درمان آلزایمر با پروتئین SRPX2؛ نقش سامانه کمپلمان در حفاظت از سیناپس‌ها

درمان آلزایمر با کمک پروتئین‌های محافظ سیناپس؛ نقش SRPX2 و سامانه کمپلمان

بیماری آلزایمر تنها بیماریِ تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی در مغز نیست؛ یکی از مهم‌ترین اتفاقات پاتوفیزیولوژیک در مراحل مختلف این بیماری، از دست رفتن سیناپس‌ها (Synaptic loss) و اختلال در ارتباط میان نورون‌هاست. از همین رو، هر سازوکاری که بتواند از سیناپس‌ها در برابر تخریب محافظت کند، می‌تواند پنجره‌ای تازه برای فهم بیماری‌های نورودژنراتیو و طراحی درمان‌های آینده باز کند.

در همین چارچوب، پژوهشگران مرکز علوم بهداشت دانشگاه تگزاس در سن آنتونیو (UT Health San Antonio) در مطالعه‌ای که در مجله معتبر Nature Neuroscience منتشر شد، نقش یک مهارکننده نورونی سامانه کمپلمان به نام SRPX2 را در تنظیم حذف سیناپس‌ها بررسی کردند. این پژوهش نشان داد که SRPX2 می‌تواند با مهار بخشی از فعالیت سامانه کمپلمان، از سیناپس‌ها در برابر حذف وابسته به کمپلمان محافظت کند.

اهمیت این یافته فراتر از معرفی یک پروتئین جدید است. این مطالعه به یکی از پرسش‌های بنیادی علوم اعصاب پاسخ می‌دهد: چگونه مغز بین حذف سیناپس‌های اضافی و حفظ سیناپس‌های ضروری تعادل برقرار می‌کند و چه زمانی این سازوکار طبیعی ممکن است به عاملی برای آسیب عصبی تبدیل شود؟

سامانه کمپلمان چیست و چرا در مغز اهمیت دارد؟

سامانه کمپلمان (Complement system) بخشی از سیستم ایمنی ذاتی است که در شرایط مختلف در شناسایی و حذف ساختارهای هدف نقش دارد. اگرچه در نگاه سنتی، کمپلمان بیشتر با ایمنی محیطی و دفاع در برابر عوامل بیماری‌زا شناخته می‌شود، امروزه مشخص شده است که اجزای این سامانه در سیستم عصبی مرکزی (Central nervous system) نیز نقش‌های مهمی دارند.

یکی از این نقش‌ها، تنظیم حذف سیناپس‌ها در جریان رشد و بلوغ مدارهای عصبی است.

مغز در دوران رشد، سیناپس‌های بسیار بیشتری نسبت به تعداد نهایی موردنیاز ایجاد می‌کند. سپس بخشی از این اتصالات از طریق فرایندی موسوم به هرس سیناپسی (Synaptic pruning) حذف می‌شوند. این فرایند برای شکل‌گیری صحیح مدارهای عصبی ضروری است و به مغز اجازه می‌دهد اتصالات مؤثرتر را حفظ و اتصالات اضافی را حذف کند.

بنابراین، حذف سیناپس به‌خودی‌خود یک فرایند بیماری‌زا نیست؛ برعکس، در زمان و مکان مناسب، یکی از ارکان تکامل طبیعی مغز است.

مشکل زمانی ایجاد می‌شود که این سامانه از کنترل خارج شود.

پژوهش‌های مختلف نشان داده‌اند که مسیر کمپلمان–میکروگلیا (Complement–microglia pathway) می‌تواند در حذف سیناپس‌ها نقش داشته باشد و فعال‌شدن نابجای این مسیر با از دست رفتن سیناپس‌ها در برخی بیماری‌های عصبی و روان‌پزشکی ارتباط پیدا کرده است. 

از هرس طبیعی سیناپس تا حذف پاتولوژیک

برای درک اهمیت SRPX2 باید ابتدا تفاوت میان Synaptic pruning فیزیولوژیک و حذف پاتولوژیک سیناپس‌ها را در نظر گرفت.

در مغز در حال رشد، برخی سیناپس‌ها به‌صورت انتخابی علامت‌گذاری می‌شوند تا توسط سلول‌های ایمنی مقیم مغز، یعنی میکروگلیا (Microglia)، شناسایی و حذف شوند.

یکی از سازوکارهای مهم این فرایند به پروتئین‌های کمپلمان مربوط است.

