مغز و اعصابنوروفارماکولوژی

نوروفارماکولوژی؛ جنبه های عمومی سیستم عصبی خودمختار

امتیازی که به این مقاله می دهید چند ستاره است؟
[کل: ۱ میانگین: ۵]


» نوروفارماکولوژی 

General aspects of Autonomic nervous system

جنبه‌های عمومی سیستم عصبی خودمختار 

Autonomic Nervous System

جنبه های عمومی سیستم عصبی خودمختار

مقایسه آناتومی و فیزیولوژی مسیر حرکتی پیکری و خودمختار

Autonomic Nervous System

مقایسه آناتومی و فیزیولوژی مسیر سمپاتیک و پاراسمپاتیک

مسیر سمپاتیکی بخش مرکزی فوق کلیه

Cathecholamine Synthesis

سنتز کاتکول آمین‌ها

سنتز کاتکول آمین‌ها

کاتکول آمین‌ها از اسید آمینه تیروزین مشتق می‌شوند. اسید آمینه تیروزین تحت تأثیر یک سری فعل و انفعالات و آنزیم‌های مختلف قرار می‌گیرد و در نهایت به نوراپی‌نفرین و به دنبال آن به اپی‌نفرین تبدیل می‌شود.

همان‌طور که در شکل مشاهده می‌شود، مراحل سنتز کاتکول آمین‌ها از قرار زیر است:

  • تیروزین تحت تأثیر تیروزین هیدروکسیلاز به دوپا تبدیل می‌شود.
  • دوپا تحت تاثیر دوپا دکربوکسیلاز به دوپامین تبدیل می‌شود.
  • آنزیم دوپامین β-هیدروکسیلاز، دوپامین را به نوراپی‌نفرین تبدیل می‌کند.
  • یک گروه متیل باید به نیتروژن نوراپی‌نفرین اضافه شود تا آن را به اپی‌نفرین تبدیل کند.

پس اپی‌نفرین ترکیب بعد از نوراپی‌نفرین است و از آن ساخته شده است.

آنزیمی که گروه متیل را به نیتروژن اضافه می‌کند و باعث تبدیل نوراپی‌نفرین به اپی‌نفرین می‌شود، آنزیم فنیل اتانول آمین N-متیل ترانسفراز (PNMT) است. نکته حائز اهمیت این است که این آنزیم تحت تأثیر گلیکوکورتیکوئیدها (کورتیزول) قرار می‌گیرد.


Noradrenaline storage

ذخیره نورآدرنالین

Dense-cored vesicles contain:

وزیکول‌های با هسته متراکم حاوی: 

– NA ~0.5 M

– نورآدرنالین ~ ۰/۵ M

– ATP

– ATP

– Ascorbic acid

– اسید اسکوربیک

– dopamine β hydroxylase

– دوپامین بتا هیدروکسیلاز

– chromogranin A

– کروموگرانین A


– NE is protected from enzymatic degradation.

– NE از تخریب آنزیمی محافظت می شود.

– NE is released in high concentrations.

– NE در غلظت‌های بالا آزاد می شود.

– Chromogranin A forms a complex. 

– کروموگرانین A یک کمپلکس تشکیل می‌دهد. 

– ATP is found 4: 1NE molecules- form a complex to reduce osmolarity of the vesicle and prevent leakage of NE.

– ATP یافت می‌شود ۴: مولکول‌های ۱NE – یک کمپلکس برای کاهش اسمولاریته وزیکول و جلوگیری از نشت NE تشکیل می‌دهند.

– ATP is a fast transmitter.

– ATP یک انتقال‌دهنده سریع است.

– NE content remains constant in tissues.

– محتوای NE در بافت‌ها ثابت می‌ماند.

– Reserpine blocks transport into vesicles, and depletes NE from nerve terminals.

– رزرپین انتقال به وزیکول‌ها را مسدود می‌کند و NE را از پایانه‌های عصبی تخلیه می‌کند.


