علوم اعصاب پروس؛ مطالعه دستگاه عصبی

Overview

NEUROSCIENCE ENCOMPASSES A BROAD RANGE of questions about how the nervous systems of humans and other animals are organized, how they develop, and how they function to generate behavior. These questions can be explored using the tools of genetics and genomics, molecular and cell biology, anatomy, systems physiology, behavioral observation, psychophysics, and functional brain imaging. The major challenge facing students of neuroscience is to integrate the knowledge derived from these various levels and methods of analysis into a coherent understanding of brain structure and function. Many of the issues that have been explored successfully concern how the principal cells of all animal nervous systems—neurons and glia—perform their functions. Subsets of neurons and glia form ensembles called neural circuits, which are the primary components of neural systems that process different types of information. Neural systems in turn serve one of three general purposes: Sensory systems report information about the state of the organism and its environment; motor systems organize and generate actions; and associational systems provide “higher-order” brain functions such as perception, attention, memory, emotions, language, and thinking, all of which fall under the rubric of cognition. These latter abilities lie at the core of understanding human beings, their behavior, their history, and perhaps their future.

مرور کلی

علوم اعصاب طیف گسترده‌ای از سوالات در مورد چگونگی سازماندهی سیستم‌های عصبی انسان و سایر حیوانات، نحوه توسعه آنها و نحوه عملکرد آنها برای ایجاد رفتار را در بر می‌گیرد. این سوالات را می‌توان با استفاده از ابزارهای ژنتیک و ژنومیک، زیست‌شناسی مولکولی و سلولی، آناتومی، فیزیولوژی سیستم‌ها، مشاهده رفتاری، روان‌فیزیک و تصویربرداری عملکردی مغز بررسی کرد. چالش اصلی پیش روی دانشجویان علوم اعصاب، ادغام دانش حاصل از این سطوح و روش‌های مختلف تجزیه و تحلیل در درک منسجم از ساختار و عملکرد مغز است. بسیاری از مسائلی که با موفقیت بررسی شده‌اند، مربوط به چگونگی عملکرد سلول‌های اصلی همه سیستم‌های عصبی حیوانات – نورون‌ها و گلیا – است. زیرمجموعه‌هایی از نورون‌ها و گلیا، گروه‌هایی به نام مدارهای عصبی را تشکیل می‌دهند که اجزای اصلی سیستم‌های عصبی هستند که انواع مختلف اطلاعات را پردازش می‌کنند. سیستم‌های عصبی به نوبه خود یکی از سه هدف کلی را برآورده می‌کنند: سیستم‌های حسی اطلاعات مربوط به وضعیت ارگانیسم و ​​محیط آن را گزارش می‌دهند. سیستم‌های حرکتی، اعمال را سازماندهی و ایجاد می‌کنند. و سیستم‌های تداعی‌گر، عملکردهای «مرتبه بالاتر» مغز مانند ادراک، توجه، حافظه، احساسات، زبان و تفکر را فراهم می‌کنند که همگی تحت عنوان شناخت قرار می‌گیرند. این توانایی‌های اخیر در هسته درک انسان‌ها، رفتار آنها، تاریخ آنها و شاید آینده آنها قرار دارند.

Genetics and Genomics

The nervous system, like all other organs, is the product of gene expression that begins at the outset of embryogenesis. A gene comprises both coding DNA sequences (exons) that are the templates for messenger RNA (mRNA) that will ultimately be translated into a protein, and regulatory DNA sequences (promoters and introns) that control whether and in what quantities a gene is expressed in a given cell type (i.e., transcribed into mRNA and then translated into a functional protein). Genetic analysis is thus fundamental to understanding the structure, function, and development of organs and organ systems. The advent of genomics, which focuses on the analysis of complete DNA sequences (both coding and regulatory) for a species or an individual, has provided insight into how nuclear DNA helps determine the assembly and operation of the brain and the rest of the nervous system.

ژنتیک و ژنومیک

سیستم عصبی، مانند تمام اندام‌های دیگر، محصول بیان ژن است که از ابتدای جنین‌زایی آغاز می‌شود. یک ژن شامل توالی‌های DNA کدکننده (اگزون‌ها) است که الگوهایی برای RNA پیام‌رسان (mRNA) هستند که در نهایت به پروتئین ترجمه می‌شوند، و توالی‌های DNA تنظیمی (پروموتر و اینترون) که کنترل می‌کنند که آیا و به چه مقدار یک ژن در یک نوع سلول مشخص بیان شود (یعنی به mRNA رونویسی شود و سپس به یک پروتئین عملکردی ترجمه شود). بنابراین، تجزیه و تحلیل ژنتیکی برای درک ساختار، عملکرد و توسعه اندام‌ها و سیستم‌های اندامی اساسی است. ظهور ژنومیک، که بر تجزیه و تحلیل توالی‌های کامل DNA (هم کدگذاری و هم تنظیمی) برای یک گونه یا یک فرد تمرکز دارد، بینشی در مورد چگونگی کمک DNA هسته‌ای به تعیین مونتاژ و عملکرد مغز و بقیه سیستم عصبی ارائه داده است.

Based on current estimates, the human genome comprises about 20,000 genes, of which some 14,000 (approximately 70%) are expressed in the developing or mature nervous system (Figure 1.1A). Of this subset, about 8000 are expressed in all cells and tissues, including the nervous system. The remaining 6000 genes of the 14,000 total are expressed only in the nervous system. Most “nervous system-specific” genetic information for the genes whose expression is shared among several tissues resides in the introns and regulatory sequences that control timing, quantity, variability, and cellular specificity of gene expression. Thus, despite the number of genes shared by the nervous system and other tissues, individual genes are regulated differentially throughout the nervous system, as measured by the amount of mRNA expressed from region to region and from one cell type to another (Figure 1.1B). Moreover, variable messages transcribed from the same gene, called splice variants, add diversity by allowing a single gene to encode information for a variety of related protein products. All these differences play a part in the diversity and complexity of brain structure and function.

بر اساس تخمین‌های فعلی، ژنوم انسان شامل حدود 20000 ژن است که حدود 14000 ژن (تقریباً 70٪) در سیستم عصبی در حال توسعه یا بالغ بیان می‌شوند (شکل 1.1A). از این زیرمجموعه، حدود 8000 ژن در تمام سلول‌ها و بافت‌ها، از جمله سیستم عصبی، بیان می‌شوند. 6000 ژن باقی‌مانده از 14000 ژن کل، فقط در سیستم عصبی بیان می‌شوند. بیشتر اطلاعات ژنتیکی “ویژه سیستم عصبی” برای ژن‌هایی که بیان آنها بین چندین بافت مشترک است، در اینترون‌ها و توالی‌های تنظیمی قرار دارد که زمان‌بندی، مقدار، تنوع و اختصاصیت سلولی بیان ژن را کنترل می‌کنند. بنابراین، علیرغم تعداد ژن‌های مشترک بین سیستم عصبی و سایر بافت‌ها، ژن‌های منفرد به طور متفاوتی در سراسر سیستم عصبی تنظیم می‌شوند، که با مقدار mRNA بیان شده از ناحیه‌ای به ناحیه دیگر و از یک نوع سلول به نوع دیگر اندازه‌گیری می‌شود (شکل 1.1B). علاوه بر این، پیام‌های متغیر رونویسی شده از همان ژن، که انواع پیرایش نامیده می‌شوند، با اجازه دادن به یک ژن واحد برای رمزگذاری اطلاعات برای انواع محصولات پروتئینی مرتبط، تنوع ایجاد می‌کنند. همه این تفاوت‌ها در تنوع و پیچیدگی ساختار و عملکرد مغز نقش دارند.

FIGURE 1.1 Genes and the nervous system. (A) In this Venn diagram of the human genome, the blue and purple regions represent genes that are expressed selectively in the nervous system along with those that are expressed in the nervous system as well as in all other tissues. (B) The locations and levels of expression of a single gene in the human brain. Dots indicate brain regions where mRNA for this particular gene are found, while their color (blue to orange) indicates the relative level (lower to higher) of mRNA detected at each location. (C) consequence of a single-gene mutation for brain development. The gene, ASPM (Abnormal Spindle-likeccc Microcephaly-associated) , affects the function of a protein associated with mitotic spindles and results in microcephaly. In an individual carrying the ASPM mutation (left), the size of the brain is dramatically reduced and its anatomical organization is distorted compared with the brain of a typical control (right) of similar age and sex. (A data from Ramsköld et al., 2009; B courtesy of Allen Brain Atlas; C from Bond et al., 2002.)

شکل ۱.۱ ژن‌ها و سیستم عصبی. (الف) در این نمودار ون از ژنوم انسان، نواحی آبی و بنفش نشان‌دهنده ژن‌هایی هستند که به صورت انتخابی در سیستم عصبی بیان می‌شوند، همراه با ژن‌هایی که در سیستم عصبی و همچنین در تمام بافت‌های دیگر بیان می‌شوند. (ب) مکان‌ها و سطوح بیان یک ژن واحد در مغز انسان. نقاط نشان‌دهنده مناطقی از مغز هستند که mRNA برای این ژن خاص در آنها یافت می‌شود، در حالی که رنگ آنها (آبی تا نارنجی) نشان‌دهنده سطح نسبی (پایین‌تر به بالاتر) mRNA شناسایی شده در هر مکان است. (ج) پیامد یک جهش تک ژنی برای رشد مغز. ژن ASPM (میکروسفالی غیر طبیعی شبیه دوک‌های عصبی) بر عملکرد پروتئینی مرتبط با دوک‌های میتوزی تأثیر می‌گذارد و منجر به میکروسفالی می‌شود. در فردی که حامل جهش ASPM (چپ) است، اندازه مغز به طور چشمگیری کاهش می‌یابد و سازماندهی آناتومیکی آن در مقایسه با مغز یک فرد کنترل معمولی (راست) با سن و جنس مشابه، تحریف می‌شود. (داده‌های A از Ramsköld و همکاران، ۲۰۰۹؛ B با اجازه Allen Brain Atlas؛ C از Bond و همکاران، ۲۰۰۲.)

A dividend of sequencing the human genome has been the realization that altered (mutated) genes, sometimes even one or a few, can underlie neurological and psychiatric disorders. For example, mutation of a single gene that regulates mitosis can result in microcephaly, a condition in which the brain and head fail to grow and brain function is dramatically diminished (Figure 1.1C; also see Chapter 22). In addition to genes that disrupt brain development, mutant genes can either cause (or are risk factors for) degenerative disorders of the adult brain, such as Huntington’s and Parkinson’s diseases. Using genetics and genomics to understand diseases of the developing and adult nervous system permits deeper insight into the pathology, and raises the hope for gene-based therapies.

یکی از مزایای توالی‌یابی ژنوم انسان، درک این موضوع بوده است که ژن‌های تغییر یافته (جهش یافته)، گاهی اوقات حتی یک یا چند ژن، می‌توانند زمینه‌ساز اختلالات عصبی و روانی باشند. به عنوان مثال، جهش در یک ژن واحد که میتوز را تنظیم می‌کند، می‌تواند منجر به میکروسفالی شود، وضعیتی که در آن مغز و سر رشد نمی‌کنند و عملکرد مغز به طور چشمگیری کاهش می‌یابد (شکل 1.1C؛ همچنین به فصل 22 مراجعه کنید). علاوه بر ژن‌هایی که رشد مغز را مختل می‌کنند، ژن‌های جهش یافته می‌توانند باعث (یا عوامل خطر) اختلالات دژنراتیو مغز بزرگسالان، مانند بیماری‌های هانتینگتون و پارکینسون، شوند. استفاده از ژنتیک و ژنومیک برای درک بیماری‌های سیستم عصبی در حال رشد و بزرگسال، بینش عمیق‌تری را در مورد آسیب‌شناسی فراهم می‌کند و امید به درمان‌های مبتنی بر ژن را افزایش می‌دهد.

The relationship between genotype and phenotype, however, is clearly not just the result of following genetic instructions, and genomic information on its own will not explain how the brain operates, or how disease processes disrupt normal brain functions. To understand how the brain and the rest of the nervous system work in health and disease, neuroscientists and clinicians must also understand the cell biology, anatomy, and physiology of the constituent cells, the neural circuits they form, and how the structure and function of such circuits change with use across the life span. Whereas understanding the operating principles of most other organ systems has long been clear, this challenge has yet to be met for the nervous system, and in particular the human brain.

با این حال، رابطه بین ژنوتیپ و فنوتیپ، به وضوح فقط نتیجه پیروی از دستورالعمل‌های ژنتیکی نیست و اطلاعات ژنومی به خودی خود نحوه عملکرد مغز یا چگونگی اختلال در عملکردهای طبیعی مغز توسط فرآیندهای بیماری را توضیح نمی‌دهد. برای درک چگونگی عملکرد مغز و بقیه سیستم عصبی در سلامت و بیماری، دانشمندان علوم اعصاب و پزشکان باید زیست‌شناسی سلولی، آناتومی و فیزیولوژی سلول‌های تشکیل‌دهنده، مدارهای عصبی که آنها تشکیل می‌دهند و نحوه تغییر ساختار و عملکرد چنین مدارهایی را با استفاده در طول عمر نیز درک کنند. در حالی که درک اصول عملکرد اکثر سیستم‌های اندام دیگر مدت‌هاست که روشن شده است، این چالش هنوز برای سیستم عصبی و به ویژه مغز انسان برطرف نشده است.

Cellular Components of the Nervous System  

Early in the nineteenth century, the cell was recognized as the fundamental unit of all living organisms. It was not until well into the twentieth century, however, that neuroscientists agreed that nervous tissue, like all other organs, is made up of these fundamental units. The major reason for this late realization was that the first generation of “modern” neuroscientists in the nineteenth century had difficulty resolving the unitary nature of nerve cells with the microscopes and cell staining techniques then available. The extraordinarily complex shapes and extensive branches of individual nerve cells—all of which are packed together and thus difficult to distinguish from one another—further obscured their resemblance to the geometrically simpler cells of other tissues (Figure 1.2). Some biologists of that era even concluded that each nerve cell was connected to its neighbors by protoplasmic links, forming a continuous directly interconnected nerve cell network, or reticulum (Latin, “net”). The Italian pathologist Camillo Golgi articulated and championed this “reticular theory” of nerve cell communication. This mistake notwithstanding, Golgi made many important contributions to medical science, including identifying the cellular organelle eventually called the Golgi apparatus; developing the critically important cell staining technique that bears his name (see Figures 1.2 and 1.6); and contributing to the understanding of the pathophysiology of malaria. His reticular theory of the nervous system eventually fell from favor and was replaced by what came to be known as the “neuron doctrine.” The major proponents of the neuron doctrine were the Spanish neuroanatomist Santiago Ramón y Cajal  and the British physiologist Charles Sherrington.

اجزای سلولی سیستم عصبی

در اوایل قرن نوزدهم، سلول به عنوان واحد بنیادی همه موجودات زنده شناخته شد. با این حال، تا اواخر قرن بیستم طول کشید تا دانشمندان علوم اعصاب به این نتیجه برسند که بافت عصبی، مانند همه اندام‌های دیگر، از این واحدهای بنیادی تشکیل شده است. دلیل اصلی این درک دیرهنگام این بود که نسل اول دانشمندان علوم اعصاب “مدرن” در قرن نوزدهم در حل ماهیت واحد سلول‌های عصبی با میکروسکوپ‌ها و تکنیک‌های رنگ‌آمیزی سلولی که در آن زمان موجود بود، مشکل داشتند. اشکال فوق‌العاده پیچیده و شاخه‌های گسترده سلول‌های عصبی منفرد – که همگی در کنار هم قرار گرفته‌اند و بنابراین تشخیص آنها از یکدیگر دشوار است – شباهت آنها را با سلول‌های ساده‌تر هندسی سایر بافت‌ها، بیشتر مبهم می‌کرد (شکل 1.2). برخی از زیست‌شناسان آن دوران حتی به این نتیجه رسیدند که هر سلول عصبی توسط پیوندهای پروتوپلاسمی به همسایگان خود متصل می‌شود و یک شبکه سلولی عصبی یا رتیکولوم (به لاتین “net”) را تشکیل می‌دهد که به طور مستقیم به هم پیوسته است. کامیلو گلژی، آسیب‌شناس ایتالیایی، این “نظریه شبکه‌ای” ارتباط سلول‌های عصبی را بیان و از آن حمایت کرد. علیرغم این اشتباه، گلژی سهم مهمی در علم پزشکی داشت، از جمله شناسایی اندامک سلولی که در نهایت دستگاه گلژی نامیده شد؛ توسعه تکنیک بسیار مهم رنگ‌آمیزی سلولی که نام او را بر خود دارد (شکل‌های ۱.۲ و ۱.۶ را ببینید)؛ و کمک به درک پاتوفیزیولوژی مالاریا. نظریه شبکه‌ای او در مورد سیستم عصبی سرانجام از محبوبیت افتاد و با چیزی که به عنوان «دکترین نورون» شناخته می‌شود، جایگزین شد. طرفداران اصلی دکترین نورون، نوروآناتومیست اسپانیایی، سانتیاگو رامونی کاخال، و فیزیولوژیست بریتانیایی، چارلز شرینگتون، بودند.

FIGURE 1.2 Some of the diverse nerve cell morphologies in the human nervous system. These drawings are tracings of actual nerve cells stained by impregnation with silver salts (the so-called Golgi technique, used in the classic studies of Golgi and Cajal). Asterisks indicate that the axon runs on much farther than shown. Note, however, that some cells, such as the retinal bipolar cell, have very short axons, while others, such as the retinal amacrine cell, have no axon at all. The drawings are not all at the same scale.

شکل ۱.۲ برخی از مورفولوژی‌های متنوع سلول‌های عصبی در سیستم عصبی انسان. این نقاشی‌ها، ردیابی سلول‌های عصبی واقعی هستند که با آغشته‌سازی با نمک‌های نقره رنگ‌آمیزی شده‌اند (به اصطلاح تکنیک گلژی، که در مطالعات کلاسیک گلژی و کاخال استفاده می‌شود). ستاره‌ها نشان می‌دهند که آکسون بسیار دورتر از آنچه نشان داده شده است، امتداد دارد. با این حال، توجه داشته باشید که برخی از سلول‌ها، مانند سلول دوقطبی شبکیه، آکسون‌های بسیار کوتاهی دارند، در حالی که برخی دیگر، مانند سلول آماکرین شبکیه، اصلاً آکسون ندارند. نقاشی‌ها همگی در یک مقیاس نیستند.

The spirited debate occasioned by the contrasting views of Golgi and Cajal in the late nineteenth and early twentieth centuries set the course of modern neuroscience. Based on light microscopic examination of nervous tissue stained with silver salts according to Golgi’s pioneering method, Cajal argued persuasively that nerve cells are discrete entities, and that they communicate with one another by means of specialized contacts that are not sites of continuity between cells. Sherrington, who had been working on the apparent transfer of electrical signals via reflex pathways, called these specialized contacts synapses. Despite the ultimate triumph of Cajal’s view over Golgi’s, both were awarded the 1906 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their essential contributions to understanding the organization of the nervous system, and in 1932 Sherrington was likewise recognized for his contributions.

بحث داغی که در اواخر قرن نوزدهم و اوایل قرن بیستم، به دلیل دیدگاه‌های متضاد گلژی و کاخال، شکل گرفت، مسیر علوم اعصاب مدرن را تعیین کرد. کاخال بر اساس بررسی میکروسکوپی نوری بافت عصبی رنگ‌آمیزی شده با نمک‌های نقره طبق روش پیشگامانه گلژی، به طور قانع‌کننده‌ای استدلال کرد که سلول‌های عصبی موجوداتی گسسته هستند و از طریق تماس‌های تخصصی که محل پیوستگی بین سلول‌ها نیستند، با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند. شرینگتون، که بر روی انتقال ظاهری سیگنال‌های الکتریکی از طریق مسیرهای رفلکس کار می‌کرد، این تماس‌های تخصصی را سیناپس نامید. با وجود پیروزی نهایی دیدگاه کاخال بر دیدگاه گلژی، هر دو به خاطر سهم اساسی‌شان در درک سازماندهی سیستم عصبی، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال ۱۹۰۶ را دریافت کردند و در سال ۱۹۳۲، شرینگتون نیز به همین ترتیب به خاطر سهمش مورد تقدیر قرار گرفت.

The subsequent work of Sherrington and others demonstrating the transfer of electrical signals at synaptic  junctions between nerve cells provided strong support for the neuron doctrine, although occasional challenges to the autonomy of individual neurons remained. It was not until the advent of electron microscopy in the 1950s that any lingering doubts about the discreteness of neurons were resolved. The high-magnification, high-resolution images obtained with the electron microscope (Figure 1.3) clearly established that nerve cells are functionally independent units; such micrographs also identified the junctions Sherrington had named  synapses. As a belated consolation for Golgi, however, electron microscopic studies also demonstrated specialized (albeit relatively rare) intercellular continuities between some neurons. These continuities, or gap junctions, are similar to those found between cells in epithelia such as the lung and intestine. Gap junctions do indeed allow for cytoplasmic continuity and the direct transfer of electrical and chemical signals between cells in the nervous system.

کار بعدی شرینگتون و دیگران که انتقال سیگنال‌های الکتریکی در اتصالات سیناپسی بین سلول‌های عصبی را نشان می‌داد، پشتیبانی قوی از دکترین نورون را فراهم کرد، اگرچه چالش‌های گاه به گاه در مورد استقلال نورون‌های منفرد همچنان باقی ماند. تا زمان ظهور میکروسکوپ الکترونی در دهه 1950، هرگونه شک و تردید باقی مانده در مورد گسستگی نورون‌ها برطرف نشد. تصاویر با بزرگنمایی و وضوح بالا که با میکروسکوپ الکترونی (شکل 1.3) به دست آمدند، به وضوح ثابت کردند که سلول‌های عصبی واحدهای مستقل عملکردی هستند. چنین میکروگراف‌هایی همچنین اتصالاتی را که شرینگتون سیناپس نامیده بود، شناسایی کردند. با این حال، به عنوان تسلی دیرهنگام برای دستگاه گلژی، مطالعات میکروسکوپ الکترونی همچنین پیوستگی‌های بین سلولی تخصصی (هرچند نسبتاً نادر) بین برخی از نورون‌ها را نشان دادند. این پیوستگی‌ها یا اتصالات شکاف‌دار، مشابه مواردی هستند که بین سلول‌های اپیتلیال مانند ریه و روده یافت می‌شوند. اتصالات شکاف‌دار در واقع امکان پیوستگی سیتوپلاسمی و انتقال مستقیم سیگنال‌های الکتریکی و شیمیایی بین سلول‌های سیستم عصبی را فراهم می‌کنند.

FIGURE 1.3 The major features of neurons visualized with electron microscopy. (A) Diagram of nerve cells and their component parts. The circled letters correspond to the micrographs in in the figure. (B) Axon initial segment (blue) entering a myelin sheath (gold). (C) Terminal boutons (blue) loaded with synaptic vesicles (arrowheads) forming synapses (arrows) with a dendrite (purple). (D) Transverse section of axons (blue)  ensheathed by  the processes of oligodendrocytes (gold); the surrounding myelin is black. (E) Apical dendrites (purple) of cortical pyramidal cells.(F) Nerve cell bodies (purple) occupied by large round nuclei.(G) Portion of a myelinated axon (blue) illustrating the intervals that occur between adjacent segments of myelin (gold and black) referred to as nodes of Ranvier (arrows). (Micrographs from Peters et al., 1991.).

شکل ۱.۳ ویژگی‌های اصلی نورون‌ها که با میکروسکوپ الکترونی مشاهده شده‌اند. (الف) نمودار سلول‌های عصبی و اجزای تشکیل‌دهنده آنها. حروف دایره‌ای مربوط به میکروگراف‌های موجود در شکل هستند. (ب) بخش اولیه آکسون (آبی) که وارد غلاف میلین می‌شود (طلایی). (ج) دسته‌های انتهایی (آبی) که مملو از وزیکول‌های سیناپسی (نوک پیکان‌ها) هستند و سیناپس‌ها (فلش‌ها) را با یک دندریت (بنفش) تشکیل می‌دهند. (د) برش عرضی آکسون‌ها (آبی) که توسط زوائد الیگودندروسیت‌ها (طلایی) پوشیده شده‌اند؛ میلین اطراف آن سیاه است. (ه) دندریت‌های رأسی (بنفش) سلول‌های هرمی قشری. (و) اجسام سلولی عصبی (بنفش) که توسط هسته‌های گرد بزرگ اشغال شده‌اند. (ز) بخشی از یک آکسون میلین‌دار (آبی) که فواصل بین بخش‌های مجاور میلین (طلایی و سیاه) را نشان می‌دهد که به عنوان گره‌های رانویه (فلش‌ها) شناخته می‌شوند. (میکروگراف‌ها از پیترز و همکاران، ۱۹۹۱).

The histological studies of Cajal, Golgi, and a host of successors led to the consensus that the cells of the nervous system can be divided into two broad categories: nerve cells, or neurons, and supporting glial cells (also called neuroglia, or simply glia). Most, but not all, nerve cells are specialized for electrical signaling over long distances. Elucidating this process, which is the subject of Unit I, represents one of the more dramatic success stories in modern biology. In contrast to nerve cells, glial cells support the signaling functions of nerve cells rather than generating electrical signals themselves. They also serve additional functions in the developing and adult nervous system. Perhaps most important, glia are essential contributors to repairing nervous system damage, acting as stem cells in some brain areas where they promote regrowth of damaged neurons in regions where regeneration can usefully occur. In other regions, they prevent regeneration where uncontrolled regrowth might do more harm than good (see below and Unit IV).

مطالعات بافت‌شناسی کاخال، گلژی و بسیاری از جانشینان او منجر به این اجماع شد که سلول‌های سیستم عصبی را می‌توان به دو دسته کلی تقسیم کرد: سلول‌های عصبی یا نورون‌ها و سلول‌های گلیال پشتیبان (که نوروگلیا یا به طور خلاصه گلیا نیز نامیده می‌شوند). اکثر سلول‌های عصبی، اما نه همه آنها، برای سیگنال‌دهی الکتریکی در فواصل طولانی تخصص دارند. روشن کردن این فرآیند، که موضوع بخش اول است، یکی از داستان‌های موفقیت چشمگیرتر در زیست‌شناسی مدرن را نشان می‌دهد. برخلاف سلول‌های عصبی، سلول‌های گلیال به جای تولید سیگنال‌های الکتریکی توسط خودشان، از عملکردهای سیگنال‌دهی سلول‌های عصبی پشتیبانی می‌کنند. آنها همچنین عملکردهای اضافی را در سیستم عصبی در حال رشد و بالغ انجام می‌دهند. شاید مهمترین آنها این باشد که گلیاها در ترمیم آسیب‌های سیستم عصبی نقش اساسی دارند و به عنوان سلول‌های بنیادی در برخی از نواحی مغز عمل می‌کنند و در آنجا رشد مجدد نورون‌های آسیب دیده را در مناطقی که بازسازی می‌تواند به طور مفید انجام شود، تقویت می‌کنند. در مناطق دیگر، آنها از بازسازی جلوگیری می‌کنند، جایی که رشد مجدد کنترل نشده ممکن است ضرر بیشتری نسبت به فایده داشته باشد (به پایین و بخش چهارم مراجعه کنید).

Neurons and glia share the complement of organelles found in all cells, including endoplasmic reticulum, Golgi apparatus, mitochondria, and a variety of vesicular structures. In neurons and glia, however, these organelles are often more prominent in different regions of the cell. Mitochondria, for example, tend to be concentrated at synapses in neurons, while protein-synthetic organelles such as the endoplasmic reticulum are largely excluded from axons and dendrites. In addition to differing in the distribution of their organelles and subcellular components, neurons and glia differ in some measure from other cells in the specialized fibrillary or tubular proteins that constitute the cytoskeleton (see Figure 1.4). Although many of these proteins—isoforms of actin, tubulin, myosin, and several others—are found in other cells, their distinctive organization in neurons is critical for the stability and function of neuronal processes and synaptic junctions. Additional filament proteins characterize glial cells and contribute to their functions. The various filaments, tubules, subcellular motors, and scaffolding proteins of the neuronal and glial cytoskeleton orchestrate many functions, including the migration of nerve cells; the growth of axons and dendrites; the trafficking and appropriate positioning of membrane components, organelles, and vesicles; and the active processes of exocytosis and endocytosis underlying synaptic communication. Understanding the ways in which these molecular components are used to ensure the proper development and function of neurons and glia remains a primary focus of modern neurobiology.

نورون‌ها و گلیاها، اندامک‌های موجود در همه سلول‌ها، از جمله شبکه آندوپلاسمی، دستگاه گلژی، میتوکندری و انواع ساختارهای وزیکولی را به اشتراک می‌گذارند. با این حال، در نورون‌ها و گلیاها، این اندامک‌ها اغلب در مناطق مختلف سلول برجسته‌تر هستند. به عنوان مثال، میتوکندری‌ها تمایل دارند در سیناپس‌های نورون‌ها متمرکز شوند، در حالی که اندامک‌های سنتز پروتئین مانند شبکه آندوپلاسمی تا حد زیادی از آکسون‌ها و دندریت‌ها جدا شده‌اند. نورون‌ها و گلیاها علاوه بر تفاوت در توزیع اندامک‌ها و اجزای زیر سلولی خود، تا حدودی در پروتئین‌های فیبریلاری یا لوله‌ای تخصصی که اسکلت سلولی را تشکیل می‌دهند، با سایر سلول‌ها متفاوت هستند (شکل 1.4 را ببینید). اگرچه بسیاری از این پروتئین‌ها – ایزوفرم‌های اکتین، توبولین، میوزین و چندین مورد دیگر – در سلول‌های دیگر یافت می‌شوند، سازماندهی متمایز آنها در نورون‌ها برای پایداری و عملکرد فرآیندهای عصبی و اتصالات سیناپسی بسیار مهم است. پروتئین‌های رشته‌ای اضافی، سلول‌های گلیال را مشخص می‌کنند و به عملکرد آنها کمک می‌کنند. رشته‌ها، لوله‌ها، موتورهای زیرسلولی و پروتئین‌های داربستی مختلف اسکلت سلولی نورون‌ها و گلیال، عملکردهای بسیاری را هماهنگ می‌کنند، از جمله مهاجرت سلول‌های عصبی؛ رشد آکسون‌ها و دندریت‌ها؛ جابجایی و قرارگیری مناسب اجزای غشایی، اندامک‌ها و وزیکول‌ها؛ و فرآیندهای فعال اگزوسیتوز و اندوسیتوز که زیربنای ارتباط سیناپسی هستند. درک روش‌هایی که این اجزای مولکولی برای اطمینان از رشد و عملکرد مناسب نورون‌ها و گلیا استفاده می‌شوند، همچنان تمرکز اصلی نوروبیولوژی مدرن است.

