Overview

NERVE CELLS GENERATE A VARIETY of electrical signals that transmit and store information. Although neurons are not intrinsically good conductors of electricity, they have elaborate mechanisms that generate electrical signals based on the flow of ions across their plasma membranes. Ordinarily, neurons generate a negative potential, called the resting membrane potential, that can be measured by recording the voltage between the inside and outside of nerve cells. The action potential is a fundamental electrical signal that transiently abolishes the negative resting potential and makes the transmembrane potential positive. Action potentials are propagated along the length of axons and carry information from one place to another within the nervous system. Still other types of electrical signals are produced by the activation of synaptic contacts between neurons or by the actions of external forms of energy, such as light and sound, on sensory neurons. All of these electrical signals arise from ion fluxes brought about by the selective ionic permeability of nerve cell membranes, produced by ion channels, and the nonuniform distribution of these ions across the membrane, created by active transporters.

مرور کلی

سلول‌های عصبی انواع سیگنال‌های الکتریکی را تولید می‌کنند که اطلاعات را منتقل و ذخیره می‌کنند. اگرچه نورون‌ها ذاتاً رساناهای خوبی برای الکتریسیته نیستند، اما مکانیسم‌های دقیقی دارند که بر اساس جریان یون‌ها در غشای پلاسمایی خود، سیگنال‌های الکتریکی تولید می‌کنند. معمولاً نورون‌ها یک پتانسیل منفی به نام پتانسیل غشایی در حال استراحت تولید می‌کنند که می‌توان آن را با ثبت ولتاژ بین داخل و خارج سلول‌های عصبی اندازه‌گیری کرد. پتانسیل عمل یک سیگنال الکتریکی اساسی است که به طور موقت پتانسیل استراحت منفی را از بین می‌برد و پتانسیل غشایی را مثبت می‌کند. پتانسیل‌های عمل در طول آکسون‌ها منتشر می‌شوند و اطلاعات را از یک مکان به مکان دیگر در سیستم عصبی منتقل می‌کنند. انواع دیگری از سیگنال‌های الکتریکی نیز با فعال شدن تماس‌های سیناپسی بین نورون‌ها یا با اعمال اشکال خارجی انرژی، مانند نور و صدا، بر روی نورون‌های حسی تولید می‌شوند. همه این سیگنال‌های الکتریکی از شارهای یونی ناشی می‌شوند که توسط نفوذپذیری یونی انتخابی غشاهای سلول‌های عصبی، تولید شده توسط کانال‌های یونی، و توزیع غیریکنواخت این یون‌ها در سراسر غشا، ایجاد شده توسط ناقل‌های فعال، ایجاد می‌شوند.

Electrical Signals of Nerve Cells

Neurons employ several different types of electrical signals to encode and transfer information. The best way to observe these signals is to use an intracellular microelectrode to measure the electrical potential across the neuronal plasma membrane. A typical microelectrode is a piece of glass tubing pulled to a very fine point (with an opening less than 1 mm in diameter) and filled with a good electrical conductor, such as a concentrated salt solution. This conductive core can then be connected to a voltmeter, typically a computer, that records the transmembrane voltage of the nerve cell. The first type of electrical phenomenon can be observed as soon as a microelectrode is inserted through the membrane of the neuron. Upon entering the cell, the microelectrode reports a negative potential, indicating that neurons have a means of generating a constant voltage across their membranes when at rest. This voltage, called the resting membrane potential, depends on the type of neuron being ex-amined, but it is always a fraction of a volt (typically –40 to –90 mV).

سیگنال‌های الکتریکی سلول‌های عصبی

نورون‌ها از چندین نوع سیگنال الکتریکی مختلف برای رمزگذاری و انتقال اطلاعات استفاده می‌کنند. بهترین راه برای مشاهده این سیگنال‌ها، استفاده از یک میکروالکترود درون سلولی برای اندازه‌گیری پتانسیل الکتریکی در سراسر غشای پلاسمایی نورون است. یک میکروالکترود معمولی، قطعه‌ای از لوله شیشه‌ای است که تا یک نقطه بسیار ریز (با دهانه‌ای کمتر از 1 میلی‌متر قطر) کشیده شده و با یک رسانای الکتریکی خوب، مانند محلول نمک غلیظ، پر شده است. سپس این هسته رسانا می‌تواند به یک ولت‌متر، معمولاً یک کامپیوتر، متصل شود که ولتاژ غشایی سلول عصبی را ثبت می‌کند. اولین نوع پدیده الکتریکی را می‌توان به محض ورود یک میکروالکترود از طریق غشای نورون مشاهده کرد. پس از ورود به سلول، میکروالکترود یک پتانسیل منفی گزارش می‌دهد که نشان می‌دهد نورون‌ها وسیله‌ای برای تولید ولتاژ ثابت در سراسر غشای خود در حالت استراحت دارند. این ولتاژ، که پتانسیل غشای استراحت نامیده می‌شود، به نوع نورون مورد بررسی بستگی دارد، اما همیشه کسری از ولت است (معمولاً 40- تا 90- میلی‌ولت).

Neurons encode information via electrical signals that result from transient changes in the resting membrane potential. Receptor potentials are due to the activation of sensory neurons by external stimuli, such as light, sound, or heat. For example, touching the skin activated neve endings in Pacinian corpuscles, receptor neurons that sense mechanical disturbances of the skin. These neurons respond to touch with a receptor potential that changes the resting potential for a fraction of a second (Figure 2.1A). These transient changes in potential are the first step in generating the sensation of vibrations of the skin in the somatosensory system (see Chapter 9). Similar sorts of receptor potentials are observed in all other sensory neurons during transduction of sensory stimuli (see Unit II).

نورون‌ها اطلاعات را از طریق سیگنال‌های الکتریکی که ناشی از تغییرات گذرا در پتانسیل استراحت غشاء هستند، رمزگذاری می‌کنند. پتانسیل‌های گیرنده به دلیل فعال شدن نورون‌های حسی توسط محرک‌های خارجی مانند نور، صدا یا گرما هستند. به عنوان مثال، لمس پوست، پایانه‌های عصبی را در اجسام پاچینی فعال می‌کند، نورون‌های گیرنده‌ای که اختلالات مکانیکی پوست را حس می‌کنند. این نورون‌ها به لمس با پتانسیل گیرنده‌ای پاسخ می‌دهند که پتانسیل استراحت را برای کسری از ثانیه تغییر می‌دهد (شکل 2.1A). این تغییرات گذرا در پتانسیل، اولین گام در ایجاد حس ارتعاشات پوست در سیستم حسی-تنی است (به فصل 9 مراجعه کنید). انواع مشابهی از پتانسیل‌های گیرنده در تمام نورون‌های حسی دیگر در طول انتقال محرک‌های حسی مشاهده می‌شود (به بخش دوم مراجعه کنید).

Another type of electrical signal is associated with communication between neurons at synaptic contacts. Activation of these synapses generates synaptic potentials, which allow transmission of information from one neuron to another. An example of such a signal is shown in Figure 2.1B. In this case, activation of a synaptic terminal innervating a hippocampal pyramidal neuron causes a very brief change in the resting membrane potential in the pyramidal neuron. Synaptic potentials serve as the means of exchanging information in the complex neural circuits found in both the central and peripheral nervous systems (see Chapter 5).

نوع دیگری از سیگنال الکتریکی با ارتباط بین نورون‌ها در تماس‌های سیناپسی مرتبط است. فعال شدن این سیناپس‌ها پتانسیل‌های سیناپسی ایجاد می‌کند که امکان انتقال اطلاعات از یک نورون به نورون دیگر را فراهم می‌کند. نمونه‌ای از چنین سیگنالی در شکل 2.1B نشان داده شده است. در این حالت، فعال شدن یک پایانه سیناپسی که یک نورون هرمی هیپوکامپ را عصب‌دهی می‌کند، باعث تغییر بسیار کوتاهی در پتانسیل غشای استراحت در نورون هرمی می‌شود. پتانسیل‌های سیناپسی به عنوان وسیله‌ای برای تبادل اطلاعات در مدارهای عصبی پیچیده موجود در هر دو سیستم عصبی مرکزی و محیطی عمل می‌کنند (به فصل 5 مراجعه کنید).

Finally, many neurons generate a special type of electrical signal that travels along their long axons. Such signals are called action potentials and are also referred to as spikes or impulses. An example of an action potential recorded from the axon of a spinal motor neuron is shown in Figure 2.1C. Action potentials are responsible for longrange transmission of information within the nervous system and allow the nervous system to transmit information to its target organs, such as muscle.

در نهایت، بسیاری از نورون‌ها نوع خاصی از سیگنال الکتریکی تولید می‌کنند که در امتداد آکسون‌های بلند آنها حرکت می‌کند. چنین سیگنال‌هایی پتانسیل عمل نامیده می‌شوند و همچنین به عنوان اسپایک یا ایمپالس شناخته می‌شوند. نمونه‌ای از پتانسیل عمل ثبت شده از آکسون یک نورون حرکتی نخاعی در شکل 2.1C نشان داده شده است. پتانسیل‌های عمل مسئول انتقال اطلاعات در برد طولانی در سیستم عصبی هستند و به سیستم عصبی اجازه می‌دهند تا اطلاعات را به اندام‌های هدف خود، مانند عضله، منتقل کند.

FIGURE 2.1 Types of neuronal electrical signals. In all cases, microelectrodes are used to measure changes in the resting membrane potential during the indicated signals. (A) A brief touch causes a receptor potential in a Pacinian corpuscle in the skin. (B) Activation of a synaptic contact onto a hippocampal pyramidal neuron elicits a synaptic potential. (C) Stimulation of a spinal reflex produces an action potential in a spinal motor neuron.

شکل ۲.۱ انواع سیگنال‌های الکتریکی نورونی. در همه موارد، از میکروالکترودها برای اندازه‌گیری تغییرات پتانسیل استراحت غشاء در طول سیگنال‌های نشان داده شده استفاده می‌شود. (الف) یک لمس کوتاه باعث ایجاد پتانسیل گیرنده در جسمک پاچینی در پوست می‌شود. (ب) فعال شدن یک تماس سیناپسی روی یک نورون هرمی هیپوکامپ باعث ایجاد پتانسیل سیناپسی می‌شود. (ج) تحریک یک رفلکس نخاعی باعث ایجاد پتانسیل عمل در یک نورون حرکتی نخاعی می‌شود.

One way to elicit an action potential is to pass electrical current across the membrane of the neuron. In normal circumstances, this current would be generated by receptor potentials or by synaptic potentials. In the laboratory, however, electrical current suitable for initiating an action potential can be readily produced by inserting a microelectrode into a neuron and then connecting the electrode to a battery (Figure 2.2A). A second microelectrode can be inserted to measure the membrane potential changes produced by the applied current. If the current delivered in this way makes the membrane potential more negative (hyperpolarization), nothing very dramatic happens. The membrane potential simply changes in proportion to the magnitude of the injected current (Figure 2.2B, central part). Such hyperpolarizing responses do not require any unique property of neurons and are therefore called passive electrical responses. A much more interesting phenomenon is seen if current of the opposite polarity is delivered, so that the membrane potential of the nerve cell becomes more positive than the resting potential (depolarization). In this case, at a certain level of membrane potential, called the threshold potential, action potentials occur (see Figure 2.2B, right side).

یک راه برای ایجاد پتانسیل عمل، عبور جریان الکتریکی از غشای نورون است. در شرایط عادی، این جریان توسط پتانسیل‌های گیرنده یا پتانسیل‌های سیناپسی تولید می‌شود. با این حال، در آزمایشگاه، جریان الکتریکی مناسب برای شروع پتانسیل عمل را می‌توان به راحتی با قرار دادن یک میکروالکترود در یک نورون و سپس اتصال الکترود به یک باتری تولید کرد (شکل 2.2A). می‌توان یک میکروالکترود دوم را برای اندازه‌گیری تغییرات پتانسیل غشایی تولید شده توسط جریان اعمال شده قرار داد. اگر جریان ارائه شده به این روش، پتانسیل غشا را منفی‌تر کند (هیپرپلاریزاسیون)، اتفاق خیلی چشمگیری رخ نمی‌دهد. پتانسیل غشا به سادگی متناسب با بزرگی جریان تزریق شده تغییر می‌کند (شکل 2.2B، قسمت مرکزی). چنین پاسخ‌های هایپرپلاریزه کننده‌ای نیازی به هیچ ویژگی منحصر به فردی از نورون‌ها ندارند و بنابراین پاسخ‌های الکتریکی غیرفعال نامیده می‌شوند. اگر جریان با قطبیت مخالف ارائه شود، به طوری که پتانسیل غشای سلول عصبی مثبت‌تر از پتانسیل استراحت شود (دپلاریزاسیون). پدیده بسیار جالب‌تری مشاهده می‌شود. در این حالت، در سطح معینی از پتانسیل غشا، که پتانسیل آستانه نامیده می‌شود، پتانسیل‌های عمل رخ می‌دهند (شکل 2.2B، سمت راست را ببینید).

FIGURE 2.2 Recording passive and active electrical signals in a nerve cell. (A) Two microelectrodes are inserted into a neuron; one of these measures membrane potential while the other injects current into the neuron. (B) Inserting the voltage-measuring microelectrode into the neuron (bottom) reveals a negative potential, the resting membrane potential. Injecting current through the other microelectrode (top) alters the neuronal membrane potential. Hyperpolarizing current pulses produce only passive changes in the membrane potential. While small depolarizing currents also elicit only passive responses, depolarizations that cause the membrane potential to meet or exceed threshold additionally evoke action potentials.

شکل۲.۲ ثبت سیگنال‌های الکتریکی غیرفعال و فعال در یک سلول عصبی. (الف) دو میکروالکترود در یک نورون قرار داده شده‌اند؛ یکی از این میکروالکترودها پتانسیل غشا را اندازه‌گیری می‌کند در حالی که دیگری جریان را به نورون تزریق می‌کند. (ب) قرار دادن میکروالکترود اندازه‌گیری ولتاژ در نورون (پایین) یک پتانسیل منفی، پتانسیل غشای استراحت، را نشان می‌دهد. تزریق جریان از طریق میکروالکترود دیگر (بالا) پتانسیل غشای نورون را تغییر می‌دهد. پالس‌های جریان فوق قطبی فقط تغییرات غیرفعال در پتانسیل غشا ایجاد می‌کنند. در حالی که جریان‌های دپلاریزه کوچک نیز فقط پاسخ‌های غیرفعال را ایجاد می‌کنند، دپلاریزاسیون‌هایی که باعث می‌شوند پتانسیل غشا به آستانه برسد یا از آن فراتر رود، علاوه بر این، پتانسیل‌های عمل را نیز ایجاد می‌کنند.