Degradation of Catecholamines

تخریب کاتکولامین‌ها

  • MAO – monoamine oxidase

   intracellular in mitochondrial membrane

MAO – مونوآمین اکسیداز

درون سلولی در غشای میتوکندری

  • COMT – Catechol-O-methyltransferase

   extracellular

COMT – کاتکول-O-متیل ترانسفراز

خارج سلولی


Norepinephrine metabolism

متابولیسم نوراپی نفرین

MAO exist in 2 intracellular isoenzymes

MAO به دو شکل آنزیمی (ایزوآنزیم) داخل سلولی وجود دارد

–MAO A— found throughout body

– MAO A— در سراسر بدن یافت می‌شود. 

  • inactivates dietary tyramine in GI tract

رژیم تیرامینی را در دستگاه گوارش غیرفعال می‌کند. 

–MAO B—found in CNS primarily

– MAO B— در ابتدا در CNS یافت شد. 

  • COMT extracellular

COMT خارج سلولی است. 

…………………………………………

  • Degradation of catecholamines

تخریب کاتکول‌آمین‌ها

تخریب کاتکول‌آمین‌ها

The level of transmitter in the tissues is maintained relatively constant despite the additional losses assumed to occur during enhanced sympathetic activity. One important level of homeostatic control is at biosynthetic pathway.

با وجودی که در طول فعالیت سمپاتیک افزایش یافته، تلفات اضافه رخ می‌دهد اما سطح این ترانسمیتر در بافت‌ها نسبتاٰ ثابت نگه داشته می‌شود. یک سطح مهم کنترل هموستاتیک آن در مسیر بیوسنتزی است.


Feedback control Of noradrenaline release

کنترل بازخوردی ترشح نورآدرنالین

کنترل بازخوردی ترشح نورآدرنالین

– NE release involves Ca۲+ influx

آزاد کردن نوراپی‌نفرین مستلزم ورود +Ca۲ است. 

– α۲R activation inhibit AC, reducing cAMP.

فعال‌سازی گیرنده آلفا ۲ (α۲R)، ادنیلیل سیکلاز (AC) را مهار می‌کند و cAMP را کاهش می‌دهد. 

– cAMP promotes Ca۲+ influx

آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) ورود +Ca۲ را افزایش می‌دهد. 

– NE is released from nerve terminals during periods of nerve stimulation. Adrenergic fibers can sustain this activity for prolong periods if synthesis and uptake are not impaired.

در طی دوره های تحریک عصبی، نوراپی‌نفرین از پایانه های عصبی آزاد می شود. اگر سنتز و جذب نوراپی‌نفرین مختل نشود، الیاف آدرنرژیک می‌توانند این فعالیت را برای مدت طولانی حفظ کنند.

– Spike or action potential depolarizes nerve terminal membrane, causing opening of calcium channels.

اسپایک یا پتانسیل عمل، غشای انتهایی عصبی را دپولاریزه می‌کند و باعث باز شدن کانال‌های کلسیم می‌شود.

– Evidence by EM, also DBH is released which can be measured in the plasma as an index of sympathetic activity.

توسط EM و نیز DBH شواهدی ارائه شد که میزان نوراپی‌نفرین در پلاسما می‌تواند به عنوان شاخصی از فعالیت سمپاتیک اندازه گیری شود.


  • Uptake of catecholamines

بازجذب کاتکول‌آمین

بازجذب کاتکول‌آمین

– Uptake 1 inhibitors:

مهارکننده‌های بازجذب ۱

Antidepressants,

ضد افسردگی 

Cocaine,

کوکائین

Amphetamine

آمفتامین

– Uptake 2 inhibitor:

مهارکننده های بازجذب ۲

normetanephrine

نورمتانفرین

Main processes involved in adrenergic transmission

فرآیندهای اصلی که در انتقال آدرنرژیک نقش دارند

  1. Uptake of precursor tyrosine by carrier linked to Na+ uptake.

۱. بازجذب تیروزین به عنوان پیش‌ساز توسط حامل وابسته به جذب +Na

  1. DA transport into synaptic vesicles, conversion to DA.

انتقال دوپامین به وزیکول های سیناپسی، تبدیل به دوپامین 😊

– Release of transmitter occurs when an action potential reaches the nerve terminal causing membrane depolarization.