Neurons

Most neurons are distinguished by their specialization for long-distance electrical signaling and intercellular communication by means of synapses. These attributes are apparent in the overall morphology of neurons, in the organization of their membrane components, and in the structural and functional intricacies of the synaptic contacts between neurons (see Figure 1.3C). The most obvious morphological sign of neuronal specialization for communication is the extensive branching of neurons. The two most salient aspects of this branching for typical nerve cells are the presence of an axon and the elaborate arborization of dendrites that arise from the neuronal cell body in the form of dendritic branches (or dendritic processes; see Figure 1.3E). Most neurons have only one axon that extends for a relatively long distance from the location of the cell body. Axons may have branches, but in general they are not as elaborate as those made by dendrites. Dendrites are the primary targets for synaptic input from the axon terminals of other neurons and are distinguished by their high content of ribosomes, as well as by specific cytoskeletal proteins.

نورون‌ها

بیشتر نورون‌ها با تخصص خود در سیگنال‌دهی الکتریکی از راه دور و ارتباط بین سلولی از طریق سیناپس‌ها متمایز می‌شوند. این ویژگی‌ها در مورفولوژی کلی نورون‌ها، در سازماندهی اجزای غشایی آنها و در پیچیدگی‌های ساختاری و عملکردی تماس‌های سیناپسی بین نورون‌ها آشکار است (شکل 1.3C را ببینید). بارزترین نشانه مورفولوژیکی تخصص نورونی برای ارتباط، شاخه‌بندی گسترده نورون‌ها است. دو جنبه برجسته این شاخه‌بندی برای سلول‌های عصبی معمولی، وجود آکسون و درختی شدن پیچیده دندریت‌ها است که از جسم سلولی نورونی به شکل شاخه‌های دندریتیک (یا زوائد دندریتیک) ناشی می‌شوند؛ شکل 1.3E را ببینید). اکثر نورون‌ها فقط یک آکسون دارند که تا مسافت نسبتاً طولانی از محل جسم سلولی امتداد می‌یابد. آکسون‌ها ممکن است شاخه داشته باشند، اما به طور کلی به اندازه شاخه‌هایی که توسط دندریت‌ها ساخته می‌شوند، پیچیده نیستند. دندریت‌ها اهداف اصلی برای ورودی سیناپسی از پایانه‌های آکسون سایر نورون‌ها هستند و با محتوای بالای ریبوزوم‌ها و همچنین پروتئین‌های اسکلت سلولی خاص متمایز می‌شوند.

The variation in the size and branching of dendrites is enormous, and of critical importance in establishing the information-processing capacity of individual neurons. Some neurons lack dendrites altogether, while others have dendritic branches that rival the complexity of a mature tree (see Figure 1.2). The number of inputs a particular neuron receives depends on the complexity of its dendritic arbor: Neurons that lack dendrites are innervated by the axons of just one or a few other neurons, which limits their capacity to integrate information from diverse sources, thus leading to more or less faithful relay of the electrical activity generated by the synapses impinging on the neurons. Neurons with increasingly elaborate dendritic branches are innervated by a commensurately larger number of other neurons, which allows for far greater integration of information. The number of inputs to a single neuron reflects the degree of convergence, while the number of targets innervated by any one neuron represents its divergence. The number of synaptic inputs received by each nerve cell in the human nervous system varies from 1 to about 100,000. This range reflects a fundamental purpose of nerve cells: to integrate and relay information from other neurons in a neural circuit.

تنوع در اندازه و شاخه‌بندی دندریت‌ها بسیار زیاد است و از اهمیت حیاتی در تعیین ظرفیت پردازش اطلاعات نورون‌های منفرد برخوردار است. برخی از نورون‌ها به طور کامل فاقد دندریت هستند، در حالی که برخی دیگر شاخه‌های دندریتی دارند که با پیچیدگی یک درخت بالغ رقابت می‌کنند (شکل 1.2 را ببینید). تعداد ورودی‌هایی که یک نورون خاص دریافت می‌کند به پیچیدگی آرایه دندریتی آن بستگی دارد: نورون‌هایی که فاقد دندریت هستند توسط آکسون‌های فقط یک یا چند نورون دیگر عصب‌دهی می‌شوند، که ظرفیت آنها را برای ادغام اطلاعات از منابع مختلف محدود می‌کند، در نتیجه منجر به رله کم و بیش دقیق فعالیت الکتریکی تولید شده توسط سیناپس‌هایی که به نورون‌ها برخورد می‌کنند، می‌شود. نورون‌هایی که شاخه‌های دندریتی آنها به طور فزاینده‌ای پیچیده‌تر می‌شوند، توسط تعداد متناسب بیشتری از نورون‌های دیگر عصب‌دهی می‌شوند، که امکان ادغام بسیار بیشتری از اطلاعات را فراهم می‌کند. تعداد ورودی‌ها به یک نورون واحد، نشان دهنده درجه همگرایی است، در حالی که تعداد اهداف عصب‌دهی شده توسط هر نورون، نشان دهنده واگرایی آن است. تعداد ورودی‌های سیناپسی دریافت شده توسط هر سلول عصبی در سیستم عصبی انسان از 1 تا حدود 100000 متغیر است. این محدوده، هدف اساسی سلول‌های عصبی را منعکس می‌کند: ادغام و انتقال اطلاعات از سایر نورون‌ها در یک مدار عصبی.

The synaptic contacts made by axon endings on dendrites (and less frequently on neuronal cell bodies) represent a special elaboration of the secretory apparatus found in many polarized epithelial cells. Typically, the axon terminal of the presynaptic neuron is immediately adjacent to a specialized region of postsynaptic receptors on the target cell. For the majority of synapses, however, there is no physical continuity between these two elements. Instead, preand postsynaptic components communicate via the secretion of molecules from the presynaptic terminal that bind to receptors in the postsynaptic cell. These molecules, called neurotransmitters, must traverse an interval of extracellular space between preand postsynaptic elements called the synaptic cleft. The synaptic cleft is not simply an empty space, but is the site of extracellular proteins that influence the diffusion, binding, and degradation of the molecules, including neurotransmitters and other factors, secreted by the presynaptic terminal (see Chapter 5).

تماس‌های سیناپسی که توسط انتهای آکسون روی دندریت‌ها (و کمتر روی جسم سلولی نورون‌ها) ایجاد می‌شوند، نشان‌دهنده‌ی پیچیدگی خاصی از دستگاه ترشحی است که در بسیاری از سلول‌های اپیتلیال قطبی‌شده یافت می‌شود. معمولاً، پایانه‌ی آکسون نورون پیش‌سیناپسی بلافاصله در مجاورت یک ناحیه‌ی تخصصی از گیرنده‌های پس‌سیناپسی روی سلول هدف قرار دارد. با این حال، برای اکثر سیناپس‌ها، هیچ پیوستگی فیزیکی بین این دو عنصر وجود ندارد. در عوض، اجزای پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی از طریق ترشح مولکول‌هایی از پایانه‌ی پیش‌سیناپسی که به گیرنده‌های سلول پس‌سیناپسی متصل می‌شوند، ارتباط برقرار می‌کنند. این مولکول‌ها، که انتقال‌دهنده‌های عصبی نامیده می‌شوند، باید از یک فاصله‌ی فضای خارج سلولی بین عناصر پیش‌سیناپسی و پس‌سیناپسی به نام شکاف سیناپسی عبور کنند. شکاف سیناپسی صرفاً یک فضای خالی نیست، بلکه محل پروتئین‌های خارج سلولی است که بر انتشار، اتصال و تخریب مولکول‌ها، از جمله انتقال‌دهنده‌های عصبی و سایر عوامل ترشح شده توسط پایانه‌ی پیش‌سیناپسی تأثیر می‌گذارند (به فصل 5 مراجعه کنید).

The information conveyed by synapses on the neuronal dendrites is integrated and generally “read out” at the origin of the axon (called the axon). The axon is the portion of the nerve cell specialized for relaying electrical signals over long distances (see Figure 1.3B). The axon is a unique extension from the neuronal cell body that may travel a few hundred micrometers or much farther, depending on the type of neuron and the size of the animal (some axons in large animals can be meters in length). The axon also has a distinct cytoskeleton whose elements are central for its functional integrity (Figure 1.4). Many nerve cells in the human brain have axons no more than a few millimeters long, and a few have no axon at all.

اطلاعات منتقل شده توسط سیناپس‌ها روی دندریت‌های نورونی در مبدا آکسون (که آکسون نامیده می‌شود) یکپارچه و عموماً “خوانده” می‌شود. آکسون بخشی از سلول عصبی است که برای انتقال سیگنال‌های الکتریکی در فواصل طولانی تخصص یافته است (شکل 1.3B را ببینید). آکسون یک امتداد منحصر به فرد از جسم سلولی نورونی است که بسته به نوع نورون و اندازه حیوان، ممکن است چند صد میکرومتر یا خیلی بیشتر حرکت کند (بعضی از آکسون‌ها در حیوانات بزرگ می‌توانند چند متر طول داشته باشند). آکسون همچنین دارای یک اسکلت سلولی مجزا است که عناصر آن برای یکپارچگی عملکردی آن مرکزی هستند (شکل 1.4). بسیاری از سلول‌های عصبی در مغز انسان آکسون‌هایی دارند که طول آنها بیش از چند میلی‌متر نیست و تعداد کمی از آنها اصلاً آکسون ندارند.

FIGURE 1.4 The diversity of cytoskeletal arrangements in neurons. (A) The cell body, the initial segment of the axon, and dendrites are distinguished by the distribution of tubulin (green). This distribution contrasts with the microtubule-binding protein tau (red), which is found in axons. (B) The localization of actin (red) to the growing tips of axonal and dendritic processes is shown here in a cultured neuron taken from the hippocampus. (C) In contrast, in a cultured epithelial cell, actin (red) is distributed in fibrils that occupy most of the cell body. (D) In astrocytes in culture, actin (red) is also seen in fibrillar bundles. (E) Tubulin (green) is found throughout the cell body and dendrites of neurons. (F) Although tubulin is a major component of dendrites, extending into small dendritic outgrowths called spines, the head of the spine is enriched in actin (red).(G) The tubulin component of the cytoskeleton in nonneuronal cells is arrayed in filamentous networks. (H–K) Synapses have a special arrangement of cytoskeletal elements, receptors, and scaffold proteins. (H) Two axons (green; tubulin) from motor neurons are seen issuing branches each to four muscle fibers. The red shows the clustering of postsynaptic receptors (in this case for the neurotransmitter acetylcholine). (I) A higher-power view of a single motor neuron synapse shows the relationship between the axon (green) and the postsynaptic receptors (red). (J) Proteins in the extracellular space between the axon and its target muscle are labeled green. (K) Scaffolding proteins (green) localize receptors (red) and link them to other cytoskeletal elements. The scaffolding protein shown here is dystrophin, whose structure and function are compromised in the many forms of muscular dystrophy.(A courtesy of Y. N. Jan; B from Kalil et al., 2000; C courtesy of D. Arneman and C. Otey; D courtesy of A. de Sousa and Cheney; E,F from Matus, 2000; G courtesy of T. Salmon; H–K courtesy of R. Sealock.)

شکل۱.۴ تنوع چیدمان اسکلت سلولی در نورون‌ها. (الف) جسم سلولی، بخش اولیه آکسون، و دندریت‌ها با توزیع توبولین (سبز) متمایز می‌شوند. این توزیع با پروتئین متصل شونده به میکروتوبول تائو (قرمز) که در آکسون‌ها یافت می‌شود، در تضاد است. (ب) محل قرارگیری اکتین (قرمز) در نوک‌های در حال رشد زوائد آکسونی و دندریتیک در اینجا در یک نورون کشت شده گرفته شده از هیپوکامپ نشان داده شده است. (ج) در مقابل، در یک سلول اپیتلیال کشت شده، اکتین (قرمز) در فیبریل‌هایی توزیع شده است که بیشتر جسم سلولی را اشغال می‌کنند. (د) در آستروسیت‌های کشت شده، اکتین (قرمز) نیز در دسته‌های فیبریلی دیده می‌شود. (ه) توبولین (سبز) در سراسر جسم سلولی و دندریت‌های نورون‌ها یافت می‌شود. (و) اگرچه توبولین جزء اصلی دندریت‌ها است و به زائده‌های دندریتیک کوچکی به نام خارها گسترش می‌یابد، اما سر خارها غنی از اکتین است (قرمز). (ز) جزء توبولین اسکلت سلولی در سلول‌های غیر نورونی به صورت شبکه‌های رشته‌ای آرایش یافته است. (ه-ک) سیناپس‌ها آرایش خاصی از عناصر اسکلت سلولی، گیرنده‌ها و پروتئین‌های داربست دارند. (ح) دو آکسون (سبز؛ توبولین) از نورون‌های حرکتی دیده می‌شوند که هر کدام به چهار فیبر عضلانی شاخه می‌دهند. رنگ قرمز خوشه‌بندی گیرنده‌های پس سیناپسی (در این مورد برای انتقال‌دهنده عصبی استیل کولین) را نشان می‌دهد. (ی) نمای با قدرت بالاتر از سیناپس یک نورون حرکتی واحد، رابطه بین آکسون (سبز) و گیرنده‌های پس سیناپسی (قرمز) را نشان می‌دهد. (ی) پروتئین‌های موجود در فضای خارج سلولی بین آکسون و عضله هدف آن با رنگ سبز مشخص شده‌اند. (ک) پروتئین‌های داربست (سبز) گیرنده‌ها (قرمز) را محلی‌سازی کرده و آنها را به سایر عناصر اسکلت سلولی متصل می‌کنند. پروتئین داربستی که در اینجا نشان داده شده است، دیستروفین است که ساختار و عملکرد آن در بسیاری از اشکال دیستروفی عضلانی مختل می‌شود. (با احترام از Y. N. Jan؛ B از Kalil و همکاران، ۲۰۰۰؛ C از D. Arneman و C. Otey؛ D از A. de Sousa و Cheney؛ E,F از Matus، ۲۰۰۰؛ G از T. Salmon؛ H-K از R. Sealock.)

Relatively short axons are a feature of local circuit neurons, or interneurons, throughout the nervous system. In contrast, the axons of projection neurons extend to distant targets. For example, the axons that run from the human spinal cord to the foot are about a meter long. The axons of both interneurons and projection neurons often branch locally, resulting in the innervation of multiple post-synaptic sites on many post-synaptic neurons.

آکسون‌های نسبتاً کوتاه، از ویژگی‌های نورون‌های مدار موضعی یا اینترنورون‌ها در سراسر سیستم عصبی هستند. در مقابل، آکسون‌های نورون‌های پروجکشن تا اهداف دوردست امتداد می‌یابند. به عنوان مثال، آکسون‌هایی که از نخاع انسان تا پا امتداد دارند، حدود یک متر طول دارند. آکسون‌های هر دو اینترنورون و نورون‌های پروجکشن اغلب به صورت موضعی شاخه می‌شوند و در نتیجه عصب‌دهی چندین مکان پس‌سیناپسی در بسیاری از نورون‌های پس‌سیناپسی انجام می‌شود.

Axons convey electrical signals over such distances by a self-regenerating wave of electrical activity called an action potential. Action potentials (also referred to as “spikes” or “units”) are all-or-nothing changes in the electrical potential (voltage) across the nerve cell membrane that conveys information from one place to another in the nervous system (see Chapter 2). The process by which the information encoded by action potentials is passed on at synaptic contacts to a target cell is called synaptic transmission, and its details are described in Chapter 5. Presynaptic terminals (also called synaptic endings, axon terminals, or terminal boutons; see Figure 1.3C) and their postsynaptic specializations are typically chemical synapses, the most abundant type of synapse in the mature nervous system. Another type, the electrical synapse (mediated by the gap junctions mentioned above), is relatively rare in the mature nervous system (but abundant in the developing CNS) and serves special functions, including the synchronization of local networks of neurons. The secretory organelles in the presynaptic terminal of chemical synapses are called synaptic vesicles and are spherical structures filled with neurotransmitters and in some cases other neuroactive molecules (see Figure 1.3C). The positioning of synaptic vesicles at the presynaptic membrane and their fusion to initiate neurotransmitter release are regulated by a variety of proteins (including several cytoskeletal proteins) either in or associated with the vesicle. The neurotransmitters released from synaptic vesicles modify the electrical properties of the target cell by binding to receptors localized primarily at postsynaptic specializations. The intricate interplay of neurotransmitters, receptors, related cytoskeletal elements, and signal transduction molecules is the basis for communication among nerve cells and between nerve cells and effector cells in muscles and glands.

آکسون‌ها سیگنال‌های الکتریکی را در چنین فواصلی توسط یک موج خودبازساز از فعالیت الکتریکی به نام پتانسیل عمل منتقل می‌کنند. پتانسیل‌های عمل (که به آنها “سنبله” یا “واحد” نیز گفته می‌شود) تغییرات همه یا هیچ در پتانسیل الکتریکی (ولتاژ) در غشای سلول عصبی هستند که اطلاعات را از یک مکان به مکان دیگر در سیستم عصبی منتقل می‌کنند (به فصل 2 مراجعه کنید). فرآیندی که طی آن اطلاعات رمزگذاری شده توسط پتانسیل‌های عمل در تماس‌های سیناپسی به یک سلول هدف منتقل می‌شود، انتقال سیناپسی نامیده می‌شود و جزئیات آن در فصل 5 شرح داده شده است. پایانه‌های پیش سیناپسی (که به آنها انتهای سیناپسی، پایانه‌های آکسون یا دسته‌های ترمینال نیز گفته می‌شود؛ به شکل 1.3C مراجعه کنید) و تخصص‌های پس سیناپسی آنها معمولاً سیناپس‌های شیمیایی هستند که فراوان‌ترین نوع سیناپس در سیستم عصبی بالغ هستند. نوع دیگر، سیناپس الکتریکی (که توسط اتصالات شکافی ذکر شده در بالا واسطه‌گری می‌شود)، در سیستم عصبی بالغ نسبتاً نادر است (اما در سیستم عصبی مرکزی در حال توسعه فراوان است) و عملکردهای خاصی از جمله هماهنگ‌سازی شبکه‌های محلی نورون‌ها را انجام می‌دهد. اندامک‌های ترشحی در پایانه پیش‌سیناپسی سیناپس‌های شیمیایی، وزیکول‌های سیناپسی نامیده می‌شوند و ساختارهای کروی پر از انتقال‌دهنده‌های عصبی و در برخی موارد سایر مولکول‌های نورواکتیو هستند (شکل 1.3C را ببینید). قرارگیری وزیکول‌های سیناپسی در غشای پیش‌سیناپسی و ادغام آنها برای شروع آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی توسط پروتئین‌های متنوعی (از جمله چندین پروتئین اسکلت سلولی) یا در داخل وزیکول یا مرتبط با آن تنظیم می‌شود. انتقال‌دهنده‌های عصبی آزاد شده از وزیکول‌های سیناپسی با اتصال به گیرنده‌هایی که عمدتاً در تخصص‌های پس‌سیناپسی قرار دارند، خواص الکتریکی سلول هدف را تغییر می‌دهند. تعامل پیچیده انتقال‌دهنده‌های عصبی، گیرنده‌ها، عناصر اسکلت سلولی مرتبط و مولکول‌های انتقال سیگنال، اساس ارتباط بین سلول‌های عصبی و بین سلول‌های عصبی و سلول‌های مؤثر در عضلات و غدد است.

Glial Cells

Glial cells—usually referred to more simply as glia—are quite different from neurons, even though they are at least as abundant. Glia do not participate directly in synaptic transmission or in electrical signaling, although their supportive functions help define synaptic contacts and maintain the signaling abilities of neurons. Like nerve cells, many glial cells have complex processes extending from their cell bodies, but these are generally less prominent and do not serve the same purposes as neuronal axons and dendrites. Cells with glial characteristics appear to be the only stem cells retained in the mature brain, and are capable of giving rise both to new glia and, in a few instances, new neurons.

سلول‌های گلیال

سلول‌های گلیال – که معمولاً به طور خلاصه گلیا نامیده می‌شوند – کاملاً با نورون‌ها متفاوت هستند، اگرچه حداقل به اندازه آنها فراوان هستند. گلیاها مستقیماً در انتقال سیناپسی یا سیگنالینگ الکتریکی شرکت نمی‌کنند، اگرچه عملکردهای حمایتی آنها به تعریف تماس‌های سیناپسی و حفظ توانایی‌های سیگنالینگ نورون‌ها کمک می‌کند. مانند سلول‌های عصبی، بسیاری از سلول‌های گلیال دارای فرآیندهای پیچیده‌ای هستند که از جسم سلولی آنها امتداد یافته‌اند، اما این فرآیندها عموماً کمتر برجسته هستند و اهداف مشابهی با آکسون‌ها و دندریت‌های نورونی ندارند. به نظر می‌رسد سلول‌هایی با ویژگی‌های گلیال تنها سلول‌های بنیادی باقی مانده در مغز بالغ هستند و قادر به ایجاد گلیاهای جدید و در موارد معدودی نورون‌های جدید هستند.

The word glia is Greek for “glue” and reflects the nineteenth-century presumption that these cells “held the nervous system together.” The term has survived despite the lack of any evidence that glial cells actually bind nerve cells together. Glial functions that are well established include maintaining the ionic milieu of nerve cells; modulating the rate of nerve signal propagation; modulating synaptic action by controlling the uptake and metabolism of neurotransmitters at or near the synaptic cleft; providing a scaffold for some aspects of neural development; aiding (or in some instances impeding) recovery from neural injury; providing an interface between the brain and the immune system; and facilitating the convective flow of interstitial fluid through the brain during sleep, a process that washes out metabolic waste.

کلمه گلیا در زبان یونانی به معنای «چسب» است و نشان‌دهنده این فرض قرن نوزدهمی است که این سلول‌ها «سیستم عصبی را در کنار هم نگه می‌دارند». این اصطلاح با وجود فقدان هیچ مدرکی مبنی بر اینکه سلول‌های گلیال واقعاً سلول‌های عصبی را به هم متصل می‌کنند، همچنان پابرجا مانده است. عملکردهای گلیال که به خوبی شناخته شده‌اند عبارتند از: حفظ محیط یونی سلول‌های عصبی؛ تعدیل سرعت انتشار سیگنال عصبی؛ تعدیل عمل سیناپسی با کنترل جذب و متابولیسم انتقال‌دهنده‌های عصبی در شکاف سیناپسی یا نزدیک آن؛ فراهم کردن داربست برای برخی از جنبه‌های رشد عصبی؛ کمک (یا در برخی موارد مانع) بهبودی از آسیب عصبی؛ فراهم کردن رابط بین مغز و سیستم ایمنی؛ و تسهیل جریان همرفتی مایع بینابینی از طریق مغز در طول خواب، فرآیندی که ضایعات متابولیک را از بین می‌برد.

There are three types of differentiated glial cells in the mature nervous system: astrocytes, oligodendrocytes, and microglial cells. Astrocytes, which are restricted to the central nervous system (i.e., the brain and spinal cord), have elaborate local processes that give these cells a starlike (“astral”) appearance (Figure 1.5A,F). A major function of astrocytes is to maintain, in a variety of ways, an appropriate chemical environment for neuronal signaling, including formation of the blood-brain barrier (see the Appendix). In addition, recent observations suggest that astrocytes secrete substances that influence the construction of new synaptic connections, and that a subset of astrocytes in the adult brain retains the characteristics of stem cells (Figure 1.5D; see below).

سه نوع سلول گلیال تمایز یافته در سیستم عصبی بالغ وجود دارد: آستروسیت‌ها، الیگودندروسیت‌ها و سلول‌های میکروگلیال. آستروسیت‌ها که محدود به سیستم عصبی مرکزی (یعنی مغز و نخاع) هستند، دارای زوائد موضعی پیچیده‌ای هستند که به این سلول‌ها ظاهری ستاره‌ای (“اختری”) می‌دهد (شکل 1.5A، F). یکی از وظایف اصلی آستروسیت‌ها، حفظ محیط شیمیایی مناسب برای سیگنالینگ عصبی، از جمله تشکیل سد خونی-مغزی، به روش‌های مختلف است (به پیوست مراجعه کنید). علاوه بر این، مشاهدات اخیر نشان می‌دهد که آستروسیت‌ها موادی ترشح می‌کنند که بر ساخت اتصالات سیناپسی جدید تأثیر می‌گذارند و زیرمجموعه‌ای از آستروسیت‌ها در مغز بزرگسالان ویژگی‌های سلول‌های بنیادی را حفظ می‌کنند (شکل 1.5D؛ به پایین مراجعه کنید).

Oligodendrocytes, which are also restricted to the central nervous system, lay down a laminated, lipid-rich wrapping called myelin around some, but not all, axons (Figure 1.5B,G,H). Myelin has important effects on the speed of the transmission of electrical signals (see Chapter 3). In the peripheral nervous system, the cells that provide myelin are called Schwann cells. In the mature nervous system, subsets of oligodendrocytes and Schwann cells retain neural stem cell properties, and can generate new oligodendrocytes and Schwann cells in response to injury or disease (Figure 1.5E).

الیگودندروسیت‌ها، که به سیستم عصبی مرکزی نیز محدود هستند، یک پوشش چندلایه و غنی از لیپید به نام میلین را در اطراف برخی، اما نه همه، آکسون‌ها قرار می‌دهند (شکل 1.5B، G، H). میلین اثرات مهمی بر سرعت انتقال سیگنال‌های الکتریکی دارد (به فصل 3 مراجعه کنید). در سیستم عصبی محیطی، سلول‌هایی که میلین را فراهم می‌کنند، سلول‌های شوان نامیده می‌شوند. در سیستم عصبی بالغ، زیرمجموعه‌هایی از الیگودندروسیت‌ها و سلول‌های شوان، خواص سلول‌های بنیادی عصبی را حفظ می‌کنند و می‌توانند در پاسخ به آسیب یا بیماری، الیگودندروسیت‌ها و سلول‌های شوان جدیدی تولید کنند (شکل 1.5E).

Microglial cells (Figure 1.5C,I) are derived primarily from hematopoietic precursor cells (although some may be derived directly from neural precursor cells). Microglia share many properties with macrophages found in other tissues: They are primarily scavenger cells that remove cellular debris from sites of injury or normal cell turnover. In addition, microglia, like their macrophage counterparts, secrete signaling molecules—particularly a wide range of cytokines that are also produced by cells of the immune system—that can modulate local inflammation and influence whether other cells survive or die. Indeed, some neurobiologists prefer to categorize microglia as a type of macrophage. Following brain damage, the number of microglia at the site of injury increases dramatically. Some of these cells proliferate from microglia resident in the brain, while others come from macrophages that migrate to the injured area and enter the brain via local disruptions in the cerebral vasculature (the blood-brain barrier).

سلول‌های میکروگلیا (شکل 1.5C، I) در درجه اول از سلول‌های پیش‌ساز خون‌ساز مشتق می‌شوند (اگرچه برخی ممکن است مستقیماً از سلول‌های پیش‌ساز عصبی مشتق شوند). میکروگلیاها خواص بسیاری را با ماکروفاژهای موجود در بافت‌های دیگر به اشتراک می‌گذارند: آنها در درجه اول سلول‌های جمع‌آوری‌کننده هستند که بقایای سلولی را از محل‌های آسیب یا گردش طبیعی سلول حذف می‌کنند. علاوه بر این، میکروگلیاها، مانند همتایان ماکروفاژ خود، مولکول‌های سیگنالینگ – به ویژه طیف وسیعی از سیتوکین‌ها که توسط سلول‌های سیستم ایمنی نیز تولید می‌شوند – ترشح می‌کنند که می‌توانند التهاب موضعی را تعدیل کرده و بر زنده ماندن یا مرگ سایر سلول‌ها تأثیر بگذارند. در واقع، برخی از نوروبیولوژیست‌ها ترجیح می‌دهند میکروگلیا را به عنوان نوعی ماکروفاژ طبقه‌بندی کنند. پس از آسیب مغزی، تعداد میکروگلیاها در محل آسیب به طور چشمگیری افزایش می‌یابد. برخی از این سلول‌ها از میکروگلیاهای ساکن در مغز تکثیر می‌شوند، در حالی که برخی دیگر از ماکروفاژهایی می‌آیند که به ناحیه آسیب‌دیده مهاجرت می‌کنند و از طریق اختلالات موضعی در عروق مغزی (سد خونی-مغزی) وارد مغز می‌شوند.

In addition to the three classes of differentiated glia, glial stem cells are also found throughout the adult brain. These cells retain the capacity to proliferate and generate additional precursors or differentiated glia, and in some cases neurons. Glial stem cells in the mature brain can be divided into two categories: a subset of astrocytes found primarily near the ventricles in a region called the subventricular zone (SVZ) or adjacent to ventricular zone blood vessels (see Figure 1.5D); and oligodendrocyte precursors scattered throughout the white matter and sometimes referred to as polydendrocytes (see Figure 1.5E). SVZ astrocytes, both in vivo and in vitro, can give rise to more stem cells, neurons, and mature astrocytes and oligodendrocytes. Thus, they have the key properties of all stem cells: proliferation, self-renewal, and the capacity to make all cell classes of a particular tissue. Oligodendrocyte precursors are more limited in their potential. They give rise primarily to mature oligodendrocytes as well as to some astrocytes, although under some conditions in vitro they can generate neurons.