The action potential is an active response generated by the neuron and typically is a brief (about 1 ms) change from negative to positive in the transmembrane potential. Action potentials are considered active responses because they are generated by selective changes in the permeability of the neuronal membrane. Importantly, the amplitude of the action potential is independent of the magnitude of the current used to evoke it; that is, larger currents do not elicit larger action potentials. The action potentials of a given neuron are therefore said to be all-or-none—that is, they occur fully or not at all. If the amplitude or duration of the stimulus current is increased sufficiently, multiple action potentials occur, as can be seen in the responses to the three different current intensities shown in Figure 2.2B (right side). It follows, therefore, that the intensity of a stimulus is encoded in the frequency of action potentials rather than in their amplitude. This arrangement differs dramatically from that of receptor potentials, whose amplitudes are graded in proportion to the magnitude of the sensory stimulus; and from that of synaptic potentials, whose amplitudes vary according to the number of synapses activated, the strength of each synapse, and the previous amount of synaptic activity.

پتانسیل عمل یک پاسخ فعال است که توسط نورون ایجاد می‌شود و معمولاً یک تغییر کوتاه (حدود 1 میلی‌ثانیه) از منفی به مثبت در پتانسیل غشایی است. پتانسیل‌های عمل، پاسخ‌های فعال در نظر گرفته می‌شوند زیرا توسط تغییرات انتخابی در نفوذپذیری غشای نورونی ایجاد می‌شوند. نکته مهم این است که دامنه پتانسیل عمل مستقل از بزرگی جریان مورد استفاده برای برانگیختن آن است. یعنی جریان‌های بزرگتر، پتانسیل‌های عمل بزرگتری را ایجاد نمی‌کنند. بنابراین، گفته می‌شود که پتانسیل‌های عمل یک نورون مشخص، همه یا هیچ هستند – یعنی یا به طور کامل رخ می‌دهند یا اصلاً رخ نمی‌دهند. اگر دامنه یا مدت جریان محرک به اندازه کافی افزایش یابد، پتانسیل‌های عمل متعددی رخ می‌دهند، همانطور که در پاسخ به سه شدت جریان مختلف نشان داده شده در شکل 2.2B (سمت راست) مشاهده می‌شود. بنابراین، نتیجه می‌شود که شدت یک محرک در فرکانس پتانسیل‌های عمل کدگذاری می‌شود نه در دامنه آنها. این ترتیب به طور چشمگیری با پتانسیل‌های گیرنده متفاوت است، که دامنه آنها متناسب با بزرگی محرک حسی درجه‌بندی می‌شود. و از پتانسیل‌های سیناپسی، که دامنه‌های آنها بسته به تعداد سیناپس‌های فعال شده، قدرت هر سیناپس و میزان قبلی فعالیت سیناپسی متفاوت است.

Long-Distance Transmission of Electrical Signals

The use of electrical signals—as in sending electricity over wires to provide power or information—presents a series of challenges in electrical engineering. A fundamental problem for neurons is that their axons, which can be quite long (remember that a spinal motor neuron can extend for a meter or more), are not good electrical conductors. Although neurons and wires are both capable of passively conducting electricity, the electrical properties of neurons compare poorly with that of an ordinary wire. This can be seen by measuring the passive electrical properties of a nerve cell axon by determining the voltage change resulting from a current pulse passed across the axonal membrane (Figure 2.3A). If this current pulse is below the threshold for generating an action potential, then the magnitude of the resulting potential change will decay with increasing distance from the site of current injection (Figure 2.3B). Typically, the potential falls to a small fraction of its initial value at a distance of no more than a few millimeters away from the site of injection (Figure 2.3C). For comparison, a wire would typically allow passive current flow over distances many thousands of times longer. The progressive decrease in the amplitude of the induced potential change occurs because the injected current leaks out across the axonal membrane; accordingly, farther along the axon less current is available to change the membrane potential. This leakiness of the axonal membrane prevents effective passive conduction of electrical signals along the length of all but the shortest axons (those 1 mm or less in length). To compensate for this deficiency, action potentials serve as a “booster system” that allows neurons to conduct electrical signals over great distances despite the poor passive electrical properties of axons.

انتقال سیگنال‌های الکتریکی در مسافت‌های طولانی

استفاده از سیگنال‌های الکتریکی – مانند ارسال برق از طریق سیم‌ها برای تأمین نیرو یا اطلاعات – مجموعه‌ای از چالش‌ها را در مهندسی برق ایجاد می‌کند. یک مشکل اساسی برای نورون‌ها این است که آکسون‌های آنها، که می‌توانند بسیار طولانی باشند (به یاد داشته باشید که یک نورون حرکتی نخاعی می‌تواند تا یک متر یا بیشتر امتداد داشته باشد)، رساناهای الکتریکی خوبی نیستند. اگرچه نورون‌ها و سیم‌ها هر دو قادر به هدایت غیرفعال برق هستند، خواص الکتریکی نورون‌ها در مقایسه با یک سیم معمولی ضعیف است. این را می‌توان با اندازه‌گیری خواص الکتریکی غیرفعال آکسون سلول عصبی با تعیین تغییر ولتاژ ناشی از یک پالس جریان عبوری از غشای آکسون مشاهده کرد (شکل 2.3A). اگر این پالس جریان زیر آستانه تولید پتانسیل عمل باشد، بزرگی تغییر پتانسیل حاصل با افزایش فاصله از محل تزریق جریان کاهش می‌یابد (شکل 2.3B). معمولاً پتانسیل در فاصله‌ای نه بیش از چند میلی‌متر از محل تزریق به کسر کوچکی از مقدار اولیه خود کاهش می‌یابد (شکل 2.3C). برای مقایسه، یک سیم معمولاً اجازه می‌دهد جریان غیرفعال در فواصلی هزاران برابر طولانی‌تر جریان یابد. کاهش تدریجی دامنه تغییر پتانسیل القایی به این دلیل رخ می‌دهد که جریان تزریق شده از غشای آکسون نشت می‌کند؛ بر این اساس، در امتداد آکسون، جریان کمتری برای تغییر پتانسیل غشا در دسترس است. این نشتی غشای آکسون از هدایت غیرفعال مؤثر سیگنال‌های الکتریکی در طول همه آکسون‌ها به جز کوتاه‌ترین آنها (آن‌هایی که ۱ میلی‌متر یا کمتر طول دارند) جلوگیری می‌کند. برای جبران این کمبود، پتانسیل‌های عمل به عنوان یک “سیستم تقویت‌کننده” عمل می‌کنند که به نورون‌ها اجازه می‌دهد سیگنال‌های الکتریکی را در فواصل طولانی هدایت کنند، علیرغم خواص الکتریکی غیرفعال ضعیف آکسون‌ها.

The ability of action potentials to boost the spatial spread of electrical signals can be seen if the experiment shown in Figure 2.3A is repeated with a depolarizing current pulse that is large enough to produce an action potential (Figure 2.3D). In this case, the result is dramatically different. Now an action potential of constant amplitude is observed along the entire length of the axon (Figure 2.3E). The fact that electrical signaling now occurs without any decrement (Figure 2.3F) indicates that active conduction via action potentials is a very effective way to circumvent the inherent leakiness of neurons.

توانایی پتانسیل‌های عمل در افزایش گسترش فضایی سیگنال‌های الکتریکی را می‌توان در صورتی مشاهده کرد که آزمایش نشان داده شده در شکل 2.3A با یک پالس جریان دپلاریزه کننده که به اندازه کافی بزرگ است تا یک پتانسیل عمل تولید کند (شکل 2.3D) تکرار شود. در این حالت، نتیجه به طرز چشمگیری متفاوت است. اکنون یک پتانسیل عمل با دامنه ثابت در کل طول آکسون مشاهده می‌شود (شکل 2.3E). این واقعیت که سیگنال‌دهی الکتریکی اکنون بدون هیچ کاهشی رخ می‌دهد (شکل 2.3F) نشان می‌دهد که هدایت فعال از طریق پتانسیل‌های عمل، راهی بسیار مؤثر برای دور زدن نشت ذاتی نورون‌ها است.

FIGURE 2.3  Passive and active current flow in an axon. (A) Experimental arrangement for examining passive flow of electrical current in an axon. A current-passing electrode produces a current that yields a subthreshold change in membrane potential, which spreads passively along the axon. (B) Potential responses recorded by microelectrodes at the positions indicated. With increasing distance from the site of current injection, the amplitude of the potential change is attenuated as current leaks out of the axon. (C) Relationship between the amplitude of potential responses and distance. (D) If the experiment shown in (A) is repeated with a suprathreshold current, an active response, the action potential, is evoked. (E) Action potentials recorded at the positions indicated by microelectrodes. The amplitude of the action potential is constant along the length of the axon, although the time of appearance of the action potential is delayed with increasing distance. (F) The constant amplitude of an action potential (solid black line) measured at different distances. (After Hodgkin and Rushton, 1946.)

شکل ۲.۳ جریان غیرفعال و فعال در یک آکسون. (الف) چیدمان آزمایشی برای بررسی جریان غیرفعال جریان الکتریکی در یک آکسون. یک الکترود عبور دهنده جریان، جریانی تولید می‌کند که منجر به تغییر زیرآستانه‌ای در پتانسیل غشاء می‌شود که به صورت غیرفعال در امتداد آکسون پخش می‌شود. (ب) پاسخ‌های پتانسیل ثبت شده توسط میکروالکترودها در موقعیت‌های نشان داده شده. با افزایش فاصله از محل تزریق جریان، دامنه تغییر پتانسیل با نشت جریان از آکسون کاهش می‌یابد. (ج) رابطه بین دامنه پاسخ‌های پتانسیل و فاصله. (د) اگر آزمایش نشان داده شده در (الف) با یک جریان فوق آستانه‌ای تکرار شود، یک پاسخ فعال، پتانسیل عمل، برانگیخته می‌شود. (ه) پتانسیل‌های عمل ثبت شده در موقعیت‌های نشان داده شده توسط میکروالکترودها. دامنه پتانسیل عمل در طول آکسون ثابت است، اگرچه زمان ظهور پتانسیل عمل با افزایش فاصله به تأخیر می‌افتد. (و) دامنه ثابت یک پتانسیل عمل (خط سیاه پیوسته) که در فواصل مختلف اندازه‌گیری شده است. (به نقل از هاجکین و راشتون، ۱۹۴۶.)

Action potentials are the basis of information transfer in the nervous system and are targets of many clinical treatments, including anesthesia (Clinical Applications). For these reasons, it is essential to understand how these and other neuronal electrical signals arise. Remarkably, all types of neuronal electrical signals are produced by similar mechanisms that rely on the movement of ions across the neuronal membrane. The remainder of this chapter addresses the question of how nerve cells use ions to generate electrical potentials. Chapter 3 explores more specifically the means by which action potentials are produced and how these signals solve the problem of long-distance electrical conduction within nerve cells. Chapter 4 examines the properties of membrane molecules responsible for electrical signaling. Finally, Chapters 5–8 consider how electrical signals are transmitted from one nerve cell to another at synaptic contacts.

پتانسیل‌های عمل اساس انتقال اطلاعات در سیستم عصبی هستند و اهداف بسیاری از درمان‌های بالینی، از جمله بیهوشی (کاربردهای بالینی) می‌باشند. به همین دلایل، درک چگونگی ایجاد این سیگنال‌ها و سایر سیگنال‌های الکتریکی عصبی ضروری است. نکته قابل توجه این است که همه انواع سیگنال‌های الکتریکی عصبی توسط مکانیسم‌های مشابهی تولید می‌شوند که به حرکت یون‌ها در غشای عصبی متکی هستند. ادامه این فصل به این سوال می‌پردازد که چگونه سلول‌های عصبی از یون‌ها برای تولید پتانسیل‌های الکتریکی استفاده می‌کنند. فصل 3 به طور خاص‌تر به بررسی روش‌های تولید پتانسیل‌های عمل و چگونگی حل مشکل هدایت الکتریکی از راه دور در سلول‌های عصبی توسط این سیگنال‌ها می‌پردازد. فصل 4 خواص مولکول‌های غشایی مسئول سیگنال‌دهی الکتریکی را بررسی می‌کند. در نهایت، فصل‌های 5 تا 8 به چگونگی انتقال سیگنال‌های الکتریکی از یک سلول عصبی به سلول دیگر در تماس‌های سیناپسی می‌پردازند.

CLINICAL  APPLICATIONS

Anesthesia and Neuronal Electrical Signaling

Anesthesia is an essential part of clinical practice and refers to procedures that reduce sensation during surgical procedures, most often to alleviate pain (see Chapter 10) or to create a state of unconsciousness. The drugs that produce anesthesia are called anesthetics, and these agents usually work by interfering with the electrical signaling mechanisms of neurons. There are three broad categories of anesthesia.

کاربردهای بالینی

بیهوشی و سیگنالینگ الکتریکی عصبی

بیهوشی بخش اساسی از طبابت بالینی است و به روش‌هایی اطلاق می‌شود که حس را در طول عمل جراحی کاهش می‌دهند، که اغلب برای تسکین درد (به فصل 10 مراجعه کنید) یا ایجاد حالت بیهوشی است. داروهایی که باعث بی‌حسی می‌شوند، داروهای بیهوشی نامیده می‌شوند و این عوامل معمولاً با تداخل در مکانیسم‌های سیگنالینگ الکتریکی نورون‌ها عمل می‌کنند. سه دسته کلی از بیهوشی وجود دارد.

The mildest form of anesthesia, local anesthesia, is used to prevent pain sensation in localized parts of the body. Local anesthetics, such as procaine and  lidocaine,  block  action  potential propagation along peripheral nerves (Figure A) by blocking the Na+ channels involved in action potential generation (see Chapter 4). This causes a loss of sensory perception commonly called numbing. Local anesthesia can be highly restricted in its range of action, due to topical application of local anesthetics onto (or injection into) the target tissue. Perhaps the most widespread example of local anesthesia is the injection of procaine into the mandible to block action potential conduction in the inferior alveolar nerve, thereby preventing pain sensation in a portion of the mouth during dental procedures.