در این مدل، اجزای سامانه کمپلمان روی سیناپس‌های هدف قرار می‌گیرند و به‌نوعی آن‌ها را برای حذف علامت‌گذاری می‌کنند. سپس میکروگلیا می‌تواند این سیناپس‌ها را شناسایی کرده و از طریق فرایند فاگوسیتوز (Phagocytosis) آن‌ها را دربرگیرد.

به بیان ساده، سامانه کمپلمان می‌تواند بخشی از زبان مولکولی مورد استفاده مغز برای تعیین این موضوع باشد که کدام اتصال عصبی باید حذف شود.

اما مغز برای جلوگیری از حذف بی‌رویه، به سیستم‌های ترمز نیز نیاز دارد.

در این نقطه، مهارکننده‌های کمپلمان (Complement inhibitors) اهمیت پیدا می‌کنند.

SRPX2؛ یک «ترمز» مولکولی برای حذف سیناپس

مطالعه منتشرشده در Nature Neuroscience نشان داد که SRPX2 یک مهارکننده کمپلمان با منشأ نورونی است که در تنظیم حذف وابسته به کمپلمان سیناپس‌ها نقش دارد. نام کامل این پروتئین Sushi Repeat Containing X-Linked 2 است. 

پژوهشگران نشان دادند که SRPX2 می‌تواند مستقیماً با C1q، یکی از اجزای مهم مسیر کلاسیک کمپلمان، برهم‌کنش داشته باشد و فعالیت آن را مهار کند. در نتیجه، SRPX2 می‌تواند از فعال‌شدن بیش از اندازه زنجیره‌ای از رویدادهای منتهی به حذف سیناپس جلوگیری کند.

این یافته از یک نظر بسیار مهم است: مغز فقط گیرنده منفعل فعالیت سامانه کمپلمان نیست؛ بلکه خود نورون‌ها نیز می‌توانند مولکول‌هایی را تولید کنند که میزان فعالیت این مسیر را تنظیم می‌کنند.

به عبارت دیگر، بین سیگنال حذف سیناپس و سیگنال حفاظت از سیناپس یک تعادل مولکولی وجود دارد.

SRPX2 را می‌توان در این چارچوب یکی از مؤلفه‌های حفاظتی این تعادل دانست.

مدل «مرا نخور» در حفاظت از سیناپس‌ها

یکی از جذاب‌ترین جنبه‌های این پژوهش، مفهوم سیگنال‌های «مرا نخور» یا Don’t eat me signals است.

در دستگاه عصبی، همان‌طور که برخی مولکول‌ها می‌توانند سلول‌ها یا سیناپس‌ها را برای حذف علامت‌گذاری کنند، مکانیسم‌های دیگری نیز وجود دارند که به سلول‌های ایمنی پیام می‌دهند یک ساختار مشخص را حفظ کنند.

در زمینه حذف سیناپس وابسته به کمپلمان، می‌توان این فرایند را به‌صورت ساده چنین تصور کرد:

علامت‌گذاری سیناپس توسط کمپلمان ← شناسایی توسط میکروگلیا ← بلع و حذف سیناپس

در مقابل:

فعالیت مهارکننده‌هایی مانند SRPX2 ← کاهش فعالیت کمپلمان ← کاهش علامت‌گذاری و حذف سیناپس

البته این مدل ساده‌شده است و زیست‌شناسی واقعی این مسیر بسیار پیچیده‌تر از یک سیستم صرفاً دوگانه است. عوامل متعددی در تعیین سرنوشت سیناپس، فعال‌شدن میکروگلیا، رسوب اجزای کمپلمان و پاسخ نورون‌ها دخالت دارند.

وقتی سیستم ایمنی به سیناپس‌ها آسیب می‌زند

یکی از پرسش‌های مهم در نوروبیولوژی بیماری آلزایمر این است که چرا مغز، به‌جای حفظ شبکه‌های سیناپسی، در برخی شرایط وارد مسیر تخریب اتصالات عصبی می‌شود.

از دست رفتن سیناپس‌ها ارتباط نزدیکی با اختلال عملکرد شبکه‌های عصبی و بروز مشکلات شناختی دارد. به همین دلیل، پژوهش درباره مکانیسم‌های حذف سیناپس یکی از حوزه‌های مهم تحقیقات آلزایمر محسوب می‌شود.

در برخی بیماری‌های نورودژنراتیو، مسیرهای ایمنی که در حالت طبیعی باید به تنظیم بافت عصبی کمک کنند، ممکن است به‌صورت نابجا یا بیش از حد فعال شوند.