علاوه بر سه دسته گلیاهای تمایز یافته، سلول‌های بنیادی گلیال نیز در سراسر مغز بزرگسالان یافت می‌شوند. این سلول‌ها ظرفیت تکثیر و تولید پیش‌سازهای اضافی یا گلیاهای تمایز یافته و در برخی موارد نورون‌ها را حفظ می‌کنند. سلول‌های بنیادی گلیال در مغز بالغ را می‌توان به دو دسته تقسیم کرد: زیرمجموعه‌ای از آستروسیت‌ها که عمدتاً در نزدیکی بطن‌ها در ناحیه‌ای به نام ناحیه زیر بطنی (SVZ) یا مجاور رگ‌های خونی ناحیه بطنی یافت می‌شوند (شکل 1.5D را ببینید)؛ و پیش‌سازهای الیگودندروسیت که در سراسر ماده سفید پراکنده هستند و گاهی اوقات به عنوان پلی‌دندروسیت‌ها شناخته می‌شوند (شکل 1.5E را ببینید). آستروسیت‌های SVZ، چه در داخل بدن و چه در شرایط آزمایشگاهی، می‌توانند سلول‌های بنیادی، نورون‌ها و آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌های بالغ بیشتری را ایجاد کنند. بنابراین، آن‌ها خواص کلیدی همه سلول‌های بنیادی را دارند: تکثیر، خودنوزایی و ظرفیت ساخت همه رده‌های سلولی یک بافت خاص. پیش‌سازهای الیگودندروسیت از نظر پتانسیل محدودتر هستند. آنها در درجه اول الیگودندروسیت‌های بالغ و همچنین برخی از آستروسیت‌ها را تولید می‌کنند، اگرچه تحت برخی شرایط آزمایشگاهی (in vitro) می‌توانند نورون‌ها را نیز تولید کنند.

FIGURE 1.5 Glial cell types. (A–C) Tracings of differentiated glial cells in the mature nervous system visualized using the Golgi method include an astrocyte (A), an oligodendrocyte (B), and a microglial cell (C). The three tracings are at approximately the same scale. (D) Glial stem cells in the mature nervous system include stem cells with properties of astrocytes that can give rise to neurons, astrocytes, and oligodendrocytes.(E) Another class of glial stem cell, the oligodendrocyte precursor, has a more restricted potential, giving rise primarily to differentiated oligodendrocytes. (F) Astrocytes (red) in tissue culture are labeled with an antibody  against an astrocyte-specific protein. (G) Oligodendrocytes (green) in tissue culture labeled  with an antibody against an oligodendrocyte-specific protein. (H) Peripheral axons are ensheathed by myelin (labeled red) except at nodes of Ranvier (see Figure 1.3G). The green label indicates ion channels (see Chapter 4) concentrated in the node; the blue label indicates a molecularly distinct region called the paranode. (I) Microglial cells from the spinal cord labeled with a cell type–specific antibody. Inset: Higher-magnification image of a single microglial cell labeled with a macrophage-selective marker. (A–C after Jones and Cowan, 1983; D,E, after Nishiyama et al., 2009; F,G courtesy of A.-S. LaMantia; H from Bhat et al., 2001; I courtesy of A. Light, inset courtesy of G. Matsushima.)

شکل ۱.۵ انواع سلول‌های گلیال. (A-C) ردیابی سلول‌های گلیال تمایز یافته در سیستم عصبی بالغ که با استفاده از روش گلژی قابل مشاهده است شامل یک آستروسیت (A)، یک الیگودندروسیت (B) و یک سلول میکروگلیال (C) است. هر سه ردیابی تقریباً در یک مقیاس هستند. (D) سلول‌های بنیادی گلیال در سیستم عصبی بالغ شامل سلول‌های بنیادی با خواص آستروسیت‌ها هستند که می‌توانند به نورون‌ها، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها تبدیل شوند. (E) دسته دیگری از سلول‌های بنیادی گلیال، پیش‌ساز الیگودندروسیت، پتانسیل محدودتری دارد و در درجه اول به الیگودندروسیت‌های تمایز یافته تبدیل می‌شود. (F) آستروسیت‌ها (قرمز) در کشت بافت با آنتی‌بادی علیه پروتئین اختصاصی آستروسیت نشاندار شده‌اند. (G) الیگودندروسیت‌ها (سبز) در کشت بافت با آنتی‌بادی علیه پروتئین اختصاصی الیگودندروسیت نشاندار شده‌اند. (ح) آکسون‌های محیطی به جز در گره‌های رانویه (به شکل 1.3G مراجعه کنید) توسط میلین (با برچسب قرمز) پوشیده شده‌اند. برچسب سبز نشان‌دهنده کانال‌های یونی (به فصل 4 مراجعه کنید) متمرکز در گره است؛ برچسب آبی نشان‌دهنده یک ناحیه مولکولی مجزا به نام پارانود است. (الف) سلول‌های میکروگلیال از نخاع که با یک آنتی‌بادی اختصاصی نوع سلول برچسب‌گذاری شده‌اند. تصویر کوچک: تصویر با بزرگنمایی بالاتر از یک سلول میکروگلیال منفرد که با یک نشانگر انتخابی ماکروفاژ برچسب‌گذاری شده است. (الف-ج پس از جونز و کوان، 1983؛ د، ای، پس از نیشیاما و همکاران، 2009؛ ف، جی با احترام از ای.-اس. لامانتیا؛ ه از بات و همکاران، 2001؛ اول با احترام از ای. لایت، تصویر کوچک با احترام از جی. ماتسوشیما.)

The significance of stem cells that retain many molecular characteristics of glia in the mature brain remains unclear. They may reflect glial identity as the “default” for any proliferative cell derived from the embryonic precursors of the nervous system, or they may reflect distinctions in the differentiated state of neurons versus glia that allow proliferation only in cells with glial characteristics.

اهمیت سلول‌های بنیادی که بسیاری از ویژگی‌های مولکولی گلیا را در مغز بالغ حفظ می‌کنند، هنوز مشخص نیست. آن‌ها ممکن است هویت گلیال را به عنوان «پیش‌فرض» برای هر سلول تکثیرشونده‌ای که از پیش‌سازهای جنینی سیستم عصبی مشتق شده است، منعکس کنند، یا ممکن است تمایزاتی را در حالت تمایز یافته نورون‌ها در مقابل گلیا که فقط در سلول‌هایی با ویژگی‌های گلیال اجازه تکثیر می‌دهند، منعکس کنند.

Cellular Diversity in the Nervous System

Although the cellular constituents of the human nervous system are in many ways similar to those of other organs, they are unusual in their extraordinary diversity. The human brain is estimated to contain about 86 billion neurons and at least that many glia. Among these two overall groups, the nervous system has a greater range of distinct cell types—whether categorized by morphology, molecular identity, or physiological role—than any other organ system (a fact that presumably explains why, as mentioned at the start of this chapter, so many different genes are expressed in the nervous system).

تنوع سلولی در سیستم عصبی

اگرچه اجزای سلولی سیستم عصبی انسان از بسیاری جهات شبیه به اجزای سایر اندام‌ها هستند، اما تنوع فوق‌العاده آنها غیرمعمول است. تخمین زده می‌شود که مغز انسان حدود ۸۶ میلیارد نورون و حداقل به همین تعداد گلیا داشته باشد. در میان این دو گروه کلی، سیستم عصبی طیف وسیع‌تری از انواع سلول‌های متمایز – چه بر اساس مورفولوژی، هویت مولکولی یا نقش فیزیولوژیکی – نسبت به هر سیستم اندام دیگری دارد (واقعیتی که احتمالاً توضیح می‌دهد که چرا، همانطور که در ابتدای این فصل ذکر شد، ژن‌های بسیار متفاوتی در سیستم عصبی بیان می‌شوند).

For much of the twentieth century, neuroscientists relied on the set of techniques developed by Cajal, Golgi, and other pioneers of histology (the microscopic analysis of cells and tissues) and pathology to describe and categorize the cell types in the nervous system. The staining method named for Golgi permitted visualization of individual nerve cells and their processes that had been impregnated, seemingly randomly, with silver salts (Figure 1.6A,B). More recently, fluorescent dyes and other soluble molecules injected into single neurons—often after physiological recording to identify the function of the cell—have provided more informative approaches  to visualizing single nerve cells and their processes (Figure 1.6C,D). Today, many studies depend on molecular and genetic methods to introduce genes for fluorescent proteins that can fully label a neuron or glial cell and its processes. Additional methods use antibodies that label specific neuronal and glial components. Finally, nucleic acid probes with complimentary sequences can detect mRNAs that encode genes expressed in neurons or glia using a method called in situ hybridization (see Figure 1.6 and 1.14).

در بیشتر قرن بیستم، دانشمندان علوم اعصاب برای توصیف و طبقه‌بندی انواع سلول‌ها در سیستم عصبی به مجموعه‌ای از تکنیک‌های توسعه‌یافته توسط کاخال، گلژی و دیگر پیشگامان بافت‌شناسی (آنالیز میکروسکوپی سلول‌ها و بافت‌ها) و آسیب‌شناسی متکی بودند. روش رنگ‌آمیزی که به نام گلژی نامگذاری شده بود، امکان تجسم سلول‌های عصبی منفرد و فرآیندهای آنها را که ظاهراً به طور تصادفی با نمک‌های نقره آغشته شده بودند، فراهم می‌کرد (شکل 1.6A، B). اخیراً، رنگ‌های فلورسنت و سایر مولکول‌های محلول که به نورون‌های منفرد تزریق می‌شوند – اغلب پس از ثبت فیزیولوژیکی برای شناسایی عملکرد سلول – رویکردهای آموزنده‌تری را برای تجسم سلول‌های عصبی منفرد و فرآیندهای آنها فراهم کرده‌اند (شکل 1.6C، D). امروزه، بسیاری از مطالعات به روش‌های مولکولی و ژنتیکی برای معرفی ژن‌های پروتئین‌های فلورسنت که می‌توانند یک نورون یا سلول گلیال و فرآیندهای آن را به طور کامل برچسب‌گذاری کنند، وابسته هستند. روش‌های اضافی از آنتی‌بادی‌هایی استفاده می‌کنند که اجزای خاص نورونی و گلیال را برچسب‌گذاری می‌کنند. در نهایت، کاوشگرهای اسید نوکلئیک با توالی‌های مکمل می‌توانند mRNAهایی را که ژن‌های بیان‌شده در نورون‌ها یا گلیا را رمزگذاری می‌کنند، با استفاده از روشی به نام هیبریداسیون درجا (شکل‌های 1.6 و 1.14 را ببینید) شناسایی کنند.

As a complement to these methods (which provide a sample of specific subsets of neurons and glia), other stains reveal the distribution of all cell bodies—but not their processes or connections—in neural tissue. The widely used Nissl method is one example; this technique stains the nucleolus and other structures (e.g., ribosomes) where DNA or RNA is found (Figure 1.6E). Such stains demonstrate that the size, density, and distribution of the total population of nerve cells are not uniform within the brain. In some regions, such as the cerebral cortex, cells are arranged in layers (Figure 1.6F,G), each of which is defined by differences in cell density. Structures such as the olfactory bulbs display even more complicated  arrangements of cell bodies (Figure 1.6H).

به عنوان مکمل این روش‌ها (که نمونه‌ای از زیرمجموعه‌های خاص نورون‌ها و گلیاها را ارائه می‌دهند)، رنگ‌آمیزی‌های دیگر، توزیع تمام اجسام سلولی – اما نه زوائد یا اتصالات آنها – را در بافت عصبی نشان می‌دهند. روش نیسل که به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرد، یکی از این نمونه‌هاست. این تکنیک، هستک و سایر ساختارها (مانند ریبوزوم‌ها) را که DNA یا RNA در آنها یافت می‌شود، رنگ‌آمیزی می‌کند (شکل 1.6E). چنین رنگ‌آمیزی‌هایی نشان می‌دهند که اندازه، تراکم و توزیع کل جمعیت سلول‌های عصبی در مغز یکنواخت نیست. در برخی مناطق، مانند قشر مغز، سلول‌ها به صورت لایه‌هایی مرتب شده‌اند (شکل 1.6F، G)، که هر یک از آنها با تفاوت در تراکم سلولی تعریف می‌شوند. ساختارهایی مانند پیازهای بویایی، چیدمان‌های پیچیده‌تری از اجسام سلولی را نشان می‌دهند (شکل 1.6H).

FIGURE 1.6 Visualizing nerve cells. (A) Cortical neurons stained using the Golgi method (impregnation with silver salts).Golgi-stained Purkinje cells in the cerebellum. Purkinje cells have a single, highly branched apical dendrite (as diagrammed in Figure 2F). (C) Intracellular injection of fluorescent dye labels two retinal neurons that vary dramatically in the size and extent of their dendritic arborizations. (D) Intracellular injection of an enzyme labels a neuron in a ganglion of the autonomic (involuntary) nervous system. (E) The dye cresyl violet stains RNA in all cells in a tissue, labeling the nucleolus (but not the nucleus) as well as the ribosome-rich endoplasmic reticulum. Dendrites and axons are not labeled, which explains the “blank” spaces between these  neurons. (F) Nissl-stained section of the cerebral cortex reveals lamination—cell bodies arranged in layers of differing densities. The different laminar densities define boundaries between cortical areas with distinct functions. (G) Higher magnification of the primary visual cortex, seen on the left side of panel (F). Differences in cell density define the laminae of the primary visual cortex and differentiate this region from other cerebral cortical areas. (H) Nissl stain of the olfactory bulbs reveals a distinctive distribution of cell bodies, particularly those cells arranged in rings on each bulb’s outer surface. These structures, including the cell-sparse tissue contained within each ring, are called glomeruli. (C courtesy of C. J. Shatz; all others courtesy of A.-S. LaMantia and D. Purves.)

شکل ۱.۶ تجسم سلول‌های عصبی. (الف) نورون‌های قشری رنگ‌آمیزی شده با استفاده از روش گلژی (آغشته‌سازی با نمک‌های نقره). سلول‌های پورکنژ رنگ‌آمیزی شده با گلژی در مخچه. سلول‌های پورکنژ یک دندریت رأسی واحد و بسیار منشعب دارند (مطابق نمودار در شکل ۲F). (ج) تزریق درون سلولی رنگ فلورسنت، دو نورون شبکیه را که از نظر اندازه و وسعت شاخه‌بندی‌های دندریتی خود به طور چشمگیری متفاوت هستند، برچسب‌گذاری می‌کند. (د) تزریق درون سلولی یک آنزیم، یک نورون را در یک گانگلیون سیستم عصبی خودکار (غیرارادی) برچسب‌گذاری می‌کند. (ه) رنگ کرزیل ویولت، RNA را در تمام سلول‌های یک بافت رنگ‌آمیزی می‌کند و هستک (اما نه هسته) و همچنین شبکه آندوپلاسمی غنی از ریبوزوم را برچسب‌گذاری می‌کند. دندریت‌ها و آکسون‌ها برچسب‌گذاری نشده‌اند، که فضاهای “خالی” بین این نورون‌ها را توضیح می‌دهد. (و) برش رنگ‌آمیزی شده با نیسل از قشر مغز، لایه‌بندی را نشان می‌دهد – اجسام سلولی که در لایه‌هایی با تراکم‌های مختلف چیده شده‌اند. تراکم‌های لایه‌ای مختلف، مرزهای بین نواحی قشری با عملکردهای متمایز را تعریف می‌کنند. (ز) بزرگنمایی بیشتر قشر بینایی اولیه، که در سمت چپ تصویر دیده می‌شود (و). تفاوت در تراکم سلولی، لایه‌های قشر بینایی اولیه را تعریف می‌کند و این ناحیه را از سایر نواحی قشری مغز متمایز می‌کند. (ح) رنگ‌آمیزی نیسل از پیازهای بویایی، توزیع متمایزی از اجسام سلولی، به ویژه سلول‌هایی که به صورت حلقه‌هایی روی سطح بیرونی هر پیاز چیده شده‌اند را نشان می‌دهد. این ساختارها، از جمله بافت کم‌حجم سلولی موجود در هر حلقه، گلومرول نامیده می‌شوند. (ج با احترام از سی. جی. شاتز؛ سایر موارد با احترام از ای.-اس. لامانتیا و دی. پوروز.)

Additional approaches, detailed later in the chapter, have further defined the differences among nerve cells from region to region. These include the identification of how subsets of neurons are connected to one another, and how molecular differences further distinguish classes of nerve cells in various brain regions (see Figure 1.14). The cellular diversity of the human nervous system apparent today presumably reflects the increasingly complex networks and behaviors that have arisen over the span of mammalian evolution.

رویکردهای اضافی، که بعداً در این فصل به تفصیل شرح داده شده‌اند، تفاوت‌های بین سلول‌های عصبی را از منطقه‌ای به منطقه دیگر بیشتر تعریف کرده‌اند. این رویکردها شامل شناسایی چگونگی اتصال زیرمجموعه‌های نورون‌ها به یکدیگر و چگونگی تمایز بیشتر طبقات سلول‌های عصبی در مناطق مختلف مغز توسط تفاوت‌های مولکولی است (شکل ۱.۱۴ را ببینید). تنوع سلولی آشکار سیستم عصبی انسان امروزه احتمالاً منعکس کننده شبکه‌ها و رفتارهای فزاینده پیچیده‌ای است که در طول تکامل پستانداران پدید آمده‌اند.

Neural Circuits

Neurons never function in isolation; they are organized into ensembles called neural circuits that process specific kinds of information. The synaptic connections that underlie neural circuits are typically made in a dense tangle of dendrites, axon terminals, and glial cell processes that together constitute what is called neuropil (Greek pilos, “felt”; see Figure 1.3C). The neuropil constitutes the regions between nerve cell bodies where most synaptic connectivity occurs (see Figure 1.14D).

مدارهای عصبی

نورون‌ها هرگز به صورت جداگانه عمل نمی‌کنند؛ آن‌ها در گروه‌هایی به نام مدارهای عصبی سازماندهی شده‌اند که انواع خاصی از اطلاعات را پردازش می‌کنند. اتصالات سیناپسی که زیربنای مدارهای عصبی هستند، معمولاً در یک درهم‌تنیدگی متراکم از دندریت‌ها، پایانه‌های آکسون و زوائد سلول گلیال ساخته می‌شوند که در کنار هم چیزی را تشکیل می‌دهند که نوروپیل نامیده می‌شود (pilos یونانی، “احساس”؛ به شکل 1.3C مراجعه کنید). نوروپیل مناطقی را بین اجسام سلول‌های عصبی تشکیل می‌دهد که بیشترین اتصال سیناپسی در آن‌ها رخ می‌دهد (به شکل 1.14D مراجعه کنید).

Although the arrangement of neural circuits varies greatly according to the function served, some features are characteristic of all such ensembles. Preeminent is the direction of information flow in any particular circuit, which is obviously essential to understanding its purpose. Nerve cells that carry information from the periphery toward the brain or spinal cord (or deeper centrally within the spinal cord and brain) are called afferent neurons; nerve cells that carry information away from the brain or spinal cord (or away from the circuit in question) are efferent neurons. Interneurons (local circuit neurons; see above) participate only in the local aspects of a circuit, based on the short distances over which their axons extend. These three functional classes—afferent neurons, efferent neurons, and interneurons—are the basic constituents of all neural circuits.

اگرچه چیدمان مدارهای عصبی بسته به عملکردشان بسیار متفاوت است، اما برخی ویژگی‌ها مشخصه همه این مجموعه‌ها هستند. نکته برجسته، جهت جریان اطلاعات در هر مدار خاص است که بدیهی است برای درک هدف آن ضروری است. سلول‌های عصبی که اطلاعات را از محیط به سمت مغز یا نخاع (یا عمیق‌تر در مرکز نخاع و مغز) حمل می‌کنند، نورون‌های آوران نامیده می‌شوند. سلول‌های عصبی که اطلاعات را از مغز یا نخاع (یا از مدار مورد نظر) دور می‌کنند، نورون‌های وابران هستند. نورون‌های رابط (نورون‌های مدار محلی؛ به بالا مراجعه کنید) فقط در جنبه‌های محلی یک مدار، بر اساس فواصل کوتاهی که آکسون‌های آنها امتداد دارند، شرکت می‌کنند. این سه دسته عملکردی – نورون‌های آوران، نورون‌های وابران و نورون‌های رابط – اجزای اساسی همه مدارهای عصبی هستند.

A simple example of a neural circuit is one that mediates the myotatic reflex, commonly known as the knee-jerk reflex (Figure 1.7). The afferent neurons that control the reflex are sensory neurons whose cell bodies lie in the dorsal root ganglia and send axons peripherally that terminate in sensory endings in skeletal muscles. (The ganglia that serve this same function for much of the head and neck are called cranial nerve ganglia; see the Appendix.) The central axons of these sensory neurons enter the spinal cord, where they terminate on a variety of central neurons concerned with the regulation of muscle tone—most obviously on the motor neurons that determine the activity of the related muscles. The motor neurons in the circuits are the efferent neurons, one group projecting to the flexor muscles in the limb, and the other to extensor muscles. Spinal cord interneurons are the third element of the circuit. The interneurons receive synaptic contacts from sensory afferent neurons and make synapses on the efferent motor neurons that project to the flexor muscles; thus, they are capable of modulating the input–output linkage. The excitatory synaptic connections between the sensory afferents and the extensor efferent motor neurons cause the extensor muscles to contract; at the same time, interneurons activated by the afferents are inhibitory, and their activation diminishes electrical activity in flexor efferent motor neurons and causes the flexor muscles to become less active. The result is a complementary activation and inactivation of the synergistic and antagonistic muscles that control the position of the leg.

یک مثال ساده از یک مدار عصبی، مداری است که واسطه رفلکس میوتاتیک است که معمولاً به عنوان رفلکس حرکت ناگهانی زانو شناخته می‌شود (شکل 1.7). نورون‌های آورانی که این رفلکس را کنترل می‌کنند، نورون‌های حسی هستند که جسم سلولی آنها در گانگلیون‌های ریشه پشتی قرار دارد و آکسون‌هایی را به صورت محیطی می‌فرستند که به انتهای حسی در عضلات اسکلتی ختم می‌شوند. (گانگلیون‌هایی که همین عملکرد را برای بخش زیادی از سر و گردن انجام می‌دهند، گانگلیون‌های عصبی جمجمه‌ای نامیده می‌شوند؛ به پیوست مراجعه کنید.) آکسون‌های مرکزی این نورون‌های حسی وارد نخاع می‌شوند، جایی که به انواع نورون‌های مرکزی مربوط به تنظیم تون عضلانی ختم می‌شوند – که واضح‌ترین آنها نورون‌های حرکتی هستند که فعالیت عضلات مرتبط را تعیین می‌کنند. نورون‌های حرکتی در مدارها، نورون‌های وابران هستند که یک گروه به عضلات خم‌کننده در اندام و گروه دیگر به عضلات بازکننده امتداد دارند. نورون‌های رابط نخاع عنصر سوم مدار هستند. نورون‌های رابط از نورون‌های آوران حسی تماس‌های سیناپسی دریافت می‌کنند و روی نورون‌های حرکتی وابران که به عضلات خم‌کننده امتداد دارند، سیناپس می‌سازند. بنابراین، آنها قادر به تعدیل پیوند ورودی-خروجی هستند. اتصالات سیناپسی تحریکی بین آوران‌های حسی و نورون‌های حرکتی بازکننده-وابران باعث انقباض عضلات بازکننده می‌شوند؛ در عین حال، نورون‌های رابط فعال شده توسط آوران‌ها مهاری هستند و فعال شدن آنها فعالیت الکتریکی را در نورون‌های حرکتی خم‌کننده-وابران کاهش می‌دهد و باعث می‌شود عضلات خم‌کننده کمتر فعال شوند. نتیجه، فعال و غیرفعال شدن مکمل عضلات سینرژیک و آنتاگونیست است که موقعیت پا را کنترل می‌کنند.

FIGURE 1.7 The knee-jerk response, a simple reflex circuit. Formally known as the myotatic reflex, this response illustrates several points about the functional organization of neural circuits. Stimulation of peripheral sensors (a muscle stretch receptor in this case) initiates receptor potentials that trigger action potentials that travel centrally along the afferent axons of the sensory neurons. This information stimulates spinal motor neurons by means of synaptic contacts. The action potentials triggered by the synaptic potential in motor neurons travel peripherally in efferent axons, giving rise to muscle contraction and a behavioral response. One of the purposes of this particular reflex is to help maintain an upright posture in the face of unexpected changes (such as tripping).

شکل ۱.۷ پاسخ تکان ناگهانی زانو، یک مدار رفلکس ساده. این پاسخ که قبلاً با عنوان رفلکس میوتاتیک شناخته می‌شد، چندین نکته را در مورد سازماندهی عملکردی مدارهای عصبی نشان می‌دهد. تحریک حسگرهای محیطی (در این مورد، گیرنده کشش عضله) پتانسیل‌های گیرنده‌ای را آغاز می‌کند که پتانسیل‌های عملی را ایجاد می‌کنند که به صورت مرکزی در امتداد آکسون‌های آوران نورون‌های حسی حرکت می‌کنند. این اطلاعات نورون‌های حرکتی نخاعی را از طریق تماس‌های سیناپسی تحریک می‌کند. پتانسیل‌های عملی که توسط پتانسیل سیناپسی در نورون‌های حرکتی ایجاد می‌شوند، به صورت محیطی در آکسون‌های وابران حرکت می‌کنند و باعث انقباض عضلات و یک پاسخ رفتاری می‌شوند. یکی از اهداف این رفلکس خاص، کمک به حفظ حالت ایستاده در مواجهه با تغییرات غیرمنتظره (مانند زمین خوردن) است.

A more detailed picture of the events underlying the myotatic or any other neural circuit can be obtained by electrophysiological recording, which measures the electrical activity of a nerve cell. There are two approaches to this method: extracellular recording, where an electrode is placed near the nerve cell of interest to detect its activity; and intracellular recording, where the electrode is placed inside the cell of interest. Extracellular recording is particularly useful for detecting temporal patterns of action potential activity and relating those patterns to stimulation by other inputs, or to specific behavioral events. Intracellular recording can detect the smaller, graded changes in electrical potential that trigger action potentials, and thus allows a more detailed analysis of communication among neurons within a circuit. These graded triggering potentials can arise at either sensory receptors or synapses and are called receptor potentials or synaptic potentials, respectively.

تصویر دقیق‌تری از رویدادهای زیربنایی مدار عصبی میوتاتیک یا هر مدار عصبی دیگر را می‌توان با ثبت الکتروفیزیولوژیکی به دست آورد که فعالیت الکتریکی یک سلول عصبی را اندازه‌گیری می‌کند. دو رویکرد برای این روش وجود دارد: ثبت خارج سلولی، که در آن یک الکترود در نزدیکی سلول عصبی مورد نظر قرار می‌گیرد تا فعالیت آن را تشخیص دهد؛ و ثبت درون سلولی، که در آن الکترود در داخل سلول مورد نظر قرار می‌گیرد. ثبت خارج سلولی به ویژه برای تشخیص الگوهای زمانی فعالیت پتانسیل عمل و مرتبط کردن آن الگوها با تحریک توسط ورودی‌های دیگر یا با رویدادهای رفتاری خاص مفید است. ثبت درون سلولی می‌تواند تغییرات کوچک‌تر و درجه‌بندی‌شده در پتانسیل الکتریکی را که پتانسیل‌های عمل را تحریک می‌کنند، تشخیص دهد و بنابراین امکان تجزیه و تحلیل دقیق‌تری از ارتباط بین نورون‌ها در یک مدار را فراهم می‌کند. این پتانسیل‌های درجه‌بندی‌شده تحریک می‌توانند در گیرنده‌های حسی یا سیناپس‌ها ایجاد شوند و به ترتیب پتانسیل‌های گیرنده یا پتانسیل‌های سیناپسی نامیده می‌شوند.

For the myotatic circuit, electrical activity can be measured both extracellularly and intracellularly, thus defining the functional relationships among the neurons in the circuit. With electrodes placed near—but still outside—   individual cells, the pattern of action potential activity can be recorded extracellularly for each element of the circuit (afferents, efferents, and interneurons) before, during, and after a stimulus (Figure 1.8). By comparing the onset, duration, and frequency of action potential activity in each cell, a functional picture of the circuit emerges. Using intracellular recording, it is possible to observe directly the changes in membrane potential underlying the synaptic connections of each element of the myotatic reflex (or any other) circuit (Figure 1.9).

برای مدار میوتاتیک، فعالیت الکتریکی را می‌توان هم به صورت خارج سلولی و هم به صورت داخل سلولی اندازه‌گیری کرد و بدین ترتیب روابط عملکردی بین نورون‌های موجود در مدار را تعریف کرد. با قرار دادن الکترودها در نزدیکی – اما همچنان خارج از – سلول‌های منفرد، الگوی فعالیت پتانسیل عمل را می‌توان به صورت خارج سلولی برای هر عنصر مدار (آوران‌ها، وابران‌ها و نورون‌های رابط) قبل، حین و بعد از یک محرک ثبت کرد (شکل 1.8). با مقایسه شروع، مدت و فراوانی فعالیت پتانسیل عمل در هر سلول، یک تصویر عملکردی از مدار پدیدار می‌شود. با استفاده از ثبت درون سلولی، می‌توان تغییرات پتانسیل غشایی زیربنایی اتصالات سیناپسی هر عنصر از رفلکس میوتاتیک (یا هر مدار دیگر) را مستقیماً مشاهده کرد (شکل 1.9).

FIGURE 1.8 Extracellular recording shows the relative frequency and pattern of action potentials in neurons that form the neural circuits for the myotatic reflex. Action potentials are indicated by individual vertical lines. As a result of the stimulus, the sensory neuron is triggered to fire at higher frequency (i.e., more action potentials per unit of time). This increase triggers a higher frequency of action potentials in both the extensor motor neurons and the interneurons. Concurrently, the inhibitory synapses made by the interneurons onto the flexor motor neurons cause the frequency of action potentials in these cells to decline.

شکل ۱.۸ ثبت خارج سلولی، فراوانی نسبی و الگوی پتانسیل‌های عمل در نورون‌هایی را نشان می‌دهد که مدارهای عصبی رفلکس میوتاتیک را تشکیل می‌دهند. پتانسیل‌های عمل توسط خطوط عمودی مجزا نشان داده شده‌اند. در نتیجه محرک، نورون حسی با فرکانس بالاتر (یعنی پتانسیل‌های عمل بیشتر در واحد زمان) تحریک می‌شود. این افزایش، فرکانس بالاتری از پتانسیل‌های عمل را هم در نورون‌های حرکتی بازکننده و هم در نورون‌های رابط ایجاد می‌کند. همزمان، سیناپس‌های مهاری ساخته شده توسط نورون‌های رابط بر روی نورون‌های حرکتی خم‌کننده باعث کاهش فراوانی پتانسیل‌های عمل در این سلول‌ها می‌شوند.