خفیف‌ترین نوع بی‌حسی، بی‌حسی موضعی، برای جلوگیری از احساس درد در قسمت‌های موضعی بدن استفاده می‌شود. بی‌حس‌کننده‌های موضعی، مانند پروکائین و لیدوکائین، با مسدود کردن کانال‌های ⁺Na دخیل در تولید پتانسیل عمل (به فصل 4 مراجعه کنید)، انتشار پتانسیل عمل را در امتداد اعصاب محیطی مسدود می‌کنند (شکل A). این امر باعث از دست دادن ادراک حسی می‌شود که معمولاً بی‌حسی نامیده می‌شود. بی‌حسی موضعی می‌تواند به دلیل کاربرد موضعی بی‌حس‌کننده‌های موضعی بر روی (یا تزریق به) بافت هدف، دامنه اثر بسیار محدودی داشته باشد. شاید رایج‌ترین نمونه بی‌حسی موضعی، تزریق پروکائین به فک پایین برای مسدود کردن هدایت پتانسیل عمل در عصب آلوئولار تحتانی باشد و در نتیجه از احساس درد در بخشی از دهان در حین اقدامات دندانپزشکی جلوگیری کند.

(A) Left: Chemical structures of the local anesthetics procaine and lidocaine. Right: A depolarizing current pulse (top) ordinarily evokes a train of action potentials (control, center) in a sensory neuron of the dorsal root ganglion. Treatment with lidocaine (bottom) greatly reduces the ability of the neuron to generate action potentials. (After Scholz, 2002.)

(الف) چپ: ساختارهای شیمیایی بی‌حس‌کننده‌های موضعی پروکائین و لیدوکائین. راست: یک پالس جریان دپلاریزه‌کننده (بالا) معمولاً قطاری از پتانسیل‌های عمل (کنترل، مرکز) را در یک نورون حسی گانگلیون ریشه پشتی ایجاد می‌کند. درمان با لیدوکائین (پایین) توانایی نورون را در تولید پتانسیل‌های عمل به شدت کاهش می‌دهد. (به نقل از شولتز، ۲۰۰۲.)

Regional anesthesia desensitizes a larger region of the body and is typically produced by injecting local anesthetics near the spinal cord to prevent pain sensation in the region where a surgical procedure will be performed. For example, more than 50% of women giving birth in U.S. hospitals have local anesthetics injected into the epidural space of their spinal canal to prevent pelvic pain associated with labor. Although patients receiving regional anesthesia remain conscious, they sometimes additionally receive a sedative agent (also called a  tranquilizer) to reduce anxiety or induce sleep. Many sedatives enhance the activity of the postsynaptic GABA receptors found at most inhibitory synapses (see Chapter 6) and the resulting strengthening of synaptic inhibition reduces neuronal activity and presumably causes sedation (Figure B) (see Chapter 5). One class of sedative is the barbiturates, which include pentobarbital. Because of their addictive properties, as well as their lethality at high doses, barbiturates have largely been replaced by benzodiazepines. The best-known benzodiazepine is diazepam, more commonly known as valium. A related compound is zolpidem (Ambien), an imidazopyridine sedative that is also used as a hypnotic agent to induce sleep. Propofol is yet another type of sedative that works primarily by enhancing GABA receptor activity, though it also blocks Na+ channels in a way similar to that of local anesthetics. An overdose of propofol and benzodiazepines was responsible for the death of the popular musician Michael Jackson.

بی‌حسی منطقه‌ای، ناحیه بزرگ‌تری از بدن را بی‌حس می‌کند و معمولاً با تزریق بی‌حس‌کننده‌های موضعی در نزدیکی نخاع برای جلوگیری از احساس درد در ناحیه‌ای که عمل جراحی انجام خواهد شد، ایجاد می‌شود. به عنوان مثال، بیش از 50٪ از زنانی که در بیمارستان‌های ایالات متحده زایمان می‌کنند، بی‌حس‌کننده‌های موضعی را به فضای اپیدورال کانال نخاعی خود تزریق می‌کنند تا از درد لگن مرتبط با زایمان جلوگیری شود. اگرچه بیمارانی که بی‌حسی منطقه‌ای دریافت می‌کنند، هوشیار می‌مانند، اما گاهی اوقات علاوه بر آن، یک داروی آرام‌بخش (که آرام‌بخش نیز نامیده می‌شود) نیز برای کاهش اضطراب یا القای خواب دریافت می‌کنند. بسیاری از آرام‌بخش‌ها فعالیت گیرنده‌های پس‌سیناپسی GABA را که در اکثر سیناپس‌های مهاری یافت می‌شوند، افزایش می‌دهند (به فصل 6 مراجعه کنید) و تقویت حاصل از مهار سیناپسی، فعالیت عصبی را کاهش می‌دهد و احتمالاً باعث آرام‌بخشی می‌شود (شکل B) (به فصل 5 مراجعه کنید). یک دسته از آرام‌بخش‌ها، باربیتورات‌ها هستند که شامل پنتوباربیتال می‌شوند. به دلیل خواص اعتیادآور و همچنین کشنده بودن آنها در دوزهای بالا، باربیتورات‌ها تا حد زیادی با بنزودیازپین‌ها جایگزین شده‌اند. شناخته‌شده‌ترین بنزودیازپین، دیازپام است که بیشتر با نام والیوم شناخته می‌شود. یک ترکیب مرتبط، زولپیدم (آمبین) است، یک آرام‌بخش ایمیدازوپیریدین که به عنوان یک عامل خواب‌آور برای القای خواب نیز استفاده می‌شود. پروپوفول نوع دیگری از آرام‌بخش است که در درجه اول با افزایش فعالیت گیرنده GABA عمل می‌کند، اگرچه کانال‌های ⁺Na را نیز به روشی مشابه بی‌حس‌کننده‌های موضعی مسدود می‌کند. مصرف بیش از حد پروپوفول و بنزودیازپین‌ها مسئول مرگ موسیقیدان محبوب مایکل جکسون بود.

(B) Left: Sedatives that act on brain GABA receptors. Right: Postsynaptic potentials at an inhibitory synapse between an interneuron and a pyramidal neuron in the hippocampus are enhanced by treatment with the sedative zolpidem. (After Thomson et al., 2000.)

(ب) چپ: آرام‌بخش‌هایی که بر گیرنده‌های GABA مغز اثر می‌گذارند. راست: پتانسیل‌های پس‌سیناپسی در یک سیناپس مهاری بین یک نورون رابط و یک نورون هرمی در هیپوکامپ با درمان با آرام‌بخش زولپیدم افزایش می‌یابند. (به نقل از تامسون و همکاران، ۲۰۰۰.)

General anesthesia causes unconsciousness, an absence of sensation and muscular relaxation. It is used for major surgical procedures, such as those of long duration and/or involving substantial loss of blood. General anesthetic agents can be injected into the circulatory system (intravenous anesthetics, Figure C) or inhaled through the respiratory system (inhalation anesthetics, Figure D).

بیهوشی عمومی باعث بیهوشی، فقدان حس و شل شدن عضلات می‌شود. این روش برای اعمال جراحی بزرگ، مانند اعمال جراحی طولانی مدت و/یا اعمالی که شامل از دست دادن قابل توجه خون هستند، استفاده می‌شود. عوامل بیهوشی عمومی را می‌توان به سیستم گردش خون تزریق کرد (بیهوش‌کننده‌های داخل وریدی، شکل C) یا از طریق سیستم تنفسی استنشاق کرد (بیهوش‌کننده‌های استنشاقی، شکل D).

General anesthesia can be induced by injection of higher doses of some of the sedative agents described above that work on synaptic GABA receptors. Because these agents do not prevent pain sensation, they are often administered along with analgesic agents, such as fentanyl, that alleviate pain by acting on the receptors for opiate peptides (see Chapter 6) of peripheral and central pain pathways (see Chapter 10). Longer-acting opiate receptor drugs are used for postoperative analgesia; the best-known example of such drugs is morphine. Another intravenous anesthetic is ketamine, a drug that blocks the NMDA-type glutamate receptors found at many excitatory synapses (Figure C) see Chapter 6) but that also works on GABA and opiate receptors. Presumably the resulting reduction in excitatory synaptic transmission underlies the anesthetic actions of ketamine. Use of ketamine is limited by its diverse side effects, including production of hallucinations.

بیهوشی عمومی را می‌توان با تزریق دوزهای بالاتر برخی از داروهای آرام‌بخش که در بالا توضیح داده شد و بر گیرنده‌های سیناپسی GABA اثر می‌گذارند، القا کرد. از آنجا که این داروها از احساس درد جلوگیری نمی‌کنند، اغلب همراه با داروهای مسکن مانند فنتانیل تجویز می‌شوند که با اثر بر گیرنده‌های پپتیدهای افیونی (به فصل 6 مراجعه کنید) در مسیرهای درد محیطی و مرکزی (به فصل 10 مراجعه کنید) درد را تسکین می‌دهند. داروهای گیرنده افیونی با اثر طولانی‌تر برای تسکین درد پس از عمل استفاده می‌شوند. شناخته‌شده‌ترین نمونه چنین داروهایی مورفین است. یکی دیگر از داروهای بی‌حس‌کننده داخل وریدی، کتامین است، دارویی که گیرنده‌های گلوتامات از نوع NMDA را که در بسیاری از سیناپس‌های تحریکی یافت می‌شوند (شکل C) به فصل 6 مراجعه کنید) مسدود می‌کند، اما بر گیرنده‌های GABA و افیونی نیز اثر می‌گذارد. احتمالاً کاهش حاصل در انتقال سیناپسی تحریکی، زمینه‌ساز اثرات بی‌حسی کتامین است. استفاده از کتامین به دلیل عوارض جانبی متنوع آن، از جمله ایجاد توهم، محدود است.

(C)Left: Examples of intravenous anesthetics. Right: Postsynaptic potentials at an excitatory synapse of a spinal cord motor neuron are reduced by treatment with ketamine. (After Lizarraga et al., 2008.)

(ج)چپ: نمونه‌هایی از داروهای بی‌حس‌کننده داخل وریدی. راست: پتانسیل‌های پس‌سیناپسی در سیناپس تحریکی یک نورون حرکتی نخاع با درمان با کتامین کاهش می‌یابد. (به نقل از لیزاراگا و همکاران، ۲۰۰۸.)

Inhalation anesthetics are volatile liquids that vaporize at room temperature and can then be inhaled. The first and best-known example of an inhalant anesthetic is diethyl ether, which is no longer used clinically because it is highly flammable. More widely used inhalant anesthetics include halothane and isoflurane. Although the mechanism of action of inhalation anesthetics is not established, one leading hypothesis is that they hyperpolarize the resting membrane potential of neurons and thereby make it more difficult to fire action potentials (Figure D). This action is thought to be caused by the anesthetics opening the 2-P K+ channels that create the resting membrane potential (see Chapter 4).

داروهای بی‌حس‌کننده استنشاقی مایعات فراری هستند که در دمای اتاق تبخیر می‌شوند و سپس می‌توان آنها را استنشاق کرد. اولین و شناخته‌شده‌ترین نمونه از یک داروی بی‌حس‌کننده استنشاقی، دی‌اتیل اتر است که دیگر به دلیل قابلیت اشتعال بالا، کاربرد بالینی ندارد. داروهای بی‌حس‌کننده استنشاقی که بیشتر مورد استفاده قرار می‌گیرند شامل هالوتان و ایزوفلوران هستند. اگرچه مکانیسم عمل داروهای بی‌حس‌کننده استنشاقی مشخص نشده است، اما یک فرضیه پیشرو این است که آنها پتانسیل استراحت غشای نورون‌ها را بیش‌قطبی می‌کنند و در نتیجه ایجاد پتانسیل‌های عمل را دشوارتر می‌کنند (شکل D). تصور می‌شود که این عمل ناشی از باز شدن کانال‌های ⁺۲P K  توسط داروهای بی‌حس‌کننده است که پتانسیل استراحت غشای را ایجاد می‌کنند (به فصل ۴ مراجعه کنید).

In conclusion, understanding the mechanisms underlying anesthetic action both illuminates how these clinically valuable agents work and emphasizes the fundamental importance of neuronal electrical signaling for the function of the nervous system.

در نتیجه، درک مکانیسم‌های زیربنایی عملکرد بی‌حس‌کننده‌ها، هم نحوه عملکرد این عوامل بالینی ارزشمند را روشن می‌کند و هم بر اهمیت اساسی سیگنال‌دهی الکتریکی عصبی برای عملکرد سیستم عصبی تأکید دارد.

(D)Left: Three inhalation anesthetics. Right: Halothane treatment hyperpolarizes the resting membrane potential of a spinal cord motor neuron (top). This moves the resting membrane potential away from the threshold for firing action potentials, thereby reducing the ability of a depolarizing current pulse (center) to evoke action potentials (bottom). (After Sirois et al., 1998.)

(D)چپ: سه بی‌حس‌کننده استنشاقی. راست: درمان با هالوتان، پتانسیل غشای استراحت یک نورون حرکتی نخاع را هایپرپلاریزه می‌کند (بالا). این امر پتانسیل غشای استراحت را از آستانه شلیک پتانسیل‌های عمل دور می‌کند و در نتیجه توانایی یک پالس جریان دپلاریزه‌کننده (مرکز) را برای ایجاد پتانسیل‌های عمل کاهش می‌دهد (پایین). (به نقل از سیرویس و همکاران، ۱۹۹۸.)

How Ion Movements Produce Electrical Signals

Electrical potentials are generated across the membranes of neurons—and, indeed, across the membranes of all cells— because (1) there are differences in the concentrations of specific ions across nerve cell membranes, and (2) these membranes are selectively permeable to some of these ions. These two conditions depend in turn on two different kinds of proteins in the plasma membrane (Figure 2.4). The ion concentration gradients are established by proteins known as active transporters, which, as their name suggests, actively move ions into or out of cells against their concentration gradients. The selective permeability of membranes is due largely to ion channels, proteins that allow only certain kinds of ions to cross the membrane in the direction of their concentration gradients. Thus, channels and transporters basically work against each other, and in so doing they generate the resting membrane potential, action potentials, and the synaptic potentials and receptor potentials that trigger action potentials. Chapter 4 describes the structure and function of these channels and transporters.

