) Diagram of glutama- tergic synapse maturation. Early in postnatal development, many excitatory synapses contain only NMDA receptors. As synapses mature, AMPA receptors are recruited. (C from Petralia et al., 1999.)

(ج) میکروسکوپ الکترونی از سیناپس‌های تحریکی در لایه شعاعی CA1 هیپوکامپ موش‌های 10 روزه (نوجوان) یا 5 هفته‌ای (بالغ) که برای گیرنده‌های AMPA و NMDA برچسب‌گذاری شده‌اند. ترمینال پیش‌سیناپسی (پیش)، شکاف سیناپسی و خار پس‌سیناپسی (پست) نشان داده شده‌اند. گیرنده‌های AMPA در سیناپس بالغ فراوان هستند اما در سیناپس جوان‌تر وجود ندارند. (د) نمودار بلوغ سیناپس گلوتاماترژیک. در اوایل رشد پس از تولد، بسیاری از سیناپس‌های تحریکی فقط حاوی گیرنده‌های NMDA هستند. با بالغ شدن سیناپس‌ها، گیرنده‌های AMPA جذب می‌شوند. (ج از پترالیا و همکاران، 1999.)

Such NMDA receptor only synapses are particularly abundant early in postnatal development and decrease in adults (Figure C). Silencing of glutamatergic synapses has also been reported to result from the use of the recreational drug cocaine. Thus, at least some silent synapses are not a separate class of excitatory synapses that lack AMPA receptors, but rather an early stage in the ongoing maturation of the glutamatergic synapse (Figure D). Evidently, AMPA and NMDA receptors are not inextricably linked at excitatory synapses, but are targeted via independent cellular mechanisms. Such synapse specific glutamate receptor composition implies sophisticated mechanisms for regulating the localization of each type of receptor. Dynamic changes in the trafficking of AMPA and NMDA receptors can strengthen or weaken synaptic transmission and are important in LTP and LTD, as well as in the maturation of glutamatergic synapses.

چنین سیناپس‌هایی که فقط گیرنده NMDA دارند، به ویژه در اوایل رشد پس از تولد فراوان هستند و در بزرگسالان کاهش می‌یابند (شکل C). همچنین گزارش شده است که خاموش شدن سیناپس‌های گلوتاماترژیک ناشی از مصرف کوکائین، ماده مخدر تفریحی، است. بنابراین، حداقل برخی از سیناپس‌های خاموش، دسته جداگانه‌ای از سیناپس‌های تحریکی فاقد گیرنده‌های AMPA نیستند، بلکه مرحله اولیه‌ای از بلوغ مداوم سیناپس گلوتاماترژیک هستند (شکل D). بدیهی است که گیرنده‌های AMPA و NMDA در سیناپس‌های تحریکی به طور جدایی‌ناپذیری به هم مرتبط نیستند، بلکه از طریق مکانیسم‌های سلولی مستقل هدف قرار می‌گیرند. چنین ترکیب گیرنده گلوتامات اختصاصی سیناپس، مکانیسم‌های پیچیده‌ای را برای تنظیم محلی‌سازی هر نوع گیرنده نشان می‌دهد. تغییرات پویا در انتقال گیرنده‌های AMPA و NMDA می‌تواند انتقال سیناپسی را تقویت یا تضعیف کند و در LTP و LTD و همچنین در بلوغ سیناپس‌های گلوتاماترژیک مهم است.

In summary, although silent synapses have begun to whisper their secrets, much remains to be learned about their physiological importance.

خلاصه اینکه، اگرچه سیناپس‌های خاموش شروع به نجوا کردن اسرار خود کرده‌اند، اما هنوز چیزهای زیادی در مورد اهمیت فیزیولوژیکی آنها باید آموخته شود.

Mechanisms underlying Long-Term Depression

If synapses simply continued to increase in strength as a result of long-term potentiation, eventually they would reach some level of maximum efficacy, making it difficult to encode new information.