آزاد شدن تراسمیتر زمانی اتفاق می‌افتد که پتانسیل عمل به پایانه عصبی برسد و باعث دپلاریزاسیون غشاء شود.

– Depolarization activates Ca۲+ channels.

دپلاریزاسیون کانال‌های +Ca۲ را فعال می‌کند. 

– The increase in intracellular Ca۲+ facilitates exocytosis of vesicles and release of transmitter.

افزایش داخل سلولی +Ca۲ باعث تسهیل اگزوسیتوز وزیکول‌ها و آزاد شدن ترانسمیتر می‌شود. 

– NE activates post-and presynaptic receptor.

نوراپی‌نفرین، گیرنده‌های پس‌سیناپسی و پیش‌سیناپسی را فعال می‌کند. 

– the action is finished by uptake of NE which is reused or broken down by MAO and COMT degradation enzymes.

فعالیت نوراپی‌نفرین با بازجذب آن یا تجزیهٔ آن توسط آنزیم‌های COMT و MAO به پایان می‌رسد. نوراپی‌نفرین بازجذب شده، مجدداً مورد استفاده قرار می‌گیرد. 


mechanism of drug effects

مکانیسم اثرات دارو

مکانیسم اثرات داروها بر مسیر نورون های نورآدرنرژیک

Agonistic Drug Effects

اثرات داروی آگونیست 

Increase of synthesis

افزایش سنتز

Destroying degrading enzymes

از بین بردن آنزیم های تجزیه کننده

Increase of release

افزایش آزادسازی

Block of autoreceptors & release of NE

بلوک اتورسپتورها &  آزادسازی نور‌اپی‌نفرین

Effects of drugs on postsynaptic receptors

اثرات داروها بر گیرنده های پس سیناپسی

Block of reuptake

بلوک بازجذب

Antagonistic Drug Effects

اثرات داروی آنتاگونیستی

Block of synthesis

بلوک سنتز

Leak from vesicles & degradation by enzymes

نشت از وزیکول ها و تخریب توسط آنزیم ها

Blockade of release

مسدودی آزادسازی

Stimulation of autoreceptors & inhibition of release

تحریک اتورسپتورها & مهار آزادسازی

Blockade of postsynaptic receptor

مسدود کردن گیرنده پس سیناپسی


  • Site of drug action at noradrenergic synapse

محل اثر دارو در سیناپس نورآدرنرژیک

محل اثر دارو در سیناپس نورآدرنرژیک

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY ADRENOCEPTORS

پاسخ های سلولی با میانجیگری آدرنوسپتورها

Generalizations:

کلیات

  1. α۱ contracts smooth muscle except relaxes GI tract (non-sphincter)
  2. β۲ relaxes most kinds of smooth muscle
  3. α۲ has fewer postsynaptic effects than α۱
  4. β۱ receptors are mainly in the heart
  5. α and β Rs can have opposite effects: eg on vessels

α۱ عضله صاف را منقبض می‌کند، عضلات دستگاه گوارش (غیر اسفنکتر) از این عمل مستثنی است زیرا این گیرنده آن را شل می‌کند؛ 

β۲ بیشتر انواع ماهیچه‌های صاف را شل می‌کند؛ 

α۲ اثرات پس‌سیناپسی کمتری نسبت به α۱ دارد؛ 

گیرنده‌های β۱ عمدتا در قلب هستند؛ 

گیرنده‌های α و β می‌توانند اثرات متضادی داشته باشند: به عنوان مثال بر روی عروق. 