چگونه حرکات یون‌ها سیگنال‌های الکتریکی تولید می‌کنند

پتانسیل‌های الکتریکی در سراسر غشای نورون‌ها – و در واقع، در سراسر غشای همه سلول‌ها – ایجاد می‌شوند زیرا (1) تفاوت‌هایی در غلظت یون‌های خاص در سراسر غشای سلول‌های عصبی وجود دارد و (2) این غشاها به طور انتخابی نسبت به برخی از این یون‌ها نفوذپذیر هستند. این دو شرط به نوبه خود به دو نوع مختلف پروتئین در غشای پلاسما بستگی دارند (شکل 2.4). شیب غلظت یون توسط پروتئین‌هایی که به عنوان ناقل‌های فعال شناخته می‌شوند، ایجاد می‌شود که همانطور که از نامشان پیداست، یون‌ها را به طور فعال در خلاف جهت شیب غلظتشان به داخل یا خارج از سلول‌ها منتقل می‌کنند. نفوذپذیری انتخابی غشاها عمدتاً به دلیل کانال‌های یونی است، پروتئین‌هایی که فقط به انواع خاصی از یون‌ها اجازه می‌دهند از غشا در جهت شیب غلظتشان عبور کنند. بنابراین، کانال‌ها و ناقل‌ها اساساً علیه یکدیگر عمل می‌کنند و با این کار پتانسیل استراحت غشاء، پتانسیل‌های عمل و پتانسیل‌های سیناپسی و پتانسیل‌های گیرنده را ایجاد می‌کنند که پتانسیل‌های عمل را ایجاد می‌کنند. فصل 4 ساختار و عملکرد این کانال‌ها و ناقل‌ها را شرح می‌دهد.

FIGURE 2.4 Active transporters and ion channels are responsible for ion movements across neuronal membranes. Transporters create ion concentration differences by actively transporting ions against their chemical gradients. Channels take advantage of these concentration gradients, allowing selected ions to move, via diffusion, down their chemical gradients.

شکل ۲.۴ ناقل‌های فعال و کانال‌های یونی مسئول حرکت یون‌ها در غشاهای نورونی هستند. ناقل‌ها با انتقال فعال یون‌ها در خلاف جهت گرادیان شیمیایی آنها، اختلاف غلظت یون‌ها را ایجاد می‌کنند. کانال‌ها از این گرادیان‌های غلظت بهره می‌برند و به یون‌های انتخاب‌شده اجازه می‌دهند تا از طریق انتشار، در جهت گرادیان شیمیایی خود حرکت کنند.

To appreciate the role of ion gradients and selective permeability in generating a membrane potential, consider a simple system in which an artificial membrane separates two compartments containing solutions of ions. For comparison to the situation in neurons, we will refer to the left compartment as the inside and call the right compartment the outside. In such a system, it is possible to control the composition of the two solutions and thereby control the ion gradients across the membrane. It is also possible to control the ion permeability of the membrane.

برای درک نقش گرادیان‌های یونی و نفوذپذیری انتخابی در ایجاد پتانسیل غشا، یک سیستم ساده را در نظر بگیرید که در آن یک غشای مصنوعی دو محفظه حاوی محلول‌های یونی را از هم جدا می‌کند. برای مقایسه با وضعیت نورون‌ها، محفظه چپ را به عنوان داخل و محفظه راست را به عنوان خارج می‌نامیم. در چنین سیستمی، می‌توان ترکیب دو محلول را کنترل کرد و از این طریق گرادیان‌های یونی را در سراسر غشا کنترل کرد. همچنین می‌توان نفوذپذیری یونی غشا را کنترل کرد.

As a first example, consider the case of a membrane that is permeable only to potassium ions (K⁺). If the concentration of K⁺ on each side of this membrane is equal, then no electrical potential will be measured across it (Figure 2.5A). However, if the concentration of K⁺ is not the same on the two sides, then an electrical potential will be generated. For instance, if the concentration of K⁺ in the inside compartment is ten times higher than the K⁺ concentration in the outside compartment, then the electrical potential of the inside will be negative relative to that of the outside (Figure 2.5B). This difference in electrical potential is generated because the potassium ions flow down their concentration gradient and take their electrical charge (one positive charge per ion) with them as they go. Because neuronal membranes contain pumps that accumulate K⁺ in the cell cytoplasm, and because potassium-permeable channels in the plasma membrane allow a transmembrane flow of K⁺, an analogous situation exists in living nerve cells. As will be proved later in the chapter, such an efflux of K⁺ is responsible for the resting membrane potential.

به عنوان مثال اول، غشایی را در نظر بگیرید که فقط نسبت به یون‌های پتاسیم (⁺K) نفوذپذیر است. اگر غلظت ⁺K در هر طرف این غشا برابر باشد، هیچ پتانسیل الکتریکی در سراسر آن اندازه‌گیری نخواهد شد (شکل 2.5A). با این حال، اگر غلظت ⁺K در دو طرف یکسان نباشد، یک پتانسیل الکتریکی ایجاد می‌شود. به عنوان مثال، اگر غلظت ⁺K در محفظه داخلی ده برابر بیشتر از غلظت ⁺K در محفظه خارجی باشد، پتانسیل الکتریکی داخل نسبت به خارج منفی خواهد بود (شکل 2.5B). این اختلاف پتانسیل الکتریکی به این دلیل ایجاد می‌شود که یون‌های پتاسیم در جهت گرادیان غلظت خود حرکت می‌کنند و بار الکتریکی خود (یک بار مثبت به ازای هر یون) را با خود می‌برند. از آنجا که غشاهای عصبی حاوی پمپ‌هایی هستند که ⁺K را در سیتوپلاسم سلول جمع می‌کنند، و از آنجا که کانال‌های نفوذپذیر به پتاسیم در غشای پلاسما امکان جریان ⁺K را از طریق غشا فراهم می‌کنند، وضعیت مشابهی در سلول‌های عصبی زنده وجود دارد. همانطور که بعداً در این فصل ثابت خواهد شد، چنین جریانی از ⁺K مسئول پتانسیل استراحت غشا است.

FIGURE 2.5 Electrochemical equilibrium. (A) A membrane permeable only to K⁺ (gold spheres) separates the inside and outside compartments, which contain the indicated concentrations of KCl. (B) Increasing the KCl concentration of the inside compartment to 10 m M initially causes a small movement of K⁺ into the outside compartment (initial conditions) until the electromotive force acting on K⁺ balancs the concentration gradient, and there is no further net movement of K⁺ (at equilibrium). (C) The relationship between the transmembrane concentration gradient ([K⁺]_out/[K⁺]_in) and the membrane potential. As predicted by the Nernst equation, this relationship is linear when plotted on semilogarithmic coordinates, with a slope of 58 mV per tenfold difference in the concentration gradient.

شکل ۲.۵ تعادل الکتروشیمیایی. (الف) غشایی که فقط به ⁺K نفوذپذیر است (گوی‌های طلا) بخش‌های داخلی و خارجی را که حاوی غلظت‌های نشان داده شده KCl هستند، از هم جدا می‌کند. (ب) افزایش غلظت KCl بخش داخلی به 10 میلی‌مولار در ابتدا باعث حرکت کمی ⁺K به بخش خارجی (شرایط اولیه) می‌شود تا زمانی که نیروی محرکه الکتریکی که بر ⁺K عمل می‌کند، گرادیان غلظت را متعادل کند و حرکت خالص بیشتری از ⁺K (در حالت تعادل) وجود نداشته باشد. (ج) رابطه بین گرادیان غلظت غشایی ([K⁺]_out/[K⁺]_in) و پتانسیل غشا. همانطور که توسط معادله نرنست پیش‌بینی شده است، این رابطه وقتی روی مختصات نیمه لگاریتمی رسم شود، خطی است، با شیب 58 میلی‌ولت به ازای هر ده برابر اختلاف در گرادیان غلظت.

In the hypothetical case just described, an equilibrium will quickly be reached. As K⁺ moves from the inside compartment to the outside (the initial conditions; shown on the left in Figure 2.5B), a potential is generated that tends to impede further flow of K⁺. This impediment results from the fact that the potential gradient across the membrane tends to repel the positive potassium ions that would oth-erwise move across the membrane. Thus, as the outside becomes positive relative to the inside, the increasing positivity makes the outside less attractive to the positively charged K⁺. The net movement (or flux) of K⁺ will stop at the point (“At equilibrium” in the right panel of Figure 2.5B) where the potential change across the membrane (the relative positivity of the outside compartment) exactly offsets the concentration gradient (the tenfold excess of K⁺ in the inside compartment). At this electrochemical equilibrium, there is an exact balance between two opposing forces (see Figure 2.5B): (1) the concentration gradient that causes K⁺ to move from inside to outside, taking along positive charge, and (2) an opposing electrical gradient that increasingly tends to stop K⁺ from moving across the membrane. The number of ions that needs to flow to generate this electrical potential is very small (approximately 10–12 moles of K⁺ per cm2 of membrane, or less than one millionth of the K⁺ ions present on each side). This last fact is significant in two ways. First, it means that the concentrations of permeant ions on each side of the membrane remain essentially constant, even after the flow of ions has generated the potential. Second, the tiny fluxes of ions required to establish the membrane potential do not disrupt chemical electroneutrality because each ion has an oppositely charged counter-ion (chloride ions in Figure 2.5) to maintain the neutrality of the solutions on each side of the membrane. The concentration of K⁺ remains equal to the concentration of Cl– in the solutions in both compartments, meaning that the separation of charge that creates the potential difference is restricted to the immediate vicinity of the membrane.

در حالت فرضی که شرح داده شد، به سرعت به تعادل خواهیم رسید. با حرکت ⁺K از محفظه داخلی به خارج (شرایط اولیه؛ که در سمت چپ شکل 2.5B نشان داده شده است)، پتانسیلی ایجاد می‌شود که تمایل دارد مانع جریان بیشتر ⁺K شود. این مانع از این واقعیت ناشی می‌شود که گرادیان پتانسیل در سراسر غشاء تمایل دارد یون‌های پتاسیم مثبت را که در غیر این صورت در سراسر غشاء حرکت می‌کردند، دفع کند. بنابراین، با مثبت شدن قسمت بیرونی نسبت به داخل، افزایش مثبت بودن، قسمت بیرونی را برای ⁺K با بار مثبت کمتر جذاب می‌کند. حرکت خالص (یا شار) ⁺K در نقطه‌ای (“در تعادل” در پنل سمت راست شکل 2.5B) متوقف می‌شود که در آن تغییر پتانسیل در سراسر غشاء (مثبت بودن نسبی محفظه بیرونی) دقیقاً گرادیان غلظت (ده برابر شدن ⁺K در محفظه داخلی) را جبران می‌کند. در این تعادل الکتروشیمیایی، تعادل دقیقی بین دو نیروی متضاد وجود دارد (شکل 2.5B را ببینید): (1) گرادیان غلظتی که باعث می‌شود ⁺K از داخل به خارج حرکت کند و بار مثبت را به خود بگیرد، و (2) گرادیان الکتریکی متضادی که به طور فزاینده‌ای تمایل دارد مانع از حرکت ⁺K در سراسر غشاء شود. تعداد یون‌هایی که برای تولید این پتانسیل الکتریکی باید جریان یابند بسیار کم است (تقریباً 10 تا 12 مول ⁺K در هر سانتی‌متر مربع از غشاء، یا کمتر از یک میلیونیم یون‌های ⁺K موجود در هر طرف). این واقعیت آخر از دو جهت قابل توجه است. اول، به این معنی است که غلظت یون‌های نفوذپذیر در هر طرف غشاء، حتی پس از ایجاد پتانسیل توسط جریان یون‌ها، اساساً ثابت می‌ماند. دوم، شارهای کوچک یون‌های مورد نیاز برای ایجاد پتانسیل غشاء، خنثی بودن الکترونی شیمیایی را مختل نمی‌کنند زیرا هر یون دارای یک یون مخالف با بار مخالف (یون‌های کلرید در شکل 2.5) است تا خنثی بودن محلول‌ها را در هر طرف غشاء حفظ کند. غلظت ⁺K در محلول‌های هر دو بخش برابر با غلظت -Cl باقی می‌ماند، به این معنی که جداسازی باری که اختلاف پتانسیل را ایجاد می‌کند، به مجاورت فوری غشاء محدود می‌شود.

Forces That Create Membrane Potentials

The electrical potential generated across the membrane at electrochemical equilibrium—the equilibrium potential—can be predicted by a simple formula called the Nernst equation. This relationship is generally expressed as

نیروهایی که پتانسیل‌های غشا را ایجاد می‌کنند

پتانسیل الکتریکی تولید شده در سراسر غشا در حالت تعادل الکتروشیمیایی – پتانسیل تعادل – را می‌توان با فرمول ساده‌ای به نام معادله نرنست پیش‌بینی کرد. این رابطه عموماً به صورت زیر بیان می‌شود

where EX is the equilibrium potential for any ion X, R is the gas constant, T is the absolute temperature (in degrees on the Kelvin scale), z is the valence (electrical charge) of the permeant ion, and F is the Faraday constant (the amount of electrical charge contained in one mole of a univalention). The brackets indicate the concentrations of ion X on each side of the membrane, with “in” referring to the inside compartment and “out” referring to the outside, and the symbol ln indicates the natural logarithm of the concentration gradient. Because it is easier to perform calculations using base 10 logarithms and to perform experiments at room temperature, this relationship is usually simplified to

که در آن EX پتانسیل تعادل برای هر یون X، R ثابت گاز، T دمای مطلق (برحسب درجه در مقیاس کلوین)، z ظرفیت (بار الکتریکی) یون نفوذپذیر و F ثابت فارادی (مقدار بار الکتریکی موجود در یک مول از یک یون تک ظرفیتی) است. داخل پرانتز غلظت یون X را در هر طرف غشاء نشان می‌دهد، که “in” به محفظه داخلی و “out” به محفظه خارجی اشاره دارد و نماد ln نشان دهنده لگاریتم طبیعی گرادیان غلظت است. از آنجا که انجام محاسبات با استفاده از لگاریتم‌های پایه 10 و انجام آزمایش‌ها در دمای اتاق آسان‌تر است، این رابطه معمولاً به صورت زیر ساده می‌شود.

where log indicates the base 10 logarithm of the concentration ratio. (The constant of 58 becomes 61 mV at mammalian body temperatures.) Thus, for the example in Figure 2.5B, the potential across the membrane at electrochemical equilibrium is

که در آن log نشان دهنده لگاریتم پایه ۱۰ نسبت غلظت است. (ثابت ۵۸ در دمای بدن پستانداران برابر با ۶۱ میلی ولت می‌شود.) بنابراین، برای مثال در شکل ۲.۵ب، پتانسیل دو سر غشاء در حالت تعادل الکتروشیمیایی عبارت است از

The equilibrium potential is conventionally defined in terms of the potential difference between the outside and inside compartments. Thus, when the concentration of K⁺ is higher inside than out, an inside-negative potential is measured across the K⁺-permeable neuronal membrane.

پتانسیل تعادل به طور مرسوم بر اساس اختلاف پتانسیل بین بخش‌های بیرونی و درونی تعریف می‌شود. بنابراین، هنگامی که غلظت ⁺K در داخل بیشتر از بیرون باشد، یک پتانسیل منفی-داخلی در سراسر غشای نورونی نفوذپذیر به ⁺K اندازه‌گیری می‌شود.