FIGURE 1.9 Intracellularly recorded responses underlying the myotatic reflex.(A) Action potential measured in a sensory neuron. (B) Postsynaptic potential recorded in an extensor motor neuron. (C) Postsynaptic potential recorded in an interneuron. (D) Postsynaptic potential recorded in a flexor motor neuron. Such intracellular recordings are the basis for understanding the cellular mechanisms of action potential generation, and the sensory receptor and synaptic potentials that trigger these conducted signals.

شکل ۱.۹ پاسخ‌های ثبت‌شده درون سلولی مربوط به رفلکس میوتاتیک. (الف) پتانسیل عمل اندازه‌گیری‌شده در یک نورون حسی. (ب) پتانسیل پس‌سیناپسی ثبت‌شده در یک نورون حرکتی بازکننده. (ج) پتانسیل پس‌سیناپسی ثبت‌شده در یک نورون بینابینی. (د) پتانسیل پس‌سیناپسی ثبت‌شده در یک نورون حرکتی خم‌کننده. چنین ثبت‌های درون سلولی مبنای درک مکانیسم‌های سلولی تولید پتانسیل عمل و گیرنده‌های حسی و پتانسیل‌های سیناپسی هستند که این سیگنال‌های هدایت‌شده را تحریک می‌کنند.

Other Ways to Study Neural Circuits

Recent technological advances allow the activity of entire populations of neurons to be monitored. One approach, known as calcium imaging, records the transient changes in intracellular concentration of calcium ions (see Chapter 7) that are associated with action potential firing (Figure 1.10). Because calcium channels establish currents that lead to voltage changes in neurons, and because calcium is an important second messenger, methods that rely on changes in fluorescence intensity caused by electrical activity can visualize neuronal activity in large numbers of individual cells based on calcium transients in the cells’ cytoplasm. A related approach uses voltage-sensitive fluorescent dyes that insert into the neuronal plasma membrane and report on the transmembrane potential, thereby imaging the consequences of action potentials and other electrical signals in many neurons at once. Calcium indicators or voltage-sensitive dyes can be introduced directly into neurons in living slices or into primary cultured neurons based on their osmotic properties in solution. In addition, viral vectors can be used to transfect subpopulations of cells, either in living tissue slices or in the intact brain in a living animal. Finally, genes that encode calciumor voltage-sensitive proteins can be introduced into transgenic animals for more precise control of where and when the proteins are available for measuring activity in the living animal.

روش‌های دیگر برای مطالعه مدارهای عصبی

پیشرفت‌های اخیر فناوری امکان نظارت بر فعالیت کل جمعیت‌های نورون‌ها را فراهم می‌کند. یک رویکرد، که به عنوان تصویربرداری کلسیم شناخته می‌شود، تغییرات گذرا در غلظت درون سلولی یون‌های کلسیم (به فصل 7 مراجعه کنید) را که با شلیک پتانسیل عمل مرتبط هستند، ثبت می‌کند (شکل 1.10). از آنجا که کانال‌های کلسیم جریان‌هایی را ایجاد می‌کنند که منجر به تغییرات ولتاژ در نورون‌ها می‌شوند و از آنجا که کلسیم یک پیام‌رسان ثانویه مهم است، روش‌هایی که به تغییرات شدت فلورسانس ناشی از فعالیت الکتریکی متکی هستند، می‌توانند فعالیت نورونی را در تعداد زیادی از سلول‌های منفرد بر اساس گذارهای کلسیم در سیتوپلاسم سلول‌ها تجسم کنند. یک رویکرد مرتبط از رنگ‌های فلورسنت حساس به ولتاژ استفاده می‌کند که وارد غشای پلاسمایی نورون می‌شوند و پتانسیل غشایی را گزارش می‌دهند و در نتیجه پیامدهای پتانسیل‌های عمل و سایر سیگنال‌های الکتریکی را در بسیاری از نورون‌ها به طور همزمان تصویربرداری می‌کنند. شاخص‌های کلسیم یا رنگ‌های حساس به ولتاژ را می‌توان مستقیماً به نورون‌ها در برش‌های زنده یا به نورون‌های کشت‌شده اولیه بر اساس خواص اسمزی آنها در محلول وارد کرد. علاوه بر این، می‌توان از ناقل‌های ویروسی برای انتقال زیرجمعیت‌هایی از سلول‌ها، چه در برش‌های بافت زنده و چه در مغز سالم یک حیوان زنده، استفاده کرد. در نهایت، ژن‌هایی که پروتئین‌های حساس به کلسیم یا ولتاژ را کد می‌کنند، می‌توانند به حیوانات تراریخته وارد شوند تا کنترل دقیق‌تری بر مکان و زمان در دسترس بودن پروتئین‌ها برای اندازه‌گیری فعالیت در حیوان زنده داشته باشند.

FIGURE 1.10 Imaging cortical neurons responding to visual stimuli using calcium-sensitive dyes. (A) The imaging was done in a live mouse presented with visual stimuli at different orientations (a horizontally oriented series of high-contrast stripes is shown here). A small “window” of bone was removed over the visual cortex for application of the dyes and subsequent imaging; changes in fluorescence intensity were detected using a microscope with the objective over the exposed cortical surface. (LGN = lateral geniculate nucleus; V1 = primary visual cortex.) (B) The change in fluorescence intensity (∆ F/F [%]) of four cells imaged this way while the mouse viewed stripes in the orientations shown at the top of the graphs, moving in directions indicated by the arrows (numbers 1–4 on the graphs identify the cells, which can be localized in C). Each separate graph shows the response over time of one cortical cell. In each graph, the peaks in fluorescence signal indicate robust responses when the cell’s preferred stimulus orientation was presented; little response was elicited by nonpreferred stimuli. (C) The distribution of cells with preferred responses to stripes oriented at different angles (colors indicate preferred orientation). Activated cells preferring different orientations were interspersed, with each orientation represented by several cells in different positions within this small cortical area. (A from Mank, et al., 2008; B,C from Ohki et al., 2005.)

شکل ۱.۱۰ تصویربرداری از نورون‌های قشر مغز که به محرک‌های بصری با استفاده از رنگ‌های حساس به کلسیم پاسخ می‌دهند. (الف) تصویربرداری در یک موش زنده که در جهت‌های مختلف محرک‌های بصری ارائه شده بود، انجام شد (یک سری نوارهای افقی با کنتراست بالا در اینجا نشان داده شده است). یک “پنجره” کوچک از استخوان روی قشر بینایی برای اعمال رنگ‌ها و تصویربرداری بعدی برداشته شد. تغییرات در شدت فلورسانس با استفاده از میکروسکوپ با عدسی شیئی روی سطح قشری در معرض دید، شناسایی شد. (LGN = هسته زانویی جانبی؛ V1 = قشر بینایی اولیه.) (ب) تغییر در شدت فلورسانس (∆ F/F [%]) از چهار سلول که به این روش تصویربرداری شده‌اند در حالی که موش نوارهایی را در جهت‌های نشان داده شده در بالای نمودارها مشاهده می‌کرد، در جهت‌هایی که توسط فلش‌ها نشان داده شده است حرکت می‌کردند (اعداد ۱ تا ۴ روی نمودارها سلول‌ها را مشخص می‌کنند که می‌توان آنها را در C محلی‌سازی کرد). هر نمودار جداگانه پاسخ یک سلول قشر مغز را در طول زمان نشان می‌دهد. در هر نمودار، قله‌های سیگنال فلورسانس نشان دهنده پاسخ‌های قوی هنگام ارائه جهت محرک ترجیحی سلول است. پاسخ کمی توسط محرک‌های غیرترجیحی ایجاد شد. (ج) توزیع سلول‌هایی با پاسخ‌های ترجیحی به نوارهای جهت‌دار در زوایای مختلف (رنگ‌ها نشان‌دهنده جهت‌گیری ترجیحی هستند). سلول‌های فعال‌شده‌ای که جهت‌گیری‌های مختلفی را ترجیح می‌دهند، در هم آمیخته شده‌اند و هر جهت‌گیری توسط چندین سلول در موقعیت‌های مختلف در این ناحیه کوچک قشر مغز نشان داده می‌شود. (الف از مانک و همکاران، ۲۰۰۸؛ ب، ج از اوکی و همکاران، ۲۰۰۵.)

The most specific and arguably the most effective way to manipulate the function of neural circuits, however, is  to use molecular genetic tools, an approach called optogenetics. Optogenetic methods emerged as a consequence of the identification and cloning of bacterial channels referred to as opsins, similar to the opsins in animal retinas. Bacterial opsins use the same chromophore found in retinal opsins to transduce light energy into a chemical signal that activates channel proteins. Since opsins modulate membrane currents when they absorb photons, light can be used to control nerve cell activity when bacterial chromophores are incorporated into the membrane of any neuron. Three bacterial opsins have been used to modify neuronal excitability: bacteriorhodopsin, halorhodopsin, and channelrhodopsin (Figure 1.11A). Both bacteriorhodopsin and halorhodopsin have a net hyperpolarizing effect on cells: Bacteriorhodopsin conducts H⁺ ions from inside the cell to outside, and halorhodopsin conducts Cl– ions from outside to inside the cell. In contrast, channelrhodopsin conducts cations (Na⁺, K⁺Ca²⁺, H⁺) as well as anions (Cl–), providing for either depolarizing or hyperpolarizing modulation, depending on the channelrhodopsin variant and the wavelengths of light used.

با این حال، خاص‌ترین و مسلماً مؤثرترین راه برای دستکاری عملکرد مدارهای عصبی، استفاده از ابزارهای ژنتیک مولکولی است، رویکردی که اپتوژنتیک نامیده می‌شود. روش‌های اپتوژنتیک در نتیجه شناسایی و شبیه‌سازی کانال‌های باکتریایی که به عنوان اوپسین شناخته می‌شوند، مشابه اوپسین‌های موجود در شبکیه حیوانات، پدیدار شدند. اوپسین‌های باکتریایی از همان کروموفور موجود در اوپسین‌های شبکیه برای تبدیل انرژی نور به یک سیگنال شیمیایی که پروتئین‌های کانال را فعال می‌کند، استفاده می‌کنند. از آنجایی که اوپسین‌ها هنگام جذب فوتون‌ها، جریان‌های غشایی را تعدیل می‌کنند، می‌توان از نور برای کنترل فعالیت سلول‌های عصبی هنگام ادغام کروموفورهای باکتریایی در غشای هر نورونی استفاده کرد. سه اوپسین باکتریایی برای اصلاح تحریک‌پذیری نورونی استفاده شده‌اند: باکتریورودوپسین، هالورودوپسین و کانالرودوپسین (شکل 1.11A). هر دو باکتریورودوپسین و هالورودوپسین یک اثر فوق قطبی‌سازی خالص بر روی سلول‌ها دارند: باکتریورودوپسین یون‌های ⁺H را از داخل سلول به خارج و هالورودوپسین یون‌های -Cl را از خارج به داخل سلول هدایت می‌کند. در مقابل، کانالرودوپسین کاتیون‌ها (⁺Na⁺، K⁺Ca²⁺، H) و همچنین آنیون‌ها (-Cl) را هدایت می‌کند و بسته به نوع کانالرودوپسین و طول موج نور مورد استفاده، مدولاسیون دپلاریزاسیون یا فوق قطبی‌سازی را فراهم می‌کند.

The genes for opsins can be intro-duced into neurons either in living brain slices or intact animals. In brain slices, a variety of viral transduction methods are used. In whole animals genetic methods are used (see “Genetic Analysis of Neural Systems”). Once the opsins are expressed in living neurons, these neurons can be illuminated by specific wavelengths of light, and neural activity can be manipulated with a high degree of spatial and temporal resolution, due to microscopic illumination of one or more opsin-labeled nerve cells. In awake and behaving animals, this approach can be used during the performance of specific tasks to evaluate the role of the optogenetically modified neurons in task performance (Figure 1.11B). When optogenetic methods are applied in brain slices, synaptic activity in axon terminals and dendrites can be modified locally by illuminating only those regions of the opsin-expressing nerve cell; the resulting change in local circuit activity can then be recorded electrophysiologically or optically (Figure 1.11C,D). Thus, optogenetic approaches can modify neuronal activity at a variety of scales—from single neurons to local neural circuits and even to more widely distributed neural networks that influence specific behaviors.

ژن‌های مربوط به اوپسین‌ها را می‌توان در برش‌های مغز زنده یا حیوانات دست‌نخورده به نورون‌ها وارد کرد. در برش‌های مغز، از روش‌های مختلف انتقال ویروسی استفاده می‌شود. در کل حیوانات از روش‌های ژنتیکی استفاده می‌شود (به «تحلیل ژنتیکی سیستم‌های عصبی» مراجعه کنید). پس از بیان اوپسین‌ها در نورون‌های زنده، این نورون‌ها می‌توانند توسط طول موج‌های خاصی از نور روشن شوند و فعالیت عصبی می‌تواند با درجه بالایی از وضوح مکانی و زمانی، به دلیل روشنایی میکروسکوپی یک یا چند سلول عصبی نشاندار شده با اوپسین، دستکاری شود. در حیوانات بیدار و در حال رفتار، این رویکرد می‌تواند در طول انجام وظایف خاص برای ارزیابی نقش نورون‌های اصلاح‌شده اپتوژنتیکی در انجام وظیفه مورد استفاده قرار گیرد (شکل 1.11B). هنگامی که روش‌های اپتوژنتیکی در برش‌های مغز اعمال می‌شوند، فعالیت سیناپسی در پایانه‌های آکسون و دندریت‌ها را می‌توان با روشن کردن فقط آن نواحی از سلول عصبی بیان‌کننده اوپسین، به صورت محلی اصلاح کرد. تغییر حاصل در فعالیت مدار محلی را می‌توان به صورت الکتروفیزیولوژیکی یا نوری ثبت کرد (شکل 1.11C،D). بنابراین، رویکردهای اپتوژنتیک می‌توانند فعالیت نورونی را در مقیاس‌های مختلف – از نورون‌های منفرد گرفته تا مدارهای عصبی موضعی و حتی شبکه‌های عصبی توزیع‌شده‌تر که بر رفتارهای خاص تأثیر می‌گذارند – تغییر دهند.

FIGURE 1.11 Optogenetic methods used to control electrical activity in nerve cells. (A) Two bacterial opsins, showing their 7-transmembrane domains. The light-sensing all-trans retinal transduces a change in illumination to transiently open the channels. (B) A fiber-optic probe, stabilized with a permanent head mount, can use a laser to deliver a narrow bandwidth of light to specific opsin-expressing neurons. (C) Illumination of bacterial opsins expressed in striatal neurons that regulate movement. Neurons expressing channelrhodopsin in the striatum, where neurons have little or no spontaneous action potential activity (regions on the graph with very few marks), fire robustly when illuminated (the histogram indicates action potential frequency when light is on and channelrhodopsin is activated). (D) Neurons in the substantia nigra pars reticulata, where neurons have a high frequency of spontaneous action potential activity (rasters and histograms in the leftand right-flanking regions), can be “silenced” transiently by illumination in the striatum. The striatal axons release the inhibitory neurotransmitter GABA. Thus, when the striatal neurons are stimulated optogenetically, the result of the “activation” is increased inhibition in the substantia nigra. Thus, optogenetic mechanisms can assess the physiology of neural circuits based on the activation of neuronal populations. (A after Zhang et al., 2011; C,D after Kravitz et al., 2010.)

شکل ۱.۱۱ روش‌های اپتوژنتیکی مورد استفاده برای کنترل فعالیت الکتریکی در سلول‌های عصبی. (الف) دو اوپسین باکتریایی، دامنه‌های ۷-غشایی خود را نشان می‌دهند. شبکیه تمام-ترانس حساس به نور، تغییر در روشنایی را برای باز کردن موقت کانال‌ها ایجاد می‌کند. (ب) یک کاوشگر فیبر نوری، که با یک پایه دائمی سر تثبیت شده است، می‌تواند از لیزر برای رساندن پهنای باند باریکی از نور به نورون‌های بیان‌کننده اوپسین خاص استفاده کند. (ج) روشن کردن اوپسین‌های باکتریایی بیان‌شده در نورون‌های جسم مخطط که حرکت را تنظیم می‌کنند. نورون‌های بیان‌کننده کانال‌رودوپسین در جسم مخطط، جایی که نورون‌ها فعالیت پتانسیل عمل خودبه‌خودی کم یا بدون فعالیت دارند (مناطقی روی نمودار با علامت‌های بسیار کم)، هنگام روشن شدن به شدت شلیک می‌کنند (هیستوگرام فرکانس پتانسیل عمل را هنگام روشن بودن نور و فعال شدن کانال‌رودوپسین نشان می‌دهد). (د) نورون‌های موجود در جسم سیاه بخش مشبک، جایی که نورون‌ها فرکانس بالایی از فعالیت خودبه‌خودی پتانسیل عمل دارند (رسترها و هیستوگرام‌ها در نواحی چپ و راست)، می‌توانند به طور موقت توسط روشنایی در جسم مخطط “خاموش” شوند. آکسون‌های جسم مخطط، انتقال‌دهنده عصبی مهاری GABA را آزاد می‌کنند. بنابراین، هنگامی که نورون‌های جسم مخطط به صورت اپتوژنتیکی تحریک می‌شوند، نتیجه “فعال‌سازی”، افزایش مهار در جسم مخطط است. بنابراین، مکانیسم‌های اپتوژنتیکی می‌توانند فیزیولوژی مدارهای عصبی را بر اساس فعال‌سازی جمعیت‌های نورونی ارزیابی کنند. (A پس از ژانگ و همکاران، ۲۰۱۱؛ C،D پس از کراویتز و همکاران، ۲۰۱۰.)

Organization of the Human Nervous System

Neural circuits that process similar types of information make up neural systems that serve broader purposes. The most general functional distinction divides such collections into sensory systems that acquire and process information from the internal and external environments (e.g., the visual system or the auditory system, both described in Unit II); and motor systems that respond to such information by generating movements (described in Unit III). There are, however, large numbers of cells and circuits that lie between these relatively well defined input and output systems. These are collectively referred to as associational systems, and they mediate the most complex and least well characterized brain functions (see Unit V). In addition to recognizing these broad functional distinctions, neuroscientists and neurologists have conventionally divided the vertebrate nervous system anatomically into central and peripheral components (Figure 1.12). The central nervous system, typically referred to as the CNS, comprises the brain (cerebral hemispheres, diencephalon, cerebellum, and brainstem) and the spinal cord. The peripheral nervous system (PNS) includes the sensory neurons that link sensory receptors on the body surface or deeper within it with relevant processing circuits in the CNS. The motor portion of the PNS in turn consists of two components. The motor axons that connect the brain and spinal cord to skeletal muscles make up the somatic motor division of the PNS, whereas the cells and axons that innervate smooth muscle, cardiac muscle, and glands make up the visceral or autonomic motor division.

سازماندهی سیستم عصبی انسان

مدارهای عصبی که انواع مشابهی از اطلاعات را پردازش می‌کنند، سیستم‌های عصبی را تشکیل می‌دهند که اهداف گسترده‌تری را دنبال می‌کنند. عمومی‌ترین تمایز عملکردی، چنین مجموعه‌هایی را به سیستم‌های حسی که اطلاعات را از محیط‌های داخلی و خارجی کسب و پردازش می‌کنند (مثلاً سیستم بینایی یا سیستم شنوایی، که هر دو در بخش دوم توضیح داده شده‌اند) و سیستم‌های حرکتی که با ایجاد حرکات به چنین اطلاعاتی پاسخ می‌دهند (در بخش سوم توضیح داده شده‌اند) تقسیم می‌کند. با این حال، تعداد زیادی سلول و مدار وجود دارد که بین این سیستم‌های ورودی و خروجی نسبتاً مشخص قرار دارند. این سیستم‌ها در مجموع به عنوان سیستم‌های ارتباطی شناخته می‌شوند و پیچیده‌ترین و کمتر شناخته شده‌ترین عملکردهای مغز را واسطه‌گری می‌کنند (به بخش پنجم مراجعه کنید). علاوه بر تشخیص این تمایزات عملکردی گسترده، دانشمندان علوم اعصاب و متخصصان مغز و اعصاب، سیستم عصبی مهره‌داران را به طور آناتومیکی به اجزای مرکزی و محیطی تقسیم کرده‌اند (شکل 1.12). سیستم عصبی مرکزی، که معمولاً به عنوان CNS شناخته می‌شود، شامل مغز (نیمکره‌های مغزی، دیانسفالون، مخچه و ساقه مغز) و نخاع است. سیستم عصبی محیطی (PNS) شامل نورون‌های حسی است که گیرنده‌های حسی روی سطح بدن یا در اعماق آن را با مدارهای پردازشی مربوطه در CNS مرتبط می‌کنند. بخش حرکتی PNS به نوبه خود از دو جزء تشکیل شده است. آکسون‌های حرکتی که مغز و نخاع را به عضلات اسکلتی متصل می‌کنند، بخش حرکتی سوماتیک PNS را تشکیل می‌دهند، در حالی که سلول‌ها و آکسون‌هایی که عضله صاف، عضله قلبی و غدد را عصب‌دهی می‌کنند، بخش حرکتی احشایی یا خودکار را تشکیل می‌دهند.

FIGURE 1.12 The major anatomical components of the nervous system and their functional relationships. (A) The CNS (brain and spinal cord) and PNS (spinal and cranial nerves). (B) Diagram of the major components of the CNS and PNS and their functional relationships. Stimuli from the environment convey information to processing circuits in the brain and spinal cord, which in turn interpret their significance and send signals to peripheral effectors that move the body and adjust the workings of its internal organs.

شکل ۱.۱۲ اجزای اصلی آناتومیک سیستم عصبی و روابط عملکردی آنها. (الف) CNS (مغز و نخاع) و PNS (اعصاب نخاعی و جمجمه‌ای). (ب) نمودار اجزای اصلی CNS و PNS و روابط عملکردی آنها. محرک‌ها از محیط، اطلاعات را به مدارهای پردازش در مغز و نخاع منتقل می‌کنند، که به نوبه خود اهمیت آنها را تفسیر کرده و سیگنال‌هایی را به عوامل مؤثر محیطی می‌فرستند که بدن را حرکت داده و عملکرد اندام‌های داخلی آن را تنظیم می‌کنند.

Those nerve cell bodies that reside in the PNS are located in ganglia, which are simply local accumulations of nerve cell bodies and supporting cells. Peripheral axons are gathered into bundles called nerves, many of which are enveloped by the glial cells of the PNS; as mentioned earlier, these peripheral glia are called Schwann cells  (see above), and they either myelinate these axons or provide a single glial covering that protects otherwise unmyelinated axons within peripheral nerves.

آن دسته از اجسام سلولی عصبی که در PNS قرار دارند، در گانگلیون‌ها قرار دارند که تجمعات موضعی اجسام سلولی عصبی و سلول‌های پشتیبان هستند. آکسون‌های محیطی در دسته‌هایی به نام اعصاب جمع می‌شوند که بسیاری از آنها توسط سلول‌های گلیال PNS احاطه شده‌اند. همانطور که قبلاً ذکر شد، این گلیاهای محیطی سلول‌های شوان نامیده می‌شوند (به بالا مراجعه کنید) و یا این آکسون‌ها را میلین‌دار می‌کنند یا یک پوشش گلیال واحد ایجاد می‌کنند که از آکسون‌های بدون میلین در اعصاب محیطی محافظت می‌کند.

Two gross histological terms distinguish regions rich in neuronal cell bodies versus regions rich in axons. Gray matter refers to any accumulation of cell bodies and neuropil in the brain and spinal cord. White matter (named for its relatively light appearance, the result of the lipid content of myelin) refers to axon tracts and commissures. Within gray matter, nerve cells are arranged in two different ways. A local accumulation with neurons that have roughly similar connections and functions is called a nucleus (plural: nuclei, not to be confused with the nucleus of a cell); such collections are found throughout the cerebrum, diencephalon, brainstem, and spinal cord. In contrast, cortex (plural: cortices) describes sheetlike arrays of nerve cells. The cortices of the cerebral hemispheres and of the cerebellum provide the clearest examples of this organizational principle. Within the white matter of the CNS, axons are gathered into tracts that are more or less analogous to nerves in the periphery. Each tract contains axons that typically originate in the same gray matter structure, are organized in parallel, and often terminate in the same division of gray matter at some distance from their origin. Tracts that cross the midline of the brain, such as the corpus callosum that interconnects the cerebral hemispheres, are referred to as commissures. The sensory tracts of the dorsal spinal cord are referred to as columns.

دو اصطلاح بافت‌شناسی کلی، نواحی غنی از اجسام سلولی نورونی را در مقابل نواحی غنی از آکسون‌ها متمایز می‌کنند. ماده خاکستری به هرگونه تجمع اجسام سلولی و نوروپیل در مغز و نخاع اشاره دارد. ماده سفید (که به دلیل ظاهر نسبتاً روشن آن، نتیجه محتوای لیپیدی میلین نامگذاری شده است) به مسیرهای آکسونی و رابط‌ها اشاره دارد. در ماده خاکستری، سلول‌های عصبی به دو شکل مختلف مرتب شده‌اند. یک تجمع موضعی با نورون‌هایی که اتصالات و عملکردهای تقریباً مشابهی دارند، هسته نامیده می‌شود (جمع: هسته‌ها، نباید با هسته سلول اشتباه گرفته شود)؛ چنین مجموعه‌هایی در سراسر مخ، دیانسفال، ساقه مغز و نخاع یافت می‌شوند. در مقابل، قشر (جمع: قشرها) آرایه‌های صفحه‌ای شکل از سلول‌های عصبی را توصیف می‌کند. قشرهای نیمکره‌های مغزی و مخچه واضح‌ترین نمونه‌های این اصل سازمانی را ارائه می‌دهند. در ماده سفید CNS، آکسون‌ها در مسیرهایی جمع می‌شوند که کم و بیش مشابه اعصاب در محیط هستند. هر مسیر شامل آکسون‌هایی است که معمولاً از ساختار یکسانی در ماده خاکستری منشأ می‌گیرند، به صورت موازی سازماندهی شده‌اند و اغلب در فاصله‌ای از مبدأ خود به یک بخش از ماده خاکستری ختم می‌شوند. مسیرهایی که از خط میانی مغز عبور می‌کنند، مانند جسم پینه‌ای که نیمکره‌های مغزی را به هم متصل می‌کند، رابط نامیده می‌شوند. مسیرهای حسی نخاع پشتی ستون نامیده می‌شوند.

The organization of the visceral motor division of the PNS (the nerve cells that control the functions of the  visceral organs, including the heart, lungs, gastrointestinal tract, and genitalia) is a bit more complicated (see Chapter 21). Nearly all components of the PNS—neurons and glia—are derived from the neural crest (see Chapter 22). Visceral motor neurons in the brainstem and spinal cord—the so-called preganglionic neurons—form synapses with peripheral motor neurons that lie in the autonomic ganglia. The peripheral motor neurons in autonomic ganglia innervate smooth muscle, glands, and cardiac muscle, thus controlling most involuntary (visceral) behavior. In the sympathetic division of the autonomic motor system, the ganglia lie along or in front of the vertebral column and send their axons to a variety of peripheral targets. In the parasympathetic division, the ganglia are found in or adjacent to the organs they innervate. Another component of the visceral motor system, called the enteric system, comprises small ganglia as well as individual neurons scattered throughout the wall of the gut. These neurons and their intrinsic axonal connections comprise vast neural networks that influence enteric motility and secretion. More details about the physical structures and overall anatomy of the human nervous system can be found in the Appendix and the Atlas in the back of this book.

سازماندهی بخش حرکتی احشایی سیستم عصبی محیطی (PNS) (سلول‌های عصبی که عملکرد اندام‌های احشایی، از جمله قلب، ریه‌ها، دستگاه گوارش و اندام تناسلی را کنترل می‌کنند) کمی پیچیده‌تر است (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). تقریباً تمام اجزای PNS – نورون‌ها و گلیا – از تاج عصبی مشتق می‌شوند (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). نورون‌های حرکتی احشایی در ساقه مغز و نخاع – که نورون‌های پیش‌گانگلیونی نامیده می‌شوند – با نورون‌های حرکتی محیطی که در گانگلیون‌های اتونوم قرار دارند، سیناپس تشکیل می‌دهند. نورون‌های حرکتی محیطی در گانگلیون‌های اتونوم، عضلات صاف، غدد و عضله قلب را عصب‌دهی می‌کنند و بنابراین بیشتر رفتارهای غیرارادی (احشایی) را کنترل می‌کنند. در بخش سمپاتیک سیستم حرکتی اتونوم، گانگلیون‌ها در امتداد یا جلوی ستون مهره‌ها قرار دارند و آکسون‌های خود را به اهداف محیطی مختلفی می‌فرستند. در بخش پاراسمپاتیک، گانگلیون‌ها در اندام‌هایی که عصب‌دهی می‌کنند یا در مجاورت آنها یافت می‌شوند. یکی دیگر از اجزای سیستم حرکتی احشایی، سیستم روده‌ای نامیده می‌شود که شامل گانگلیون‌های کوچک و همچنین نورون‌های منفرد پراکنده در سراسر دیواره روده است. این نورون‌ها و اتصالات آکسونی ذاتی آنها، شبکه‌های عصبی وسیعی را تشکیل می‌دهند که بر حرکت و ترشح روده تأثیر می‌گذارند. جزئیات بیشتر در مورد ساختارهای فیزیکی و آناتومی کلی سیستم عصبی انسان را می‌توان در پیوست و اطلس انتهای این کتاب یافت.

Neural Systems

Several characteristics distinguish neural systems within the complex array of anatomical components that make up any nervous system; primary among these are unity of function, representation of specific information, specific connectivity among select brain regions, and subdivision into subsystems for relaying and processing information in parallel. The most important of these is the unity of function evident in a selectively interconnected ensemble of neurons distributed over multiple ganglia in the PNS, or nuclei and cortices in the CNS. For example, the visual system is defined by all the neurons and connections primarily dedicated to vision, the auditory system by those dedicated to hearing, the somatosensory system by those dedicated to the sense of touch, the pyramidal motor system by the neurons and connections dedicated to voluntary movement, and so on for many other identifiable systems. In many instances, a system’s components are distributed throughout the body and brain. Thus, sensory systems include peripheral sensory specializations in eye, ear, skin, nose, and tongue, while motor systems include the peripheral motor nerves and target muscles required to perform various actions. Both sensory and motor systems entail nerve pathways that connect the periphery with nuclei in the spinal cord, brainstem, and thalamus, as well as the relevant areas of the cerebral cortex.