در مورد سامانه کمپلمان، شواهد پژوهشی نشان داده‌اند که فعال‌شدن مسیرهای کمپلمان و تعامل آن‌ها با میکروگلیا می‌تواند در Synapse loss نقش داشته باشد. گروه پژوهشی Gek-Ming Sia نیز تمرکز ویژه‌ای بر نقش کمپلمان در حذف سیناپس‌ها و ارتباط آن با بیماری‌هایی مانند آلزایمر و اسکیزوفرنی دارد.

بنابراین، مسئله اصلی الزاماً وجود سامانه کمپلمان نیست؛ بلکه زمان، مکان و میزان فعال‌شدن آن اهمیت دارد.

ارتباط سامانه کمپلمان با بیماری آلزایمر

در بیماری آلزایمر، آسیب سیناپسی یکی از مؤلفه‌های مهم اختلال عملکرد شبکه‌های عصبی است. از دست رفتن ارتباطات سیناپسی می‌تواند توانایی نورون‌ها برای تبادل اطلاعات را کاهش دهد و در نهایت با اختلالات شناختی همراه شود.

از سوی دیگر، شواهد تجربی نشان می‌دهند که مسیرهای کمپلمان و میکروگلیا می‌توانند در فرایندهای مرتبط با حذف سیناپس نقش داشته باشند.

این موضوع یک سؤال درمانی مهم ایجاد می‌کند:

آیا می‌توان با مهار انتخابی فعالیت کمپلمان در مغز، از سیناپس‌ها محافظت کرد بدون اینکه عملکردهای ضروری سیستم ایمنی مختل شود؟

پاسخ این سؤال هنوز قطعی نیست؛ اما SRPX2 یک سرنخ مولکولی بسیار مهم در مسیر پاسخ به آن فراهم می‌کند.

آیا SRPX2 واقعاً درمان آلزایمر است؟

اینجا باید میان کشف یک مکانیسم درمانی بالقوه و اثبات یک درمان بالینی تفاوت قائل شد.

مطالعه سال ۲۰۲۰ نشان داد که SRPX2 یک مهارکننده نورونی کمپلمان است و در مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های سلولی و مولکولی، نقش آن در کنترل حذف سیناپس مشخص شد. پژوهشگران همچنین نشان دادند که فقدان SRPX2 با افزایش رسوب C3 و افزایش دربرگیری سیناپس‌ها توسط میکروگلیا همراه است.

اما این نتایج به معنای آن نیست که تزریق SRPX2 یا افزایش آن در انسان در حال حاضر درمان اثبات‌شده بیماری آلزایمر است.

این تمایز برای تفسیر علمی یافته بسیار مهم است.

در واقع، ارزش اصلی این کشف در آن است که یک هدف مولکولی بالقوه (Potential therapeutic target) را معرفی می‌کند؛ هدفی که در صورت تأیید مطالعات بعدی می‌تواند برای توسعه درمان‌های جدید مورد استفاده قرار گیرد.

چرا محافظت از سیناپس می‌تواند اهمیت درمانی داشته باشد؟

بسیاری از درمان‌های بیماری آلزایمر بر مسیرهایی مانند انتقال کولینرژیک، گلوتامات، آمیلوئید بتا یا سایر فرایندهای مولکولی تمرکز داشته‌اند. اما یک پرسش بنیادی همچنان باقی می‌ماند:

چگونه می‌توان از خود شبکه عصبی در برابر تخریب محافظت کرد؟

سیناپس‌ها محل اصلی ارتباط عملکردی میان نورون‌ها هستند. اگر نورون زنده بماند اما بخش قابل‌توجهی از اتصالات مؤثر خود را از دست بدهد، عملکرد شبکه عصبی همچنان می‌تواند به‌شدت مختل شود.

از این منظر، Synaptic protection یک هدف درمانی جذاب است.

اگر بتوان از حذف نابجای سیناپس‌ها جلوگیری کرد، ممکن است بتوان بخشی از عملکرد شبکه‌های عصبی را حفظ کرد؛ البته این فرضیه نیازمند اثبات در مطالعات پیش‌بالینی و بالینی است.

چرا میکروگلیا در این داستان مهم است؟

میکروگلیا سلول ایمنی اصلی مقیم سیستم عصبی مرکزی است و در نگهداری همئوستاز مغز، پاسخ به آسیب، پاک‌سازی بقایا و تنظیم مدارهای عصبی نقش دارد.