For a simple hypothetical system with only one permeant ion species, the Nernst equation allows the electrical potential across the membrane at equilibrium to be predicted exactly. For example, if the concentration of K⁺ on the inside is increased to 100 mM, the membrane potential will be –116 mV. More generally, if the membrane potential is plotted against the logarithm of the K⁺ concentration gradient ([K⁺]_out/[K⁺]_in), the Nernst equation predicts a linear relationship with a slope of 58 mV (actually 58/z) per tenfold change in the K+ gradient (Figure 2.5C).

برای یک سیستم فرضی ساده با تنها یک گونه یون نفوذپذیر، معادله نرنست امکان پیش‌بینی دقیق پتانسیل الکتریکی در سراسر غشاء در حالت تعادل را فراهم می‌کند. برای مثال، اگر غلظت ⁺K در داخل به 100 میلی‌مولار افزایش یابد، پتانسیل غشاء 116 میلی‌ولت خواهد بود. به طور کلی‌تر، اگر پتانسیل غشاء در برابر لگاریتم گرادیان غلظت K⁺ ([K⁺]_out/[K⁺]_in) رسم شود، معادله نرنست یک رابطه خطی با شیب 58 میلی‌ولت (در واقع 58/z) به ازای هر ده برابر تغییر در گرادیان ⁺K پیش‌بینی می‌کند (شکل 2.5C).

To reinforce and extend the concept of electrochemical equilibrium, consider some additional experiments on the influence of ion species and ion permeability that could be performed on the simple model system in Figure 2.5. What would happen to the electrical potential across the membrane (i.e., the potential of the inside relative to the outside) if the potassium on the outside were replaced with 10 mM sodium (Na⁺) and the K⁺ in the inside compartment were replaced by 1 mM Na⁺? No potential would be generated because no Na⁺ could flow across the membrane (which was defined as being permeable only to K⁺). However, if under these ionic conditions (ten times more Na⁺ outside) the K⁺-permeable membrane were to be magically replaced by a membrane permeable only to Na⁺, a potential of +58 mV would be measured at equilibrium. If 10 mM calcium (Ca²⁺) were present outside and 1 mM Ca²⁺ inside, and a Ca²⁺-selective membrane separated the two sides, what would happen to the membrane potential? A potential of +29 mV would develop—half that observed for Na⁺, because the valence of calcium is +2. Finally, what would happen to the membrane potential if 10 mM Cl– were present inside and 1 mM Cl– were present outside, with the two sides separated by a Cl–-permeable membrane? Because the valence of this anion is –1, the potential would again be +58 mV.

برای تقویت و گسترش مفهوم تعادل الکتروشیمیایی، آزمایش‌های دیگری را در مورد تأثیر گونه‌های یونی و نفوذپذیری یون که می‌توان روی سیستم مدل ساده در شکل 2.5 انجام داد، در نظر بگیرید. اگر پتاسیم در قسمت بیرونی با 10 میلی‌مولار سدیم (⁺Na) و ⁺K در قسمت داخلی با 1 میلی‌مولار ⁺Na جایگزین شود، چه اتفاقی برای پتانسیل الکتریکی در سراسر غشاء (یعنی پتانسیل داخل نسبت به خارج) می‌افتد؟ هیچ پتانسیلی ایجاد نمی‌شود زیرا هیچ ⁺Na نمی‌تواند از غشاء عبور کند (که به عنوان غشاء فقط به ⁺K نفوذپذیر تعریف شده است). با این حال، اگر تحت این شرایط یونی (ده برابر ⁺Na بیشتر در خارج) غشای نفوذپذیر به ⁺K به طور جادویی با غشایی که فقط به ⁺Na نفوذپذیر است جایگزین شود، پتانسیل 58+ میلی‌ولت در حالت تعادل اندازه‌گیری می‌شود. اگر 10 میلی‌مولار کلسیم (⁺Ca²) در خارج و 1 میلی‌مولار ⁺Ca² در داخل وجود داشته باشد و یک غشای انتخابی ⁺Ca² دو طرف را از هم جدا کند، چه اتفاقی برای پتانسیل غشاء می‌افتد؟ پتانسیلی برابر با ۲۹+ میلی‌ولت ایجاد می‌شود – نصف مقداری که برای ⁺Na مشاهده شد، زیرا ظرفیت کلسیم ۲+ است. در نهایت، اگر ۱۰ میلی‌مولار -Cl در داخل و ۱ میلی‌مولار -Cl در خارج وجود داشته باشد، و دو طرف توسط یک غشای نفوذپذیر به -Cl از هم جدا شوند، چه اتفاقی برای پتانسیل غشا می‌افتد؟ از آنجا که ظرفیت این آنیون ۱- است، پتانسیل دوباره ۵۸+ میلی‌ولت خواهد بود.

The balance of chemical and electrical forces at equilibrium means that the electrical potential can determine ion fluxes across the membrane, just as the ion gradient can determine the membrane potential. To examine the influence of membrane potential on ion flux, imagine connecting a battery across the two sides of the membrane to control the electrical potential across the membrane without changing the distribution of ions on the two sides (Figure 2.6). As long as the battery is off, things will be just as in Figure 2.5B, with the flow of K⁺ from inside to outside causing a negative membrane potential (see Figure 2.6A, left). However, if the battery is used to make the inside compartment initially more negative relative to the outside, there will be less K⁺ flux, because the negative potential will tend to keep K⁺ in the inside compartment. How negative will the inside need to be before there is no net flux of K⁺? The answer is -58 mV, the voltage needed to counter the tenfold difference in K⁺ concentrations on the two sides of the membrane (see Figure 2.6A, center). If the inside is initially made more negative than –58 mV, then K⁺ will actually flow from the outside (compartment 2, on the right) into the inside (compartment 1, on the left) because the positive ions will be attracted to the more negative potential of the inside (see Figure 2.6A, right). This example demonstrates that both the direction and magnitude of ion flux depend on the membrane potential. Thus, in some circumstances the electrical potential can overcome an ion concentration gradient. The ability to alter ion flux experimentally by changing either the potential imposed on the membrane (see Figure 2.6B) or the transmembrane concentration gradient for an ion (see Figure 2.5C) provides convenient tools for studying ion fluxes across the plasma membranes of neurons, as will be evident in many of the experiments described in the chapters that follow.

تعادل نیروهای شیمیایی و الکتریکی در حالت تعادل به این معنی است که پتانسیل الکتریکی می‌تواند شار یون‌ها را در سراسر غشا تعیین کند، همانطور که گرادیان یونی می‌تواند پتانسیل غشا را تعیین کند. برای بررسی تأثیر پتانسیل غشا بر شار یون، تصور کنید که یک باتری را در دو طرف غشا متصل می‌کنید تا پتانسیل الکتریکی را در سراسر غشا بدون تغییر توزیع یون‌ها در دو طرف کنترل کنید (شکل 2.6). تا زمانی که باتری خاموش باشد، همه چیز دقیقاً مانند شکل 2.5B خواهد بود، با جریان ⁺K از داخل به خارج که باعث ایجاد پتانسیل منفی غشا می‌شود (شکل 2.6A، سمت چپ را ببینید). با این حال، اگر از باتری برای منفی‌تر کردن اولیه محفظه داخلی نسبت به خارج استفاده شود، شار ⁺K کمتری وجود خواهد داشت، زیرا پتانسیل منفی تمایل دارد ⁺K را در محفظه داخلی نگه دارد. فضای داخلی چقدر باید منفی باشد تا هیچ شار خالص ⁺K وجود نداشته باشد؟ پاسخ 58- میلی‌ولت است، ولتاژ مورد نیاز برای مقابله با اختلاف ده برابری غلظت ⁺K در دو طرف غشا (شکل 2.6A، مرکز را ببینید). اگر در ابتدا ولتاژ داخلی از منفی ۵۸- میلی‌ولت بیشتر شود، ⁺K در واقع از بیرون (محفظه ۲، در سمت راست) به داخل (محفظه ۱، در سمت چپ) جریان می‌یابد، زیرا یون‌های مثبت به پتانسیل منفی‌تر داخل جذب می‌شوند (شکل ۲.۶A، سمت راست را ببینید). این مثال نشان می‌دهد که هم جهت و هم بزرگی شار یون به پتانسیل غشا بستگی دارد. بنابراین، در برخی شرایط، پتانسیل الکتریکی می‌تواند بر گرادیان غلظت یون غلبه کند. توانایی تغییر تجربی شار یون با تغییر پتانسیل اعمال شده بر غشا (شکل ۲.۶B را ببینید) یا گرادیان غلظت غشایی برای یک یون (شکل ۲.۵C را ببینید) ابزارهای مناسبی را برای مطالعه شار یون‌ها در سراسر غشاهای پلاسمایی نورون‌ها فراهم می‌کند، همانطور که در بسیاری از آزمایش‌های شرح داده شده در فصل‌های بعدی مشهود خواهد بود.

FIGURE 2.6  Membrane potential influences ion fluxes. (A) Connecting a battery across the K⁺-permeable membrane allows direct control of membrane potential. When the battery is turned off (left), K⁺ ions (gold) flow simply according to their concentration gradient. Setting the initial membrane potential (Vin–out) at the equilibrium potential for K⁺ (center) yields no net flux of K⁺, whereas making the membrane potential more negative than the K⁺ equilibrium potential (right) causes K⁺ to flow against its concentration gradient. (B) Relationship between membrane potential and direction of K⁺ flux.

شکل ۲.۶ پتانسیل غشا بر شار یون‌ها تأثیر می‌گذارد. (الف) اتصال یک باتری در دو سر غشای تراوا به ⁺K امکان کنترل مستقیم پتانسیل غشا را فراهم می‌کند. هنگامی که باتری خاموش می‌شود (چپ)، یون‌های ⁺K (طلا) صرفاً مطابق با گرادیان غلظت خود جریان می‌یابند. تنظیم پتانسیل اولیه غشا (V_in–out) در پتانسیل تعادلی برای ⁺K (وسط) هیچ شار خالصی از ⁺K ایجاد نمی‌کند، در حالی که منفی‌تر کردن پتانسیل غشا نسبت به پتانسیل تعادلی ⁺K (راست) باعث می‌شود ⁺K در خلاف جهت گرادیان غلظت خود جریان یابد. (ب) رابطه بین پتانسیل غشا و جهت شار ⁺K.

Electrochemical Equilibrium in an Environment with More Than One Permeant Ion

Now consider a somewhat more complex situation in which both Na⁺ and K⁺ are unequally distributed across the membrane, as in Figure 2.7A. What would happen if 10 mM K⁺ and 1 mM Na⁺ were present inside, and 1 mM K⁺ and 10 mM Na⁺ were present outside? If the membrane were permeable only to K⁺, the membrane potential would be –58 mV; if the membrane were permeable only to Na⁺, the potential would be +58 mV. But what would the potential be if the membrane were permeable to both K⁺ and Na⁺? In this case, the potential would depend on the relative permeability of the membrane to K⁺ and Na⁺. If it were more permeable to K⁺, the potential would approach –58 mV, and if it were more permeable to Na⁺, the potential would be closer to +58 mV. Because there is no permeability term in the Nernst equation, which considers only the simple case of a single permeant ion species, a more elaborate equation is needed. This equation must take into account both the concentration gradients of the permeant ions and the relative permeability of the membrane to each permeant species.

تعادل الکتروشیمیایی در محیطی با بیش از یک یون نفوذپذیر

حال یک وضعیت تا حدودی پیچیده‌تر را در نظر بگیرید که در آن هم ⁺Na و هم ⁺K به طور نابرابر در سراسر غشاء توزیع شده‌اند، همانطور که در شکل 2.7A نشان داده شده است. اگر 10 میلی‌مولار ⁺K و 1 میلی‌مولار ⁺Na در داخل و 1 میلی‌مولار ⁺K و 10 میلی‌مولار ⁺Na در خارج وجود داشته باشند، چه اتفاقی می‌افتد؟ اگر غشاء فقط نسبت به ⁺K نفوذپذیر باشد، پتانسیل غشاء 58- میلی‌ولت خواهد بود؛ اگر غشاء فقط نسبت به ⁺Na نفوذپذیر باشد، پتانسیل 58+ میلی‌ولت خواهد بود. اما اگر غشاء هم نسبت به ⁺K و هم نسبت به ⁺Na نفوذپذیر باشد، پتانسیل چقدر خواهد بود؟ در این حالت، پتانسیل به نفوذپذیری نسبی غشاء به ⁺K و ⁺Na بستگی دارد. اگر نسبت به ⁺K نفوذپذیرتر باشد، پتانسیل به 58- میلی‌ولت نزدیک می‌شود و اگر نسبت به ⁺Na نفوذپذیرتر باشد، پتانسیل به 58+ میلی‌ولت نزدیک‌تر می‌شود. از آنجا که در معادله نرنست، که فقط حالت ساده یک گونه یون نفوذپذیر را در نظر می‌گیرد، هیچ عبارت نفوذپذیری وجود ندارد، به یک معادله پیچیده‌تر نیاز است. این معادله باید هم گرادیان غلظت یون‌های نفوذپذیر و هم نفوذپذیری نسبی غشا نسبت به هر گونه نفوذپذیر را در نظر بگیرد.

Such an equation was developed by David Goldman in 1943. For the case most relevant to neurons, in which K⁺, Na⁺, and Cl^– are the primary permeant ions at room temperature, the Goldman equation is written

چنین معادله‌ای توسط دیوید گلدمن در سال ۱۹۴۳ توسعه داده شد. برای موردی که بیشتر مربوط به نورون‌ها است، که در آن ⁺K⁺، Na و -Cl یون‌های نفوذپذیر اصلی در دمای اتاق هستند، معادله گلدمن به صورت زیر نوشته می‌شود

where V is the voltage across the membrane (again, the inside compartment, relative to the reference outside compartment) and Px indicates the permeability of the membrane to each ion of interest. The Goldman equation is thus an extended version of the Nernst equation that takes into account the relative permeabilities of each of the ions involved. The relationship between the two equations becomes obvious in the situation where the membrane is permeable only to one ion, such as K⁺; in this case, the Goldman expression collapses back to the simpler Nernst equation. In this context, it is important to note that the valence factor (z) in the Nernst equation has been eliminated; this is why the concentrations of negatively charged chloride ions, Cl–, have been inverted relative to the concentrations of the positively charged ions [remember that –log (A/B) = log (B/A)].