سیستم‌های عصبی

چندین ویژگی، سیستم‌های عصبی را در مجموعه پیچیده‌ای از اجزای آناتومیکی که هر سیستم عصبی را تشکیل می‌دهند، متمایز می‌کند. از جمله مهم‌ترین این ویژگی‌ها می‌توان به وحدت عملکرد، نمایش اطلاعات خاص، اتصال خاص بین مناطق منتخب مغز و تقسیم به زیرسیستم‌هایی برای انتقال و پردازش اطلاعات به صورت موازی اشاره کرد. مهم‌ترین این ویژگی‌ها، وحدت عملکرد مشهود در مجموعه‌ای از نورون‌های به هم پیوسته انتخابی است که در چندین گانگلیون در PNS یا هسته‌ها و قشرها در CNS توزیع شده‌اند. به عنوان مثال، سیستم بینایی توسط تمام نورون‌ها و اتصالاتی که در درجه اول به بینایی اختصاص دارند، سیستم شنوایی توسط آنهایی که به شنوایی اختصاص دارند، سیستم حسی-تنی توسط آنهایی که به حس لامسه اختصاص دارند، سیستم حرکتی هرمی توسط نورون‌ها و اتصالاتی که به حرکت ارادی اختصاص دارند و به همین ترتیب برای بسیاری از سیستم‌های قابل شناسایی دیگر تعریف می‌شود. در بسیاری از موارد، اجزای یک سیستم در سراسر بدن و مغز توزیع شده‌اند. بنابراین، سیستم‌های حسی شامل تخصص‌های حسی محیطی در چشم، گوش، پوست، بینی و زبان هستند، در حالی که سیستم‌های حرکتی شامل اعصاب حرکتی محیطی و عضلات هدف مورد نیاز برای انجام اعمال مختلف هستند. هر دو سیستم حسی و حرکتی شامل مسیرهای عصبی هستند که محیط را به هسته‌های نخاع، ساقه مغز و تالاموس و همچنین نواحی مربوطه در قشر مغز متصل می‌کنند.

Two other features of many neural systems are orderly representation of information at various levels, and a division of the function of the system into submodalities that are typically relayed and processed in parallel pathways. Parallel pathways arise because virtually all neural systems have identifiable subsystems. The human visual system, for instance, has subsystems that emphasize stimulus characteristics such as color, form, or motion, with each class of information relayed and processed separately to some degree. Similar segregation of information subtypes into parallel pathways is apparent in other sensory and motor systems.

دو ویژگی دیگر بسیاری از سیستم‌های عصبی، نمایش منظم اطلاعات در سطوح مختلف و تقسیم عملکرد سیستم به زیرمقیاس‌هایی است که معمولاً در مسیرهای موازی منتقل و پردازش می‌شوند. مسیرهای موازی به این دلیل ایجاد می‌شوند که تقریباً همه سیستم‌های عصبی دارای زیرسیستم‌های قابل شناسایی هستند. به عنوان مثال، سیستم بینایی انسان دارای زیرسیستم‌هایی است که بر ویژگی‌های محرک مانند رنگ، شکل یا حرکت تأکید می‌کنند و هر دسته از اطلاعات تا حدی جداگانه منتقل و پردازش می‌شوند. تفکیک مشابه زیرگروه‌های اطلاعات به مسیرهای موازی در سایر سیستم‌های حسی و حرکتی نیز مشهود است.

For systems such as vision and somatic sensation (e.g., touch)—systems that function to distinguish differences between neighboring points in the visual field or on the body’s surface—the representation of information is topographic. Such representations form topographic maps that reflect a point-to-point correspondence between the sensory periphery (the visual field or the body surface) and neighboring neurons within the central components of the system (in the spinal cord and brain). Motor systems also entail topographic representations of movements, although here the direction of information flow is from the CNS to the periphery.

برای سیستم‌هایی مانند بینایی و حس پیکری (مثلاً لامسه) – سیستم‌هایی که برای تشخیص تفاوت‌های بین نقاط مجاور در میدان بینایی یا روی سطح بدن عمل می‌کنند – نمایش اطلاعات توپوگرافیک است. چنین نمایش‌هایی نقشه‌های توپوگرافیک را تشکیل می‌دهند که منعکس کننده تطابق نقطه به نقطه بین حاشیه حسی (میدان بینایی یا سطح بدن) و نورون‌های مجاور در اجزای مرکزی سیستم (در نخاع و مغز) هستند. سیستم‌های حرکتی همچنین شامل نمایش‌های توپوگرافی حرکات هستند، اگرچه در اینجا جهت جریان اطلاعات از سیستم عصبی مرکزی به سمت محیط است.

For neural systems where the representation of information does not depend on discriminating neighboring points in a field—for example, hearing, smell, and taste— organizational principles compare, assess, and integrate multiple stimulus attributes in an orderly way that facilitates the extraction and processing of essential information. These representations, many of which remain only partially understood, are collectively referred to as computational maps. The organization of even more complex information such as perception, attention, emotions, and memories is also unclear, and presumably involves processing that engages additional networks beyond the relatively rudimentary level of topographic or computational maps in sensory and motor cortices (see Unit V).

برای سیستم‌های عصبی که در آن‌ها نمایش اطلاعات به تشخیص نقاط مجاور در یک میدان وابسته نیست – مثلاً شنوایی، بویایی و چشایی – اصول سازماندهی، ویژگی‌های محرک‌های متعدد را به روشی منظم مقایسه، ارزیابی و ادغام می‌کنند که استخراج و پردازش اطلاعات ضروری را تسهیل می‌کند. این نمایش‌ها، که بسیاری از آن‌ها هنوز تا حدی درک نشده‌اند، در مجموع به عنوان نقشه‌های محاسباتی شناخته می‌شوند. سازماندهی اطلاعات پیچیده‌تر مانند ادراک، توجه، احساسات و خاطرات نیز نامشخص است و احتمالاً شامل پردازشی است که شبکه‌های اضافی را فراتر از سطح نسبتاً ابتدایی نقشه‌های توپوگرافی یا محاسباتی در قشرهای حسی و حرکتی درگیر می‌کند (به بخش پنجم مراجعه کنید).

Genetic Analysis of Neural Systems

Genetic analyses of nervous system function in health and neural disorders have been made by examining families in which a disease is inherited in a Mendelian fashion (i.e., due to both parents carrying one copy of a recessive gene, leading to homozygosity for this gene in offspring, or by one parent carrying a non-lethal dominant gene that is passed on to an offspring). An alternative approach is statistical correlation of likely disease genes drawn from analyses of large cohorts of individuals with the same clinical diagnoses (genome-wide association studies, or GWAS). The idea with GWAS is that if a genetic variant occurs with a greater than random frequency in patients with a clinically diagnosed condition such as Alzheimer’s disease, schizophrenia, or autism, it probably contributes to that pathology. Once identified, human disease genes can be “modeled” in experimental animals that have orthologous genes (identical or similar genes based on sequence and chromosomal location). The identification of genes associated with diseases of the nervous system provides a direct connection between the brain’s genomic foundations and brain structure and function.

تحلیل ژنتیکی سیستم‌های عصبی

تحلیل‌های ژنتیکی عملکرد سیستم عصبی در سلامت و اختلالات عصبی با بررسی خانواده‌هایی انجام شده است که در آن‌ها یک بیماری به روش مندلی به ارث می‌رسد (یعنی به دلیل اینکه هر دو والدین یک نسخه از یک ژن مغلوب را حمل می‌کنند که منجر به هموزیگوت بودن این ژن در فرزندان می‌شود، یا توسط یکی از والدین که یک ژن غالب غیرکشنده را حمل می‌کند که به فرزندان منتقل می‌شود). یک رویکرد جایگزین، همبستگی آماری ژن‌های بیماری احتمالی است که از تجزیه و تحلیل گروه‌های بزرگی از افراد با تشخیص‌های بالینی یکسان (مطالعات ارتباط در سطح ژنوم یا GWAS) به دست آمده است. ایده GWAS این است که اگر یک گونه ژنتیکی با فراوانی بیشتر از حد تصادفی در بیمارانی با یک بیماری بالینی تشخیص داده شده مانند بیماری آلزایمر، اسکیزوفرنی یا اوتیسم رخ دهد، احتمالاً در آن آسیب‌شناسی نقش دارد. پس از شناسایی، ژن‌های بیماری انسانی را می‌توان در حیوانات آزمایشگاهی که دارای ژن‌های ارتولوگ (ژن‌های یکسان یا مشابه بر اساس توالی و موقعیت کروموزومی) هستند، “مدل‌سازی” کرد. شناسایی ژن‌های مرتبط با بیماری‌های سیستم عصبی، ارتباط مستقیمی بین مبانی ژنومی مغز و ساختار و عملکرد مغز ایجاد می‌کند.

       BOX 1A  Model Organisms in Neuroscience

Much modern neuroscience focuses on understanding the or ganization and function of the human nervous system, as well as the pathological bases of neurological and psychiatric diseases. These issues, however, are difficult to address by studying the human brain; therefore, neuroscientists have relied on the nervous systems of other animals as a guide. A wealth of information about the anatomy, biochemistry, physiology, cell biology, and genetics of neural systems has been gleaned by studying the brains of a va-riety of species.

جعبه ۱ الف  مدل‌سازی موجودات در علوم اعصاب

علوم اعصاب مدرن تا حد زیادی بر درک سازماندهی و عملکرد سیستم عصبی انسان و همچنین مبانی پاتولوژیک بیماری‌های عصبی و روانی تمرکز دارد. با این حال، پرداختن به این مسائل با مطالعه مغز انسان دشوار است. بنابراین، دانشمندان علوم اعصاب به سیستم عصبی سایر حیوانات به عنوان راهنما تکیه کرده‌اند. اطلاعات زیادی در مورد آناتومی، بیوشیمی، فیزیولوژی، زیست‌شناسی سلولی و ژنتیک سیستم‌های عصبی با مطالعه مغز گونه‌های مختلف جمع‌آوری شده است.

Often the choice of model species studied reflects the assumptions about enhanced  functional  capacity  in  that species; for example, from the 1950s through the 1970s, cats were the subjects of pioneering studies on visual function because they are highly “visual” animals, and therefore could be expected to have well-developed brain regions devoted to vision—regions similar to those found in primates, including humans. Much of what is currently known about human vision is based on studies carried out in cats. Studies on invertebrates such as the squid and the sea slug Aplysia californica yielded similarly critical insights into the basic cell biology of neurons, synaptic transmission, and synaptic plasticity (the basis of learning and memory). Both the squid and the sea slug were chosen because of certain exceptionally large nerve cells with stereotypic identity and connections that were well suited to physiological measurements. In each case, the advantages offered by these cells made it possible to perform experiments that helped answer key questions.

اغلب انتخاب گونه‌های مدل مورد مطالعه، نشان‌دهنده فرضیاتی در مورد ظرفیت عملکردی افزایش‌یافته در آن گونه است؛ برای مثال، از دهه 1950 تا 1970، گربه‌ها موضوع مطالعات پیشگام در مورد عملکرد بینایی بودند، زیرا حیواناتی بسیار “بینایی” هستند و بنابراین می‌توان انتظار داشت که مناطق مغزی توسعه‌یافته‌ای مختص بینایی داشته باشند – مناطقی مشابه آنچه در نخستی‌ها، از جمله انسان، یافت می‌شود. بخش عمده‌ای از آنچه در حال حاضر در مورد بینایی انسان می‌دانیم، مبتنی بر مطالعات انجام شده در گربه‌ها است. مطالعات روی بی‌مهرگانی مانند ماهی مرکب و حلزون دریایی Aplysia californica بینش‌های حیاتی مشابهی در مورد زیست‌شناسی سلولی پایه نورون‌ها، انتقال سیناپسی و انعطاف‌پذیری سیناپسی (اساس یادگیری و حافظه) به همراه داشته است. هم ماهی مرکب و هم حلزون دریایی به دلیل برخی سلول‌های عصبی فوق‌العاده بزرگ با هویت کلیشه‌ای و ارتباطاتی که برای اندازه‌گیری‌های فیزیولوژیکی مناسب بودند، انتخاب شدند. در هر مورد، مزایای ارائه شده توسط این سلول‌ها، انجام آزمایش‌هایی را که به پاسخ به سؤالات کلیدی کمک می‌کردند، امکان‌پذیر ساخت.

Biochemical,  cellular,  anatomical, physiological, and behavioral studies continue to be conducted on a wide range of animals. However, the complete sequencing of the genomes of invertebrate and vertebrate species, including mammals, has led to the informal adoption by many neuroscientists of four “model” organisms based on the ability to do genetic analysis and manipulation in each of these species. A majority of the genes in the human genome are ex-pressed in the developing and adult nervous system. The same is true in the nematode worm Caenorhabditis elegans; the fruit fly Drosophila melanogaster; the zebrafish (Danio rerio); and the house mouse (Mus musculus)—the four species commonly used in modern genetics, and used increasingly in neuroscience. Despite certain limitations in each of these species, the availability of their genomes facilitates research on a range of questions at the molecular, cellular, anatomical, and physiological levels.

مطالعات بیوشیمیایی، سلولی، آناتومیکی، فیزیولوژیکی و رفتاری همچنان بر روی طیف وسیعی از حیوانات انجام می‌شود. با این حال، توالی‌یابی کامل ژنوم گونه‌های بی‌مهره و مهره‌داران، از جمله پستانداران، منجر به پذیرش غیررسمی چهار موجود زنده «مدل» توسط بسیاری از دانشمندان علوم اعصاب بر اساس توانایی انجام تجزیه و تحلیل ژنتیکی و دستکاری در هر یک از این گونه‌ها شده است. اکثر ژن‌های ژنوم انسان در سیستم عصبی در حال رشد و بالغ بیان می‌شوند. همین امر در مورد کرم نماتد Caenorhabditis elegans؛ مگس میوه Drosophila melanogaster؛ ماهی گورخری (Danio rerio)؛ و موش خانگی (Mus musculus) نیز صادق است – چهار گونه‌ای که معمولاً در ژنتیک مدرن استفاده می‌شوند و به طور فزاینده‌ای در علوم اعصاب مورد استفاده قرار می‌گیرند. با وجود محدودیت‌های خاص در هر یک از این گونه‌ها، در دسترس بودن ژنوم آنها، تحقیق در مورد طیف وسیعی از سوالات در سطوح مولکولی، سلولی، آناتومیکی و فیزیولوژیکی را تسهیل می‌کند.

One advantage of these model species is that the wealth of genetic and genomic information for each one permits sophisticated manipulation of gene expression and function. Thus, once an important gene for brain development or later function is identified, it can be specifically manipulated in the worm, fly, fish, or mouse. Large-scale screens of mutant animals whose genomes have been modified randomly by chemical mutagens allow investigators to search for changes from typical development structure and function (the phenotype) and to identify genes related to specific aspects of brain architecture or behavior. Similar efforts, although more limited in scope, have identified spontaneous or induced mutations in the mouse that disrupt brain development or function. In addition, manipulations that result in so-called transgenic animals permit genes to be introduced into the genome (“knocked in”), or to be deleted or mutated (“knocked out”) using the remarkable capacity of genomes to splice in new sequences that are similar to endogenous genes. This capacity, referred to as homologous recombination, allows DNA constructs that disrupt or alter the expression of specific genes to be inserted into the location of the normal gene in the host species. These approaches allow assessment of the consequences of eliminating or altering gene function.

یکی از مزایای این گونه‌های مدل این است که اطلاعات ژنتیکی و ژنومی فراوان برای هر یک از آنها، امکان دستکاری پیچیده بیان و عملکرد ژن را فراهم می‌کند. بنابراین، هنگامی که یک ژن مهم برای رشد مغز یا عملکرد بعدی آن شناسایی شد، می‌توان آن را به طور خاص در کرم، مگس، ماهی یا موش دستکاری کرد. غربالگری در مقیاس بزرگ از حیوانات جهش‌یافته که ژنوم آنها به طور تصادفی توسط جهش‌زاهای شیمیایی اصلاح شده است، به محققان این امکان را می‌دهد که تغییرات ساختار و عملکرد معمول رشد (فنوتیپ) را جستجو کنند و ژن‌های مرتبط با جنبه‌های خاص معماری یا رفتار مغز را شناسایی کنند. تلاش‌های مشابه، اگرچه دامنه محدودتری دارند، جهش‌های خودبه‌خودی یا القایی را در موش شناسایی کرده‌اند که رشد یا عملکرد مغز را مختل می‌کند. علاوه بر این، دستکاری‌هایی که منجر به حیوانات به اصطلاح تراریخته می‌شوند، اجازه می‌دهند ژن‌ها با استفاده از ظرفیت قابل توجه ژنوم‌ها برای پیوند در توالی‌های جدید که مشابه ژن‌های درون‌زا هستند، وارد ژنوم شوند (“knocked in”)، یا حذف یا جهش یافته شوند (“knocked out”). این قابلیت که به عنوان نوترکیبی همولوگ شناخته می‌شود، به ساختارهای DNA که بیان ژن‌های خاص را مختل یا تغییر می‌دهند، اجازه می‌دهد تا در محل ژن طبیعی در گونه میزبان قرار گیرند. این رویکردها امکان ارزیابی پیامدهای حذف یا تغییر عملکرد ژن را فراهم می‌کنند.

Neuroscientists study the nervous systems and behaviors of other species as well, but with somewhat differ-ent aims. Crustaceans such as crayfish and lobsters and insects such as grasshoppers and cockroaches have been useful for discerning basic rules that govern neural circuit function. Avians and amphibians (chickens and frogs) continue to be useful for studying early neural development, and mammals such as rats are used extensively for neuropharmacological and behavioral studies of adult brain function. Finally, non-human primates (the rhesus monkey in particular) provide opportunities to study complex functions that closely approximate those carried out in the human brain. None of these species, however, is as amenable to genetic and genomic manipulations as are the four species mentioned above, each of which has made significant contributions to understanding the human brain.

دانشمندان علوم اعصاب، سیستم‌های عصبی و رفتارهای گونه‌های دیگر را نیز مطالعه می‌کنند، اما با اهدافی تا حدودی متفاوت. سخت‌پوستانی مانند خرچنگ و لابستر و حشراتی مانند ملخ و سوسک برای تشخیص قوانین اساسی حاکم بر عملکرد مدار عصبی مفید بوده‌اند. پرندگان و دوزیستان (مرغ‌ها و قورباغه‌ها) همچنان برای مطالعه رشد عصبی اولیه مفید هستند و پستاندارانی مانند موش‌ها به طور گسترده برای مطالعات نوروفارماکولوژیک و رفتاری عملکرد مغز بزرگسالان استفاده می‌شوند. در نهایت، نخستی‌سانان غیرانسانی (به ویژه میمون رزوس) فرصت‌هایی را برای مطالعه عملکردهای پیچیده‌ای فراهم می‌کنند که تقریباً مشابه عملکردهای انجام شده در مغز انسان هستند. با این حال، هیچ یک از این گونه‌ها به اندازه چهار گونه ذکر شده در بالا، که هر یک سهم قابل توجهی در درک مغز انسان داشته‌اند، در معرض دستکاری‌های ژنتیکی و ژنومی نیستند.

Estimated genome sizes of humans and several model species. Note that the number of genes in an organism’s genome does not correlate with cellular or organismal complexity; the simple nematode Caenorhabditis elegans, for example, has almost the same number of genes as a human. Much genetic activity is dependent on transcription factors that regulate when and to what degree a given gene is expressed.

اندازه تخمینی ژنوم انسان و چندین گونه مدل. توجه داشته باشید که تعداد ژن‌های موجود در ژنوم یک موجود زنده با پیچیدگی سلولی یا ارگانیسمی همبستگی ندارد؛ به عنوان مثال، نماتد ساده Caenorhabditis elegans تقریباً تعداد ژن‌های یکسانی با انسان دارد. بسیاری از فعالیت‌های ژنتیکی به فاکتورهای رونویسی وابسته هستند که زمان و میزان بیان یک ژن خاص را تنظیم می‌کنند.

Most of the analysis of the biological function of human disease genees has been done in mice, although some has been done fruit files (Drosophila melangaster) a nematode worm (Caenorhabditis elegans), and more recently, zebrafish (Danio rerio) (Box 1A). In the fly and worm, “forward” genetic analysis can be used in which flies or worms are randomly mutagenized using chemicals, ultraviolet light, or X-ray irradiation. Mutants with genes orthologous to human genes are then identified based on animal phenotypes that parallel those in humans.

بیشتر تجزیه و تحلیل عملکرد بیولوژیکی ژن‌های بیماری‌های انسانی در موش‌ها انجام شده است، اگرچه برخی از آنها در مورد مگس میوه (Drosophila melangaster)، کرم نماتد (Caenorhabditis elegans) و اخیراً در مورد ماهی زبرا (Danio rerio) (کادر 1A) انجام شده است. در مگس و کرم، می‌توان از تجزیه و تحلیل ژنتیکی “رو به جلو” استفاده کرد که در آن مگس‌ها یا کرم‌ها به طور تصادفی با استفاده از مواد شیمیایی، نور ماوراء بنفش یا تابش اشعه ایکس جهش می‌یابند. سپس جهش‌یافته‌هایی با ژن‌های ارتولوگ با ژن‌های انسانی بر اساس فنوتیپ‌های حیوانی که مشابه فنوتیپ‌های انسانی هستند، شناسایی می‌شوند.

An alternative to mutagenesis is genetic engineering, or “reverse” genetics. This approach is used in several model species; however, for neuroscience, genetically engineered mice have become particularly important, since mutations that parallel those found in humans can be made in orthologous mouse genes (Figure 1.13A). All of the techniques of genetic engineering rely on manipulations either in newly fertilized mouse zygotes (transgenic mice are made this way) or in mouse embryonic stem (ES) cells (“knock-out” and “knock-in” mice are made this way). In each instance, the murine genome is altered so that all cells in the mouse will carry the mutation. Knock-in and knockout mice are made by homologous recombination. This approach relies on endogenous cellular mechanisms for DNA replication and repair. DNA polymerases and ligases can mistake a synthetic DNA sequence targeted by homologous 3and 5 sequences to a specific region of the genome and substitute (“recombine”) the exogenous DNA sequence (at a low frequency) for the sequence normally found at that location. ES cells that have undergone homologous recombination for the targeted gene sequence are then injected into the blastocyst of a newly fertilized in vitro mouse embryo, where they integrate into the developing embryo, including germ cells (embryonic cells that give rise to egg or sperm precursors). This genetically engineered mouse can now pass the engineered gene to subsequent generations.

یک جایگزین برای جهش‌زایی، مهندسی ژنتیک یا ژنتیک «معکوس» است. این رویکرد در چندین گونه مدل استفاده می‌شود؛ با این حال، برای علوم اعصاب، موش‌های مهندسی ژنتیک شده اهمیت ویژه‌ای پیدا کرده‌اند، زیرا جهش‌هایی که مشابه جهش‌های یافت شده در انسان هستند را می‌توان در ژن‌های ارتولوگ موش ایجاد کرد (شکل 1.13A). تمام تکنیک‌های مهندسی ژنتیک به دستکاری‌هایی یا در زیگوت‌های موش تازه لقاح یافته (موش‌های تراریخته به این روش ساخته می‌شوند) یا در سلول‌های بنیادی جنینی (ES) موش («موش‌های ناک اوت» و «ناک این» به این روش ساخته می‌شوند) متکی هستند. در هر مورد، ژنوم موش تغییر می‌کند تا تمام سلول‌های موش حامل جهش باشند. موش‌های ناک این و ناک اوت با نوترکیبی همولوگ ساخته می‌شوند. این رویکرد به مکانیسم‌های سلولی درون‌زا برای تکثیر و ترمیم DNA متکی است. DNA پلیمرازها و لیگازها می‌توانند یک توالی DNA مصنوعی را که توسط توالی‌های همولوگ ۳ و ۵ هدف قرار گرفته است، به اشتباه به یک ناحیه خاص از ژنوم منتقل کنند و توالی DNA خارجی را (با فراوانی کم) با توالی که معمولاً در آن مکان یافت می‌شود، جایگزین کنند (“نوترکیب”). سلول‌های ES که تحت نوترکیبی همولوگ برای توالی ژن هدف قرار گرفته‌اند، سپس به بلاستوسیست جنین موش تازه لقاح یافته در شرایط آزمایشگاهی تزریق می‌شوند، جایی که آنها در جنین در حال رشد، از جمله سلول‌های زایا (سلول‌های جنینی که پیش‌سازهای تخمک یا اسپرم را ایجاد می‌کنند) ادغام می‌شوند. این موش مهندسی ژنتیکی شده اکنون می‌تواند ژن مهندسی شده را به نسل‌های بعدی منتقل کند.

FIGURE 1.13  Genetic engineering. (A) Creation of a homozygous carrier mouse. (B) Conditional mutagenesis using the Cre/lox system, which excises a genetic sequence of interest.(C) DNA editing using CRISPR-Cas9. (A after Stewart and Mintz, 1981.)

شکل ۱.۱۳ مهندسی ژنتیک. (الف) ایجاد یک موش حامل هموزیگوت. (ب) جهش‌زایی شرطی با استفاده از سیستم Cre/lox، که توالی ژنتیکی مورد نظر را حذف می‌کند. (ج) ویرایش DNA با استفاده از CRISPR-Cas9. (الف برگرفته از استوارت و مینتز، ۱۹۸۱.)

Knock-in and knock-out mice can be engineered for con-ditional mutations using the Cre/lox system, in which an exogenous recombinase recognizes unique DNA excision sequences (loxP sequences) that are introduced at the 5¢ and 3¢ ends of an endogenous gene and eliminates the intervening sequence (Figure 1.13B). The loxP sequences are not found in mammalian genomes but occur in genomes of bacteria targeted by certain viruses. The viruses use a unique DNA cutting enzyme, called Cre recombinase (Cre stands for Causes recombination), to cut pieces of DNA out of the bacterial genome, and then recombine the cut ends. Cre recombinase is also not found in any vertebrate genome, so in applying the Cre/lox system to murine models, the gene encoding Cre recombinase must first be introduced into the mouse genome. The Cre insert is engineered so that it has DNA sequences on the 5¢ and 3¢ ends that are homologous to an endogenous mouse gene. During mitotic DNA replication, the Cre DNA gets recombined into the genome at that locus and is then expressed under the control of the promoter and other regulatory sequences for that gene. With expression of the Cre DNA, the resulting Cre recombinase engages the loxP binding sites, and the intervening endogenous exon targeted for elimination (the so-called floxed sequence) is excised.

موش‌های ناک-این و ناک-اوت را می‌توان با استفاده از سیستم Cre/lox برای جهش‌های شرطی مهندسی کرد، که در آن یک ریکامبیناز برون‌زا، توالی‌های برش DNA منحصر به فرد (توالی‌های loxP) را که در انتهای 5¢ و 3¢ یک ژن درون‌زا معرفی شده‌اند، شناسایی کرده و توالی مداخله‌گر را حذف می‌کند (شکل 1.13B). توالی‌های loxP در ژنوم پستانداران یافت نمی‌شوند، اما در ژنوم باکتری‌هایی که توسط ویروس‌های خاصی هدف قرار می‌گیرند، وجود دارند. ویروس‌ها از یک آنزیم برش DNA منحصر به فرد به نام کری ریکامبیناز (Cre مخفف Causes recombination) برای برش قطعات DNA از ژنوم باکتری و سپس ترکیب انتهای بریده شده استفاده می‌کنند. کری ریکامبیناز همچنین در هیچ ژنوم مهره‌داری یافت نمی‌شود، بنابراین در اعمال سیستم Cre/lox به مدل‌های موشی، ابتدا باید ژن کدکننده کری ریکامبیناز را به ژنوم موش وارد کرد. قطعه‌ی الحاقی Cre به گونه‌ای مهندسی شده است که در انتهای 5¢ و 3¢ خود، توالی‌های DNA همولوگ با یک ژن درون‌زاد موش دارد. در طول همانندسازی DNA میتوزی، DNAی Cre در آن جایگاه در ژنوم نوترکیب می‌شود و سپس تحت کنترل پروموتر و سایر توالی‌های تنظیمی برای آن ژن بیان می‌شود. با بیان DNAی Cre، نوترکیبی Cre حاصل، جایگاه‌های اتصال loxP را درگیر می‌کند و اگزون درون‌زاد میانی که برای حذف هدف قرار گرفته است (به اصطلاح توالی شناور شده) جدا می‌شود.

In a further refinement of this technique, Cre recombinase has been reengineered with a genetically modified estrogen receptor that cannot bind endogenous estrogen (the gonadal steroid) and can only be activated by an exogenous chemical (tamoxifen), a synthetic estrogen analog. This approach, referred to as the Cre:ERT method (ERT stands for estrogen receptor reengineered for tamoxifen activation), allows for temporal control of recombination. Tamoxifen is given at the time during development or in the adult that one wishes to assess gene function, and the target gene is excised or activated by the Cre recombinase only at that time.

در اصلاح بیشتر این تکنیک، ریکامبیناز Cre با یک گیرنده استروژن اصلاح‌شده ژنتیکی مهندسی مجدد شده است که نمی‌تواند به استروژن درون‌زا (استروئید غدد جنسی) متصل شود و فقط می‌تواند توسط یک ماده شیمیایی برون‌زا (تاموکسیفن)، یک آنالوگ مصنوعی استروژن، فعال شود. این رویکرد که به عنوان روش Cre:ERT شناخته می‌شود (ERT مخفف گیرنده استروژن مهندسی مجدد شده برای فعال‌سازی تاموکسیفن است)، امکان کنترل زمانی نوترکیبی را فراهم می‌کند. تاموکسیفن در زمانی در طول رشد یا در بزرگسالی که مایل به ارزیابی عملکرد ژن است، تجویز می‌شود و ژن هدف فقط در همان زمان توسط ریکامبیناز Cre برداشته یا فعال می‌شود.