میکروگلیا فقط یک «سلول التهابی» نیست؛ بلکه در طول رشد مغز در شکل‌دهی مدارهای عصبی نیز مشارکت می‌کند.

در مسیر حذف سیناپس وابسته به کمپلمان، میکروگلیا می‌تواند سیناپس‌هایی را که با اجزای کمپلمان علامت‌گذاری شده‌اند، شناسایی و حذف کند.

بنابراین، محور:

نورون ـ کمپلمان ـ میکروگلیا ـ سیناپس

یکی از شبکه‌های مولکولی مهم برای درک ارتباط میان سیستم ایمنی و عملکرد مدارهای عصبی است.

اختلال در هر بخش این محور می‌تواند پیامدهای قابل‌توجهی داشته باشد.

اهمیت SRPX2 فراتر از بیماری آلزایمر

اهمیت این یافته تنها به بیماری آلزایمر محدود نمی‌شود.

پژوهشگران دانشگاه تگزاس در سن آنتونیو نقش مسیر کمپلمان–میکروگلیا را در بیماری‌های مختلفی که با اختلال در تعداد یا کیفیت سیناپس‌ها همراه هستند، مورد توجه قرار داده‌اند. در مورد اسکیزوفرنی (Schizophrenia) نیز حذف سیناپس‌ها در دوره رشد عصبی می‌تواند در آسیب‌پذیری نسبت به بیماری نقش داشته باشد. 

به همین دلیل، شناخت دقیق مهارکننده‌های کمپلمان در مغز می‌تواند به درک بهتر طیفی از بیماری‌های نورودژنراتیو و نوروسایکیتریک کمک کند.

نکته جالب‌تر اینکه پژوهش‌های بعدی نشان داده‌اند اثر SRPX2 بر حذف سیناپس می‌تواند به نوع سیناپس و ناحیه مغزی وابسته باشد؛ برای نمونه، در مطالعه‌ای درباره هسته زانویی جانبی (Lateral geniculate nucleus)، حذف C1q و SRPX2 پیامدهای متفاوتی بر حذف سیناپس و دربرگیری میکروگلیایی داشت.

این موضوع نشان می‌دهد که نمی‌توان مغز را به‌عنوان یک محیط یکنواخت در نظر گرفت؛ تنظیم کمپلمان در مغز ماهیتی مکانی، زمانی و مدار-وابسته دارد.

آیا افزایش مهارکننده‌های کمپلمان می‌تواند آینده درمان آلزایمر باشد؟

این پرسش یکی از جذاب‌ترین پیامدهای این حوزه پژوهشی است.

اگر افزایش فعالیت کمپلمان در برخی شرایط موجب حذف نابجای سیناپس‌ها شود، از نظر نظری می‌توان سه رویکرد را تصور کرد:

۱. مهار مستقیم اجزای کمپلمان

۲. تقویت مهارکننده‌های طبیعی کمپلمان مانند SRPX2

۳. تنظیم انتخابی تعامل میان نورون، کمپلمان و میکروگلیا

اما هر سه رویکرد با یک چالش اساسی مواجه‌اند.

سامانه کمپلمان صرفاً یک عامل مخرب نیست. این سیستم در عملکردهای طبیعی مغز و پاسخ‌های ایمنی نیز نقش دارد. بنابراین، مهار کامل و غیرانتخابی آن ممکن است پیامدهای نامطلوب داشته باشد.

هدف ایده‌آل، احتمالاً تنظیم دقیق و انتخابی کمپلمان است؛ نه خاموش‌کردن کامل آن.

به همین دلیل، یافته مربوط به SRPX2 اهمیت ویژه‌ای دارد: این پروتئین نشان می‌دهد که مغز دارای مکانیسم‌های درون‌زاد برای محدودکردن حذف سیناپس وابسته به کمپلمان است. 

یک تغییر مهم در نگاه ما به آلزایمر

شاید مهم‌ترین پیام این پژوهش این باشد که آلزایمر را نباید تنها از زاویه تجمع پروتئین‌های آسیب‌زا مشاهده کرد.

در سال‌های اخیر، نگاه علوم اعصاب به بیماری آلزایمر به سمت یک مدل چندعاملی حرکت کرده است که در آن نورون‌ها، سیناپس‌ها، میکروگلیا، آستروسیت‌ها، سیستم ایمنی، پروتئین‌های آمیلوئید و تاو و عوامل عروقی و متابولیک در تعامل با یکدیگر قرار دارند.