که در آن V ولتاژ دو سر غشاء (باز هم، محفظه داخلی، نسبت به محفظه خارجی مرجع) و Px نشان دهنده نفوذپذیری غشاء به هر یون مورد نظر است. بنابراین معادله گلدمن نسخه توسعه یافته معادله نرنست است که نفوذپذیری نسبی هر یک از یون‌های درگیر را در نظر می‌گیرد. رابطه بین دو معادله در شرایطی آشکار می‌شود که غشاء فقط به یک یون، مانند ⁺K، نفوذپذیر باشد. در این حالت، عبارت گلدمن به معادله ساده‌تر نرنست تبدیل می‌شود. در این زمینه، توجه به این نکته مهم است که ضریب ظرفیت (z) در معادله نرنست حذف شده است. به همین دلیل است که غلظت یون‌های کلرید با بار منفی، Cl-، نسبت به غلظت یون‌های با بار مثبت معکوس شده است [به یاد داشته باشید که –log(A/B) = log(B/A)].

If the membrane in Figure 2.7A is permeable only to K⁺ and Na⁺, the terms involving Cl– drop out because PCl is 0. In this case, solution of the Goldman equation yields a potential of –58 mV when only K⁺ is permeant, +58 mV when only Na⁺ is permeant, and some intermediate value if both ions are permeant. For example, if K+ and Na+ were equally permeant, then the potential would be 0 mV.

اگر غشاء در شکل 2.7A فقط نسبت به ⁺K و ⁺Na نفوذپذیر باشد، عبارات مربوط به -Cl به دلیل برابر بودن PCl با 0، حذف می‌شوند. در این حالت، حل معادله گلدمن، پتانسیل 58- میلی‌ولت را در حالتی که فقط ⁺K نفوذپذیر است، و 58+ میلی‌ولت را در حالتی که فقط ⁺Na نفوذپذیر است، و مقداری بین این دو را در حالتی که هر دو یون نفوذپذیر هستند، به دست می‌دهد. به عنوان مثال، اگر ⁺K و ⁺Na به طور مساوی نفوذپذیر باشند، پتانسیل 0 میلی‌ولت خواهد بود.

With respect to neural signaling, it is particularly pertinent to ask what would happen if the membrane started out being permeable to K⁺ and then temporarily switched to become most permeable to Na⁺. In this circumstance, the membrane potential would start out at a negative level, become positive while the Na⁺ permeability remained high, and then fall back to a negative level as the Na⁺ permeability decreased again. As it turns out, this case essentially describes what goes on in a neuron during the generation of an action potential. In the resting state, PK of the neuronal plasma membrane is much higher than PNa; since, as a result of the action of ion transporters, there is always more K⁺ inside the cell than outside, the resting potential is negative (Figure 2.7B). As the membrane potential is depolarized (by synaptic action, for example), PNa increases. The transient increase in Na⁺ permeability causes the membrane potential to become even more positive (red region in Figure 2.7B), because Na⁺ rushes in (there is much more Na⁺ outside a neuron than inside, again as a result of ion pumps). Because of this positive feedback relationship, an action potential occurs. The rise in Na⁺ permeability during the action potential is transient, however; as the membrane permeability to K⁺ is restored, the membrane potential quickly returns to its resting level.

در رابطه با سیگنالینگ عصبی، این سوال به ویژه مطرح است که اگر غشا در ابتدا نسبت به ⁺K نفوذپذیر باشد و سپس به طور موقت به نفوذپذیرترین نسبت به ⁺Na تغییر کند، چه اتفاقی می‌افتد. در این شرایط، پتانسیل غشا در سطح منفی شروع می‌شود، در حالی که نفوذپذیری ⁺Na بالا باقی می‌ماند، مثبت می‌شود و سپس با کاهش مجدد نفوذپذیری ⁺Na به سطح منفی برمی‌گردد. همانطور که مشخص است، این مورد اساساً آنچه را که در طول تولید پتانسیل عمل در یک نورون اتفاق می‌افتد، توصیف می‌کند. در حالت استراحت، PK غشای پلاسمایی نورونی بسیار بیشتر از PNa است. از آنجایی که در نتیجه عملکرد ناقل‌های یونی، همیشه ⁺K بیشتری در داخل سلول نسبت به خارج وجود دارد، پتانسیل استراحت منفی است (شکل 2.7B). با دپلاریزه شدن پتانسیل غشا (به عنوان مثال توسط عمل سیناپسی)، PNa افزایش می‌یابد. افزایش گذرا در نفوذپذیری ⁺Na باعث می‌شود پتانسیل غشا حتی مثبت‌تر شود (ناحیه قرمز در شکل 2.7B)، زیرا ⁺Na به داخل هجوم می‌آورد (⁺Na در خارج از نورون بسیار بیشتر از داخل آن است، که باز هم در نتیجه پمپ‌های یونی است). به دلیل این رابطه بازخورد مثبت، یک پتانسیل عمل رخ می‌دهد. با این حال، افزایش نفوذپذیری ⁺Na در طول پتانسیل عمل گذرا است. با بازیابی نفوذپذیری غشا به ⁺K، پتانسیل غشا به سرعت به سطح استراحت خود باز می‌گردد.

FIGURE 2.7 Resting and action potentials rely on permeabilities to different ions. (A) Hypothetical situation in which a membrane variably permeable to Na⁺ (red) and K⁺ (gold) separates two compartments that contain both ions. For simplicity, Cl– ions are not shown in the diagram. (B) Schematic representation of the membrane ion permeabilities associated with resting and action potentials. At rest, neuronal membranes are more permeable to K⁺ (gold) than to Na⁺ (red); accordingly, the resting membrane potential is negative and approaches the equilibrium potential for K⁺, E _K. During an action potential, the membrane becomesvery permeable to Na⁺ (red); thus, the membrane potential becomes positive and approaches the equilibrium potentialfor Na⁺, E _Na. The rise in Na⁺ permeability is transient, however, so the membrane again becomes primarily permeable to K⁺, causing the potential to return to its negative resting value.

شکل ۲.۷ پتانسیل‌های استراحت و عمل به نفوذپذیری نسبت به یون‌های مختلف وابسته هستند. (الف) موقعیت فرضی که در آن غشایی با نفوذپذیری متغیر نسبت به ⁺Na (قرمز) و ⁺K (طلا) دو محفظه حاوی هر دو یون را از هم جدا می‌کند. برای سادگی، یون‌های -Cl در نمودار نشان داده نشده‌اند. (ب) نمایش شماتیک نفوذپذیری یونی غشا مرتبط با پتانسیل‌های استراحت و عمل. در حالت استراحت، غشاهای نورونی نسبت به ⁺K (طلا) نفوذپذیرتر از ⁺Na (قرمز) هستند. بر این اساس، پتانسیل استراحت غشا منفی است و به پتانسیل تعادل برای K⁺، E _K نزدیک می‌شود. در طول یک پتانسیل عمل، غشا نسبت به ⁺Na (قرمز) بسیار نفوذپذیر می‌شود. بنابراین، پتانسیل غشا مثبت می‌شود و به پتانسیل تعادل برای Na⁺، E _Na نزدیک می‌شود. با این حال، افزایش نفوذپذیری ⁺Na گذرا است، بنابراین غشا دوباره در درجه اول نسبت به ⁺K نفوذپذیر می‌شود و باعث می‌شود پتانسیل به مقدار استراحت منفی خود بازگردد.

Armed with an appreciation of these simple electrochemical principles, it will be much easier to understand the key experiments that proved how neurons generate resting and action potentials.

با درک این اصول ساده الکتروشیمیایی، درک آزمایش‌های کلیدی که ثابت کردند چگونه نورون‌ها پتانسیل‌های استراحت و عمل را تولید می‌کنند، بسیار آسان‌تر خواهد بود.

The Ionic Basis of the Resting Membrane Potential

The action of ion transporters creates substantial transmembrane gradients for most ions. Table 2.1 summarizes the ion concentrations measured directly in an exceptionally large neuron found in the nervous system of the squid (Box 2A). Such measurements are the basis for stating that there is much more K+ inside the neuron than out, and much more Na+ outside than in. Similar concentration gradients occur in the neurons of most animals, including humans. However, because the ionic strength of mammalian blood is lower than that of sea-dwelling animals such as squid, in mammals the concentrations of each ion are several times lower (Table 2.1). These transporter-dependent concentration gradients enable the resting membrane potential and the action potential of neurons.

اساس یونی پتانسیل استراحت غشاء

عملکرد ناقل‌های یونی، گرادیان‌های غشایی قابل توجهی را برای اکثر یون‌ها ایجاد می‌کند. جدول 2.1 غلظت یون‌های اندازه‌گیری شده به طور مستقیم در یک نورون فوق‌العاده بزرگ موجود در سیستم عصبی ماهی مرکب (کادر 2A) را خلاصه می‌کند. چنین اندازه‌گیری‌هایی مبنایی برای بیان این است که پتاسیم ⁺K در داخل نورون بسیار بیشتر از خارج و سدیم ⁺Na در خارج بسیار بیشتر از داخل است. گرادیان‌های غلظت مشابهی در نورون‌های اکثر حیوانات، از جمله انسان، رخ می‌دهد. با این حال، از آنجا که قدرت یونی خون پستانداران کمتر از حیوانات ساکن دریا مانند ماهی مرکب است، در پستانداران غلظت هر یون چندین برابر کمتر است (جدول 2.1). این گرادیان‌های غلظت وابسته به ناقل، پتانسیل استراحت غشاء و پتانسیل عمل نورون‌ها را فعال می‌کنند.

Once the ion concentration gradients across various neuronal membranes are known, the Nernst equation can be used to calculate the equilibrium potential for K⁺ and other major ions. Since the resting membrane potential of the squid neuron is approximately –65 mV, K⁺ is the ion that is closest to being in electrochemical equilibrium when the cell is at rest. This fact implies that the resting membrane is more permeable to K⁺ than to the other ions listed in Table 2.1, and that this permeability is the source of resting potentials.

هنگامی که گرادیان غلظت یون در غشاهای مختلف نورونی مشخص شد، می‌توان از معادله نرنست برای محاسبه پتانسیل تعادل برای ⁺K و سایر یون‌های اصلی استفاده کرد. از آنجایی که پتانسیل استراحت غشای نورون ماهی مرکب تقریباً 65- میلی‌ولت است، ⁺K یونی است که در حالت استراحت سلول، نزدیک‌ترین حالت به تعادل الکتروشیمیایی را دارد. این واقعیت نشان می‌دهد که غشای استراحت نسبت به ⁺K نسبت به سایر یون‌های ذکر شده در جدول 2.1 نفوذپذیرتر است و این نفوذپذیری منبع پتانسیل‌های استراحت است.

TABLE 2.1 Extracellular and Intracellular Ion Concentrations

جدول ۲.۱ غلظت یون‌های خارج سلولی و داخل سلولی

It is possible to test this hypothesis, as Alan Hodgkin and Bernard Katz did in 1949, by asking what happens to the resting membrane potential if the concentration of K⁺ outside the neuron is altered. If the resting membrane were permeable only to K⁺, then the Goldman equation (or even the simpler Nernst equation) predicts that the membrane potential will vary in proportion to the logarithm of the K⁺ concentration gradient across the membrane. Assuming that the internal K⁺ concentration is unchanged during the experiment, a plot of membrane potential against the logarithm of the external K⁺ concentration should yield a straight line with a slope of 58 mV per tenfold change in external K⁺ concentration at room temperature (see Figure 2.5C).

می‌توان این فرضیه را، همانطور که آلن هاجکین و برنارد کاتز در سال ۱۹۴۹ انجام دادند، با پرسیدن اینکه اگر غلظت ⁺K در خارج از نورون تغییر کند، چه اتفاقی برای پتانسیل استراحت غشاء می‌افتد، آزمایش کرد. اگر غشای استراحت فقط به ⁺K نفوذپذیر باشد، معادله گلدمن (یا حتی معادله ساده‌تر نرنست) پیش‌بینی می‌کند که پتانسیل غشاء متناسب با لگاریتم گرادیان غلظت ⁺K در سراسر غشاء تغییر خواهد کرد. با فرض اینکه غلظت ⁺K داخلی در طول آزمایش بدون تغییر باشد، نمودار پتانسیل غشاء در برابر لگاریتم غلظت ⁺K خارجی باید یک خط مستقیم با شیب ۵۸ میلی‌ولت به ازای هر ده برابر تغییر در غلظت ⁺K خارجی در دمای اتاق ایجاد کند (شکل ۲.۵C را ببینید).

When Hodgkin and Katz carried out this experiment on a living squid neuron, they found that the resting membrane potential did indeed change when the external K⁺ concentration was modified, becoming less negative as external K⁺ concentration was raised (Figure 2.8A). When the external K⁺ concentration was raised high enough to equal the concentration of K⁺ inside the neuron, thus making the K⁺ equilibrium potential 0 mV, the resting membrane potential was also approximately 0 mV. In short, the resting membrane potential varied as predicted with the logarithm of the K⁺ concentration, with a slope that approached 58 mV per tenfold change in K⁺ concentration (Figure 2.8B). The value obtained was not exactly 58 mV because other ions, such as Cl– and Na⁺, are also slightly permeable, and thus influence the resting potential to a small degree.

وقتی هاجکین و کاتز این آزمایش را روی یک نورون ماهی مرکب زنده انجام دادند، دریافتند که پتانسیل استراحت غشاء در واقع با تغییر غلظت ⁺K خارجی تغییر می‌کند و با افزایش غلظت ⁺K خارجی کمتر منفی می‌شود (شکل ۲.۸A). وقتی غلظت ⁺K خارجی به اندازه‌ای افزایش یافت که با غلظت ⁺K درون نورون برابر شد، و در نتیجه پتانسیل تعادل ⁺K را به 0 میلی‌ولت رساند، پتانسیل استراحت غشاء نیز تقریباً 0 میلی‌ولت بود. به طور خلاصه، پتانسیل استراحت غشاء همانطور که با لگاریتم غلظت ⁺K پیش‌بینی می‌شد، با شیبی که به ازای هر ده برابر تغییر در غلظت ⁺K به 58 میلی‌ولت نزدیک می‌شد، تغییر می‌کرد (شکل 2.8B). مقدار به دست آمده دقیقاً 58 میلی‌ولت نبود زیرا یون‌های دیگر، مانند -Cl و ⁺Na، نیز کمی نفوذپذیر هستند و بنابراین پتانسیل استراحت را تا حد کمی تحت تأثیر قرار می‌دهند.

FIGURE 2.8 The resting membrane potential of a squid giant axon is determined by the K⁺ concentration gradient across the membrane. (A) Increasing the external K⁺ concentration depolarizes the resting membrane potential. (B) Relationship between resting membrane potential and external K+ concentration, plotted on a semilogarithmic scale. The straight line represents a slope of 58 mV per tenfold change in concentration, as given by the Nernst equation. (After Hodgkin and Katz, 1949.)