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY α۱ ADRENOCEPTORS

پاسخ‌های سلولی با میانجی‌گری گیرنده‌های آدرنرژیک α۱

  • Smooth muscle constriction (vascular)
  • Increase peripheral resistance,leads to increase in blood pressure
  • Baroreceptor reflexes are activated, causing reflex bradycardia
  • Decrease GI motility (relaxation), except sphincter
  • PLC activation

انقباض ماهیچه صاف (عروقی)

افزایش مقاومت محیطی، منجر به افزایش فشار خون می‌شود

رفلکس‌های بارورسپتور فعال می‌شوند و باعث برادی کاردی رفلکس می‌شوند

کاهش تحرک دستگاه گوارش (شل شدن)، به جز اسفنکتر

فعال‌سازی PLC

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY α۲ ADRENOCEPTORS

پاسخ‌های سلولی با میانجی‌گری آدرنوسپتورهای α۲

  • Mostly pre-synaptic effects-relax smooth muscle
  • Decrease NA release
  • Platelets aggregation
  • Decrease insulin secretion
  • Inhibition of adenylyl cyclase

عمدتاً اثرات پیش سیناپسی – شل کردن عضلات صاف

آزادسازی نورآدرنالین را کاهش می‌دهد

تجمع پلاکت‌ها

کاهش ترشح انسولین

مهار آدنیلیل سیکلاز

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY β۱ ADRENOCEPTORS

پاسخ‌های سلولی با واسطه گیرنده‌های آدرنرژیک β۱

  • Cardiac muscle
  • increase force of contraction (ionotropic effect)
  • increase heart rate (chronotropic effect)
  • Increase cardiac output
  • Increase cardiac oxygen consumption
  • Increase release of NA
  • Activate adenylyl cyclase

عضله قلب

افزایش نیروی انقباض (اثر یونوتروپیک)

افزایش ضربان قلب (اثر کرونوتروپیک)

برون ده قلبی را افزایش می‌دهد

مصرف اکسیژن قلب را افزایش دهید

افزایش آزادسازی نورآدرنالین

آدنیلیل سیکلاز را فعال کنید

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY β۲  ADRENOCEPTORS

پاسخ های سلولی با میانجیگری آدرنوسپتورهای β۲

  • Smooth muscle relaxation (vasodilation), decrease peripheral resistance, oppose α۱
  • Important in skeletal muscle, tremor, increase muscle mass and speed of contraction
  • Bronchodilation, increase oxygen supply
  • Decrease GI motility
  • Glycogenolysis in liver and muscle
  • Inhibition of histamine release-mast cells
  • Activate adenylyl cyclase

برخلاف α۱ موجب شل شدن عضلات صاف (اتساع عروق)، کاهش مقاومت محیطی می‌شود؛

برای لرزش، افزایش توده عضلانی و سرعت انقباض عضلات اسکلتی، ضروری است؛ 

اتساع برونش، افزایش تامین اکسیژن

کاهش تحرک دستگاه گوارش

گلیکوژنولیز در کبد و ماهیچه

مهار آزادسازی هیستامین – ماست سل‌ها

آدنیلیل سیکلاز را فعال کنید


  • Cardiovascular effects of adrenergic agonists in man (injected iv)

اثرات قلبی عروقی آگونیست های آدرنرژیک در انسان (تزریق داخل وریدی)

اثرات قلبی عروقی آگونیست های آدرنرژیک در انسان (تزریق داخل وریدی)

A (α+β)

NE (α >> β)

Iso (β)

آدرنالین بر هر دو نوع گیرنده اثر می‌دارد. 

نورآدرنالین بیشتر بر گیرنده α اثر می‌گذارد

ایزوپرونالین بیشتر بر گیرنده β اثر می‌گذارد. 