An even newer approach to genetic engineering uses CRISPR-Cas9 DNA editing, which allows specific  mutations to be inserted into targeted genes (Figure 1.13C). CRISPR-Cas9 relies on a specific RNA guide sequence (gRNA) that combines with tracrRNA recognized by the bacterial Cas9 DNA excision/repair enzyme. This RNA/ enzyme complex cleaves the DNA at the genomic location recognized by the guide sequence. Following Cas9 excision, the DNA is repaired by non-homologous end joining, yielding a microdeletion mutation. Alternatively, a donor DNA sequence can be inserted following Cas9 cleavage via a mechanism similar to homologous recombination. The consequences of these modifications can then be studied. Despite these remarkable techniques, identifying genes responsible for diseases has been much harder than anticipated, and whether mutations in the mouse are valid replicas of a human disease is always uncertain.

یک رویکرد جدیدتر در مهندسی ژنتیک، از ویرایش DNA با CRISPR-Cas9 استفاده می‌کند که امکان درج جهش‌های خاص در ژن‌های هدف را فراهم می‌کند (شکل 1.13C). CRISPR-Cas9 به یک توالی راهنمای RNA خاص (gRNA) متکی است که با tracrRNA شناسایی‌شده توسط آنزیم برش/ترمیم DNA Cas9 باکتریایی ترکیب می‌شود. این کمپلکس RNA/آنزیم، DNA را در محل ژنومی شناسایی‌شده توسط توالی راهنما برش می‌دهد. پس از برش Cas9، DNA با اتصال انتهای غیرهمولوگ ترمیم می‌شود و یک جهش ریزحذفی ایجاد می‌کند. از طرف دیگر، می‌توان یک توالی DNA دهنده را پس از برش Cas9 از طریق مکانیسمی مشابه نوترکیبی همولوگ وارد کرد. سپس می‌توان پیامدهای این اصلاحات را مطالعه کرد. با وجود این تکنیک‌های قابل توجه، شناسایی ژن‌های مسئول بیماری‌ها بسیار دشوارتر از حد انتظار بوده است و اینکه آیا جهش‌ها در موش، کپی‌های معتبری از یک بیماری انسانی هستند یا خیر، همیشه نامشخص است.

Structural Analysis of Neural Systems

Early observers of neural systems made inferences of functional localization (i.e., which region of the nervous system serves which function) by correlating behavioral deficits (e.g., paralysis of a specific extremity, difficulty speaking or understanding language) to damaged brain structures observed post mortem. Using structure to infer function was soon adapted to experimental animals, and much neuroscience rests on observations made by purposefully damaging a brain region, nerve, or tract and observing a subsequent loss of function. Indeed, such lesion studies have provided much current understanding of the anatomy of neural systems.

تحلیل ساختاری سیستم‌های عصبی

ناظران اولیه سیستم‌های عصبی با مرتبط کردن نقص‌های رفتاری (مثلاً فلج یک اندام خاص، مشکل در صحبت کردن یا درک زبان) با ساختارهای آسیب‌دیده مغز که پس از مرگ مشاهده شده بودند، استنباط‌هایی از محلی‌سازی عملکردی (یعنی اینکه کدام ناحیه از سیستم عصبی کدام عملکرد را انجام می‌دهد) انجام دادند. استفاده از ساختار برای استنباط عملکرد به زودی برای حیوانات آزمایشگاهی سازگار شد و بخش زیادی از علوم اعصاب بر مشاهدات انجام شده با آسیب عمدی به یک ناحیه، عصب یا دستگاه مغزی و مشاهده از دست دادن عملکرد بعدی استوار است. در واقع، چنین مطالعات ضایعه‌ای درک فعلی زیادی از آناتومی سیستم‌های عصبی ارائه داده است.

More detailed neuroanatomical studies that help define neural systems emerged with the advent of techniques that can trace neural connections from their source to their termination (anterograde), or from terminus to source (retrograde). Initially these techniques relied on injecting single neurons or a brain region with visible dyes or other molecules, which were then taken up by local cell bodies and transported to axon terminals, or taken up by local axon terminals and transported back to the parent cell body (Figure 1.14A,B). Such tracers can also demonstrate an entire network of axonal projections from nerve cells exposed to the tracer (Figure 1.14C). More recent approaches use viral vectors, made innocuous via genetic engineering, to insert tracer proteins into the nucleus of a target neuronal population. These viruses often can use the host cell to replicate and be released, thereby tracing circuitry beyond the direct target of any particular set of nerve cells. Together these approaches permit assessment of the extent of connections from a single population of nerve cells to their targets throughout the nervous system.

مطالعات نوروآناتومیکی دقیق‌تر که به تعریف سیستم‌های عصبی کمک می‌کنند، با ظهور تکنیک‌هایی پدیدار شدند که می‌توانند اتصالات عصبی را از منبع تا انتهای آنها (پیش‌رونده) یا از پایانه تا منبع (پس‌رونده) ردیابی کنند. در ابتدا، این تکنیک‌ها بر تزریق رنگ‌های مرئی یا سایر مولکول‌ها به نورون‌های منفرد یا ناحیه‌ای از مغز متکی بودند که سپس توسط اجسام سلولی محلی جذب شده و به پایانه‌های آکسون منتقل می‌شدند، یا توسط پایانه‌های آکسون محلی جذب شده و به جسم سلولی والد منتقل می‌شدند (شکل 1.14A، B). چنین ردیاب‌هایی همچنین می‌توانند یک شبکه کامل از برآمدگی‌های آکسونی از سلول‌های عصبی در معرض ردیاب را نشان دهند (شکل 1.14C). رویکردهای جدیدتر از ناقل‌های ویروسی که از طریق مهندسی ژنتیک بی‌ضرر شده‌اند، برای وارد کردن پروتئین‌های ردیاب به هسته یک جمعیت عصبی هدف استفاده می‌کنند. این ویروس‌ها اغلب می‌توانند از سلول میزبان برای تکثیر و آزاد شدن استفاده کنند و در نتیجه مدارهایی فراتر از هدف مستقیم هر مجموعه خاصی از سلول‌های عصبی را ردیابی کنند. این رویکردها در کنار هم، امکان ارزیابی میزان اتصالات از یک جمعیت واحد از سلول‌های عصبی به اهدافشان در سراسر سیستم عصبی را فراهم می‌کنند.

Analyses of connectivity have been augmented by molecular and histochemical techniques that demonstrate biochemical and genetic distinctions among nerve cells and their processes. Whereas conventional cell staining methods show differences in cell size and distribution, antibody stains recognize specific proteins in different regions of a nerve cell, or molecular differences in classes of nerve cells. The use of antibody stains has clarified the functional distribution of synapses, dendrites, and other distinguishing features of nerve cell types in a variety of regions (Figure 1.14D,E). In addition, antibodies against various proteins, as well as probes for specific mRNA transcripts (which detect gene expression in the relevant cells), have been used for similar purposes (Figure 1.14F).

تجزیه و تحلیل اتصال توسط تکنیک‌های مولکولی و هیستوشیمی که تمایزات بیوشیمیایی و ژنتیکی بین سلول‌های عصبی و فرآیندهای آنها را نشان می‌دهند، تقویت شده است. در حالی که روش‌های رنگ‌آمیزی سلولی مرسوم، تفاوت‌ها در اندازه و توزیع سلول را نشان می‌دهند، رنگ‌های آنتی‌بادی پروتئین‌های خاص را در مناطق مختلف یک سلول عصبی یا تفاوت‌های مولکولی در کلاس‌های سلول‌های عصبی تشخیص می‌دهند. استفاده از رنگ‌های آنتی‌بادی، توزیع عملکردی سیناپس‌ها، دندریت‌ها و سایر ویژگی‌های متمایز انواع سلول‌های عصبی را در مناطق مختلف روشن کرده است (شکل 1.14D، E). علاوه بر این، آنتی‌بادی‌های علیه پروتئین‌های مختلف، و همچنین پروب‌هایی برای رونوشت‌های mRNA خاص (که بیان ژن را در سلول‌های مربوطه تشخیص می‌دهند)، برای اهداف مشابه استفاده شده‌اند (شکل 1.14F).

FIGURE 1.14 Cellular and molecular approaches for studying connectivity and molecular identity of nerve cells. (A–C) Tracing connections and pathways in the brain. (A) Radioactive amino acids can be taken up by one population of nerve cells (in this case, injection of a radioactively labeled amino acid into one eye) and transported to the axon terminals of those cells in the target region in the brain. (B) Fluorescent molecules injected into nerve tissue are taken up by the axon terminals at the site of the injection (the dark layers evident in the thalamus). The molecules are then transported, labeling the cell bodies and dendrites of the nerve cells that project to the injection site. (C) Tracers that label axons can reveal complex pathways in the nervous system. In this case, a dorsal root ganglion has been injected, showing the vari-ety of axon pathways from the ganglion into the spinal cord. (D–F) Molecular differences among nerve cells. (D) A single glomerulus in the olfactory bulb (see Figure 1.6H) has been labeled with an antibody against the inhibitory neurotransmitter GABA. The label shows up as a red stain, revealing GABA to be localized in subsets of neurons around the glomerulus (arrowheads) as well as at synaptic endings in the neuropil of the glomerulus (asterisk). (E) The cerebellum has been labeled with an antibody that recognizes subsets of dendrites as well as cell bodies (green). (F) Here the cerebellum has been labeled with an RNA probe (blue) for a specific gene transcript that is expressed only by Purkinje cells. (A courtesy of P. Rakic; B courtesy of B. Schofield; C courtesy of W. D. Snider and Lichtman; D–F courtesy of A.-S. LaMantia, D. Meechan, and T. Maynard.)

شکل ۱.۱۴ رویکردهای سلولی و مولکولی برای مطالعه اتصال و هویت مولکولی سلول‌های عصبی. (الف-ج) ردیابی اتصالات و مسیرها در مغز. (الف) اسیدهای آمینه رادیواکتیو می‌توانند توسط یک جمعیت از سلول‌های عصبی (در این مورد، تزریق یک اسید آمینه نشاندار شده با رادیواکتیو به یک چشم) جذب شده و به پایانه‌های آکسون آن سلول‌ها در ناحیه هدف در مغز منتقل شوند. (ب) مولکول‌های فلورسنت تزریق شده به بافت عصبی توسط پایانه‌های آکسون در محل تزریق (لایه‌های تیره مشهود در تالاموس) جذب می‌شوند. سپس مولکول‌ها منتقل می‌شوند و اجسام سلولی و دندریت‌های سلول‌های عصبی که به محل تزریق پرتاب می‌شوند را نشان می‌دهند. (ج) ردیاب‌هایی که آکسون‌ها را نشان می‌دهند می‌توانند مسیرهای پیچیده‌ای را در سیستم عصبی آشکار کنند. در این مورد، یک گانگلیون ریشه پشتی تزریق شده است که تنوع مسیرهای آکسون از گانگلیون به نخاع را نشان می‌دهد. (د-و) تفاوت‌های مولکولی بین سلول‌های عصبی. (د) یک گلومرول منفرد در پیاز بویایی (شکل 1.6H را ببینید) با یک آنتی‌بادی علیه انتقال‌دهنده عصبی مهارکننده GABA برچسب‌گذاری شده است. این برچسب به صورت یک لکه قرمز نشان داده می‌شود که نشان می‌دهد GABA در زیرمجموعه‌هایی از نورون‌های اطراف گلومرول (نوک پیکان‌ها) و همچنین در انتهای سیناپسی در نوروپیل گلومرول (ستاره) قرار دارد. (ه) مخچه با یک آنتی‌بادی که زیرمجموعه‌هایی از دندریت‌ها و همچنین اجسام سلولی (سبز) را تشخیص می‌دهد، برچسب‌گذاری شده است. (و) در اینجا مخچه با یک کاوشگر RNA (آبی) برای یک رونوشت ژن خاص که فقط توسط سلول‌های پورکنژ بیان می‌شود، برچسب‌گذاری شده است. (الف) از پی. راکیک؛ ب) از بی. اسکافیلد؛ ج) از دبلیو. دی. اسنایدر و لیختمن؛ د-ف) از ای.-اس. لامانتیا، دی. میچان و تی. مینارد.)

More recently still, molecular genetic and neuroanatomical methods have been combined to visualize the expression of fluorescent or other tracer molecules under the control of regulatory sequences of neural genes (Figure 1.15). This approach illuminates individual cells in fixed or living tissue in remarkable detail, allowing   nerve cells and their processes to be identified by their transcriptional state (i.e., which genes are being transcribed in that cell) as well as their structure and connections. These techniques enable molecular distinctions to be made between otherwise equivalent nerve cells.

اخیراً، روش‌های ژنتیک مولکولی و نوروآناتومی برای تجسم بیان مولکول‌های فلورسنت یا سایر مولکول‌های ردیاب تحت کنترل توالی‌های تنظیمی ژن‌های عصبی ترکیب شده‌اند (شکل 1.15). این رویکرد، سلول‌های منفرد را در بافت ثابت یا زنده با جزئیات قابل توجهی روشن می‌کند و به سلول‌های عصبی و فرآیندهای آنها اجازه می‌دهد تا از طریق وضعیت رونویسی آنها (یعنی اینکه کدام ژن‌ها در آن سلول رونویسی می‌شوند) و همچنین ساختار و اتصالات آنها شناسایی شوند. این تکنیک‌ها امکان تمایز مولکولی بین سلول‌های عصبی معادل را فراهم می‌کنند.

FIGURE 1.15 Genetic engineering used to show pathways in the nervous system. A reporter gene that codes for a visible protein (e.g., green fluorescent protein) is inserted into the genome under the control of a cell type–specific promoter (a mouse DNA sequence that turns the gene “on” in specific tissue and cell types). The reporter is expressed only in those cell types, revealing the cell bodies, axons, and dendrites of all cells in the nervous system that express the gene. Here the reporter is under the control of a promoter DNA sequence that is activated only in a subset of dorsal root ganglion neurons. The reporter labels neuronal cell bodies; the axons that project to the skin as free nerve endings; and the axon that projects to the dorsal root of the spinal cord to relay this sensory information from the skin to the brain. (Photographs from Zylka et al., 2005.)

شکل ۱.۱۵ مهندسی ژنتیک برای نشان دادن مسیرهای سیستم عصبی استفاده می‌شود. یک ژن گزارشگر که یک پروتئین قابل مشاهده (مثلاً پروتئین فلورسنت سبز) را کد می‌کند، تحت کنترل یک پروموتر اختصاصی نوع سلول (توالی DNA موش که ژن را در انواع بافت و سلول خاص “روشن” می‌کند) وارد ژنوم می‌شود. گزارشگر فقط در آن نوع سلول‌ها بیان می‌شود و اجسام سلولی، آکسون‌ها و دندریت‌های تمام سلول‌های سیستم عصبی که ژن را بیان می‌کنند، آشکار می‌شوند. در اینجا گزارشگر تحت کنترل یک توالی DNA پروموتر است که فقط در زیرمجموعه‌ای از نورون‌های گانگلیون ریشه پشتی فعال می‌شود. گزارشگر، اجسام سلولی نورونی؛ آکسون‌هایی که به پوست می‌روند را به عنوان پایانه‌های عصبی آزاد؛ و آکسونی که به ریشه پشتی نخاع می‌رود تا این اطلاعات حسی را از پوست به مغز منتقل کند، برچسب‌گذاری می‌کند. (عکس‌ها از زیلکا و همکاران، ۲۰۰۵.)

In short, a variety of molecular and genetic engineering approaches now allow researchers to trace connections between defined populations of neurons and their targets. The use of pathway tracing and analyses of the molecular and genetic identity of nerve cells and connections in neural systems are now routine.

به طور خلاصه، امروزه طیف وسیعی از رویکردهای مهندسی ژنتیک و مولکولی به محققان این امکان را می‌دهد که ارتباطات بین جمعیت‌های تعریف‌شده نورون‌ها و اهداف آنها را ردیابی کنند. استفاده از ردیابی مسیر و تجزیه و تحلیل هویت مولکولی و ژنتیکی سلول‌های عصبی و ارتباطات در سیستم‌های عصبی اکنون امری عادی است.

Functional Analysis of Neural Systems

Functional analyses provide another powerful way of understanding the organization of nervous systems. A variety of physiological methods are now available to evaluate the electrical and metabolic activity of the neuronal circuits that make up a neural system. Two approaches—electrophysiological recording and functional brain imaging— have been particularly useful in defining how neural systems convey and represent information.

تحلیل عملکردی سیستم‌های عصبی

تحلیل‌های عملکردی، روش قدرتمند دیگری برای درک سازماندهی سیستم‌های عصبی ارائه می‌دهند. اکنون روش‌های فیزیولوژیکی متنوعی برای ارزیابی فعالیت الکتریکی و متابولیکی مدارهای عصبی که یک سیستم عصبی را تشکیل می‌دهند، در دسترس است. دو رویکرد – ثبت الکتروفیزیولوژیکی و تصویربرداری عملکردی مغز – به ویژه در تعریف چگونگی انتقال و نمایش اطلاعات توسط سیستم‌های عصبی مفید بوده‌اند.

The most widely used electrophysiological method, however, has been single-cell, or single-unit, electrophysiological recording with microelectrodes, as discussed earlier in the chapter (see Figures 1.8 and 1.9). This method often records from several nearby cells in addition to the one selected, providing further useful information. The use of microelectrodes to record action potential activity allows cell-by-cell analysis of the organization of topographic maps (see above), and can give specific insight into the type of stimulus to which the neuron is “tuned” (i.e., the stimulus that elicits a maximal change in neuronal activity from a baseline state). Such tuning defines a neuron’s receptive field—the region in sensory space (e.g., the body surface or a specialized structure such as the retina) within which a specific stimulus elicits action potential response (Figure 1.16). This way of understanding neural systems was pioneered by Stephen Kuffler and Vernon Mountcastle in the early 1950s and has been used by several generations of neuroscientists to evaluate the relationship between peripheral stimuli (sensory) or actions (motor) and neuronal responses in both sensory and motor systems. Electrical recording techniques at the single-cell level have been extended and refined to include single and simultaneous multiple cell analysis in animals performing complex cognitive tasks, intracellular recordings in intact animals, and the use of patch electrodes to detect and monitor the activity of the individual membrane molecules that ultimately underlie neural signaling (see Chapters 2 and 3). For neurons that are not concerned with space as such, stimulus-selective responses further define receptive field properties that are used to categorize neurons. For example, the response to different odorant molecules can be used to define the preferences of individual neurons in the olfactory system. Such preferences can be identified for any neuron. Thus, a neuron in the visual system, for example, can be tested for preferences to color, motion, and so on, in addition to being tested for its response to stimuli presented in a distinct location in visual space.

با این حال، پرکاربردترین روش الکتروفیزیولوژیکی، ثبت الکتروفیزیولوژیکی تک سلولی یا تک واحدی با میکروالکترودها بوده است، همانطور که قبلاً در این فصل مورد بحث قرار گرفت (به شکل‌های ۱.۸ و ۱.۹ مراجعه کنید). این روش اغلب علاوه بر سلول انتخاب شده، از چندین سلول مجاور نیز ثبت می‌کند و اطلاعات مفید بیشتری را ارائه می‌دهد. استفاده از میکروالکترودها برای ثبت فعالیت پتانسیل عمل، امکان تجزیه و تحلیل سلول به سلول از سازماندهی نقشه‌های توپوگرافی (به بالا مراجعه کنید) را فراهم می‌کند و می‌تواند بینش خاصی در مورد نوع محرکی که نورون برای آن “تنظیم” شده است (یعنی محرکی که حداکثر تغییر را در فعالیت نورونی از حالت پایه ایجاد می‌کند) ارائه دهد. چنین تنظیمی، میدان گیرنده نورون را تعریف می‌کند – ناحیه‌ای در فضای حسی (مثلاً سطح بدن یا یک ساختار تخصصی مانند شبکیه) که در آن یک محرک خاص، پاسخ پتانسیل عمل را ایجاد می‌کند (شکل ۱.۱۶). این روش درک سیستم‌های عصبی توسط استفن کافلر و ورنون مونتکسل در اوایل دهه 1950 میلادی ابداع شد و توسط چندین نسل از دانشمندان علوم اعصاب برای ارزیابی رابطه بین محرک‌های محیطی (حسی) یا اعمال (حرکتی) و پاسخ‌های عصبی در هر دو سیستم حسی و حرکتی مورد استفاده قرار گرفته است. تکنیک‌های ثبت الکتریکی در سطح تک سلولی گسترش یافته و اصلاح شده‌اند تا شامل تجزیه و تحلیل تک سلولی و همزمان چند سلولی در حیواناتی که وظایف شناختی پیچیده انجام می‌دهند، ثبت‌های درون سلولی در حیوانات سالم و استفاده از الکترودهای پچ برای تشخیص و نظارت بر فعالیت مولکول‌های غشایی منفرد که در نهایت زیربنای سیگنالینگ عصبی هستند، شوند (به فصل‌های 2 و 3 مراجعه کنید). برای نورون‌هایی که به فضا به این صورت مربوط نمی‌شوند، پاسخ‌های انتخابی محرک، ویژگی‌های میدان گیرنده را که برای طبقه‌بندی نورون‌ها استفاده می‌شوند، بیشتر تعریف می‌کنند. به عنوان مثال، پاسخ به مولکول‌های مختلف بو می‌تواند برای تعریف ترجیحات نورون‌های منفرد در سیستم بویایی استفاده شود. چنین ترجیحاتی را می‌توان برای هر نورون شناسایی کرد. بنابراین، برای مثال، یک نورون در سیستم بینایی می‌تواند علاوه بر آزمایش پاسخ آن به محرک‌های ارائه شده در یک مکان مشخص در فضای بصری، از نظر ترجیحات نسبت به رنگ، حرکت و غیره نیز آزمایش شود.

FIGURE 1.16 Single-unit electrophysiological recording in a monkey. This example is from a cortical pyramidal neuron, showing the firing pattern in response to a specific peripheral stimulus in the anesthetized animal. (A) Typical experiment setup, in which a recording electrode is inserted into the somatosensory cortex in the postcentral gyrus. (B) Defining neuronal receptive fields.

شکل ۱.۱۶ ثبت الکتروفیزیولوژیک تک واحدی در یک میمون. این مثال از یک نورون هرمی قشری گرفته شده است که الگوی شلیک را در پاسخ به یک محرک محیطی خاص در حیوان بیهوش نشان می‌دهد. (الف) چیدمان آزمایش معمول، که در آن یک الکترود ثبت در قشر حسی-پیکری در شکنج پس مرکزی قرار داده می‌شود. (ب) تعریف میدان‌های گیرنده نورونی.

Functional brain imaging (see below) provides another, noninvasive approach for studying neural activity. Over the last three decades, techniques for brain imaging, especially in humans (and, to a lesser extent, experimental animals), have revolutionized our understanding of neural systems and the ability to describe and diagnose functional abnormalities in individuals with brain disorders. Unlike electrophysiological methods of recording neural activity, which require exposing the brain or some other part of the nervous system and inserting electrodes, brain imaging is thus applicable to both patients and healthy individuals who volunteer for neuroscientific investigations. Current functional imaging methods record local metabolic activity in relatively small volumes of brain tissue. These approaches allow the simultaneous evaluation of multiple brain structures, which is possible but difficult with electrical recording methods.

تصویربرداری عملکردی مغز (به پایین مراجعه کنید) رویکرد غیرتهاجمی دیگری را برای مطالعه فعالیت عصبی ارائه می‌دهد. در طول سه دهه گذشته، تکنیک‌های تصویربرداری مغز، به ویژه در انسان‌ها (و تا حد کمتری در حیوانات آزمایشگاهی)، درک ما از سیستم‌های عصبی و توانایی توصیف و تشخیص ناهنجاری‌های عملکردی در افراد مبتلا به اختلالات مغزی را متحول کرده‌اند. برخلاف روش‌های الکتروفیزیولوژیکی ثبت فعالیت عصبی، که نیاز به قرار دادن مغز یا بخش دیگری از سیستم عصبی و قرار دادن الکترودها دارند، تصویربرداری مغز هم برای بیماران و هم برای افراد سالمی که داوطلب تحقیقات علوم اعصاب هستند، قابل اجرا است. روش‌های تصویربرداری عملکردی فعلی، فعالیت متابولیک موضعی را در حجم‌های نسبتاً کمی از بافت مغز ثبت می‌کنند. این رویکردها امکان ارزیابی همزمان چندین ساختار مغز را فراهم می‌کنند، که با روش‌های ثبت الکتریکی امکان‌پذیر اما دشوار است.

Analyzing Complex Behavior

Many advances in modern neuroscience have involved reducing the complexity of the brain to more readily analyzed components—genes, molecules, cells, and circuits. But, more complex brain functions such as perception, language, emotions, memory, and consciousness remain a challenge for contemporary neuroscientists. Over the last 30 years or so, a new field called cognitive neuroscience has emerged that is specifically devoted to understanding these issues (see Unit V). One approach to cognitive neuroscience is to design and validate specific behavioral tasks that can be used to assess aspects of human or animal information processing and behavior. These tasks can be used in humans and assessed based on correct versus incorrect responses, numbers of trials needed to learn the task, or the reaction time between the presentation of a stimulus and the individual’s response. In addition, tasks can be adapted for presentation in a magnetic resonance scanner, and performed while the scanner records changes in patterns of activity (inferred from blood flow changes) in the human brain, as described in more detail in the following sections.

تحلیل رفتار پیچیده

پیشرفت‌های بسیاری در علوم اعصاب مدرن شامل کاهش پیچیدگی مغز به اجزایی با قابلیت تحلیل آسان‌تر – ژن‌ها، مولکول‌ها، سلول‌ها و مدارها – بوده است. اما، عملکردهای پیچیده‌تر مغز مانند ادراک، زبان، احساسات، حافظه و آگاهی همچنان برای دانشمندان علوم اعصاب معاصر یک چالش است. در طول حدود 30 سال گذشته، حوزه جدیدی به نام علوم اعصاب شناختی ظهور کرده است که به طور خاص به درک این مسائل اختصاص دارد (به بخش پنجم مراجعه کنید). یکی از رویکردهای علوم اعصاب شناختی، طراحی و اعتبارسنجی وظایف رفتاری خاص است که می‌توان از آنها برای ارزیابی جنبه‌های پردازش اطلاعات و رفتار انسان یا حیوان استفاده کرد. این وظایف را می‌توان در انسان‌ها استفاده کرد و بر اساس پاسخ‌های صحیح در مقابل نادرست، تعداد آزمایش‌های مورد نیاز برای یادگیری وظیفه یا زمان واکنش بین ارائه یک محرک و پاسخ فرد ارزیابی کرد. علاوه بر این، وظایف را می‌توان برای ارائه در یک اسکنر رزونانس مغناطیسی تطبیق داد و در حالی که اسکنر تغییرات الگوهای فعالیت (استنتاج شده از تغییرات جریان خون) در مغز انسان را ثبت می‌کند، انجام داد، همانطور که در بخش‌های بعدی با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است.

This evolution of cognitive neuroscience has also rejuvenated neuroethology, the field devoted to observing complex behaviors of animals in their native environments—for example, social communication in birds and non-human primates—and has encouraged the development of tasks to better evaluate the genesis of complex human behaviors. When used in combination with reductionist neuroscience methods, brain regions that are active when engaging in tasks that involve language, mathematics, music, aesthetics, and even abstract thinking and social appraisals can be evaluated. Carefully constructed behavioral tasks can also be used to study the pathology of complex neurological disorders that compromise cognition, such as Alzheimer’s disease, schizophrenia, and depression. Although there is clearly a long way to go, these increasingly powerful approaches are beginning to unravel even the most complex aspects of human behavior in scientific terms.

این تکامل علوم اعصاب شناختی، نورورفتارشناسی را نیز احیا کرده است، حوزه‌ای که به مشاهده رفتارهای پیچیده حیوانات در محیط‌های بومی خود اختصاص دارد – به عنوان مثال، ارتباطات اجتماعی در پرندگان و نخستی‌های غیرانسانی – و توسعه وظایفی را برای ارزیابی بهتر پیدایش رفتارهای پیچیده انسانی تشویق کرده است. هنگامی که این روش‌ها در ترکیب با روش‌های علوم اعصاب تقلیل‌گرا استفاده شوند، می‌توان نواحی مغزی را که هنگام انجام وظایفی که شامل زبان، ریاضیات، موسیقی، زیبایی‌شناسی و حتی تفکر انتزاعی و ارزیابی‌های اجتماعی هستند، فعال هستند، ارزیابی کرد. وظایف رفتاری با دقت طراحی شده همچنین می‌توانند برای مطالعه آسیب‌شناسی اختلالات عصبی پیچیده‌ای که شناخت را به خطر می‌اندازند، مانند بیماری آلزایمر، اسکیزوفرنی و افسردگی، مورد استفاده قرار گیرند. اگرچه به وضوح راه درازی در پیش است، اما این رویکردهای قدرتمند در حال شروع به رمزگشایی حتی پیچیده‌ترین جنبه‌های رفتار انسان به زبان علمی هستند.

Imaging the Living Human Brain

Until the late 1970s, most understanding of the structure and function of the human brain was derived from postmortem human specimens or inferred from animal studies. While these approaches were informative, the information they provided necessarily failed to convey the functional complexity of the human brain. Furthermore, most anatomical and functional correlations were based on the consequences of brain damage, raising additional uncertainties. The advent of techniques for imaging the anatomical and functional details of the human brain resulted in observations that supported many of the conclusions drawn from postmortem and animal studies. Their primary value was for clinical or diagnostic purposes. In the last several decades, however, newer approaches have been used in safe, non-invasive research in healthy human participants as well as individuals with brain damage or neurological diseases. In addition to confirming older conclusions in a more rigorous way, these methods opened new avenues for exploring how the brain carries out complex functions such as language, reading, math, music, and more.