شکل ۲.۸ پتانسیل استراحت غشای یک آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب توسط گرادیان غلظت ⁺K در سراسر غشا تعیین می‌شود. (الف) افزایش غلظت ⁺K خارجی، پتانسیل استراحت غشایی را دپلاریزه می‌کند. (ب) رابطه بین پتانسیل استراحت غشایی و غلظت ⁺K خارجی، که در مقیاس نیمه لگاریتمی رسم شده است. خط مستقیم نشان دهنده شیب ۵۸ میلی ولت به ازای هر ده برابر تغییر در غلظت است، همانطور که توسط معادله نرنست داده شده است. (به نقل از هاجکین و کاتز، ۱۹۴۹.)

BOX  2 A    ◊ The Remarkable Giant Nerve Cells of Squid

Many of the initial insights into how ion concentration gradients and changes in membrane permeability produce electrical signals came from experiments performed on the extraordinarily large nerve cells of squid. The axons of these nerve cells can be up to 1 mm in diameter—100 to 1000 times larger than mammalian axons. Thus, squid axons are large enough to allow experiments that would be impossible on most other nerve cells. For example, it is not difficult to insert simple wire electrodes inside these giant axons and make reliable electrical measurements. The relative ease of this approach yielded the first direct recordings of action potentials from nerve cells and, as discussed in the next chapter, the first experimental measurements of the ion currents that produce action potentials. It also is practical to extrude the cytoplasm from giant axons and measure its ionic composition (see Table 2.1). In addition, some giant nerve cells form synaptic contacts with other giant nerve cells, producing very large synapses that have been extraordinarily valuable in understanding the fundamental mechanisms of synaptic transmission (see Chapter 5).

کادر ۲ الف ◊ سلول‌های عصبی غول‌پیکر شگفت‌انگیز ماهی مرکب

بسیاری از بینش‌های اولیه در مورد چگونگی تولید سیگنال‌های الکتریکی توسط گرادیان‌های غلظت یون و تغییرات در نفوذپذیری غشا، از آزمایش‌های انجام شده بر روی سلول‌های عصبی فوق‌العاده بزرگ ماهی مرکب حاصل شده است. آکسون‌های این سلول‌های عصبی می‌توانند تا ۱ میلی‌متر قطر داشته باشند  ۱۰۰ تا ۱۰۰۰ برابر بزرگتر از آکسون‌های پستانداران. بنابراین، آکسون‌های ماهی مرکب به اندازه کافی بزرگ هستند که امکان آزمایش‌هایی را فراهم کنند که در اکثر سلول‌های عصبی دیگر غیرممکن است. به عنوان مثال، قرار دادن الکترودهای سیمی ساده در داخل این آکسون‌های غول‌پیکر و انجام اندازه‌گیری‌های الکتریکی قابل اعتماد دشوار نیست. سهولت نسبی این رویکرد، اولین ثبت‌های مستقیم پتانسیل‌های عمل از سلول‌های عصبی و همانطور که در فصل بعد مورد بحث قرار می‌گیرد، اولین اندازه‌گیری‌های تجربی جریان‌های یونی که پتانسیل‌های عمل را تولید می‌کنند، را به همراه داشت. همچنین می‌توان سیتوپلاسم را از آکسون‌های غول‌پیکر خارج کرد و ترکیب یونی آن را اندازه‌گیری کرد (به جدول ۲.۱ مراجعه کنید). علاوه بر این، برخی از سلول‌های عصبی غول‌پیکر با سایر سلول‌های عصبی غول‌پیکر تماس‌های سیناپسی برقرار می‌کنند و سیناپس‌های بسیار بزرگی تولید می‌کنند که در درک مکانیسم‌های اساسی انتقال سیناپسی فوق‌العاده ارزشمند بوده‌اند (به فصل 5 مراجعه کنید).

Giant neurons evidently evolved in squid because they enhanced the animal’s survival. These neurons participate in a simple neural circuit that activates the contraction of the mantle muscle, producing a jet propulsion effect that allows the squid to move away from predators at a remarkably fast speed. As discussed in Chapter 3, larger axonal diameter allows faster conduction of action potentials. Thus, these huge nerve cells must help squid escape more successfully from their numerous enemies.

نورون‌های غول‌پیکر ظاهراً در ماهی مرکب تکامل یافته‌اند زیرا بقای حیوان را افزایش داده‌اند. این نورون‌ها در یک مدار عصبی ساده شرکت می‌کنند که انقباض عضله‌ی جبه را فعال می‌کند و یک اثر پیشرانش جت ایجاد می‌کند که به ماهی مرکب اجازه می‌دهد با سرعتی فوق‌العاده زیاد از شکارچیان دور شود. همانطور که در فصل 3 بحث شد، قطر آکسونی بزرگتر امکان هدایت سریع‌تر پتانسیل‌های عمل را فراهم می‌کند. بنابراین، این سلول‌های عصبی عظیم باید به ماهی مرکب کمک کنند تا با موفقیت بیشتری از دشمنان متعدد خود فرار کند.

Today—more than 75 years after their discovery by John Z. Young at University College London—the giant nerve cells of squid remain useful experimental systems for probing basic neuronal functions.

امروزه – بیش از 75 سال پس از کشف آنها توسط جان ز. یانگ در دانشگاه کالج لندن – سلول‌های عصبی غول‌پیکر ماهی مرکب همچنان سیستم‌های آزمایشی مفیدی برای بررسی عملکردهای عصبی پایه هستند.

(A) Diagram of a squid, showing the location of its giant nerve cells. Different colors indicate the neuronal components of the escape circuitry. The firstand second-level neurons originate in the brain, while the third-level neurons are in the stellate ganglion and innervate muscle cells of the mantle. (B) Giant synapses within the stellate ganglion. The second-level neuron forms a series of fingerlike processes, each of which makes an extraordinarily large synapse with a single third-level neuron. (C) Structure of a giant axon of a third-level neuron lying within its nerve. The enormous difference in the diameters of a squid giant axon and a mammalian axon are shown below.

(الف) نمودار یک ماهی مرکب، محل سلول‌های عصبی غول‌پیکر آن را نشان می‌دهد. رنگ‌های مختلف اجزای عصبی مدار فرار را نشان می‌دهند. نورون‌های سطح اول و دوم از مغز منشأ می‌گیرند، در حالی که نورون‌های سطح سوم در گانگلیون ستاره‌ای قرار دارند و سلول‌های عضلانی جبه را عصب‌دهی می‌کنند. (ب) سیناپس‌های غول‌پیکر درون گانگلیون ستاره‌ای. نورون سطح دوم مجموعه‌ای از زوائد انگشت‌مانند را تشکیل می‌دهد که هر کدام یک سیناپس فوق‌العاده بزرگ با یک نورون سطح سوم واحد می‌سازند. (ج) ساختار یک آکسون غول‌پیکر از یک نورون سطح سوم که درون عصب آن قرار دارد. تفاوت زیاد در قطر آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب و آکسون پستانداران در زیر نشان داده شده است.

The contribution of these other ions is particularly evident at low external K⁺ levels, again as predicted by the Goldman equation. In general, however, manipulation of the external concentrations of these other ions has only a small effect (see Figure 2.9E), emphasizing that K⁺ permeability is indeed the primary source of the resting membrane potential.

سهم این یون‌های دیگر به ویژه در سطوح پایین ⁺K خارجی مشهود است، همانطور که توسط معادله گلدمن پیش‌بینی شده است. با این حال، به طور کلی، دستکاری غلظت‌های خارجی این یون‌های دیگر تنها تأثیر کمی دارد (شکل 2.9E را ببینید)، که تأکید می‌کند نفوذپذیری ⁺K در واقع منبع اصلی پتانسیل استراحت غشاء است.

In summary, Hodgkin and Katz showed that the inside-negative resting potential arises because (1) the membrane of the resting neuron is more permeable to K⁺ than to any of the other ions present, and (2) there is more K⁺ inside the neuron than outside. The selective permeability to K⁺ is caused by K⁺-permeable membrane channels that are open in resting neurons, while the large K⁺ concentration gradient is produced by membrane transporters that selectively accumulate K⁺ within neurons. Many subsequent studies have confirmed the general validity of these principles.

به طور خلاصه، هاجکین و کاتز نشان دادند که پتانسیل استراحت منفی-داخلی به این دلیل ایجاد می‌شود که (1) غشای نورون در حال استراحت نسبت به یون‌های دیگر موجود، نفوذپذیرتر است و (2) یون‌های پتاسیم بیشتری در داخل نورون نسبت به بیرون آن وجود دارد. نفوذپذیری انتخابی به یون پتاسیم توسط کانال‌های غشایی نفوذپذیر به یون پتاسیم که در نورون‌های در حال استراحت باز هستند، ایجاد می‌شود، در حالی که گرادیان غلظت بالای یون پتاسیم توسط ناقل‌های غشایی ایجاد می‌شود که به طور انتخابی یون پتاسیم را در نورون‌ها جمع می‌کنند. بسیاری از مطالعات بعدی، اعتبار کلی این اصول را تأیید کرده‌اند.

The Ionic Basis of Action Potentials

What causes the membrane potential of a neuron to depolarize during an action potential? Although a general answer to this question has been given (i.e., increased permeability to Na⁺), it is well worth examining the most persuasive experimental support for this concept. Given the data in Table 2.1, one can use the Nernst equation to calculate that the equilibrium potential for Na⁺ (E _Na) in neurons, and indeed in most cells, is positive. Thus, if the membrane were to become highly permeable to Na⁺, the membrane potential would become positive. Based on these considerations, Hodgkin and Katz hypothesized that the action potential arises because the neuronal membrane becomes temporarily permeable to Na⁺.

اساس یونی پتانسیل‌های عمل

چه چیزی باعث دپلاریزه شدن پتانسیل غشای یک نورون در طول پتانسیل عمل می‌شود؟ اگرچه یک پاسخ کلی به این سوال داده شده است (یعنی افزایش نفوذپذیری به ⁺Na)، بررسی قانع‌کننده‌ترین پشتیبانی تجربی برای این مفهوم ارزشش را دارد. با توجه به داده‌های جدول 2.1، می‌توان از معادله نرنست برای محاسبه پتانسیل تعادل برای Na⁺ (E _Na) در نورون‌ها و در واقع در بیشتر سلول‌ها استفاده کرد. بنابراین، اگر غشا به ⁺Na نفوذپذیری بالایی پیدا کند، پتانسیل غشا مثبت می‌شود. بر اساس این ملاحظات، هاجکین و کاتز فرض کردند که پتانسیل عمل به این دلیل ایجاد می‌شود که غشای نورونی به طور موقت به ⁺Na نفوذپذیر می‌شود.

Taking advantage of the same style of ion substitution experiment they used to assess the ionic basis of the resting potential, Hodgkin and Katz tested the role of Na⁺ in generating the action potential by asking what happens to the action potential when Na⁺ is removed from the external medium. They found that lowering the external Na+ concentration reduces both the rate of rise of the action potential and its peak amplitude (Figure 2.9A–C). Indeed, when they examined this Na⁺ dependence quantitatively, they found a more-or-less linear relationship between the amplitude of the action potential and the logarithm of the external Na⁺ concentration (Figure 2.9D). The slope of this relationship approached a value of 58 mV per tenfold change in Na⁺ concentration, as expected for a membrane selectively permeable to Na⁺. In contrast, lowering Na⁺ concentration had very little effect on the resting membrane potential (Figure 2.9E). Thus, while the resting neuronal membrane is only slightly permeable to Na⁺, the membrane becomes extraordinarily permeable to Na⁺ during the rising phase and the overshoot phase of an action potential. (Box 2B further explains action potential nomenclature.) This temporary increase in Na⁺ permeability results from the opening of Na⁺-selective channels that are closed in the resting state. Membrane pumps maintain a large electrochemical gradient for Na⁺, which is in much higher concentration outside the neuron than inside. This causes Na⁺ to flow into the neuron when the Na⁺ channels open, making the membrane potential depolarize and approach E _Na.

هاجکین و کاتز با بهره‌گیری از همان سبک آزمایش جایگزینی یون که برای ارزیابی پایه یونی پتانسیل استراحت استفاده کرده بودند، نقش ⁺Na را در ایجاد پتانسیل عمل با پرسیدن اینکه وقتی ⁺Na از محیط خارجی حذف می‌شود چه اتفاقی برای پتانسیل عمل می‌افتد، آزمایش کردند. آنها دریافتند که کاهش غلظت ⁺Na خارجی، هم سرعت افزایش پتانسیل عمل و هم دامنه اوج آن را کاهش می‌دهد (شکل 2.9A-C). در واقع، هنگامی که آنها این وابستگی ⁺Na را به صورت کمی بررسی کردند، یک رابطه کم و بیش خطی بین دامنه پتانسیل عمل و لگاریتم غلظت ⁺Na خارجی یافتند (شکل 2.9D). شیب این رابطه به ازای هر ده برابر تغییر در غلظت ⁺Na به مقدار 58 میلی‌ولت نزدیک شد، همانطور که برای غشایی که به طور انتخابی نسبت به ⁺Na نفوذپذیر است، انتظار می‌رود. در مقابل، کاهش غلظت ⁺Na تأثیر بسیار کمی بر پتانسیل استراحت غشاء داشت (شکل 2.9E). بنابراین، در حالی که غشای نورونی در حال استراحت فقط کمی نسبت به ⁺Na نفوذپذیر است، غشا در طول فاز افزایشی و فاز جهش پتانسیل عمل، به طور فوق‌العاده‌ای نسبت به ⁺Na نفوذپذیر می‌شود. (کادر 2B نامگذاری پتانسیل عمل را بیشتر توضیح می‌دهد.) این افزایش موقت در نفوذپذیری ⁺Na ناشی از باز شدن کانال‌های انتخابی ⁺Na است که در حالت استراحت بسته هستند. پمپ‌های غشایی یک گرادیان الکتروشیمیایی بزرگ برای ⁺Na حفظ می‌کنند که غلظت آن در خارج از نورون بسیار بیشتر از داخل آن است. این باعث می‌شود که ⁺Na هنگام باز شدن کانال‌های ⁺Na به داخل نورون جریان یابد و باعث شود پتانسیل غشا دپلاریزه شده و به E _Na نزدیک شود.

FIGURE 2.9 The role of Na⁺ in generating an action potential in a squid giant axon. (A) An action potential evoked with the normal ion concentrations inside and outside the cell. (B,C) The amplitude and rate of rise of the action potential (B) diminish when external Na⁺ concentration is reduced to one-third of normal, but recover (C) when the Na⁺ is replaced. (D,E) Although the amplitude of the action potential (D) is quite sensitive to the external concentration of Na⁺, the resting membrane potential (E) is little affected by changing the concentration of this ion. (After Hodgkin and Katz, 1949.)