در این مدل، سیناپس نه یک ساختار منفعل، بلکه یکی از مهم‌ترین نقاط آسیب‌پذیر شبکه عصبی است.

اگر بیماری بتواند تعادل میان تشکیل، بلوغ، نگهداری و حذف سیناپس‌ها را برهم بزند، عملکرد شبکه عصبی نیز تحت تأثیر قرار خواهد گرفت.

مطالعه SRPX2 دقیقاً در قلب همین مفهوم قرار می‌گیرد.

آینده پژوهش درباره SRPX2 و درمان بیماری‌های نورودژنراتیو

پرسش‌های مهمی هنوز باقی مانده‌اند.

آیا کاهش یا افزایش SRPX2 در مغز انسان با خطر ابتلا یا شدت بیماری آلزایمر ارتباط دارد؟

آیا می‌توان SRPX2 را به‌صورت دارویی افزایش داد؟

آیا افزایش SRPX2 باید در کل مغز اتفاق بیفتد یا فقط در مدارهای خاص؟

آیا می‌توان دارویی ساخت که بدون اختلال در عملکرد طبیعی سیستم کمپلمان، فقط مسیرهای بیماری‌زای حذف سیناپس را مهار کند؟

آیا سطح SRPX2 یا سایر Complement inhibitors می‌تواند به‌عنوان یک biomarker برای پیش‌بینی آسیب سیناپسی یا پاسخ به درمان استفاده شود؟

و مهم‌تر از همه، آیا محافظت از سیناپس در مراحل مشخص بیماری می‌تواند واقعاً به حفظ عملکرد شناختی در انسان منجر شود؟

این پرسش‌ها هنوز پاسخ قطعی ندارند؛ اما کشف SRPX2 مسیر پژوهشی بسیار ارزشمندی برای بررسی آن‌ها ایجاد کرده است.

جمع‌بندی؛ از «حذف سیناپس» تا «حفاظت از سیناپس»

مطالعه پژوهشگران UT Health San Antonio یک مفهوم مهم را در نوروبیولوژی برجسته کرد: مغز نه‌تنها سامانه‌هایی برای حذف سیناپس‌ها دارد، بلکه دارای مکانیسم‌های درون‌زاد برای جلوگیری از حذف بیش از حد آن‌ها نیز هست.

در این میان، SRPX2 به‌عنوان یک مهارکننده نورونی سامانه کمپلمان می‌تواند با C1q تعامل داشته باشد و فعالیت آن را محدود کند. کاهش SRPX2 با افزایش رسوب C3 و افزایش دربرگیری سیناپس‌ها توسط میکروگلیا همراه شده است؛ یافته‌ای که نشان می‌دهد این پروتئین در تنظیم تعادل میان حذف و حفظ سیناپس‌ها نقش دارد.

از منظر درمانی، این یافته هنوز به معنای «کشف داروی درمان آلزایمر» نیست؛ بلکه معرفی یک مسیر مولکولی و هدف درمانی بالقوه است.

اگر تحقیقات آینده بتوانند نشان دهند که تقویت هدفمند این مکانیسم در مغز انسان ایمن و مؤثر است، شاید در آینده بتوان از راهبردهای محافظت از سیناپس (Synaptic protection) و تنظیم سامانه کمپلمان (Complement system) برای مقابله با برخی بیماری‌های نورودژنراتیو استفاده کرد.

در نهایت، شاید یکی از مهم‌ترین درس‌های این پژوهش این باشد که برای درمان بیماری‌هایی مانند آلزایمر، همیشه لازم نیست تنها به دنبال از بین بردن عامل آسیب‌زا باشیم؛ گاهی باید مکانیسم‌های طبیعی محافظ مغز را پیدا کنیم و توان دفاعی خود مغز را تقویت کنیم.

SRPX2 یکی از همین سرنخ‌هاست؛ مولکولی که نشان می‌دهد مرز میان سیستم ایمنی، میکروگلیا، نورون و سیناپس بسیار ظریف‌تر و پیچیده‌تر از آن چیزی است که پیش‌تر تصور می‌کردیم.

منبع پژوهشی اصلی

Cong Q, Soteros BM, Wollet M, Kim JH, Sia GM. The endogenous neuronal complement inhibitor SRPX2 protects against complement-mediated synapse elimination during development. Nature Neuroscience. 2020;23(9):1067–1078. doi:10.1038/s41593-020-0672-0. این مقاله در ۱۳ ژوئیه ۲۰۲۰ به‌صورت آنلاین منتشر شد. (Nature)