تصویربرداری از مغز انسان زنده

تا اواخر دهه 1970، بیشتر درک ساختار و عملکرد مغز انسان از نمونه‌های انسانی پس از مرگ یا استنباط از مطالعات حیوانی حاصل می‌شد. در حالی که این رویکردها آموزنده بودند، اطلاعاتی که ارائه می‌دادند لزوماً در انتقال پیچیدگی عملکردی مغز انسان ناکام بودند. علاوه بر این، بیشتر همبستگی‌های آناتومیکی و عملکردی مبتنی بر پیامدهای آسیب مغزی بودند و عدم قطعیت‌های بیشتری را ایجاد می‌کردند. ظهور تکنیک‌هایی برای تصویربرداری از جزئیات آناتومیکی و عملکردی مغز انسان منجر به مشاهداتی شد که بسیاری از نتیجه‌گیری‌های حاصل از مطالعات پس از مرگ و حیوانات را پشتیبانی می‌کرد. ارزش اصلی آنها برای اهداف بالینی یا تشخیصی بود. با این حال، در چند دهه گذشته، رویکردهای جدیدتر در تحقیقات ایمن و غیرتهاجمی در شرکت‌کنندگان سالم انسان و همچنین افراد مبتلا به آسیب مغزی یا بیماری‌های عصبی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. این روش‌ها علاوه بر تأیید دقیق‌تر نتیجه‌گیری‌های قدیمی‌تر، راه‌های جدیدی را برای بررسی چگونگی انجام عملکردهای پیچیده مغز مانند زبان، خواندن، ریاضی، موسیقی و موارد دیگر باز کرده‌اند.

Early Brain Imaging Using X-Rays

The first phase of human brain-imaging techniques included X-ray-based methods such as pneumoencephalography and cerebral angiography (Figure 1.17). In pneumoencephalography, air is injected into the subarachnoid space that contains cerebrospinal fluid, thus providing better X-ray contrast (see Figure 1.17A). This approach was especially useful in visualizing ventricular anomalies that cause hydrocephalus (dilation of one or several brain ventricles due to obstructions of the ventricular system). Nonetheless, the risks and discomfort produced by this method limited its use to patients whose provisional diagnoses could be confirmed in this way. Newer methods (described below) have replaced this approach.

تصویربرداری اولیه مغز با استفاده از اشعه ایکس

مرحله اول تکنیک‌های تصویربرداری مغز انسان شامل روش‌های مبتنی بر اشعه ایکس مانند پنوموانسفالوگرافی و آنژیوگرافی مغزی بود (شکل 1.17). در پنوموانسفالوگرافی، هوا به فضای زیر عنکبوتیه که حاوی مایع مغزی نخاعی است تزریق می‌شود و بنابراین کنتراست اشعه ایکس بهتری را فراهم می‌کند (شکل 1.17A را ببینید). این رویکرد به ویژه در تجسم ناهنجاری‌های بطنی که باعث هیدروسفالی (اتساع یک یا چند بطن مغز به دلیل انسداد سیستم بطنی) می‌شوند، مفید بود. با این وجود، خطرات و ناراحتی‌های ناشی از این روش، استفاده از آن را به بیمارانی که تشخیص‌های موقت آنها از این طریق قابل تأیید بود، محدود کرد. روش‌های جدیدتر (که در زیر توضیح داده شده است) جایگزین این رویکرد شده‌اند.

In cerebral angiography, a contrast agent is introduced into the circulation via an arterial catheter. X-ray images are then taken of the head in different planes, revealing the blood vessels as a network within the brain (see Figure 1.17B). This approach allowed identification of arterio-venous malformations and other vascular anomalies such as arterial occlusions. Cerebral angiography could also inform clinical assessments of vascular accidents (“strokes”) during a time when few other approaches were available. But again, the substantial risk of the procedure limits its use.

در آنژیوگرافی مغزی، یک ماده حاجب از طریق یک کاتتر شریانی وارد گردش خون می‌شود. سپس تصاویر اشعه ایکس از سر در صفحات مختلف گرفته می‌شود و رگ‌های خونی را به عنوان شبکه‌ای در مغز نشان می‌دهد (شکل 1.17B را ببینید). این رویکرد امکان شناسایی ناهنجاری‌های شریانی-وریدی و سایر ناهنجاری‌های عروقی مانند انسداد شریانی را فراهم کرد. آنژیوگرافی مغزی همچنین می‌توانست در زمانی که رویکردهای دیگری در دسترس نبود، ارزیابی‌های بالینی از حوادث عروقی (“سکته مغزی”) را ارائه دهد. اما باز هم، خطر قابل توجه این روش، استفاده از آن را محدود می‌کند.

FIGURE 1.17 Imaging basic features of the brain and cerebral vasculature using older X-ray-based methods. (A) Sagittal view from a pneumoencephalogram of the head and brain of a typical individual. The ventricles in this individual have been injected with air, which makes them more translucent than the surrounding tissue. This allows the ventricular space, particularly the lateral ventricles (LV), which span the anterior as well as posterior regions of each cortical hemisphere, to be seen clearly. (B) Sagittal view from a cerebral angiogram. The carotid artery (arrow) is the large vessel leading to the reticulum of vessels that are seen on the lateral surface. The carotid artery gives rise to multiple branches on the lateral surface of the cerebral hemispheres that establish the blood supply for most of the cerebral cortex. Note that the brain tissue itself has little contrast when imaged by X-ray. (From Hoeffner et al., 2012.)

شکل ۱.۱۷ تصویربرداری از ویژگی‌های اساسی مغز و عروق مغزی با استفاده از روش‌های قدیمی‌تر مبتنی بر اشعه ایکس. (الف) نمای ساژیتال از پنوموانسفالوگرام سر و مغز یک فرد معمولی. بطن‌های این فرد با هوا تزریق شده‌اند که آنها را نسبت به بافت اطراف شفاف‌تر می‌کند. این امر به فضای بطنی، به ویژه بطن‌های جانبی (LV)، که نواحی قدامی و خلفی هر نیمکره قشری را در بر می‌گیرند، اجازه می‌دهد تا به وضوح دیده شوند. (ب) نمای ساژیتال از آنژیوگرافی مغزی. شریان کاروتید (فلش) رگ بزرگی است که به شبکه عروقی منتهی می‌شود که در سطح جانبی دیده می‌شوند. شریان کاروتید شاخه‌های متعددی را در سطح جانبی نیمکره‌های مغزی ایجاد می‌کند که خونرسانی به بیشتر قشر مغز را برقرار می‌کنند. توجه داشته باشید که خود بافت مغز هنگام تصویربرداری با اشعه ایکس کنتراست کمی دارد. (از هوفنر و همکاران، ۲۰۱۲)

Early Functional Mapping Using Cortical Surface Stimulation and Electroencephalography

The advent of electrophysiological techniques that could be used in animals—particularly in non-human primates— brought about a new understanding of the functional organization of the brain, particularly the cerebral cortex. Over the late nineteenth century and on into the twentieth century, pioneering neurophysiologists demonstrated functional areas in the intact primate brain that process specific sensory modalities. More detailed studies of the brains of experimental animals in the mid-twentieth century showed that there are actually multiple cortical regions for various sensory modalities in each hemisphere. These studies also defined the basic properties of topographic maps, especially for the somatosensory and visual cortex. These areas implied a sophistication of processing beyond the low-resolution map based on postmortem analysis of lesions in humans, or even on lesion studies with more precisely localized cortical damage in non-human primates.

نقشه‌برداری عملکردی اولیه با استفاده از تحریک سطح قشر مغز و الکتروانسفالوگرافی

ظهور تکنیک‌های الکتروفیزیولوژیکی که می‌توانستند در حیوانات – به ویژه در نخستی‌های غیرانسانی – مورد استفاده قرار گیرند، درک جدیدی از سازماندهی عملکردی مغز، به ویژه قشر مغز، به ارمغان آورد. در اواخر قرن نوزدهم و تا قرن بیستم، نوروفیزیولوژیست‌های پیشگام، نواحی عملکردی را در مغز دست نخورده نخستی‌ها نشان دادند که حالت‌های حسی خاص را پردازش می‌کنند. مطالعات دقیق‌تر مغز حیوانات آزمایشگاهی در اواسط قرن بیستم نشان داد که در واقع چندین ناحیه قشری برای حالت‌های حسی مختلف در هر نیمکره وجود دارد. این مطالعات همچنین ویژگی‌های اساسی نقشه‌های توپوگرافی، به ویژه برای قشر حسی-پیکری و بینایی را تعریف کردند. این نواحی حاکی از پیچیدگی پردازش فراتر از نقشه با وضوح پایین مبتنی بر تجزیه و تحلیل پس از مرگ ضایعات در انسان یا حتی در مطالعات ضایعه با آسیب قشری موضعی دقیق‌تر در نخستی‌های غیرانسانی بودند.

No doubt inspired by this work, research to develop techniques for recording the electrical activity of intact human brains proceeded apace. These methods initially were used as clinical tools, especially in the localization of epileptic foci while exploring sites for neurosurgical removal of epileptogenic cortical tissue. At the Montreal Neurological Institute, Herbert Jasper, one of the key developers of electroencephalography (EEG), worked with Wilder Penfield, who used non-penetrating surface electrodes to stimulate cortical regions exposed for neurosurgical purposes (EEG relies on scalp electrodes to detect changes in electrical activity; see below). Penfield’s primary goal was to ensure that no critical cortical tissue would be removed from either hemisphere. For example, he carefully mapped the limits of the language areas in the left hemisphere to avoid any damage to these regions. Thus, Penfield (as well as subsequent neurosurgeons) exercised maximal caution when removing an “epileptic focus” identified by EEG to relieve otherwise intractable seizures in individuals with epilepsy. Penfield and Jasper’s efforts also revealed both the somatosensory maps of the body surface (Figure 1.18A; also see Chapter 9) and the motor maps of movement intention expressed by the body’s musculature (see Chapter 17) in humans (the homunculus; see Figure 9.11C). The patients being evaluated were alert and responsive (only local anesthesia was used). They could thus report where systematic stimulation elicited sensation on the body surface, and the surgeons could observe where stimulation caused muscle contraction. This work in neurosurgical patients was later extended to the mapping of other functions such as language (see Chapter 27). It was obvious, however, that there would be enormous benefit for both clinical practice and basic neuroscience if diagnosis and mapping could be done noninvasively in clinical patients as well as in nonclinical volunteers.

بدون شک با الهام از این کار، تحقیقات برای توسعه تکنیک‌هایی برای ثبت فعالیت الکتریکی مغز سالم انسان به سرعت پیش رفت. این روش‌ها در ابتدا به عنوان ابزارهای بالینی، به ویژه در تعیین محل کانون‌های صرع، هنگام بررسی مکان‌هایی برای برداشتن بافت قشری صرع‌زا در جراحی مغز و اعصاب، مورد استفاده قرار گرفتند. در موسسه مغز و اعصاب مونترال، هربرت جاسپر، یکی از توسعه‌دهندگان کلیدی الکتروانسفالوگرافی (EEG)، با وایلدر پنفیلد همکاری کرد که از الکترودهای سطحی غیرنافذ برای تحریک نواحی قشری که برای اهداف جراحی مغز و اعصاب در معرض دید قرار می‌گرفتند، استفاده می‌کرد (EEG برای تشخیص تغییرات در فعالیت الکتریکی به الکترودهای پوست سر متکی است؛ به زیر مراجعه کنید). هدف اصلی پنفیلد اطمینان از این بود که هیچ بافت قشری حیاتی از هیچ یک از نیمکره‌ها برداشته نشود. به عنوان مثال، او محدوده نواحی زبانی در نیمکره چپ را با دقت نقشه‌برداری کرد تا از هرگونه آسیبی به این مناطق جلوگیری شود. بنابراین، پنفیلد (و همچنین جراحان مغز و اعصاب بعدی) هنگام برداشتن یک “کانون صرع” که توسط EEG شناسایی شده بود، برای تسکین تشنج‌های غیرقابل درمان در افراد مبتلا به صرع، نهایت احتیاط را به کار بردند. تلاش‌های پنفیلد و جاسپر همچنین نقشه‌های حسی-پیکری سطح بدن (شکل 1.18A؛ همچنین به فصل 9 مراجعه کنید) و نقشه‌های حرکتی قصد حرکت که توسط عضلات بدن (به فصل 17 مراجعه کنید) در انسان‌ها (هومونکولوس؛ به شکل 9.11C مراجعه کنید) بیان می‌شوند را آشکار کرد. بیماران مورد ارزیابی هوشیار و پاسخگو بودند (فقط از بی‌حسی موضعی استفاده شد). بنابراین آنها می‌توانستند گزارش دهند که تحریک سیستماتیک در کجا باعث ایجاد حس در سطح بدن می‌شود و جراحان می‌توانستند مشاهده کنند که تحریک در کجا باعث انقباض عضلات می‌شود. این کار در بیماران جراحی مغز و اعصاب بعداً به نقشه‌برداری از سایر عملکردها مانند زبان گسترش یافت (به فصل 27 مراجعه کنید). با این حال، واضح بود که اگر تشخیص و نقشه‌برداری بتواند به صورت غیرتهاجمی در بیماران بالینی و همچنین در داوطلبان غیربالینی انجام شود، هم برای عمل بالینی و هم برای علوم اعصاب پایه فواید زیادی خواهد داشت.

One useful, but low-resolution, approach to noninvasive activity mapping has been developed using a “cap” with scalp EEG electrodes placed in an ordered spatial array across the head. This approach, referred to as event related potential analysis or ERP (Figure 1.18B), uses neither radioactivity nor electrical stimulation. Instead, the net electrical activity from each point in the scalp electrode array is detected, amplified, and mapped with reference to each electrode’s position on the head. Individuals are presented with sensory stimuli or directed to execute a motor task, and time-locked electroencephalographic signals are averaged with respect to stimulus or task onset. ERPs can be recorded from adults as well as children, facilitating activity-based analysis of developmental behavioral and brain-based changes. These analyses allow, indirectly, for general localization during the performance of different tasks by examining anterior-posterior or medial-lateral differences in EEG activity. While ERP lacks the ability to define specific cortical areas, its relative ease of use makes it possible to perform experiments in standard laboratory settings. Thus, despite limited resolution, ERP analysis can be used in individuals performing a range of tasks.

یک رویکرد مفید، اما با وضوح پایین، برای نقشه‌برداری غیرتهاجمی فعالیت، با استفاده از یک “کلاه” با الکترودهای EEG پوست سر که در یک آرایه فضایی منظم در سراسر سر قرار گرفته‌اند، توسعه داده شده است. این رویکرد که به عنوان تجزیه و تحلیل پتانسیل مرتبط با رویداد یا ERP (شکل 1.18B) شناخته می‌شود، نه از رادیواکتیویته و نه از تحریک الکتریکی استفاده می‌کند. در عوض، فعالیت الکتریکی خالص از هر نقطه در آرایه الکترود پوست سر، با توجه به موقعیت هر الکترود روی سر، شناسایی، تقویت و نقشه‌برداری می‌شود. به افراد محرک‌های حسی ارائه می‌شود یا برای اجرای یک کار حرکتی هدایت می‌شوند و سیگنال‌های الکتروانسفالوگرافی قفل‌شده زمانی با توجه به محرک یا شروع کار، میانگین‌گیری می‌شوند. ERPها را می‌توان از بزرگسالان و همچنین کودکان ثبت کرد و تجزیه و تحلیل مبتنی بر فعالیت از تغییرات رفتاری و مغزی رشدی را تسهیل کرد. این تجزیه و تحلیل‌ها، به طور غیرمستقیم، امکان مکان‌یابی کلی را در طول انجام وظایف مختلف با بررسی تفاوت‌های قدامی-خلفی یا میانی-جانبی در فعالیت EEG فراهم می‌کنند. در حالی که ERP فاقد توانایی تعریف نواحی خاص قشر مغز است، سهولت نسبی استفاده از آن، انجام آزمایش‌ها را در محیط‌های آزمایشگاهی استاندارد امکان‌پذیر می‌سازد. بنابراین، علیرغم وضوح محدود، تحلیل ERP می‌تواند در افرادی که طیف وسیعی از وظایف را انجام می‌دهند، مورد استفاده قرار گیرد.

Finally, a relatively novel, noninvasive approach for modifying local brain activity has been introduced into both clinical practice and behavioral and physiological research in humans. Transcranial magnetic stimulation (TMS; Figure 1.18C) uses magnetic pulses delivered by a paddlelike device held near the scalp. When the magnetic pulses are delivered locally in this way, activity in the underlying cortical tissue is briefly disrupted, leading to a transient change in behavioral performance. In effect, this transient “lesion” of activity causes no apparent harm to patients or to healthy volunteers. TMS has been adapted for use in standard nonclinical laboratory settings, often in combination with ERP analysis, to assess typical activity patterns during complex behavioral tasks. When stronger magnetic pulses are delivered, it is also possible to activate the output of the underlying corticaltissue. Therapeutic applications of TMS are under active investigation for a variety of neurological and neuropsychiatric conditions.

در نهایت، یک رویکرد نسبتاً جدید و غیرتهاجمی برای اصلاح فعالیت موضعی مغز، هم در عمل بالینی و هم در تحقیقات رفتاری و فیزیولوژیکی در انسان معرفی شده است. تحریک مغناطیسی فراجمجمه‌ای (TMS؛ شکل 1.18C) از پالس‌های مغناطیسی که توسط یک دستگاه پارو مانند که در نزدیکی پوست سر قرار می‌گیرد، ارسال می‌شوند، استفاده می‌کند. هنگامی که پالس‌های مغناطیسی به این روش به صورت موضعی ارسال می‌شوند، فعالیت در بافت قشری زیرین به طور خلاصه مختل می‌شود و منجر به تغییر گذرا در عملکرد رفتاری می‌شود. در واقع، این “ضایعه” گذرای فعالیت هیچ آسیبی به بیماران یا داوطلبان سالم وارد نمی‌کند. TMS برای استفاده در محیط‌های آزمایشگاهی غیربالینی استاندارد، اغلب در ترکیب با تجزیه و تحلیل ERP، برای ارزیابی الگوهای فعالیت معمول در حین انجام وظایف رفتاری پیچیده، سازگار شده است. هنگامی که پالس‌های مغناطیسی قوی‌تری ارسال می‌شوند، می‌توان خروجی بافت قشری زیرین را نیز فعال کرد. کاربردهای درمانی TMS برای انواع بیماری‌های عصبی و عصبی-روانی در دست بررسی است.

FIGURE 1.18 Indirect “images” of functional localization and maps using invasive and noninvasive neurophysiological approaches. (A) Penfield and Jasper defined the homunculus using intracranial surface electrode mapping. This approach relied on stimulation using an electrode placed carefully on the arachnoid surface to avoid damage to the underlying brain tissue. This early work resulted in the somatotopic map, as represented here.(B) Event related potential (ERP) recording in an awake, alert child. The array of scalp electrodes in the “cap” indicates the recording locations. Comparing the response intensity recorded at each site provides a low-resolution map of localized cortical activity.(C) Transcranial magnetic stimulation (TMS) relies on a handheld device that generates a magnetic field based on current flow through a magnetic coil. The device can deliver a pulse of current to the surface of the cerebral cortex, causing a brief disruption of electrical activity in that area. TMS has gained some acceptance as a clinical treatment for depression and other mood disorders, as well as being used to assess normal function. (B © Jon Wilson/ Science Source.)

شکل ۱.۱۸ «تصاویر» غیرمستقیم از مکان‌یابی عملکردی و نقشه‌ها با استفاده از رویکردهای نوروفیزیولوژیکی تهاجمی و غیرتهاجمی. (الف) پنفیلد و جاسپر هومونکولوس را با استفاده از نقشه‌برداری الکترود سطح داخل جمجمه‌ای تعریف کردند. این رویکرد بر تحریک با استفاده از الکترودی که با دقت روی سطح آراکنوئید قرار داده شده بود تا از آسیب به بافت زیرین مغز جلوگیری شود، متکی بود. این کار اولیه منجر به نقشه سوماتوتوپیک شد، همانطور که در اینجا نشان داده شده است. (ب) ثبت پتانسیل مرتبط با رویداد (ERP) در یک کودک بیدار و هوشیار. آرایه الکترودهای پوست سر در «کلاهک» مکان‌های ثبت را نشان می‌دهد. مقایسه شدت پاسخ ثبت شده در هر محل، نقشه‌ای با وضوح پایین از فعالیت قشری موضعی ارائه می‌دهد. (ج) تحریک مغناطیسی فراجمجمه‌ای (TMS) بر یک دستگاه دستی متکی است که بر اساس جریان از طریق یک سیم‌پیچ مغناطیسی، یک میدان مغناطیسی تولید می‌کند. این دستگاه می‌تواند یک پالس جریان را به سطح قشر مغز منتقل کند و باعث اختلال مختصری در فعالیت الکتریکی در آن ناحیه شود. TMS به عنوان یک درمان بالینی برای افسردگی و سایر اختلالات خلقی و همچنین برای ارزیابی عملکرد طبیعی مورد پذیرش قرار گرفته است. (B © جان ویلسون/ منبع علمی.)

Computerized Tomography

In the 1970s, computerized tomography, or CT, ushered in a new era in noninvasive imaging using computer processing technology to probe the living brain. CT uses a narrow X-ray beam and a row of very sensitive detectors placed on opposite sides of the head to probe a small portion of tissue at a time with limited radiation exposure (Figure 1.19A). In order to form an image, the X-ray tube and detectors rotate around the head, collecting radiodensity information from every orientation around a narrow slice. Computer processing techniques then calculate the radiodensity of each point within the slice plane, producing a tomographic image (Greek tomo, “cut” or “slice”). If the individual is moved through the scanner slowly while the X-ray tube rotates in this manner, a three-dimensional radiodensity matrix can be created, allowing images corresponding to serial sections to be computed for any plane through the brain. CT scans can readily distinguish gray matter and white matter, differentiate the ventricles quite well, and show many other brain structures with a spatial resolution of several millimeters. Thus, major anatomical structures can be identified with relative confidence (Figure 1.19B), and lesions can be recognized if they are within the limits of the resolution of the CT (a few mm with newer techniques). Importantly, brain lesions that are not visible in standard X-ray methods can be resolved using CT. For example, metastatic lesions related to a distal malignancy can be localized fairly precisely, and can be correlated more definitively with functional loss as well as with subsequent response to treatments (Figure 1.19C). CT remains a valued diagnostic tool; however, its use in fundamental brain research on healthy individuals is limited due to the risks of unnecessary radiation exposure and its relatively low resolution of brain structure.

توموگرافی کامپیوتری

در دهه 1970، توموگرافی کامپیوتری یا سی‌تی، دوران جدیدی را در تصویربرداری غیرتهاجمی با استفاده از فناوری پردازش کامپیوتری برای بررسی مغز زنده آغاز کرد. سی‌تی از یک پرتو باریک اشعه ایکس و ردیفی از آشکارسازهای بسیار حساس که در دو طرف مقابل سر قرار گرفته‌اند، برای بررسی بخش کوچکی از بافت به طور همزمان با قرار گرفتن در معرض تابش محدود استفاده می‌کند (شکل 1.19A). برای تشکیل تصویر، لوله اشعه ایکس و آشکارسازها در اطراف سر می‌چرخند و اطلاعات مربوط به چگالی پرتو را از هر جهت در اطراف یک برش باریک جمع‌آوری می‌کنند. سپس تکنیک‌های پردازش کامپیوتری چگالی پرتو هر نقطه را در صفحه برش محاسبه می‌کنند و یک تصویر توموگرافی (تومو یونانی، “برش” یا “برش”) تولید می‌کنند. اگر فرد به آرامی از طریق اسکنر حرکت داده شود در حالی که لوله اشعه ایکس به این صورت می‌چرخد، می‌توان یک ماتریس چگالی پرتو سه‌بعدی ایجاد کرد که امکان محاسبه تصاویر مربوط به بخش‌های سریالی را برای هر صفحه‌ای از مغز فراهم می‌کند. سی‌تی‌اسکن‌ها می‌توانند به راحتی ماده خاکستری و ماده سفید را از هم تشخیص دهند، بطن‌ها را به خوبی از هم متمایز کنند و بسیاری از ساختارهای دیگر مغز را با وضوح مکانی چند میلی‌متر نشان دهند. بنابراین، ساختارهای آناتومیکی اصلی را می‌توان با اطمینان نسبی شناسایی کرد (شکل 1.19B) و ضایعات را می‌توان در صورتی که در محدوده وضوح سی‌تی‌اسکن (چند میلی‌متر با تکنیک‌های جدیدتر) باشند، تشخیص داد. نکته مهم این است که ضایعات مغزی که در روش‌های استاندارد اشعه ایکس قابل مشاهده نیستند، می‌توانند با استفاده از سی‌تی‌اسکن تشخیص داده شوند. به عنوان مثال، ضایعات متاستاتیک مربوط به بدخیمی‌های انتهایی را می‌توان با دقت نسبتاً بالایی تعیین محل کرد و می‌توان آنها را با از دست دادن عملکرد و همچنین با پاسخ بعدی به درمان‌ها به طور قطعی‌تری مرتبط کرد (شکل 1.19C). سی‌تی‌اسکن همچنان یک ابزار تشخیصی ارزشمند است. با این حال، استفاده از آن در تحقیقات بنیادی مغز بر روی افراد سالم به دلیل خطرات قرار گرفتن در معرض اشعه غیرضروری و وضوح نسبتاً پایین ساختار مغز محدود است.

FIGURE 1.19    Computerized axial tomography. (A) In computerized tomography (CT), the X-ray source and detector are moved around the individual’s head. (B) Horizontal CT section of a typical adult brain. (C) CT scan of an individual with multiple sites of a metastatic brain tumor (white spots throughout the cor-tical gray and white matter). CT scans are very useful in detecting brain lesions where the damage has a different tissue density than the normal brain tissue. (B © Puwadol Jaturawutthichai/ Alamy Stock Photo; C from Khairy et al., 2015.)

شکل ۱.۱۹ توموگرافی محوری کامپیوتری. (الف) در توموگرافی کامپیوتری (سی‌تی)، منبع اشعه ایکس و آشکارساز در اطراف سر فرد حرکت می‌کنند. (ب) برش افقی سی‌تی از مغز یک فرد بالغ معمولی. (ج) سی‌تی اسکن از فردی با چندین محل تومور مغزی متاستاتیک (لکه‌های سفید در سراسر ماده خاکستری و سفید قشر مغز). سی‌تی اسکن‌ها در تشخیص ضایعات مغزی که در آن‌ها آسیب تراکم بافتی متفاوتی نسبت به بافت طبیعی مغز دارد، بسیار مفید هستند. (عکس از Puwadol Jaturawutthichai/ Alamy؛ عکس از Khairy و همکاران، 2015.)

Magnetic Resonance Imaging

Brain imaging took a huge step forward in the 1980s with the development of magnetic resonance imaging (MRI). Unlike CT, MRI is based on the physics of atomic motion. The nuclei of some atoms act as spinning magnets. If placed in a strong magnetic field, these atoms will line up with the field and spin at a frequency that is dependent on the field strength. If a brief radiofrequency pulse tuned to the atoms’ spinning frequency is applied, the atoms are knocked out of alignment with the field and subsequently emit energy in an oscillatory fashion as they gradually realign themselves with the field. The strength of the emitted signal depends on how many atomic nuclei are affected by this process.

تصویربرداری تشدید مغناطیسی

تصویربرداری مغز در دهه ۱۹۸۰ با توسعه تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) گام بزرگی به جلو برداشت. برخلاف سی‌تی‌اسکن، MRI مبتنی بر فیزیک حرکت اتمی است. هسته برخی از اتم‌ها به عنوان آهنرباهای چرخان عمل می‌کنند. اگر در یک میدان مغناطیسی قوی قرار گیرند، این اتم‌ها با میدان همسو می‌شوند و با فرکانسی که به قدرت میدان وابسته است، می‌چرخند. اگر یک پالس کوتاه فرکانس رادیویی تنظیم شده با فرکانس چرخش اتم‌ها اعمال شود، اتم‌ها از هم‌ترازی با میدان خارج می‌شوند و متعاقباً با هم‌ترازی تدریجی خود با میدان، به صورت نوسانی انرژی ساطع می‌کنند. قدرت سیگنال ساطع شده به تعداد هسته‌های اتمی تحت تأثیر این فرآیند بستگی دارد.

In MRI, the magnetic field is distorted slightly by imposing magnetic gradients along three different spatial axes so that only nuclei at certain locations are tuned to the detector’s frequency at any given time. Almost all MRI scanners use detectors tuned to the radio frequencies of spinning hydrogen nuclei in water molecules, creating images based on the distribution of water in different tissues (Figure 1.20A). Careful manipulation of magnetic field gradients and radiofrequency pulses makes it possible to construct extraordinarily detailed spatial images of the brain at any location and orientation, with millimeter resolution (Figure 1.20B,C; see also Figure 1.1C).

در MRI، میدان مغناطیسی با اعمال گرادیان‌های مغناطیسی در امتداد سه محور فضایی مختلف، کمی تحریف می‌شود، به طوری که در هر زمان معین، فقط هسته‌های موجود در مکان‌های خاص با فرکانس آشکارساز تنظیم می‌شوند. تقریباً همه اسکنرهای MRI از آشکارسازهایی استفاده می‌کنند که با فرکانس‌های رادیویی هسته‌های هیدروژن در حال چرخش در مولکول‌های آب تنظیم شده‌اند و تصاویری را بر اساس توزیع آب در بافت‌های مختلف ایجاد می‌کنند (شکل 1.20A). دستکاری دقیق گرادیان‌های میدان مغناطیسی و پالس‌های فرکانس رادیویی، امکان ساخت تصاویر فضایی فوق‌العاده دقیقی از مغز در هر مکان و جهتی را با وضوح میلی‌متری فراهم می‌کند (شکل 1.20B،C؛ همچنین به شکل 1.1C مراجعه کنید).

FIGURE 1.20 Magnetic resonance imaging. (A) The MRI scanner has a portal for the individual’s head (or other region of the body to be imaged). A magnetic coil is placed around the head to activate and record magnetic resonance signal. Virtual reality goggles or earphones can be used to present visual or auditory stimuli. (B,C) MRI images obtained with two different pulse sequences. In (B), the pulse sequence yields that record the white matter of the cerebral cortex as white and the gray matter as gray. In (C0, the pulse sequennce shows the cortical gray matter as a lighter gray with a white boundary at the external surface, and white matter is seen as a darker gray. (B,C from Seiger et al., 2015.)

شکل ۱.۲۰ تصویربرداری تشدید مغناطیسی. (الف) اسکنر MRI دارای دریچه‌ای برای سر فرد (یا ناحیه دیگری از بدن که باید تصویربرداری شود) است. یک سیم‌پیچ مغناطیسی در اطراف سر قرار می‌گیرد تا سیگنال تشدید مغناطیسی را فعال و ثبت کند. عینک‌های واقعیت مجازی یا هدفون‌ها می‌توانند برای ارائه محرک‌های بصری یا شنیداری استفاده شوند. (ب، ج) تصاویر MRI که با دو توالی پالس مختلف به دست آمده‌اند. در (ب)، توالی پالس نشان می‌دهد که ماده سفید قشر مغز به رنگ سفید و ماده خاکستری به رنگ خاکستری ثبت می‌شود. در (ج0)، توالی پالس ماده خاکستری قشر مغز را به رنگ خاکستری روشن‌تر با مرز سفید در سطح خارجی نشان می‌دهد و ماده سفید به رنگ خاکستری تیره‌تر دیده می‌شود. (ب، ج از سیگر و همکاران، 2015.)

Safety (there is no high-energy radiation), noninvasiveness (no dyes are injected), and versatility (applicable to individuals in a variety of conditions) have made MRI the technique of choice for imaging brain structure in most applications. The strong magnetic field and radiofrequency pulses used in scanning are harmless (although ferromagnetic objects in or near the scanner are a safety concern). Moreover, MRI enables a suite of imaging modalities; by changing the scanning parameters, images based on a wide variety of different contrast mechanisms can be generated. For example, conventional MRI takes advantage of the fact that hydrogen in different types of tissue (e.g., gray matter, white matter, cerebrospinal fluid) has slightly different realignment rates, meaning that soft tissue contrast can be manipulated by adjusting the time at which the realigning hydrogen signal is measured. This results in remarkably detailed images that show structural features of the human brain and, for several important clinical conditions, the presence of pathophysiological processes. Another advantage is that, like CT scans but with far better resolution, the MRI data from each individual represent the equivalent of a “whole brain”: Software has been developed so that from one detailed scan, it is possible to create detailed views in all the cardinal planes of section for the brain (see Appendix Figure A1), as well as three-dimensional renderings of volumes, such as those of the cortical surface or the intracerebral ventricles.

ایمنی (عدم وجود تابش پرانرژی)، غیرتهاجمی بودن (عدم تزریق رنگ) و تطبیق‌پذیری (قابل استفاده برای افراد در شرایط مختلف) MRI را به تکنیک انتخابی برای تصویربرداری از ساختار مغز در اکثر کاربردها تبدیل کرده است. میدان مغناطیسی قوی و پالس‌های فرکانس رادیویی مورد استفاده در اسکن بی‌ضرر هستند (اگرچه اشیاء فرومغناطیسی در داخل یا نزدیکی اسکنر یک نگرانی ایمنی هستند). علاوه بر این، MRI مجموعه‌ای از روش‌های تصویربرداری را امکان‌پذیر می‌کند؛ با تغییر پارامترهای اسکن، می‌توان تصاویری مبتنی بر طیف گسترده‌ای از مکانیسم‌های کنتراست مختلف تولید کرد. به عنوان مثال، MRI معمولی از این واقعیت بهره می‌برد که هیدروژن در انواع مختلف بافت (مانند ماده خاکستری، ماده سفید، مایع مغزی نخاعی) نرخ‌های تنظیم مجدد کمی متفاوتی دارد، به این معنی که می‌توان کنتراست بافت نرم را با تنظیم زمانی که سیگنال تنظیم مجدد هیدروژن اندازه‌گیری می‌شود، دستکاری کرد. این منجر به تصاویر بسیار دقیقی می‌شود که ویژگی‌های ساختاری مغز انسان و برای چندین بیماری بالینی مهم، وجود فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک را نشان می‌دهند. مزیت دیگر این است که، مانند سی‌تی‌اسکن اما با وضوح بسیار بهتر، داده‌های MRI از هر فرد معادل یک «کل مغز» را نشان می‌دهد: نرم‌افزاری توسعه داده شده است که از یک اسکن دقیق، می‌توان نماهای دقیقی را در تمام صفحات اصلی برش برای مغز ایجاد کرد (به شکل پیوست A1 مراجعه کنید)، و همچنین می‌توان تصاویر سه‌بعدی از حجم‌ها، مانند سطح قشر مغز یا بطن‌های داخل مغزی، ارائه داد.

In addition, MRI can be used to detect changes in metabolic intermediates that may be related to ongoing neurotransmission. This application takes advantage of the well-established capacity of magnetic resonance methods (known as nuclear magnetic resonance, or NMR, in chemistry) to detect different organic molecules based on the spectra of their atomic properties. When this approach is used in human brain imaging, metabolites of excitatory amino acid neurotransmitters (glutamate) or inhibitory neurotransmitters (g-aminobutyrate, or GABA; glycine) can be detected and their concentration and distribution mapped. The most commonly imaged metabolic intermediate is N-acetyl aspartate (NAA), which is thought to be primarily an indicator of glutamatergic transmission in the brain. Based on additional imaging routines (using differing field strengths and times), potential metabolites of GABA and glycine can be detected. Such approaches suggest that potential differences in neurotransmitter activity might be detected in brains of control or clinically compromised individuals. Moreover, this approach can give insight into the balance of excitatory and inhibitory activity needed for the performance of various behaviors.

علاوه بر این، می‌توان از MRI ​​برای تشخیص تغییرات در واسطه‌های متابولیکی که ممکن است مربوط به انتقال عصبی مداوم باشند، استفاده کرد. این کاربرد از ظرفیت تثبیت‌شده روش‌های رزونانس مغناطیسی (که در شیمی به عنوان رزونانس مغناطیسی هسته‌ای یا NMR شناخته می‌شود) برای تشخیص مولکول‌های آلی مختلف بر اساس طیف خواص اتمی آنها بهره می‌برد. هنگامی که این رویکرد در تصویربرداری مغز انسان استفاده می‌شود، متابولیت‌های انتقال‌دهنده‌های عصبی اسید آمینه تحریکی (گلوتامات) یا انتقال‌دهنده‌های عصبی مهاری (g-آمینوبوتیرات یا GABA؛ گلیسین) را می‌توان شناسایی کرد و غلظت و توزیع آنها را نقشه‌برداری کرد. رایج‌ترین واسطه متابولیکی تصویربرداری شده، N-استیل آسپارتات (NAA) است که تصور می‌شود در درجه اول شاخص انتقال گلوتاماترژیک در مغز باشد. بر اساس روش‌های تصویربرداری اضافی (با استفاده از قدرت و زمان‌های مختلف میدان)، متابولیت‌های بالقوه GABA و گلیسین را می‌توان تشخیص داد. چنین رویکردهایی نشان می‌دهد که تفاوت‌های بالقوه در فعالیت انتقال‌دهنده‌های عصبی ممکن است در مغز افراد کنترل یا افراد دارای اختلال بالینی تشخیص داده شود. علاوه بر این، این رویکرد می‌تواند بینشی در مورد تعادل فعالیت تحریکی و مهاری مورد نیاز برای انجام رفتارهای مختلف ارائه دهد.

The alignment of the magnetic fields of water molecules in axon tracts also makes it possible to visualize axon pathways using a variant of MRI referred to as diffusion tensor imaging (DTI) (see the image that opens this chapter). DTI can establish differences in axon pathway connectivity, making it possible to study individuals with genetic disorders that result in major alterations of axon projections (see Clinical Applications, Chapter 23). Additional settings can generate images in which gray matter and white matter are relatively invisible but the brain vasculature stands out in sharp detail. Thus, variations of MRI can clearly and safely visualize human neuroanatomy, including cerebral cortical regions, some subcortical structures, and axon tracts.

هم‌ترازی میدان‌های مغناطیسی مولکول‌های آب در مسیرهای آکسونی، امکان تجسم مسیرهای آکسونی را با استفاده از نوعی از MRI ​​که به عنوان تصویربرداری تانسور انتشار (DTI) شناخته می‌شود، فراهم می‌کند (به تصویری که این فصل را آغاز می‌کند مراجعه کنید). DTI می‌تواند تفاوت‌هایی را در اتصال مسیرهای آکسونی ایجاد کند و مطالعه افراد مبتلا به اختلالات ژنتیکی که منجر به تغییرات عمده در برآمدگی‌های آکسونی می‌شوند را ممکن سازد (به کاربردهای بالینی، فصل ۲۳ مراجعه کنید). تنظیمات اضافی می‌توانند تصاویری ایجاد کنند که در آن‌ها ماده خاکستری و ماده سفید نسبتاً نامرئی هستند، اما عروق مغز با جزئیات دقیق مشخص هستند. بنابراین، انواع MRI می‌توانند به وضوح و با اطمینان، نوروآناتومی انسان، از جمله نواحی قشر مغز، برخی از ساختارهای زیرقشری و مسیرهای آکسونی را تجسم کنند.

Functional Brain Imaging

Imaging specific functions in the brain has become possible with the development of techniques for detecting local changes in cerebral metabolism or blood flow. To conserve energy, the brain regulates its blood flow such that active neurons with relatively high metabolic demands receive more oxygen and nutrients than do relatively inactive neurons. Detecting and mapping these local changes in cerebral blood flow form the basis for four functional brain-imaging techniques: positron emission tomography (PET), single-photon emission computerized tomography (SPECT), functional magnetic resonance imaging (fMRI), and magnetoencephalography (MEG). PET and SPECT are less commonly chosen for either research or clinical applications due to the necessity of exposure to radiolabeled compounds (see below). fMRI has all of the advantages of safety enumerated for structural MRI imaging.MEG has excellent temporal resolution, allowing rapid acquisition of functional changes. Its limited spatial resolution, however, limits its utility in many applications. Thus, fMRI has emerged as the favored approach in most circumstances.

تصویربرداری عملکردی مغز

تصویربرداری از عملکردهای خاص مغز با توسعه تکنیک‌هایی برای تشخیص تغییرات موضعی در متابولیسم مغزی یا جریان خون امکان‌پذیر شده است. برای صرفه‌جویی در انرژی، مغز جریان خون خود را طوری تنظیم می‌کند که نورون‌های فعال با نیازهای متابولیکی نسبتاً بالا، اکسیژن و مواد مغذی بیشتری نسبت به نورون‌های نسبتاً غیرفعال دریافت کنند. تشخیص و نقشه‌برداری از این تغییرات موضعی در جریان خون مغزی، اساس چهار تکنیک تصویربرداری عملکردی مغز را تشکیل می‌دهد: توموگرافی انتشار پوزیترون (PET)، توموگرافی کامپیوتری انتشار تک فوتون (SPECT)، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی عملکردی (fMRI) و مگنتوانسفالوگرافی (MEG). PET و SPECT به دلیل لزوم قرار گرفتن در معرض ترکیبات نشاندار شده با رادیو اکتیو (به زیر مراجعه کنید)، کمتر برای تحقیقات یا کاربردهای بالینی انتخاب می‌شوند. fMRI تمام مزایای ایمنی برشمرده شده برای تصویربرداری ساختاری MRI را دارد. MEG وضوح زمانی عالی دارد و امکان دستیابی سریع به تغییرات عملکردی را فراهم می‌کند. با این حال، وضوح مکانی محدود آن، کاربرد آن را در بسیاری از کاربردها محدود می‌کند. بنابراین، fMRI در اکثر شرایط به عنوان رویکرد مطلوب ظهور کرده است.

In PET scanning, unstable positron-emitting isotopes are incorporated into different reagents (including water, precursor molecules of specific neurotransmitters, or glucose) and injected into the bloodstream. Labeled oxygen and glucose quickly accumulate in more metabolically active areas. As the unstable isotope decays, it emits two positrons travelling in opposite directions. Gamma ray detectors placed around the head register a “hit” only when two detectors 180 degrees apart react simultaneously. Images of tissue isotope density can then be generated in much the way CT images are calculated, showing the location of active regions with a spatial resolution of about 4 mm (see Figures 33.6 and 33.7). Depending on the probe injected, PET imaging can be used to visualize activity-dependent changes in blood flow, tissue metabolism, or biochemical activity. SPECT is similar to PET in that it involves injection or inhalation of radiolabeled compound (for example, 133Xe or 123I-labeled iodoamphetamine), which produces photons that are detected by a gamma camera moving rapidly around the head.

در اسکن PET، ایزوتوپ‌های ناپایدار ساطع‌کننده پوزیترون در معرف‌های مختلف (از جمله آب، مولکول‌های پیش‌ساز انتقال‌دهنده‌های عصبی خاص یا گلوکز) گنجانده شده و به جریان خون تزریق می‌شوند. اکسیژن و گلوکز نشاندار شده به سرعت در نواحی فعال‌تر متابولیکی تجمع می‌یابند. با واپاشی ایزوتوپ ناپایدار، دو پوزیترون در جهت‌های مخالف منتشر می‌کنند. آشکارسازهای پرتو گاما که در اطراف سر قرار گرفته‌اند، تنها زمانی یک “ضربه” را ثبت می‌کنند که دو آشکارساز با فاصله ۱۸۰ درجه از هم به طور همزمان واکنش نشان دهند. سپس می‌توان تصاویر چگالی ایزوتوپ بافت را تقریباً به روشی که تصاویر CT محاسبه می‌شوند، تولید کرد و محل نواحی فعال را با وضوح مکانی حدود ۴ میلی‌متر نشان داد (شکل‌های ۳۳.۶ و ۳۳.۷ را ببینید). بسته به پروب تزریق شده، می‌توان از تصویربرداری PET برای تجسم تغییرات وابسته به فعالیت در جریان خون، متابولیسم بافت یا فعالیت بیوشیمیایی استفاده کرد. SPECT از این نظر شبیه PET است که شامل تزریق یا استنشاق ترکیب نشاندار شده با رادیودارو (به عنوان مثال، یدوآمفتامین نشاندار شده با 133Xe یا 123I) است که فوتون‌هایی تولید می‌کند که توسط یک دوربین گاما که به سرعت در اطراف سر حرکت می‌کند، شناسایی می‌شوند.

fMRI offers the least invasive, most cost-effective approach for visualizing brain function based on local metabolism.fMRI relies on the fact that hemoglobin in blood slightly distorts the magnetic resonance properties of hydrogen nuclei in its vicinity, and the amount of magnetic distortion changes depending on whether the hemoglobin has oxygen bound to it. When a brain area is activated by a specific task, it begins to use more oxygen, and within seconds the brain microvasculature responds by increasing the flow of oxygen-rich blood to the active area. These changes in the concentration of oxygen and blood flow lead to localized blood oxygenation level– dependent (BOLD) changes in the magnetic resonance signal. Such fluctuations are detected using statistical image-processing techniques to produce maps of active brain regions (Figure 1.21). Because fMRI uses signals intrinsic in the brain, tracer injections are not necessary, and repeated observations can be made on the same individual—a major advantage over imaging methods such as PET. The spatial resolution (2 to 3 mm) and temporal resolution (a few seconds) of fMRI are superior to those of PET and SPECT, and can be combined with structural images generated by MRI using computational and statistical methods. fMRI has thus emerged as the technology of choice for functional brain imaging. It dominates the clinical as well as the cognitive science literature studying the functional basis of complex behaviors. The necessity of averaging fMRI signals over seconds, plus the statistical assumptions necessary to fit highly variable individual brains into standardized neuroanatomical templates, imposes some significant limitations, but these have not reduced the popularity of fMRI.

fMRI کم تهاجمی‌ترین و مقرون‌به‌صرفه‌ترین رویکرد را برای تجسم عملکرد مغز بر اساس متابولیسم موضعی ارائه می‌دهد. fMRI بر این واقعیت متکی است که هموگلوبین موجود در خون، خواص رزونانس مغناطیسی هسته‌های هیدروژن در مجاورت خود را کمی تحریف می‌کند و میزان تحریف مغناطیسی بسته به اینکه آیا هموگلوبین اکسیژن متصل به آن را دارد یا خیر، تغییر می‌کند. هنگامی که یک ناحیه مغز توسط یک کار خاص فعال می‌شود، شروع به استفاده از اکسیژن بیشتری می‌کند و در عرض چند ثانیه، ریز عروق مغز با افزایش جریان خون غنی از اکسیژن به ناحیه فعال پاسخ می‌دهد. این تغییرات در غلظت اکسیژن و جریان خون منجر به تغییرات وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD) موضعی در سیگنال رزونانس مغناطیسی می‌شود. چنین نوساناتی با استفاده از تکنیک‌های پردازش تصویر آماری برای تولید نقشه‌هایی از مناطق فعال مغز شناسایی می‌شوند (شکل 1.21). از آنجا که fMRI از سیگنال‌های ذاتی مغز استفاده می‌کند، تزریق ردیاب ضروری نیست و می‌توان مشاهدات مکرر را روی همان فرد انجام داد – یک مزیت عمده نسبت به روش‌های تصویربرداری مانند PET. وضوح مکانی (۲ تا ۳ میلی‌متر) و وضوح زمانی (چند ثانیه) fMRI نسبت به PET و SPECT برتر است و می‌تواند با تصاویر ساختاری تولید شده توسط MRI با استفاده از روش‌های محاسباتی و آماری ترکیب شود. بنابراین، fMRI به عنوان فناوری منتخب برای تصویربرداری عملکردی مغز ظهور کرده است. این فناوری بر ادبیات بالینی و همچنین علوم شناختی که مبنای عملکردی رفتارهای پیچیده را مطالعه می‌کنند، تسلط دارد. لزوم میانگین‌گیری سیگنال‌های fMRI در طول ثانیه‌ها، به علاوه فرضیات آماری لازم برای قرار دادن مغزهای بسیار متغیر افراد در قالب‌های نوروآناتومیکی استاندارد، محدودیت‌های قابل توجهی را اعمال می‌کند، اما این محدودیت‌ها از محبوبیت fMRI نکاسته است.

FIGURE 1.21 fMRI of a patient’s brain that harbored a right frontal lobe glioma (gray area). When asked to move the left hand, greater activity was observed within the right motor and sensorimotor cortices compared to the resting state. Since the activity was not close to the tumor, the surgeon could operate with assurance that the motor control of the hand would not be affected. Red-to-yellow indicates increasing relative strength of brain activity. (From Goodyear et al., 2014.)

شکل ۱.۲۱ fMRI از مغز بیماری که دارای گلیومای لوب پیشانی راست (ناحیه خاکستری) بود. وقتی از او خواسته شد دست چپش را حرکت دهد، فعالیت بیشتری در قشر حرکتی و حسی-حرکتی راست در مقایسه با حالت استراحت مشاهده شد. از آنجایی که فعالیت نزدیک به تومور نبود، جراح می‌توانست با اطمینان از اینکه کنترل حرکتی دست تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد، عمل کند. قرمز به زرد نشان دهنده افزایش نسبی قدرت فعالیت مغز است. (از Goodyear و همکاران، 2014.)

MEG provides a way of localizing brain function with better temporal resolution than fMRI. Thus, MEG is sometimes used to map changes in brain function with millisecond resolution rather than the lower temporal resolution of seconds afforded by fMRI. MEG, as its name suggests, records the magnetic consequences of brain electrical activity rather than the electrical signals themselves. Thus, unlike its close relative EEG, MEG detects independent sources of current flow, without reference to other currents. The magnetic signals that MEG recordings detect are quite local, and there is fairly good spatial resolution (a few mm) of the signal origin; thus, one can detect dynamic electrical activity in the brain with temporal resolution that approximates the key events in neuronal electrical signaling (i.e., action potentials and synaptic potentials) and can record the location of the source of that activity. For MEG recording, an array of individual detector devices called SQUIDs (superconducting quantum interference devices) is arranged as a helmet and fitted onto the individual. The individual is then placed in a biomagnetometer scanner that amplifies the signals detected by the SQUID (Figure 1.22).

MEG روشی برای مکان‌یابی عملکرد مغز با وضوح زمانی بهتری نسبت به fMRI ارائه می‌دهد. بنابراین، MEG گاهی اوقات برای نقشه‌برداری از تغییرات عملکرد مغز با وضوح میلی‌ثانیه‌ای به جای وضوح زمانی پایین‌تر ثانیه‌ای که fMRI ارائه می‌دهد، استفاده می‌شود. MEG، همانطور که از نامش پیداست، پیامدهای مغناطیسی فعالیت الکتریکی مغز را به جای خود سیگنال‌های الکتریکی ثبت می‌کند. بنابراین، برخلاف EEG که خویشاوند نزدیک آن است، MEG منابع مستقل جریان جریان را بدون ارجاع به جریان‌های دیگر تشخیص می‌دهد. سیگنال‌های مغناطیسی که ضبط‌های MEG تشخیص می‌دهند کاملاً محلی هستند و وضوح مکانی نسبتاً خوبی (چند میلی‌متر) از مبدا سیگنال وجود دارد. بنابراین، می‌توان فعالیت الکتریکی پویا را در مغز با وضوح زمانی که رویدادهای کلیدی در سیگنال‌دهی الکتریکی عصبی (یعنی پتانسیل‌های عمل و پتانسیل‌های سیناپسی) را تقریب می‌زند، تشخیص داد و می‌توان مکان منبع آن فعالیت را ثبت کرد. برای ثبت MEG، مجموعه‌ای از دستگاه‌های آشکارساز منفرد به نام SQUID (دستگاه‌های تداخل کوانتومی ابررسانا) به صورت کلاه ایمنی چیده شده و بر روی فرد نصب می‌شود. سپس فرد در یک اسکنر بیومغناطیس‌سنج قرار می‌گیرد که سیگنال‌های شناسایی شده توسط SQUID را تقویت می‌کند (شکل 1.22).

FIGURE 1.22 Magnetoencephalography (MEG) provides greater temporal resolution with useful spatial resolution. The individual is fitted with a helmet that includes several magnetic detectors (a SQUID array) and then is placed in a biomagnetometer (the large cylindrical structure) that can amplify the small local changes in magnetic field orientation or strength that indicate fast temporal current flow changes in ensembles of neurons. MEG, like MRI and fMRI, is noninvasive.The temporal resolution of MEG permits millisecond resolution of electrical activity in the human brain before, during, and after performance of a variety of tasks (displayed in color over a structural MRI of the same brain that has been “inflated” to reveal cortex folded into sulci and fissures). In this case, a digit was moved in response to a specific sensory cue. There was some “anticipatory” activity in the region of the somatosensory as well as motor cortices where the digit was represented. As the movement began, this baseline activity increased so that a wider region of both the somatosensory and motor cortices was activated. As the movement proceeded, the activity increased over the time of performance. (A courtesy of National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services; B courtesy of Judith Schaechter, PhD, MGH Martinos Center for Biomedical Imaging.)

شکل ۱.۲۲ مگنتوانسفالوگرافی (MEG) وضوح زمانی بیشتری را با وضوح مکانی مفید فراهم می‌کند. کلاه ایمنی به فرد متصل می‌شود که شامل چندین آشکارساز مغناطیسی (یک آرایه SQUID) است و سپس در یک بیومغناطیس‌سنج (ساختار استوانه‌ای بزرگ) قرار می‌گیرد که می‌تواند تغییرات کوچک موضعی در جهت یا قدرت میدان مغناطیسی را که نشان دهنده تغییرات سریع جریان زمانی در گروه‌های نورونی است، تقویت کند. MEG، مانند MRI و fMRI، غیرتهاجمی است. وضوح زمانی MEG امکان وضوح میلی‌ثانیه‌ای از فعالیت الکتریکی در مغز انسان را قبل، حین و بعد از انجام وظایف مختلف فراهم می‌کند (به صورت رنگی بر روی MRI ساختاری همان مغز که برای نشان دادن قشر چین‌خورده در شیارها و شکاف‌ها “متورم” شده است، نمایش داده می‌شود). در این مورد، یک انگشت در پاسخ به یک نشانه حسی خاص حرکت داده شد. نوعی فعالیت “پیش‌بینی” در ناحیه قشر حسی-پیکری و همچنین قشر حرکتی که انگشت در آن نمایش داده شده بود، وجود داشت. با شروع حرکت، این فعالیت پایه افزایش یافت به طوری که ناحیه وسیع‌تری از هر دو قشر حسی-پیکری و حرکتی فعال شد. با ادامه حرکت، فعالیت در طول زمان اجرا افزایش یافت. (با تقدیر از موسسه ملی سلامت روان، موسسات ملی بهداشت، وزارت بهداشت و خدمات انسانی؛ با تقدیر از جودیت شچتر، دکترا، مرکز تصویربرداری زیست پزشکی MGH مارتینوس.)

These signals, like EEG signals, provide a map of current sources across the brain, using reference points (usually the ears and nose) to create a three-dimensional space. Given its millisecond (or even faster) temporal resolution combined with its spatial resolution, MEG can be used to evaluate local activity changes over time in individuals performing a variety of tasks. This allows for comparison of baseline activity before task initiation, changes during task performance, and activity after task completion (see Figure 1.22). In addition, MEG can be used to map the temporal characteristics as well as the brain localization of epileptic foci, reducing the need for intrasurgical brain surface electrode mapping. Even though MEG has reasonable spatial resolution, MEG maps alone often lack sufficient anatomical detail for some applications. Thus, MEG is often combined with structural MRI (see above), a combination referred to as magnetic source imaging, or MSI.

این سیگنال‌ها، مانند سیگنال‌های EEG، نقشه‌ای از منابع جریان در سراسر مغز را ارائه می‌دهند و از نقاط مرجع (معمولاً گوش‌ها و بینی) برای ایجاد یک فضای سه‌بعدی استفاده می‌کنند. با توجه به وضوح زمانی میلی‌ثانیه‌ای (یا حتی سریع‌تر) آن در ترکیب با وضوح مکانی، می‌توان از MEG برای ارزیابی تغییرات فعالیت موضعی در طول زمان در افرادی که وظایف مختلفی را انجام می‌دهند، استفاده کرد. این امر امکان مقایسه فعالیت پایه قبل از شروع کار، تغییرات در حین انجام کار و فعالیت پس از اتمام کار را فراهم می‌کند (شکل 1.22 را ببینید). علاوه بر این، MEG می‌تواند برای نقشه‌برداری از ویژگی‌های زمانی و همچنین محلی‌سازی مغز کانون‌های صرع استفاده شود و نیاز به نقشه‌برداری الکترود سطح مغز در حین جراحی را کاهش دهد. اگرچه MEG وضوح مکانی معقولی دارد، نقشه‌های MEG به تنهایی اغلب فاقد جزئیات آناتومیکی کافی برای برخی از کاربردها هستند. بنابراین، MEG اغلب با MRI ساختاری (به بالا مراجعه کنید) ترکیب می‌شود، ترکیبی که به عنوان تصویربرداری منبع مغناطیسی یا MSI شناخته می‌شود.

In sum, the use of modern structural and functional imaging methods has revolutionized human neuroscience. It is now possible to obtain images of the developing brain as it grows and changes, and of the living brain in action, assessing brain activity both in typical individuals and in individuals with neurological disorders.

در مجموع، استفاده از روش‌های تصویربرداری ساختاری و عملکردی مدرن، علوم اعصاب انسان را متحول کرده است. اکنون می‌توان تصاویری از مغز در حال رشد و تغییر، و مغز زنده در حال فعالیت، به دست آورد و فعالیت مغز را هم در افراد معمولی و هم در افراد مبتلا به اختلالات عصبی ارزیابی کرد.

Summary

The brain can be studied by methods ranging from genetics and molecular biology to behavioral testing and non-invasive imaging in healthy and neurologically compromised humans. Such studies have created ever-increasing knowledge about the organization of the nervous system. Many of the most notable successes in modern neuroscience have come from understanding nerve cells as the structural and functional units of the nervous system. The organization of neurons and glia into neural circuits provides the substrate for processing of sensory, motor, and cognitive information. The physiological characterization of the neurons and glia in such circuits, as well as more detailed analysis of the electrical properties of individual neurons, recorded with electrodes placed near or inserted inside the cell, provide insight into the dynamic nature of information processing, sensory maps, and the overall function of neural systems. Minimally invasive and non-invasive imaging methods can be used in humans with or without brain damage or disease. These methods can help integrate observations from animal models and human post-mortem analysis with structure and function in the living human brain. Among the goals that remain are understanding how basic molecular genetic phenomena are linked to cellular, circuit, and system functions; understanding how these processes go awry in neurological and psychiatric diseases; and understanding the especially complex functions of the brain that make us human.

خلاصه

مغز را می‌توان با روش‌هایی از ژنتیک و زیست‌شناسی مولکولی گرفته تا آزمایش رفتاری و تصویربرداری غیرتهاجمی در انسان‌های سالم و دارای مشکلات عصبی مورد مطالعه قرار داد. چنین مطالعاتی دانش روزافزونی در مورد سازماندهی سیستم عصبی ایجاد کرده‌اند. بسیاری از قابل توجه‌ترین موفقیت‌ها در علوم اعصاب مدرن از درک سلول‌های عصبی به عنوان واحدهای ساختاری و عملکردی سیستم عصبی حاصل شده است. سازماندهی نورون‌ها و گلیا در مدارهای عصبی، بستر پردازش اطلاعات حسی، حرکتی و شناختی را فراهم می‌کند. توصیف فیزیولوژیکی نورون‌ها و گلیا در چنین مدارهایی، و همچنین تجزیه و تحلیل دقیق‌تر خواص الکتریکی نورون‌های منفرد، که با الکترودهای قرار داده شده در نزدیکی یا داخل سلول ثبت می‌شوند، بینشی در مورد ماهیت پویای پردازش اطلاعات، نقشه‌های حسی و عملکرد کلی سیستم‌های عصبی ارائه می‌دهند. روش‌های تصویربرداری کم تهاجمی و غیرتهاجمی را می‌توان در انسان‌های دارای آسیب یا بیماری مغزی یا بدون آن استفاده کرد. این روش‌ها می‌توانند به ادغام مشاهدات از مدل‌های حیوانی و تجزیه و تحلیل پس از مرگ انسان با ساختار و عملکرد در مغز انسان زنده کمک کنند. از جمله اهدافی که باقی مانده‌اند، درک چگونگی ارتباط پدیده‌های ژنتیکی مولکولی اساسی با عملکردهای سلولی، مداری و سیستمی است. درک چگونگی اختلال در این فرآیندها در بیماری‌های عصبی و روانی؛ و درک عملکردهای پیچیده مغز که ما را به انسان تبدیل می‌کند.

ADDITIONAL READING