شکل۲.۹  نقش ⁺Na در ایجاد پتانسیل عمل در آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب. (A) پتانسیل عملی که با غلظت‌های طبیعی یون در داخل و خارج سلول برانگیخته می‌شود. (B،C) دامنه و سرعت افزایش پتانسیل عمل (B) هنگامی که غلظت ⁺Na خارجی به یک سوم مقدار طبیعی کاهش می‌یابد، کاهش می‌یابد، اما هنگامی که ⁺Na جایگزین می‌شود، بهبود می‌یابد (C). (D،E) اگرچه دامنه پتانسیل عمل (D) کاملاً به غلظت خارجی ⁺Na حساس است، پتانسیل استراحت غشاء (E) تحت تأثیر تغییر غلظت این یون قرار نمی‌گیرد. (به نقل از هاجکین و کاتز، 1949.)

The length of time the membrane potential lingers near E _Na (about +50 mV) during the overshoot phase of an action potential is brief because the increased membrane perme-ability to Na⁺ itself is short-lived. The membrane potential rapidly repolarizes to resting levels and is followed by a transient undershoot. As will be described in Chapter 3, these latter phases of the action potential are due to an inactivation of the Na⁺ permeability and an increase in the K⁺ permeability of the membrane. During the undershoot, the membrane potential is transiently hyperpolarized because K⁺ permeability potential across the neuronal membrane.

مدت زمانی که پتانسیل غشا در طول مرحله‌ی جهش بیش از حد پتانسیل عمل، نزدیک به E _Na (حدود ۵۰+ میلی‌ولت) باقی می‌ماند، کوتاه است زیرا افزایش نفوذپذیری غشا به خود ⁺Na کوتاه‌مدت است. پتانسیل غشا به سرعت به سطوح استراحت رپلاریزه می‌شود و پس از آن یک جهش زیر حد گذرا رخ می‌دهد. همانطور که در فصل ۳ توضیح داده خواهد شد، این مراحل اخیر پتانسیل عمل به دلیل غیرفعال شدن نفوذپذیری ⁺Na و افزایش نفوذپذیری ⁺K غشا است. در طول جهش زیر حد، پتانسیل غشا به دلیل پتانسیل نفوذپذیری ⁺K در سراسر غشای نورونی، به طور موقت هایپرپلاریزه می‌شود.

BOX  2 B    ◊ Action Potential Form and Nomenclature

The action potential of the squid giant axon has a characteristic shape, or waveform, with a number of different phases (Figure A). During the rising phase, the membrane potential rapidly depolarizes. In fact, action potentials cause the membrane potential to depolarize so much that the membrane potential transiently becomes positive with respect to the external medium, producing an overshoot. The overshoot of the action potential gives way to a falling phase, in which the membrane potential rapidly repolarizes. Repolarization takes the membrane potential to levels even more negative than the resting membrane potential for a short time; this brief period of hyperpolarization is called the undershoot.

کادر ۲ ب ◊ شکل و نامگذاری پتانسیل عمل

پتانسیل عمل آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب دارای شکل یا موج مشخصی با تعدادی فاز مختلف است (شکل الف). در طول فاز صعودی، پتانسیل غشا به سرعت دپلاریزه می‌شود. در واقع، پتانسیل‌های عمل باعث می‌شوند پتانسیل غشا آنقدر دپلاریزه شود که پتانسیل غشا به طور موقت نسبت به محیط خارجی مثبت شود و یک جهش بیش از حد ایجاد کند. جهش بیش از حد پتانسیل عمل جای خود را به یک فاز نزولی می‌دهد که در آن پتانسیل غشا به سرعت رپلاریزه می‌شود. رپلاریزاسیون، پتانسیل غشا را برای مدت کوتاهی به سطوحی حتی منفی‌تر از پتانسیل استراحت غشا می‌برد. این دوره کوتاه هایپرپلاریزاسیون، آندرشوت نامیده می‌شود.

Although the waveform of the squid action potential is typical, the detailed form of the action potential varies widely from neuron to neuron in different animals. In myelinated axons of vertebrate motor neurons (Figure B), the action potential is virtually indistinguishable from that of the squid axon. However, the action potential recorded in the cell body of this same motor neuron (Figure C) looks rather different. Thus, action potential waveform can vary even within the same neuron. More complex action potentials are seen in other central neurons. For example, action potentials recorded from the cell bodies of neurons in the mammalian inferior olive (a region of the brainstem involved in motor control) last tens of milliseconds (Figure D). These action potentials exhibit a pronounced plateau during their falling phase, and their undershoot lasts even longer than that of the motor neuron. One of the most dramatic types of action potentials occurs in cerebellar Purkinje neurons (Figure E). These potentials, termed complex spikes, are well named because they have several phases that result from the summation of multiple, discrete action potentials generated in different regions of the neuron.

اگرچه شکل موج پتانسیل عمل ماهی مرکب معمولی است، اما شکل دقیق پتانسیل عمل از نورونی به نورون دیگر در حیوانات مختلف بسیار متفاوت است. در آکسون‌های میلین‌دار نورون‌های حرکتی مهره‌داران (شکل B)، پتانسیل عمل عملاً از آکسون ماهی مرکب قابل تشخیص نیست. با این حال، پتانسیل عمل ثبت شده در جسم سلولی همین نورون حرکتی (شکل C) نسبتاً متفاوت به نظر می‌رسد. بنابراین، شکل موج پتانسیل عمل می‌تواند حتی در همان نورون متفاوت باشد. پتانسیل‌های عمل پیچیده‌تر در سایر نورون‌های مرکزی دیده می‌شوند. به عنوان مثال، پتانسیل‌های عمل ثبت شده از جسم سلولی نورون‌ها در زیتون تحتانی پستانداران (ناحیه‌ای از ساقه مغز که در کنترل حرکت دخیل است) ده‌ها میلی‌ثانیه طول می‌کشند (شکل D). این پتانسیل‌های عمل در طول مرحله سقوط خود، یک فلات مشخص نشان می‌دهند و جهش زیرین آنها حتی بیشتر از نورون حرکتی طول می‌کشد. یکی از چشمگیرترین انواع پتانسیل‌های عمل در نورون‌های پورکنژ مخچه رخ می‌دهد (شکل E). این پتانسیل‌ها که اسپایک‌های پیچیده نامیده می‌شوند، به خوبی نامگذاری شده‌اند زیرا دارای چندین فاز هستند که از جمع پتانسیل‌های عمل متعدد و گسسته تولید شده در مناطق مختلف نورون حاصل می‌شوند.

(A) The phases of an action potential of the squid giant axon. (B) Action potential recorded from a  myelinated axon of a frog motor (C) Action potential recorded from the cell body of a frog motor neuron. The action potential is smaller and the undershoot prolonged in comparison with the action potential recorded from the axon of this same neuron (B). (D) Action potential recorded from the cell body of a neuron from the inferior olive of a guinea pig. This action potential has a pronounced plateau during its falling phase. (E) Action potential recorded from the dendrite of a Purkinje neuron in the cerebellum of a mouse. (A after Hodgkin and Huxley, 1939; B after Dodge and Frankenhaeuser, 1958; C after Barrett and Barrett, 1976; D after Llinás and Yarom, 1981; E after Chen et al., 2016.)

(الف) مراحل پتانسیل عمل آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب. (ب) پتانسیل عمل ثبت شده از آکسون میلین‌دار موتور قورباغه (ج) پتانسیل عمل ثبت شده از جسم سلولی یک نورون حرکتی قورباغه. پتانسیل عمل در مقایسه با پتانسیل عمل ثبت شده از آکسون همین نورون (ب) کوچکتر و undershoot طولانی‌تر است. (د) پتانسیل عمل ثبت شده از جسم سلولی یک نورون از زیتون تحتانی یک خوکچه هندی. این پتانسیل عمل در طول مرحله سقوط خود دارای یک فلات مشخص است. (ه) پتانسیل عمل ثبت شده از دندریت یک نورون پورکنژ در مخچه یک موش. (الف) پس از هاجکین و هاکسلی، ۱۹۳۹؛ ب) پس از داج و فرانکنهاوزر، ۱۹۵۸؛ ج) پس از بارت و بارت، ۱۹۷۶؛ د) پس از لیناس و یاروم، ۱۹۸۱؛ ه) پس از چن و همکاران، ۲۰۱۶.)

The variety of action potential wave-forms could mean that each type of neuron has a different mechanism of action potential production. Fortunately, however, these diverse waveforms all result from relatively minor variations in the scheme used by the squid giant axon. For example, plateaus in the repolarization phase result from the presence of ion channels that are permeable to Ca²⁺, and long-lasting undershoots result from the presence of additional types of membrane K⁺ channels. The complex action potential of the Purkinje cell results from these extra features plus the fact that different types of action potentials are generated in various parts of the Purkinje neuron— cell body, dendrites, and axons—and are summed together in recordings from the cell body. Thus, the lessons learned from the squid axon are applicable to, and indeed essential for, understanding action potential generation in all neurons.

تنوع شکل موج‌های پتانسیل عمل می‌تواند به این معنی باشد که هر نوع نورون مکانیسم متفاوتی برای تولید پتانسیل عمل دارد. خوشبختانه، با این حال، این شکل موج‌های متنوع همگی ناشی از تغییرات نسبتاً جزئی در طرح مورد استفاده توسط آکسون غول‌پیکر ماهی مرکب هستند. به عنوان مثال، فلات‌ها در فاز رپولاریزاسیون ناشی از وجود کانال‌های یونی هستند که نسبت به ⁺Ca² نفوذپذیر هستند و جهش‌های زیرین طولانی مدت ناشی از وجود انواع اضافی کانال‌های ⁺K غشایی هستند. پتانسیل عمل پیچیده سلول پورکنژ ناشی از این ویژگی‌های اضافی به علاوه این واقعیت است که انواع مختلف پتانسیل‌های عمل در بخش‌های مختلف نورون پورکنژ – جسم سلولی، دندریت‌ها و آکسون‌ها – تولید می‌شوند و در ضبط‌های جسم سلولی با هم جمع می‌شوند. بنابراین، درس‌های آموخته شده از آکسون ماهی مرکب برای درک تولید پتانسیل عمل در همه نورون‌ها قابل اجرا و در واقع ضروری هستند.

becomes even greater than it is at rest. The action potential ends when this phase of enhanced K+ permeability subsides, and the membrane potential thus returns to its normal resting level.

حتی بیشتر از حالت استراحت می‌شود. پتانسیل عمل زمانی پایان می‌یابد که این مرحله از افزایش نفوذپذیری ⁺K فروکش کند و بنابراین پتانسیل غشاء به سطح استراحت طبیعی خود باز می‌گردد.

The ion substitution experiments carried out by Hodgkin and Katz provided convincing evidence that (1) the resting membrane potential results from a high resting membrane permeability to K⁺, and (2) depolarization during an action potential results from a transient rise in membrane Na⁺ permeability. Although these experiments identified the ions that flow during an action potential, they did not establish how the neuronal membrane is able to change its ion permeability to generate the action potential, or what mechanisms trigger this critical change. The next chapter addresses these issues, documenting the surprising conclusion that the neuronal membrane potential itself affects membrane permeability.

آزمایش‌های جایگزینی یون انجام شده توسط هاجکین و کاتز شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه دادند که (1) پتانسیل استراحت غشاء ناشی از نفوذپذیری بالای غشاء در حالت استراحت به ⁺K است، و (2) دپلاریزاسیون در طول یک پتانسیل عمل ناشی از افزایش گذرا در نفوذپذیری ⁺Na غشاء است. اگرچه این آزمایش‌ها یون‌هایی را که در طول یک پتانسیل عمل جریان دارند شناسایی کردند، اما مشخص نکردند که چگونه غشای عصبی قادر به تغییر نفوذپذیری یونی خود برای تولید پتانسیل عمل است، یا چه مکانیسم‌هایی این تغییر حیاتی را آغاز می‌کنند. فصل بعدی به این مسائل می‌پردازد و این نتیجه‌گیری شگفت‌انگیز را مستند می‌کند که پتانسیل غشای عصبی خود بر نفوذپذیری غشاء تأثیر می‌گذارد.

Summary

Nerve cells generate electrical signals to convey information over substantial distances and to transmit it to other cells by means of synaptic connections. These signals ultimately depend on changes in the resting electrical potential across the neuronal membrane. A negative membrane potential at rest results from a net efflux of K⁺ across neuronal membranes that are predominantly permeable to K⁺. In contrast, an action potential occurs when a transient rise in Na⁺ permeability allows a net influx of Na⁺. The brief rise in membrane Na⁺ permeability is followed by a secondary, transient rise in membrane K⁺ permeability that repolarizes the neuronal membrane and produces a brief undershoot of the action potential. As a result of these processes, the membrane is depolarized in an allor-none fashion during an action potential. When these active permeability changes subside, the membrane potential returns to its resting level because of the high resting membrane permeability to K⁺.

خلاصه

سلول‌های عصبی سیگنال‌های الکتریکی تولید می‌کنند تا اطلاعات را در فواصل قابل توجهی منتقل کنند و آن را از طریق اتصالات سیناپسی به سلول‌های دیگر منتقل کنند. این سیگنال‌ها در نهایت به تغییرات پتانسیل الکتریکی در حال استراحت در غشای نورونی بستگی دارند. پتانسیل منفی غشایی در حالت استراحت ناشی از جریان خالص ⁺K از غشاهای نورونی است که عمدتاً نسبت به ⁺K نفوذپذیر هستند. در مقابل، پتانسیل عمل زمانی رخ می‌دهد که افزایش گذرا در نفوذپذیری ⁺Na اجازه ورود خالص ⁺Na را می‌دهد. افزایش کوتاه مدت نفوذپذیری ⁺Na غشا با افزایش ثانویه و گذرا در نفوذپذیری ⁺K غشا دنبال می‌شود که غشای نورونی را دوباره قطبی می‌کند و یک جهش کوتاه مدت در پتانسیل عمل ایجاد می‌کند. در نتیجه این فرآیندها، غشا در طول پتانسیل عمل به صورت همه یا هیچ دپلاریزه می‌شود. هنگامی که این تغییرات نفوذپذیری فعال فروکش می‌کنند، پتانسیل غشا به دلیل نفوذپذیری بالای غشا در حالت استراحت به ⁺K به سطح استراحت خود باز می‌گردد. 

ADDITIONAL READING