  • CELLULAR RESPONSES MEDIATED BY β۳ ADRENOCEPTORS

پاسخ‌های سلولی با میانجی‌گری گیرنده‌های آدرنژیک β۳ 

  • Increase lipolysis in fat cells
  • thermogenesis in skeletal muscle and fat cells
  • Activate adenylyl cyclase

افزایش لیپولیز در سلول‌های چربی

ترموژنز در ماهیچه های اسکلتی و سلول های چربی

آدنیلیل سیکلاز را فعال می‌کند


Smooth Muscle

ماهیچه صاف

  • Vascular α۱ contraction

               β۲ relaxation

               D۱ relaxation

  • Bronchiolar β۲  relaxation
  • Gut/bladder
  • Multiple subtypes relax longitudinal muscles
  • a۱ sphincters – contraction
  • Uterine  β۲ relaxation (only in late gestation)  clinically manipulated
  • Eye         α۱ contraction (radial muscle)

عروق خونی α۱ موجب انقباض، β۲ موجب شل شدن و D۱ موجب شل شدن

برونش

روده/مثانه

چندین زیرگروه باعث شل شدن عضلات طولی می شوند

α۱ موجب انقباض اسفنکترها

β۲ موجب شل شدن رحم (فقط در اواخر بارداری) با دستکاری بالینی

α۱ موجب انقباض چشم (عضله شعاعی)


  • Cardiac & Skeletal Muscle

  • Cardiac Muscle

    β۱

     * Inotropic

     * Chronotropic

     * Dromotrophic

  • Skeletal muscle

    β۲

      * Contraction

     * K+  uptake

     * Glycogenolysis

  • Secretory glands/organs
  • Eye -humor production

      α۲ – decrease

      β – increase

  • Endocrine

– Pancreas

۲– decrease insulin)

(β- increase glucagon)

– Kidney

   β۱ – increase renin

  • Other organs
  • Liver: increased glycogenolysis & gluconeogenesis by multiple receptors (β۲)
  • Adipose: b increase lipolysis & thermogenisis (brown fat)
  • CNS: α۲ decreases sympathetic outflow and tone to vasculature.

ماهیچه های قلبی و اسکلتی

عضله قلبی

β۱

* اینوتروپیک (داروهای اینوتروپیک مثبت قدرت ضربان قلب را افزایش می دهد و باعث می شود حجم خون بیشتری با ضربان کمتر پمپ شود.) 

* کرونوتروپیک (میزان ضربان قلب را افزایش می‌دهد کرونوتروپیک منفی یعنی کاهش میزان ضربان قلب) 

* دروموتروفیک (دروموتروپیک مثبت یعنی افزایش میزان هدایت موج الکتریکی (تکانه الکتریکی) دروموتروپیک منفی یعنی کاهش میزان هدایت تکانه الکتریکی) 

عضله اسکلتی

β۲

* انقباض

* جذب +K

* گلیکوژنولیز غدد/ اندام های ترشحی

تولید مایع چشمی

α۲ – کاهش

β – افزایش

غدد درون ریز

– پانکراس

(α۲ – کاهش انسولین)

(β – افزایش گلوکاگون)

– کلیه

β۱ – افزایش رنین

سایر اندام ها

کبد: افزایش گلیکوژنولیز و گلوکونئوژنز توسط گیرنده های متعدد (β۲)

چربی: b افزایش لیپولیز و ترموژنز (چربی قهوه ای)

CNS (سیستم عصبی مرکزی): α۲ خروجی سمپاتیک و تون را به عروق کاهش می دهد



Acetylcholine Synthesis

 

  • ACh neurons take up choline which is acetylated to produce acetylcholine:

      Degradation of Acetylcholine

          Cholinergic receptors

CHOLINERGIC RECEPTORS

Muscarinic Receptors

G-protein-linked; 

M1 –   CNS, parietal cells of stomach;

  IP3, DAG

M2 –   Heart, Nerves, Smooth Muscle;

          Inhi. of cAMP

M3 –  Smooth muscle, exocrine glands; IP3,              

           DAG,

m4 –    ?CNS; Inhi.  cAMP

m5-    ?CNS, IP3, DAG

Nicotinic Receptors; Na+, K+ depolarizing channel

ganglionic receptors

NMJ receptors

 

CV استاد گرانقدر آقای دکتر محمدرضا زرین دست




آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بله
تقریبا
خیر

داریوش طاهری

اولیــــــن نیستیــم ولی امیـــــد اســــت بهتـــرین باشیـــــم...!

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا