مکانیسم‌های زیربنایی پیری مغز و بیماری‌های نورودژنراتیو به‌عنوان اهداف بالقوه برای راهبردهای پیشگیرانه یا درمانی با استفاده از ترکیبات گیاهی فعال

مکانیسم‌های زیربنایی پیری مغز (Brain Aging) و بیماری‌های نورودژنراتیو (Neurodegenerative Diseases) به‌عنوان اهداف بالقوه برای راهبردهای پیشگیرانه یا درمانی با استفاده از ترکیبات گیاهی فعال (Phytochemicals)

Underlying Mechanisms of Brain Aging and Neurodegenerative Diseases as Potential Targets for Preventive or Therapeutic Strategies Using Phytochemicals

چکیده

در طول پیری (Aging)، بافت‌ها و سیستم‌های بیولوژیکی مختلف دچار کاهش تدریجی عملکرد (Progressive Decline in Function) می‌شوند که منجر به بیماری‌های مرتبط با سن مانند بیماری‌های عصبی‌تخریبی (Neurodegenerative Diseases)، التهابی (Inflammatory Diseases)، متابولیک (Metabolic Diseases)، قلبی-عروقی (Cardiovascular Diseases) و سرطان (Cancer) می‌گردد. در این مرور، تمرکز ما بر مکانیسم‌های مولکولی (Molecular Underpinning) مرتبط با سِنِسنس (Senescence) و تخریب عصبی (Neurodegeneration) در بیماری‌های مغزی مرتبط با سن (Age-associated Brain Diseases)، به ویژه بیماری آلزایمر (Alzheimer’s Disease) و بیماری پارکینسون (Parkinson’s Disease) است، و همزمان به معرفی مواد مغذی یا ترکیبات گیاهی فعال (Nutrients or Phytochemicals) پرداخته می‌شود که می‌توانند اختلالات مولکولی مرتبط با سن (Age-associated Molecular Dysfunctions) را تعدیل کرده و به شکل بالقوه مزایای پیشگیرانه یا درمانی (Preventive or Therapeutic Benefits) ارائه دهند. بر اساس دانش کنونی، بی‌تنظیمی ژن‌های میکروگلیا (Microglia Genes Dysregulation) و التهاب عصبی (Neuroinflammation)، کوتاه شدن تلومرها (Telomere Attrition)، تخریب سلول‌های بنیادی عصبی (Neuronal Stem Cell Degradation)، اختلال سیستم عروقی (Vascular System Dysfunction)، گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species)، از دست رفتن غیرفعال‌سازی کروموزوم X در زنان (Loss of Chromosome X Inactivation in Females) و عدم تعادل میکروبیوم روده (Gut Microbiome Dysbiosis) نقش‌های محوری در تخریب عصبی (Neurodegeneration) به‌صورت تعاملی ایفا می‌کنند. چندین ترکیب گیاهی فعال (Phytochemicals) مانند کورکومین (Curcumin)، EGCG، فوکوئیدان (Fucoidan)، گالانگین (Galangin)، آستین C (Astin C)، اپیژنین (Apigenin)، رزوراترول (Resveratrol)، اسید فیتیک (Phytic Acid)، آکاستین (Acacetin)، داوکواسترول (Daucosterol)، سیلیبینین (Silibinin)، سولفورافان (Sulforaphane)، ویتافرین A (Withaferin A) و بتولینیک اسید (Betulinic Acid) وجود دارند که می‌توانند اختلال عملکرد یک یا چند ژن کلیدی (Dysfunction of One or Several Key Genes) مانند TREM2، C3، C3aR1، TNFA، NF-kB، TGFB1&2، SIRT1&6، HMGB1 و STING را در مغز پیر (Aged Brain) تعدیل کنند. اگرچه ترکیبات گیاهی فعال (Phytochemicals) پتانسیل کاهش پیشرفت بیماری‌های مغزی مرتبط با سن (Age-related Brain Diseases) را نشان داده‌اند، مطالعات بیشتر برای بررسی اثربخشی آنها به‌تنهایی یا در ترکیب‌ها (Efficacy, Alone or in Combinations) در سیستم‌های پیش‌بالینی (Preclinical Systems) می‌تواند به طراحی استراتژی‌های تغذیه‌ای نوین (Novel Nutritional Strategies) برای مدیریت بیماری‌های عصبی‌تخریبی (Neurodegenerative Diseases) در انسان کمک کند.

کلیدواژه‌ها

پیری (Aging)، تخریب عصبی (Neurodegeneration)، میکروگلیا (Microglia)، التهاب عصبی (Neuroinflammation)، ترکیبات گیاهی فعال (Phytochemicals)، هدف مولکولی (Molecular Target)، میکروبیوتای روده (Gut Microbiota)، سلول‌های بنیادی عصبی (Neural Stem Cell)، متابولیسم (Metabolism)

مقدمه

پیری (Aging) یک فرآیند طبیعی در زندگی هر گونه‌ای است، اما برخی افراد دچار پیری زودرس یا پیش‌رس (Early or Premature Aging) می‌شوند و در نتیجه، بیماری‌های مرتبط با سن پیشرفته (Advanced Age-associated Diseases) که کیفیت زندگی آنها را تحت تأثیر قرار می‌دهد، همراه با بار اقتصادی و اجتماعی عظیم (Enormous Economic and Social Burdens) تجربه می‌کنند. بنابراین، منطقی است که فرآیندهای پیری (Aging Processes) کاهش یابند، نه تنها برای حمایت از پیری سالم (Healthy Aging) بلکه برای ممانعت از بیماری‌های مرتبط با سن (Age-associated Diseases). در طول پیری (Aging)، سیستم‌های عملکردی مختلف به صورت تعاملی تحت تأثیر قرار می‌گیرند [1]. این سیستم‌ها شامل سیستم عصبی مرکزی (Central Nervous System, CNS)، سیستم قلبی-عروقی (Cardiovascular System)، سیستم ایمنی (Immune System) و عضلات (Muscles) و دیگر ارگان‌ها هستند. در واقع، با افزایش سن، علاوه بر کاهش تدریجی عملکرد شناختی و تخریب عصبی (Insidious Neurodegenerative and Cognitive Decrement)، عملکرد سیستم قلبی-عروقی (Cardiovascular System Functionality) تحت تأثیر رسوب کلسترول و کلسیم و التهاب سلول‌های اندوتلیالی (Endothelial Cell Inflammation) کاهش می‌یابد [2]. به طور مشابه، عملکرد سیستم ایمنی (Immune System Functionality) نیز دچار اختلال می‌شود و سالمندان را در معرض سرطان (Cancer)، بیماری‌های عفونی (Infectious Diseases) و فعال‌سازی رتروترنسپوزون‌های ژنومی (Activation of Retrotransposons Residing in the Genome) قرار می‌دهد که موجب التهاب (Inflammation) می‌شوند [3]. همزمان با این بیماری‌ها، سیستم عضلانی-اسکلتی (Musculoskeletal System) نیز در معرض ضعف تدریجی (Progressive Weakening) قرار می‌گیرد که باعث مشکلات حرکتی می‌شود و می‌تواند عوارض ذکرشده را تشدید (Intensify the Aforementioned Complications) کرده و خطر همه انواع زوال عقل (Risk of All Types of Dementia)، از جمله بیماری آلزایمر (Alzheimer’s Disease) را افزایش دهد [4].

در انسان‌ها، بیماری آلزایمر (Alzheimer’s Disease, AD) و بیماری پارکینسون (Parkinson’s Disease, PD) شایع‌ترین و مهم‌ترین بیماری‌های عصبی مرکزی مرتبط با سن (Age-associated CNS Diseases) هستند. تقریباً ۱۵٪ افراد در حدود سن ۷۰ سال علائم AD را نشان می‌دهند، در حالی که در سن ۹۰ سال این میزان به تقریباً ۴۰٪ و در سن بالای ۱۰۵ سال به حدود ۶۵٪ می‌رسد [5]. اگرچه شیوع PD (حدود ۱٪ جمعیت عمومی) کمتر از AD است، اما سن شروع آن (Age of Onset) زودتر است و معمولاً در حدود ۶۰ سال رخ می‌دهد [6]، و مشابه AD، به عنوان یک بیماری عصبی‌تخریبی پیش‌رونده و مزمن (Progressive and Chronic Neurodegenerative Disease) و احتمالاً التهابی عصبی (Neuroinflammatory Disease) در نظر گرفته می‌شود. در AD، تجمع پپتید β-آمیلوئید نادرست‌تاخورد (Misfolded β-amyloid Peptide, Aβ) و نوروپاتولوژی ناشی از پروتئین تاو (Tau-protein-induced Neuropathology) با التهاب عصبی واکنشی (Reactive Neuroinflammation) و تخریب عصبی گسترده ثانویه (Secondary Widespread Neurodegeneration) مرتبط است [7]. در PD، تجمع α-سینوکلئین نادرست‌تاخورد (Misfolded α-synuclein Aggregates) مسئول التهاب عصبی در سلول‌های دوپامینرژیک بخش سابستنشیا نیگرا (Neuroinflammation of Dopaminergic Cells of the Substantia Nigra) است، در حالی که α-سینوکلئین نادرست‌تاخورد ممکن است به سایر سلول‌های مغزی، از جمله مناطق قشری (Cortical Regions)، نیز منتقل شود و منجر به کاهش تدریجی شناختی (Insidious Cognitive Deterioration) گردد [8].

در رابطه با درمان این بیماری‌های ناتوان‌کننده مغزی (Debilitating Brain Diseases)، اگرچه در چند دهه اخیر چندین داروی فارماکولوژیک (Pharmacological Remedies) به طور رایج در محیط‌های بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند، چالش اصلی این است که اثربخشی این داروها محدود است (Limited Efficacy) و به طور کلی، مکانیسم‌های زیربنایی پاتوژنز بیماری (Underlying Mechanisms of Disease Pathogenesis) را هدف قرار نمی‌دهند. با این حال، پیشرفت‌های اخیر پژوهشی در عصر ژنتیک و اپی‌ژنتیک (Era of Genetics and Epigenetics) که به مکانیسم‌های زیربنایی بیماری‌های روانی مرتبط با سن (Underlying Mechanisms of Age-related Mental Diseases) می‌پردازند، همراه با یافته‌های پراکنده متعدد که تأثیر ترکیبات تغذیه‌ای یا بیواکتیو (Nutritional or Bioactive Compounds/Compositions) بر پیری مغز (Brain Aging) را نشان می‌دهند، فرصت‌های جدیدی ایجاد کرده‌اند تا این یافته‌های پراکنده را تلفیق کرده و استراتژی‌های نوین (New Strategies) برای کاهش یا درمان کاهش شناختی ناشی از سن (Mitigation or Treatment of Neurocognitive Deterioration during Aging) ارائه نمود. در اینجا، پس از ارائه یک مرور به‌روز از اجزاء مولکولی و سلولی (Molecular and Cellular Components) و همچنین ژن‌های کلیدی بی‌تنظیم‌شده (Key Dysregulated Genes) که در پیری مغز (Brain Aging) نقش دارند، همان‌طور که در شکل ۱ (Figure 1) نشان داده شده است و در بخش‌های بعدی با جزئیات بررسی خواهد شد، یک مرور جامع (Inclusive Review) ارائه می‌دهیم که به انواع مختلف ترکیبات غذایی/مواد مغذی و ترکیبات گیاهی فعال (Dietary Ingredients/Nutrients and Phytochemicals) می‌پردازد که ممکن است به پیشگیری، به تأخیر انداختن یا درمان این بیماری‌ها (Prevent/Postpone or Treat These Diseases) کمک کنند، همراه با بحثی درباره مکانیسم‌های عملکرد آن‌ها (Mechanisms of Action).

عوامل داخلی و خارجی مختلف که با یکدیگر تعامل دارند (Different Interacting Internal and External Factors) با پیری مغز (Brain Aging) و بیماری‌های عصبی‌تخریبی (Neurodegenerative Diseases) مرتبط هستند و از طریق تأثیر بر عملکرد ژن‌های کلیدی (Function of Key Genes) عمل می‌کنند، ژن‌هایی که می‌توانند توسط مواد مغذی یا ترکیبات گیاهی فعال (Nutrients or Phytochemicals) هدف قرار گیرند.

روش‌ها (Methods)

برای این مطالعه، در ابتدا یک مرور متون علمی (Literature Review) در پایگاه داده PubMed، وابسته به مؤسسه ملی سلامت و کتابخانه ملی پزشکی آمریکا (PubMed, NIH, National Library of Medicine) و وب آو ساینس (Web of Science) انجام دادیم تا داده‌های مربوط به مکانیسم‌های بنیادی پیری مغز (Fundamental Mechanisms Underlying Brain Aging)، تخریب عصبی (Neurodegeneration)، بیماری آلزایمر (Alzheimer’s Disease) و بیماری پارکینسون (Parkinson’s Disease) گردآوری شود. تمرکز ما بر مقالات پژوهشی اصلی (Original Research Articles) و مرورهای جامع (Comprehensive Reviews) و همچنین مراجع آن‌ها (References) بود تا اطلاعات عمیقی به‌دست آید. پس از مرور تقریباً ۲۵۰۰ مقاله در PubMed با استفاده از هر کلیدواژه مرتبط با بیان ژن (Gene Expression)، اپی‌ژنتیک (Epigenetic) یا میکروبیوم (Microbiome) به علاوه پیری مغز (~570 مقاله)، تخریب عصبی (~600 مقاله)، بیماری آلزایمر (~830 مقاله)، یا بیماری پارکینسون (~470 مقاله)، فهرستی از مهم‌ترین عوامل (Most Significant Factors) که توسط چندین مطالعه پشتیبانی شده و ژن‌های تحت تأثیر (Affected Genes) برای هر وضعیت تهیه شد (همان‌طور که در شکل ۱ نشان داده شده است). این فهرست تا آوریل ۲۰۲۳ (April 2023) به‌طور مستمر به‌روزرسانی شد و مقالات پژوهشی اضافی مرتبط با نقش بالقوه آن‌ها در بیماری‌های عصبی‌تخریبی (Neurodegenerative Diseases) نیز در Web of Science جستجو گردید. سپس، جستجوهای بیشتری با استفاده از نام هر ژن تحت تأثیر (Affected Gene) به عنوان کلیدواژه اصلی (Primary Keyword) انجام شد و با یک واژه از دسته‌های زیر ترکیب گردید: ترکیب گیاهی فعال (Phytochemical)، رژیم غذایی (Diet)، تغذیه (Nutrition)، میکروبیوم (Microbiome)، میکروبیوتا (Microbiota) و میکروب‌ها (Microbes) در PubMed و Web of Science. هدف از این جستجو بررسی این بود که آیا فعالیت ژن تحت تأثیر (Activity of the Affected Gene) توسط هر یک از این عوامل ثانویه تحت تأثیر قرار می‌گیرد یا خیر. ما بیش از ۳۰ مقاله پژوهشی اصیل یافتیم که اثرات مطلوب (Desirable Effects) بر هر وضعیت را مورد بررسی قرار داده‌اند، همان‌طور که در بخش‌های بعدی توضیح داده خواهد شد. اگرچه تمرکز اصلی ما بر جمع‌آوری داده‌های مقالات پژوهشی اصیل (Original Research Articles) بود که تقریباً ۲۵٪ از بیش از ۲۰۰۰ مقاله ذکر شده را شامل می‌شد، همچنین مراجع مرورهای مرتبط (References of Relevant Reviews) نیز بررسی شدند تا مقالات پژوهشی اصیل اضافی (Additional Original Articles) که ممکن است در جستجوی اولیه از قلم افتاده باشند شناسایی شوند. هر مقاله مرتبط یافته شده به مجموعه ما اضافه گردید. جدول تکمیلی S1 (Supplementary Table S1) تعداد مقالات مطالعه شده (شامل مقالات پژوهشی اصیل و مرورها) در PubMed برای این کار را نشان می‌دهد.

۳. عوامل کلیدی در پیری مغز (Brain Aging) و تخریب عصبی (Neurodegeneration)

۳.۱. التهاب عصبی (Neuroinflammation) و ژن‌های بی‌تنظیم‌شده میکروگلیا (Microglia Dysregulated Genes) در بیماری آلزایمر (AD) و اثرات ترکیبات گیاهی فعال (Phytochemicals)

نقش فعال‌سازی گلیا (Glia Activation) و دیگر اختلالات عملکرد سلول‌های ایمنی (Immune Cell Dysfunction) در بیماری آلزایمر (AD) به‌خوبی توصیف شده است [9]. توالی‌یابی RNA تک‌سلولی (Single-cell RNA Sequencing) تغییرات رونوشتوم مغزی (Brain Transcriptome Alterations) مرتبط با آلزایمر را در انواع خاصی از میکروگلیا (Microglia) آشکار ساخت [10]. همچنین، توالی‌یابی RNA تک‌سلولی در خون محیطی نشان داد که در بیماران آلزایمر، امضاهای سلول‌های ایمنی (Immune Cell Signatures) افزایش یافته و نشانگرهای مولکولی مرتبط با سلول‌های B (B Cell-related Molecular Biomarkers) کاهش یافته‌اند [11,12]. افزون بر این، در جست‌وجوی مکانیسم‌های زمینه‌ای اختلال عملکرد سلول‌های ایمنی (Immune Cell Dysfunction)، آنالیزهای گسترده متیلاسیون DNA تمام ژنوم (Whole Genome DNA Methylation Analyses) بر روی مغز و خون نمونه‌های پس از مرگ نشان دادند که تغییرات متیلاسیون DNA مرتبط با آلزایمر در بی‌تنظیمی سیستم ایمنی (Dysregulation of the Immune System) نقش دارد [13]. شواهدی نیز وجود دارد که نشان می‌دهد پیری اپی‌ژنتیک شتاب‌یافته (Accelerated Epigenetic Aging) در آلزایمر رخ می‌دهد [14] و با استفاده از ساعت اپی‌ژنتیک (Epigenetic Clock) می‌توان با دقت روند پیری سلولی/بافتی را برآورد کرد [15]. با این حال، مطالعات اخیرتر آشکار کرده‌اند که از دست رفتن اطلاعات اپی‌ژنتیک (Loss of Epigenetic Information) یکی از اجزای کلیدی فرایندهایی است که به پیری سلولی (Cellular Aging) منجر می‌شود [16,17]. در پژوهش‌های دیگری که بر ژن‌های مهم گیرنده ذاتی ایمنی میکروگلیا (Microglia Innate Immune Receptor Genes) تمرکز داشتند، مشخص شد که افزایش متیلاسیون DNA (DNA Methylation) در ژن TREM2 در ژیروس گیجگاهی فوقانی (Superior Temporal Gyrus) با پاتوژنز آلزایمر ارتباط دارد [18]. با این حال، مطالعه‌ای دیگر گزارش داد که افزایش متیلاسیون DNA در TREM2 همراه با بیش از سه‌برابر شدن بیان این ژن در هیپوکامپ (Hippocampus) ناشی از غنی‌شدگی ۵-هیدروکسی‌متیل‌سیتوزین (5hmC; 5-Hydroxymethylcytosine) در ناحیه بدنه ژن TREM2 است [19]، جایی که به طور کلی 5-hmC بیان ژن‌های مرتبط را افزایش می‌دهد. همچنین گزارشی وجود دارد مبنی بر افزایش بیان TREM2 در سلول‌های خونی (Blood Cells) بیماران آلزایمر که با هیپومتیلاسیون DNA (DNA Hypomethylation) در چندین ناحیه CpG در اینترون 1 ژن همراه بوده است [20]. با این حال، شواهدی نیز نشان می‌دهد که افزایش بیان TREM2 در هیپوکامپ ممکن است یک واکنش حفاظتی ثانویه باشد. در واقع، بیش‌بیان (Overexpression) TREM2 با استفاده از وکتور ژن‌درمانی ویروس آدنو-مرتبط (Adeno-associated Virus Vector Gene Delivery) باعث افزایش تعداد میکروگلیاهای مثبت Iba-1/Arg-1، سرکوب نوروانفلامیشن (Neuroinflammation) و فعال‌سازی میکروگلیا شد و همچنین، در موش‌هایی که با رژیم پرچرب تغذیه شده و دچار عدم تحمل گلوکز و مشکلات یادگیری و حافظه بودند، توانایی‌های شناختی را بهبود بخشید [21].

چندین مطالعه نشان داده‌اند که فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) می‌توانند نورواِنتفلاسیون (Neuroinflammation) را کاهش دهند و عملکرد شناختی (Cognitive Performance) مرتبط با TREM2 را در مدل‌های موشی آلزایمر (AD – Alzheimer’s Disease) بهبود بخشند. برای مثال، در موش‌های مدل ترنس‌ژنیک APP/PSEN1، نشان داده شد که اختلال شناختی (Cognitive Dysfunction) و پاسخ‌های نورواِنتفلاسیون هیپوکامپی (Hippocampal Neuroinflammatory Responses) با مصرف آنتوسیانین‌های بلوبری (Bilberry Anthocyanins) کاهش می‌یابند و فاگوسیتوز میکروگلیا (Microglia Phagocytosis) پلاک‌های پروتئین بتا-آمیلوئید (Beta-Amyloid Protein Plaques) از طریق افزایش بیان مسیر سیگنال‌دهی TREM2/TYROBP/CD33 (TREM2/TYROBP/CD33 Signaling Pathway) بهبود می‌یابد [22]. در مطالعه‌ای جدیدتر، سیانیدین-3-O-گلوکوزید (Cyanidin-3-O-glucoside – C3G)، یک فیتوشیمیایی موجود در میوه‌ها و سبزیجات، نیز می‌تواند نورواِنتفلاسیون (Neuroinflammation) و گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species – ROS) را کاهش دهد و فاگوسیتوز Aβ42 میکروگلیا (Microglial Aβ42 Phagocytosis) را از طریق افزایش بیان TREM2 (TREM2 Upregulation) در مدل موشی آلزایمر بهبود بخشد [23].

با توجه به نقش میکروگلیا (Microglia) در پاتوژنز آلزایمر (AD Pathogenesis)، جای تعجب نیست که دیگر عناصر کلیدی سیستم ایمنی (Immune System)، مانند کمپلمانت‌ها C1q، C3 و C4 (Complements C1q, C3, C4) [24,25] و همچنین TGFB2 [26] که حذف سیناپسی (Synapse Pruning) را تنظیم می‌کنند [27]، در آلزایمر (AD) تحت تأثیر قرار گیرند. برای مثال، همان‌طور که در شکل 2 نشان داده شده، پروتئین Aβ (Aβ Protein) باعث فعال‌سازی NF-κB آستروسیت‌ها (Astroglia NF-κB) می‌شود و کمپلمانت C3 (Complement C3) را آزاد می‌کند که بر گیرنده‌های کمپلمانت C3a نورون‌ها (Neuronal Complement C3a Receptors – C3aR) اثر گذاشته و مورفولوژی دندریتیک (Dendritic Morphology) و عملکرد شبکه‌ای در بیماران آلزایمر را مختل می‌کند [28]. مطالعات دیگر گزارش کرده‌اند که C3 و C3aR1 با افزایش سن افزایش می‌یابند، که منجر به التهاب (Inflammation) و افزایش نفوذپذیری ساختار عروقی – واسطه‌گری شده توسط کلسیم (Vascular Structure Permeability – mediated by Ca) شده و یکپارچگی سد خونی–مغزی (Blood–Brain Barrier – BBB Integrity) را تحت تأثیر قرار می‌دهد، همراه با نفوذ لنفوسیت‌ها (Lymphocyte Infiltration) و فعالیت بیشتر میکروگلیا (Greater Microglial Activity) [29]. علاوه بر این، با توجه به اینکه بیان C3 و C3aR1 در مغز انسان مبتلا به آلزایمر (Human AD Brain) با کاهش عملکرد شناختی (Cognitive Decline) همبستگی دارد، غیرفعال‌سازی C3aR (C3aR Inactivation) باعث کاهش پاتولوژی تاو (Tau Pathology)، نورواِنتفلاسیون (Neuroinflammation) و نورودژنراسیون (Neurodegeneration) در مدل‌های موشی آلزایمر می‌شود [30].

شکل 2

این رشته رویدادها (Cascade of Events) که ناشی از تجمع بتا-آمیلوئید (Amyloid-beta – Aβ) در مغز است و فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) که ممکن است اثرات این رویدادها را کاهش دهند، به تصویر کشیده شده‌اند. Aβ نقش مرکزی در القای التهاب (Inflammation) ایفا می‌کند که از طریق فعالیت بیش از حد HMGB1، NF-κB، C3، C3aR و TGFB2 و همچنین رتروترنسپوزون‌های LINE-1 و SINE (LINE-1 and SINE Transposons) و دیگر عوامل واسطه می‌شود. با این حال، چندین فیتوشیمیایی (Phytochemicals – در داخل مستطیل‌ها) پتانسیل هدف‌گیری ژن‌های تحت تأثیر قرار گرفته (Affected Genes)، کاهش التهاب (Inflammation) و کاهش دیگر اختلالات سلولی (Cellular Dysfunctions) که به مرگ نورونی (Neuronal Death) منجر می‌شوند، را دارند. در شکل، فلش‌ها (Arrows) نشان‌دهنده تحریک (Stimulation) و علائم T شکل (T-shape Marks) نشان‌دهنده مهار (Inhibition) هستند. ژن‌ها (Genes) با حروف بولد (Bold) نمایش داده شده‌اند.

تحلیل‌های اپی‌ژنتیک (Epigenetic analyses) همچنین نشان‌دهنده بی‌نظمی اپی‌ژنتیک (epigenetic dysregulation) در چندین ژن کمپلمنت (complement genes)، مانند C3 [31] و ITGB2/C3R [32]، و همچنین چندین ژن پرواینفلاماتوری (proinflammatory genes) دیگر در نمونه‌های مغز پس از مرگ بیماران آلزایمر (post-mortem brain samples of patients with AD) بودند [33]. به‌عنوان مثال، هیپومتیلاسیون DNA (DNA hypomethylation) ژن C3 که با افزایش بیان (increased expression) آن همراه است، در مغزهای پس از مرگ بیماران آلزایمر (post-mortem brains of patients with AD) مشاهده شد [31]. تغییرات متیلاسیون DNA (DNA methylation alteration) در سایر ژن‌ها که عمدتاً توسط آستروسیت‌ها (astrocytes) و سلول‌های گلیال (glial cells) بیان می‌شوند، مانند S100B (S100 calcium-binding protein B) نیز با پاتوژنز آلزایمر (AD pathogenesis) مرتبط است [34]. بنابراین، تنظیم اپی‌ژنتیک (epigenetic regulation) این ژن‌ها با استفاده از چندین ماده مغذی (nutritional components) که بر متیلاسیون پروموتر DNA (promoter DNA methylation) اثر می‌گذارند، مانند فولیک اسید (folic acid)، ویتامین B12 (vitamin B12) و کولین (choline) می‌تواند راهکارهای امیدوارکننده (promising remedies) برای بازتعادل فعالیت ژن‌های تحت تأثیر قرار گرفته باشد. در واقع، در حالی که کمبود فولات و ویتامین B12 (folate and vitamin B12 deficiencies) که منجر به هیپرهوموسیستئینمی (hyperhomocysteinaemia) و اختلال در ماشینری متیلاسیون DNA (dysfunctional DNA methylation machinery) می‌شوند، با زوال عقل (dementia) و سایر اختلالات روانی (mental diseases) مرتبط هستند، نقش بالقوه آن‌ها در پیشگیری از آلزایمر (prevention of AD) به‌شدت مورد توجه است [35,36].

قابل توجه است که پیری (aging) با هیپومتیلاسیون DNA (DNA hypomethylation) و فعال‌سازی مجدد عناصر ترنسپوزون (reactivation of transposon elements) مانند LINE1 و SINE مرتبط است که باعث ایجاد التهاب (induce inflammation) می‌شوند. ترنسپوزون‌ها (transposons)، DNA ویروسی (viral DNA) هستند که در طول تکامل وارد ژنوم (genome) گونه‌های مختلف شده و تقریباً ۵۰٪ ژنوم انسانی (human genome) را تشکیل می‌دهند. مکانیزم‌های اپی‌ژنتیک (epigenetic mechanisms)، از جمله متیلاسیون DNA (DNA methylation)، مسئول سرکوب فعالیت آن‌ها (suppressing their activity) در طول زندگی هر حیوان هستند. نشان داده شده است که SIRT6 یکی از ژن‌های کلیدی در غیرفعال‌سازی ترنسپوزون‌ها (key genes in transposon inactivation) است، که با ایجاد متیلاسیون DNA (inducing DNA methylation)، از فعال‌سازی مجدد ترنسپوزون‌ها (transposon reactivation) جلوگیری می‌کند و این امر منجر به افزایش طول عمر در مگس میوه (longer life in Drosophila melanogaster) می‌شود [37]. در انسان‌ها، آلیل پرکار SIRT6 (overactive allele) با طول عمر بیشتر (longer life)، یعنی رسیدن به سن صدسالگی (centenarian) مرتبط است [38]. فوکوئیدان (Fucoidan)، یک فیتوشیمیایی (phytochemical) از جلبک قهوه‌ای آتلانتیک (Atlantic brown algae)، بیان SIRT6 (SIRT6 expression) را تقریباً ۱۴ برابر افزایش می‌دهد [39]، طول عمر را افزایش می‌دهد و در D. melanogaster نورومحافظت‌کننده (neuroprotective) است [40,41]، و همچنین اختلال شناختی القا شده توسط LPS (LPS-induced cognitive impairment) را در موش‌ها بهبود می‌بخشد [42]. بنابراین، فوکوئیدان یک فیتوشیمیایی ضد پیری (promising anti-aging phytochemical) محسوب می‌شود.

علاوه بر SIRT6، بیان SIRT1 (SIRT1 expression) توسط عوامل داخلی مغز یا توکسین‌ها (internal brain factors/toxins) مانند Aβ کاهش می‌یابد و این امر باعث تسریع پیری سلول‌های عصبی (accelerating neuronal cell senescence) می‌شود، که می‌توان آن را با بیان SIRT1 خارجی (exogenous SIRT1 expression) و همچنین آسپرین (aspirin)، که یک هورمون گیاهی (salicylic acid, a plant hormone) است و بیان SIRT1 (SIRT1 expression) را افزایش می‌دهد، کاهش داد [43]. همچنین نشان داده شده است که اسید فیتیک (Phytic acid) باعث کاهش اختلال عملکرد این عوامل (dysfunction of these players) در آزمایش‌های کشت سلولی (cell culture experiments) و مغز موش‌های مسن (aged mice brain) می‌شود [44].

علاوه بر این، نشان داده شده است که ترکیبات فعال (active compounds) توت سیاه چوک‌بری (black chokeberry, Aronia melanocapa L.) باعث کاهش بیان چندین عامل التهابی (expression of several inflammatory factors) از جمله ITGB2/C3R در سلول‌های عصبی (neuronal cells) می‌شوند [45]. از آنجا که ITGB2 در سلول‌های تک‌هسته‌ای خون بیماران آلزایمر (blood mononuclear cells of AD patients) افزایش یافته است، 1α,25(OH)2-ویتامین D3 (1,25D3) می‌تواند فاگوسیتوز Aβ (Aβ phagocytosis) را از طریق ماکروفاژهای بیماران آلزایمر (macrophages of AD patients) تحریک کند و التهاب (inflammation) را در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) کاهش دهد [46].

در مورد TGFβ2، در حالی که بیش‌بیان آن (overexpression) در نورون‌های بیماران آلزایمر (neurons of patients with AD) گزارش شده است [26]، مطالعات در شرایط آزمایشگاهی (in vitro studies) نشان داده‌اند که بیان آن (expression) توسط Aβ سمی (toxic Aβs) در هر دو سلول‌های گلیال (glial cells) و نورون‌ها (neuronal cells) القا می‌شود. جالب این که، افزایش پروتئین TGFβ2 (increased TGFβ2 protein) در مغز به دامنه خارج سلولی پروتئین پیش‌ساز Aβ (extracellular domain of Aβ precursor protein) متصل می‌شود و مسیر مرگ سلول عصبی (neuronal cell death pathway) را در آلزایمر (AD) فعال می‌کند، و شدت مرگ سلولی ناشی از TGFβ2 (TGFβ2-induced cell death) در سلول‌هایی که جهش مرتبط با آلزایمر خانوادگی در APP (familial AD-related mutation in APP) را دارند، بیشتر از سلول‌هایی است که APP نوع وحشی (wild-type APP) را بیان می‌کنند [26,47]. در مجموع، این داده‌ها نشان‌دهنده نقش‌های بالقوه بی‌نظمی TGFβ2 (TGFβ2 dysregulation) در پاتوژنز آلزایمر (pathogenesis of AD) هستند؛ بنابراین، این مسیر یک هدف مشروع برای مداخلات درمانی (legitimate target for therapeutic interventions) با استفاده از فیتوشیمیایی‌ها (phytochemicals) جهت سرکوب نورواِنتفلاسیون (suppress neuroinflammation) محسوب می‌شود. در این زمینه، شواهدی وجود دارد که بیان TGFβ2 (expression of TGFβ2) می‌تواند توسط برخی فیتوشیمیایی‌ها در سایر بیماری‌ها کاهش یابد، که نشان‌دهنده استفاده بالقوه آن‌ها در آلزایمر (potential use in AD) است. به عنوان مثال، Withaferin A، یک لاکتون استروئیدی (steroidal lactone) مشتق از خانواده گیاهان سولاناسه (Solanaceae plant family) شامل بادمجان، گوجه‌فرنگی، سیب‌زمینی و فلفل‌ها (eggplants, tomatoes, potatoes, and bell and chili peppers)، نشان داده شده است که بیان TGFβ2 و TGFβ1 (TGFβ2 and TGFβ1 expression) را در بیماری مزمن کلیه (chronic kidney disease) مهار می‌کند [48]. همچنین فراکسیون‌های فعال چای گل طلایی (active fractions of golden-flowered tea) باعث کاهش بیان TGFβ2، TGFβ1 و TGFβ3 هم در شرایط آزمایشگاهی و حیوانی (in vitro and in vivo) شده‌اند [49]. عصاره Hydrangea macrophylla نیز قادر است سنتز TGFβ2 (TGFβ2 synthesis) را در فولیکول‌های مو (hair follicles) کاهش دهد [50]. در بافت عصبی (neuronal tissue)، کورکومین (curcumin) اثرات ضدالتهابی (anti-inflammatory effects) دارد و گلیوز واکنشی (reactive gliosis) را در مدل‌های حیوانی آسیب نخاعی (spinal cord injury) سرکوب می‌کند، از طریق کاهش TGFβ1 و TGFβ2 به همراه سیتوکین‌های پرواینفلاماتوری (proinflammatory cytokines) مانند TNF-α, IL-1β و NF-κB [51]. بنابراین، مطالعات بیشتر درباره نفوذ بالقوه این فیتوشیمیایی‌ها به بافت مغز (potential penetration of these phytochemicals into brain tissue) می‌تواند مسیر کاربرد آن‌ها در آلزایمر و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو (AD and other neurodegenerative diseases) را هموار کند.

High Mobility Group Box 1 (HMGB1)، ژنی دیگر که با عملکرد میکروگلیا (microglia function) مرتبط است، نیز در پاتوژنز آلزایمر (AD pathogenesis) نقش دارد [52]. از آنجا که HMGB1 یک نشانگر شناخته شده نورواِنتفلاسیون (marker of neuroinflammation) است و سطح سرمی HMGB1 (serum level of HMGB1) در بیماران آلزایمر افزایش یافته است [53]، ممکن است عملکرد سد خونی-مغزی (BBB functions) را مختل کند [54]. همچنین، اولیگومرهای تاو (Tau oligomer) باعث آزادسازی HMGB1 (HMGB1 release) شده و پیری سلولی (cellular senescence) را تحریک می‌کنند [55]. چندین فیتوشیمیایی (phytochemicals) شناخته شده‌اند که HMGB1 را سرکوب می‌کنند. برای مثال، کورسیتین (quercetin) باعث مهار HMGB1 و کاهش گونه‌های فعال اکسیژن سلولی (cellular reactive oxygen species, ROS) و پاسخ‌های آپاپتوتیک (apoptotic responses) در سلول‌های کبدی (liver cells) که در مسیر میتوکندریایی (mitochondrial pathway) نقش دارند، می‌شود [56]. نارینگین (Naringin) مشاهده شده است که بیان HMGB1 (HMGB1 expression) را مهار کرده و بیان سیتوکین‌های پرواینفلاماتوری (proinflammatory cytokines) را در مدل موشی COVID-19 (mouse model of COVID-19) کاهش می‌دهد [57]. همچنین گالانگین (Galangin) نشان داده شده است که پیوند HMGB1/TLR4 (HMGB1/TLR4 bond) را سرکوب کرده و باعث کاهش فعال‌سازی آستروسیت‌ها (astrocytic activation) و نورواِنتفلاسیون (neuroinflammation) در مغز موش صحرایی (rat brains) می‌شود [58].

اگرچه شواهدی وجود دارد که بیان HMGB1 (HMGB1 expression) توسط متیلاسیون DNA (DNA methylation) در بیماری‌های متابولیک (metabolic disease) تنظیم می‌شود [59,60]، اما چنین مطالعاتی در بیماری‌های نورودژنراتیو (neurodegenerative diseases) انجام نشده است. با این حال، چندین مطالعه نشان داده‌اند که بیان HMGB1 (HMGB1 expression) توسط HDAC4 و HDAC5 و miR-129 در سلول‌های مغزی (brain cells) تنظیم می‌شود [61,62]. از آنجا که miR-129 به عنوان یک تنظیم‌کننده مهاجرت نورونی (regulate neuronal migration) در مغز موش‌ها (mice brains) شناخته شده است [63] و کولین (choline)، که در اسفناج (spinach) فراوان است، بیان miR-129-5p (miR-129-5p expression) را در سلول‌های پیش‌ساز عصبی (neural progenitor cells) هم در شرایط آزمایشگاهی و حیوانی (in vitro and in vivo) افزایش می‌دهد [64]، چندین فیتوشیمیایی و دارو (phytochemicals and drugs) دیگر، مانند اسید گالیک (gallic acid)، سولفورافان (sulforaphane) و والپروات (valproate) قادرند HDAC4 یا HDAC5 را تحریک یا مهار کنند، و بدین ترتیب پنجره‌های جدیدی را برای مطالعات بیشتر در درمان آلزایمر و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو (treatment of AD and other neurodegenerative diseases) باز می‌کنند.

علاوه بر ژن‌های مهم مذکور (above-mentioned important genes)، ژن‌های YAP و TAZ (YAP and TAZ genes)، که از اعضای سوپرخانواده ناقل‌های ATP-بایندینگ (superfamily of ATP-binding cassette transporters) هستند و فعالیت آن‌ها در طول پیری (aging) کاهش می‌یابد، از عناصر کلیدی پیری سلولی و سِنسِسنس (cellular senescence or aging) محسوب می‌شوند. از آنجا که YAP/TAZ از طریق سرکوب مسیر cGAS/STING (suppression of cGAS/STING) یکپارچگی غشای هسته‌ای (nuclear envelope integrity) را که در ایمنی ذاتی (innate immunity) نقش دارد، حفظ کرده و از پیری جلوگیری می‌کنند، مهار STING (stimulator of interferon genes یا TMEM173) می‌تواند پیری بافتی و التهاب مرتبط با سِنسِسنس (tissue aging and senescence-associated inflammation) را کاهش دهد [65]. به همین ترتیب، مسیر PQBP1-cGAS-STING در فعال‌سازی میکروگلیا ناشی از تاو (Tau-induced microglia activation) دخیل است و منجر به التهاب مغزی (brain inflammation) می‌شود [66]. نشان داده شده است که مکمل‌های حاوی NAD+ (and its precursors, abundant in mushrooms, avocados, and cucumbers) می‌توانند بیان سیتوکین‌های پرواینفلاماتوری (proinflammatory cytokines) را کاهش داده و فعال‌سازی میکروگلیا و آستروسیت‌ها (microglia and astrocyte activation) را مهار کنند، از طریق کاهش فعالیت مسیر cGAS-STING (cGAS-STING activity)، که نشان داده شده در مدل موشی آلزایمر (mouse model of AD) باعث کاهش نورواِنتفلاسیون (neuroinflammation) و پیری سلولی (cell senescence) می‌شود [67]. علاوه بر این، سیستم سیگنالینگ cGAS-STING (cGAS-STING signaling) می‌تواند توسط آستین C (Astin C)، یک سیکلوپپتید (cyclopeptide) استخراج شده از گیاه Aster tataricus, مهار شود، که نشان داده شده است پاسخ‌های التهابی ذاتی ناشی از DNA سیتوزولی (innate inflammatory responses triggered by cytosolic DNAs) را هم در شرایط آزمایشگاهی و موش‌ها (in vitro and in mice) کاهش می‌دهد [68].

از آنجا که نشان داده شده STING قادر است اسیدهای نوکلئیک سیتوزولی (cytosolic nucleic acids) را تشخیص دهد—برای مثال ناشی از مرگ سلولی، میتوکندری آسیب‌دیده، باکتری‌ها، ویروس‌ها و ترنسپوزون‌های فعال‌شده مجدد (from the death of cells, damaged mitochondria, intrusive bacteria, viruses, and reactivated transposons)—و سیگنال‌دهی کند تا سیستم ایمنی ذاتی (activate the innate immune system) فعال شود، علاوه بر نقش آن در اتوفاژی (autophagy)، به نظر می‌رسد که وظایف دوگانه (dual functions) دارد [69]. در واقع، در حالی که STING در التهاب ناشی از میکروگلیا (microglia-induced inflammation) در پاسخ به DNA آزادشده از میتوکندری آسیب‌دیده و غیرکارآمد در آلزایمر (DNA released from damaged and dysfunctional mitochondria in AD) نقش دارد [70]، بیماری‌های عفونی مانند هپاتیت مزمن B (chronic hepatitis B) باعث کاهش بیان STING (decrease the expression of STING) به دلیل هیپرمتیلاسیون پروموتر DNA آن (promoter DNA hypermethylation) می‌شوند [71]. همچنین، عفونت ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت توسط ویروس پرخطر سندرم تولید مثل و تنفسی خوک (HP-PRRSV) نیز بیان STING (expression of STING) را کاهش می‌دهد [72]. با این حال، در این شرایط، فیتوشیمیایی‌ها (phytochemicals) مانند روتین (rutin)، α-توکوفرول (α-tocopherol) و اسید آسکوربیک (ascorbic acid) می‌توانند بیان STING (expression of STING) را افزایش دهند، اما هم‌زمان بیان TNFα و TGFβ (expression of TNFα and TGFβ) را در سلول‌های تحت تأثیر (affected cells) کاهش دهند [72].

در نهایت، از آنجا که التهاب (inflammation) و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) مهم‌ترین پیامدهای اختلال عملکرد عوامل کلیدی مذکور (dysfunction of the aforementioned key players) هستند که منجر به نورودژنراسیون (neurodegeneration) می‌شوند، توجه به فیتوشیمیایی‌هایی که این مسیرها را تعدیل می‌کنند بسیار اهمیت دارد. به طور قابل توجه، اپیژنین (apigenin)، ترکیبی که عمدتاً در جعفری و کرفس (parsley and celery) یافت می‌شود، نشان داده شده است که از طریق کاهش التهاب و ROS (inflammation and ROS) در نورون‌های مشتق از iPSC بیماران آلزایمر (iPSC-derived neurons from patients with AD) نورومحافظت‌کننده (neuroprotective) عمل می‌کند [73]. رسوراترول (Resveratrol) از انگور، توت‌ها و بادام‌زمینی (grapes, berries, and peanuts) نیز اثرات ضدالتهابی و ضدپیری (anti-inflammatory and anti-aging) نشان داده است [74]. علاوه بر این، اپی‌گالوکاتچین گالات (EGCG)، یک فیتوشیمیایی چای (tea phytochemical)، باعث کاهش Aβ (1–40)، پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (amyloid precursor protein, APP) و آپاپتوز نورونی (neuronal apoptosis) شده و مسیر سیگنالینگ TrkA (TrkA signaling)، گیرنده BDNF، را در مدل موشی APP/PS1 آلزایمر (APP/PS1 mice model of AD) فعال می‌کند که با بهبود شناختی (cognitive improvement) همراه است [75]. به همین ترتیب، کورکومین (curcumin) تشکیل پلاک‌های Aβ (Aβ plaque formation) را مهار کرده، تاو هایپر فسفریله شده (hyperphosphorylated tau) را کاهش می‌دهد و دفع آن‌ها را افزایش می‌دهد، علاوه بر کاهش فعالیت میکروگلیا (microglial activity) و مهار استیل‌کولین استراز (acetylcholinesterase) و ROS در چندین مطالعه [76]. علاوه بر این، آکاستسین (Acacetin)، مشتق از Robinia pseudoacacia، دارای فعالیت ضدالتهابی (anti-inflammatory activity) است و نورون‌های دوپامینرژیک (dopamine neurons) را در برابر نوروتوکسیسیتی MPTP (MPTP neurotoxicity) هم در شرایط آزمایشگاهی و مدل موشی پارکینسون القا شده توسط MPTP (in vitro and mouse models of MPTP-induced PD) محافظت می‌کند [77]. مشاهده شده است که آکاستسین (Acacetin) فعال‌سازی میکروگلیا (microglial activation) و نورواِنتفلاسیون (neuroinflammation) را در مدل موشی LPS-القا شده (LPS-induced mouse model of neuroinflammation) سرکوب کرده و سیتوکین‌های پرواینفلاماتوری (proinflammatory cytokines) مانند TNF-α و IL-1β را کاهش می‌دهد و فعال‌سازی NF-κB (NF-κb activation) را در آزمایش‌های کشت سلولی (cell culture experiments) مهار می‌کند [78]. فیسیتین (Fisetin)، یک ترکیب پلی‌فنولی (polyphenolic compound) یافت شده در میوه‌ها و سبزیجات متنوع مانند سیب، توت‌فرنگی و خیار (apples, strawberries, and cucumbers)، نشان داده شده است که عملکرد چندین مسیر سیگنالینگ (pathways) شامل MAPK، PI3K/Akt، Nrf2، NF-κB و پروتئین کیناز C (protein kinase C) را تحت تأثیر قرار می‌دهد و ممکن است ROS، نورواِنتفلاسیون (neuro-inflammation) و نوروتوکسیسیتی (neurotoxicity) را کاهش دهد و در نتیجه بیماری‌های نورودژنراتیو (neurodegenerative diseases) را تخفیف دهد [79].

جدول 1 و شکل 2 (Table 1 and Figure 2) خلاصه‌ای از یافته‌ها را در مورد اثرات فیتوشیمیایی‌های مختلف (effects of different phytochemicals) با کاربرد بالقوه در بیماری‌های نورودژنراتیو (neurodegenerative diseases) بر ژن‌های خاص (specific genes) نشان می‌دهند. با این حال، فیتوشیمیایی‌های بسیاری وجود دارند که از طریق مکانیزم‌های دیگر (other mechanisms) اثرات نورومحافظت‌کننده (neuroprotective effects) دارند، اما مکانیزم ژن-خاص آن‌ها (gene-specific mechanism of action) به خوبی تعریف نشده است. به عنوان مثال، شواهد تجربی نشان می‌دهند که کورسیتین (quercetin) اثرات نورومحافظت‌کننده (neuroprotective effects) در بیماری پارکینسون (PD) از طریق کاهش تجمع پروتئین α-synuclein (downregulation of α-synuclein protein aggregation) دارد [80] و همچنین تشکیل فیبرهای پروتئین Aβ در آلزایمر (fibril formation of Aβ proteins in AD) را مهار می‌کند [81]. به همین ترتیب، نارینجنین (naringenin) می‌تواند اثرات نوروتوکسیک Aβ (neurotoxic effects of Aβ) را در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) کاهش دهد، زیرا با کاهش بیان APP و BACE (downregulation of the expression of APP and BACE) مرتبط است، که منجر به کاهش آمیلویدوژنز (amyloidogenesis) و کاهش سطح تاو فسفریله شده (phosphorylated tau) می‌شود [82]. چندین شواهد دیگر نیز اثرات مفید نارینجنین (narigenin) در آلزایمر و پارکینسون (AD and PD) را تأیید می‌کنند [83]، و همچنین اثرات نورومحافظت‌کننده عصاره Bacopa monnieri (Bacopa monnieri extract) با کاربردهای درمانی بالقوه در آلزایمر (potential therapeutic applications in AD) مورد توجه قرار گرفته است [84].

جدول 1.

فیتوشیمیایی‌هایی که نورواِنتفلاسیون (Neuroinflammation) و ژن‌های مرتبط با پیری مغز (brain aging-related genes) را در بیماری‌های نورودژنراتیو (neurodegenerative diseases) تعدیل می‌کنند

3.2. سلول‌های بنیادی عصبی مغز (Brain Neuronal Stem Cells, NSCs) در پیری و اثرات فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals)

پیری با کاهش جمعیت کل سلول‌های بنیادی عصبی (NSC population) در هیپوکامپ (hippocampus) همراه است؛ به طوری که در موش‌ها، این جمعیت از بیش از ۲۰,۰۰۰ سلول در هر میلی‌متر مربع در سن ۳ ماهگی به تقریباً ۷,۰۰۰ سلول در سن ۱۲ ماهگی کاهش می‌یابد. علاوه بر این، سلول‌های بنیادی عصبی ساکن (quiescent NSCs, qNSCs)، که پس از فعال شدن از حالت خوابیده (dormant state) وارد حالت ساکن آماده (primed quiescent state) می‌شوند و نورون‌ها و گلیا (neurons and glia) تولید می‌کنند، به دلیل پیری وارد حالت ساکن عمیق‌تر (deeper quiescence state) می‌شوند [85]. بنابراین، توانایی بازیابی مغز پیر (recovery potential of the aging brain) به طور قابل توجهی مختل می‌شود.

نشان داده شده است که تکثیر سلول‌های بنیادی عصبی (NSC proliferation) با روغن دانه Homolocarpum (homolocarpum seed oil)، که منبع غنی α-لینولنیک اسید (α-linolenic acid) و β-سیتوسترول (β-sitosterol) است، افزایش می‌یابد و بدین ترتیب نشان می‌دهد که این ترکیب می‌تواند نامزد بالقوه‌ای برای مقابله با پیری مغز (counteract brain aging) باشد [86]. به همین ترتیب، همانطور که در جدول 2 (Table 2) خلاصه شده است، چندین فیتوشیمیایی دیگر مانند داکوستراول (daucosterol)، یکی از ترکیبات مغز گردو (walnut meat)، نیز تکثیر NSC را از طریق افزایش بیان IGF (IGF expression) و فسفریله شدن AKT (AKT phosphorylation) در آزمایش‌های کشت سلولی تقویت می‌کنند [87]. عصاره دانه Alyssum homolocarpum نیز افزایش تکثیر NSC در مغز موش‌ها (NSC proliferation in mice brains) را نشان داده است [88]. علاوه بر این، Kuwanon V که از ریشه درخت توت (Morus bombycis) استخراج شده، افزایش نورون‌زایی (neurogenesis) از NSCهای موش صحرایی (rat NSCs) و بقا سلولی (cell survival) را از طریق کاهش فسفریله شدن ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation)، افزایش بیان p21 (p21 expression)، سرکوب Notch/Hairy و افزایش میکروRNAهای miR-9, miR-29a و miR-181a نشان داده است [89]. سیلیبینین (Silibinin)، یک فلاونوئید پلی‌فنولی از Silybum marianum، نیز از طریق سیگنالینگ BDNF/TrkB تکثیر NSC را در موش‌ها افزایش می‌دهد [90]. به طور مشابه، پیش‌درمان با رسوراترول (resveratrol) می‌تواند بقا و تکثیر NSC را افزایش داده و آپاپتوز مرتبط با آن را کاهش دهد که این اثر از طریق افزایش بیان پروتئین‌های Nrf2, HO-1 و NQO1 پس از چالش کمبود اکسیژن–گلوکز و بازاکسیژن (oxygen–glucose deprivation/reoxygenation) in vitro نشان داده شده است [91]. علاوه بر این، نشان داده شده است که کورکومین (curcumin) کاهش تکثیر NSC و تمایز نورونی (neuronal differentiation) القا شده توسط Bisphenol A را با فعال‌سازی مسیر Wnt/β-catenin در هیپوکامپ موش (mouse hippocampus) مهار می‌کند [92]. با این حال، در آزمایش‌های کشت سلولی، کورکومین تمایز NSC را مهار کرده و بقا سلولی را افزایش می‌دهد که این اثر از طریق کاهش بیان Atg7 و p62، شاخص‌های اتوفاژی (autophagy markers) ایجاد می‌شود [93]. به همین ترتیب، اثرات نورومحافظت‌کننده (neuroprotective effects) کپسایسین (capsaicin) و رسوراترول در برابر نوروتوکسیسیتی ناشی از گلوتامات (Glu-induced toxicity) در نورون‌های قشری مغز جنین موش (cerebral cortical neurons of mouse fetuses) نشان داده شده است [94].

در مطالعات اخیر نشان داده شده است که در حالی که ژن‌های کلیدی کدکننده فاکتورهای رونویسی بنیادی برای ویژگی‌های بنیادی سلول (stemness transcription factors) در دوران جنینی (embryogenesis) فعال هستند، در مراحل بعدی زندگی خاموش می‌شوند (silenced). با این حال، افزایش همزمان بیان ژن‌های SOX2, OCT4 و KLF4 با بازسازی اطلاعات اپی‌ژنتیکی از دست رفته در سلول‌های پیر و جوان‌سازی (rejuvenation) بافت‌های مختلف از جمله سلول‌های عصبی در چشم موش‌ها (neuronal cells in mice eyes) مرتبط است [95]. بنابراین، تحریک بیان این ژن‌ها (induction of the expression of these genes) به عنوان یک رویکرد درمانی امیدوارکننده (promising therapeutic approach) برای درمان بیماری‌های مرتبط با سن (age-related diseases) از طریق بازگرداندن حافظه اپی‌ژنتیکی (recovering epigenetic memory) مطرح شده است [17,95]. در همین حال، چندین فیتوشیمیایی (phytochemicals) نیز توانایی تقویت بیان این ژن‌ها (potentiate the expression of these genes) را دارند. به عنوان مثال، دی-(2-اتیل‌هگزیل) فتالات (DEHP)، یک فیتوشیمیایی از C. vulgure، بیان SOX2 را در NSCهای هیپوکامپ موش (hippocampal NSC of mice) in vitro افزایش داده و با افزایش نرخ رشد سلولی (increased cell growth rate) همراه است [96]. علاوه بر این، سولفورافان (sulforaphane) از بروکلی (broccoli)، ویتافرین A (withaferin A)، یک لاکتون استروییدی از گیاه دارویی (steroidal lactone from a medicinal plant)، و بتولینیک اسید (betulinic acid)، یک فیتوشیمیایی از عصاره پوست چندین درخت (tree bark extracts)، می‌توانند بیان KLF4 را in vitro افزایش دهند [97,98,99]. اگرچه بسیاری از فیتوشیمیایی‌ها بیان OCT4 را کاهش می‌دهند، درمان کوتاه‌مدت با اتانول با دوز پایین (1 هفته، 1–5 mM، معادل غلظت خون ~0.0048–0.024%) باعث افزایش چند برابری بیان OCT4 in vitro می‌شود [100]. بنابراین، ترکیب مناسب این فیتوشیمیایی‌ها با اتانول با دوز پایین می‌تواند به افزایش بیان این فاکتورهای کلیدی رونویسی (key transcription factors) کمک کند که برای جوان‌سازی یا بازسازی بافت‌ها (tissue rejuvenation or regeneration) مفید هستند.

جدول 2.

ترکیبات فیتوشیمیایی (Phytochemicals) که تکثیر سلول‌های بنیادی عصبی (NSC: Neural Stem Cells) را در بیماری‌های نورودژنراتیو (Neurodegenerative Diseases) تعدیل می‌کنند.

شکل 3

عوامل گوناگونی در تعادل طول تلومر (Telomere Length) نقش دارند. فعالیت تلومراز (Telomerase Activity) به حفظ طول تلومر کمک می‌کند، در حالی که عوامل مختلف می‌توانند باعث کاهش طول تلومر شوند. از سوی دیگر، نشان داده شده است که برخی از فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) و رژیم غذایی مدیترانه‌ای (Mediterranean Diet) موجب افزایش بیان یا فعالیت تلومراز شده و بدین ترتیب، احتمالاً باعث افزایش یا حفظ طول تلومر می‌گردند.

در حالی‌که آنزیم‌های تلومراز (Telomerase Enzymes) از کوتاه‌شدن تلومر (Telomere Shortening) جلوگیری می‌کنند و سلول‌هایی با مقدار بیشتر تلومراز دارای تلومرهای بلندتری هستند، مصرف کوتاه‌مدت سبزیجات برگ‌دار پخته‌شده از خانواده براسیکا (Brassica) می‌تواند فعالیت تلومراز را در لنفوسیت‌های CD8+ (CD8+ Lymphocytes) در انسان افزایش دهد [103]. علاوه بر این، شواهدی وجود دارد که ترکیبات شیمیایی گیاه Astragalus membranaceus تلومراز را فعال کرده، پیری سلولی (Senescence) را مهار نموده و اثرات عصب‌محافظتی (Neuroprotective Effects) نشان می‌دهند [104]. همچنین، عصاره پوست درخت Eucalyptus camaldulensis بیان تلومراز را افزایش داده و اثرات ضدپیری (Anti-aging)، ضدآپوپتوز (Anti-apoptosis) و ضدپیری سلولی (Anti-senescence) بروز می‌دهد [105]. در یک مطالعه برون‌تن (In Silico Study)، ترکیب acacetin-7-O-β-D-glucoside که در گیاه Thunbergia erecta یافت می‌شود، نه تنها باعث افزایش فعالیت تلومراز شد بلکه آنزیم استیل‌کولین‌استراز (AChE: Acetylcholinesterase) را نیز مهار کرد، که این یافته احتمال کاربرد آن در درمان بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) را نشان می‌دهد [106]. با این حال، نکته مهم این است که مشابه سلول‌های بنیادی (Stem Cells)، فعالیت تلومراز در حدود 90 درصد از سرطان‌های انسانی بالاتر است [107]. از این رو، نگرانی‌هایی وجود دارد که استفاده از فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) یا داروها برای افزایش فعالیت یا بیان تلومراز ممکن است اثری دو لبه (Double-edged Sword) داشته باشد. در همین راستا، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که زیرواحد TERT (Telomerase Reverse Transcriptase Subunit) تلومراز دارای عملکردهای غیرمتعارف (Non-canonical Functions) است؛ این عملکردها شامل کاهش استرس اکسیداتیو میتوکندری (Mitochondrial Oxidative Stress)، کاهش آسیب DNA (DNA Damage) و آپوپتوز (Apoptosis)، و همچنین کاهش تخریب نورونی (Neuronal Degradation) ناشی از پروتئین‌های سمی همچون α-synuclein، Aβ (Amyloid-beta) و تاو پاتولوژیک (Pathological Tau) می‌باشد. افزون بر این، فعال‌سازی فاکتورهای نوروتروفیک (Neurotrophic Factors) و خودخواری یا اتوفاژی (Autophagy) نیز در این مسیر نقش دارند و همگی در برابر بیماری‌های نورودژنراتیو وابسته به سن (Age-related Neurodegenerative Diseases) اثر حفاظتی نشان می‌دهند [108]. در همین راستا، مطالعات حیوانی و برون‌تنی اخیر نشان داده‌اند که نوشیدنی گیاهی Jing Si باعث افزایش پاک‌سازی اتوفاژیک (Autophagic Clearance) در نورون‌ها، حفظ همئوستاز سلول‌های بنیادی (Stem Cell Homeostasis) و در عین حال مهار رشد و مهاجرت سلول‌های سرطانی می‌شود [109].

در ارتباط با تغییرات اپی‌ژنتیکی (Epigenetic Alterations) تلومرها و بیماری‌های نورودژنراتیو (Neurodegenerative Diseases)، یک مطالعه اخیر نشان داده است که ژن POT1 (Protection of Telomeres 1) که یکی از پروتئین‌های کَپ‌کننده تلومر (Telomere Capping Proteins) را رمزگذاری می‌کند و به توالی‌های TTAGGG متصل می‌شود، در سلول‌های خونی بیماران مبتلا به زوال عقل (Dementia) و همچنین در افرادی که در سنین بالاتر دچار زوال عقل می‌شوند، دچار تغییر در متیلاسیون DNA (DNA Methylation Alteration) است [110]. با این حال، یک مطالعه حیوانی اخیر نشان داده است که فعالیت بدنی (Physical Exercise) می‌تواند بیان ژن POT1 را در سلول‌های خونی افزایش دهد [111]. شواهد دیگری نیز نشان داده‌اند که رژیم غذایی مدیترانه‌ای (Mediterranean Diet) در نگهداری و حمایت از تلومرها نقش دارد [112].

3.4. میکروبیوم روده (Gut Microbiome)، اختلال عملکرد میکروگلیا (Microglia Dysfunction) و آستروسیت‌ها (Astrocytes) در پیری مغز (Brain Aging)، و اثرات فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemical Effects)

مشابه با مغز، دستگاه عصبی محیطی روده‌ای (Enteric Peripheral Nervous System) نیز دارای سلول‌های گلیال (Glial Cells) است که به ترکیب میکروبیوتای روده (Gut Microbiota Composition)، عفونت (Infection) و التهاب (Inflammation) واکنش نشان می‌دهند [113]. در حالی که اختلال عملکرد سلول‌های گلیال (Glial Cell Dysfunction) در بیماری‌های نورودژنراتیو (Neurodegenerative Diseases) نشان داده شده است (همان‌گونه که پیش‌تر توضیح داده شد)، تغییر در میکروبیوم روده به طور مکرر در بیماران مبتلا به آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) و پارکینسون (PD: Parkinson’s Disease) گزارش شده است [114,115,116,117]. علاوه بر این، نشان داده شده است که انتقال میکروبیوتای مدفوع (Fecal Transplantation) از موش‌های پیر به موش‌های جوان بر عملکرد آنها در آزمون‌های یادگیری فضایی (Spatial Learning) و حافظه (Memory Tests) تأثیر می‌گذارد. این پدیده با تغییر در بیان پروتئین‌های هیپوکامپی (Hippocampal Proteins) مرتبط با انتقال‌دهی عصبی (Neurotransmission) و پلاستیسیتی سیناپسی (Synaptic Plasticity) همراه است و همچنین با ظهور فنوتیپ‌های شبیه به پیری (Aging-like Phenotypes) در میکروگلیاهای (Microglia) هیپوکامپ به‌ویژه در بخش فیمبریا (Fimbria of the Hippocampus) مشاهده می‌شود [118].

در ارتباط با مکانیزم‌هایی (Mechanisms) که بر وضعیت عملکردی بافت‌ها و سلول‌های مختلف به دنبال تغییرات میکروبیوم (Microbiome Alteration) تأثیر می‌گذارند، نشان داده شده است که جامعه میکروبیوتای روده (Gut Microbiota Community) بر سیتوکین‌های التهابی خون (Blood Inflammatory Cytokines) اثر می‌گذارد. برای مثال، یک مطالعه از فنلاند کاهش فراوانی خانواده Prevotellaceae تا حدود 75 درصد را در بیماران مبتلا به پارکینسون (PD: Parkinson’s Disease) گزارش کرد [119]. مطالعه‌ای دیگر از تایوان کاهش فراوانی جنس Prevotella (از خانواده Prevotellaceae) و افزایش فراوانی گروه‌های Verrucomicrobia، Mucispirillum، Porphyromonas، Lactobacillus و Parabacteroides را در مدفوع بیماران مبتلا به PD نشان داد [116]. این تغییرات میکروبی با سطح پلاسما (Plasma Levels) IFN-γ (Interferon-gamma) و TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha) در بیماران همبستگی داشت [116]. به‌ویژه، فراوانی مدفوعی Bacteroides و Verrucomicrobia به ترتیب با TNF-α و IFN-γ همبستگی بالایی داشت [116]. جالب توجه است که مطالعه‌ای دیگر نشان داد که تعداد بیشتری از rRNAهای 16S میکروبی (Microbial 16S rRNAs) در سرم بیماران مبتلا به پارکینسون نسبت به افراد کنترل وجود دارد [120]. این امر نشان می‌دهد که باکتری‌های خاص روده ممکن است از دیواره روده عبور کنند (احتمالاً به دلیل روده نشت‌کننده یا Leaky Gut) و واکنش‌های التهابی (Inflammatory Reactions) ایجاد کنند که منجر به افزایش سطح سیتوکین‌های التهابی در سرم می‌شود. 

مهم است بدانیم که، از آنجا که جوامع مختلف در محیط‌های زیستی متفاوت (Environmental Milieu) با عادات تغذیه‌ای (Nutritional Habits) و زمینه‌های ژنتیکی (Genetics) متفاوت زندگی می‌کنند، قابل تصور است که هر جامعه سطح آسیب‌پذیری (Vulnerability) متفاوتی نسبت به ترکیب‌های میکروبی مرتبط با بیماری‌های خاص نشان دهد. با این حال، ممکن است شباهت‌هایی نیز وجود داشته باشد، همان‌طور که در جدول 3 (Table 3) نشان داده شده است. برای مثال، در مورد پارکینسون (PD: Parkinson’s Disease)، افزایش فراوانی Lactobacillus در نمونه‌های مدفوع بیماران از ژاپن، روسیه و تایوان گزارش شده است، اما در فنلاند و ایالات متحده مشاهده نشده است. با این حال، کاهش فراوانی خانواده Prevotellaceae در فنلاند، روسیه و تایوان گزارش شده است. در مورد آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease)، مطالعه‌ای بر بیماران چینی افزایش فراوانی Bifidobacterium، Sphingomonas، Lactobacillus و Blautia و کاهش فراوانی Odoribacter، Anaerobacterium و Papillibacter را نسبت به افراد کنترل نشان داد [121]. با این حال، در ترکیه، فراوانی بالاتر Bacteroides و Prevotella در بیماران آلزایمر گزارش شد [122]. در آمریکایی‌ها، افزایش فراوانی Bacteroidetes روده‌ای (Gut Bacteroidetes) (مشابه ترکیه)، Blautia (مشابه چینی‌ها) و Alistipes و در مقابل کاهش فراوانی Bifidobacterium (نسبت به چینی‌ها) و Firmicutes به عنوان عوامل مؤثر در پاتوژنز آلزایمر شناخته شد [115]. به همین ترتیب، مطالعه‌ای دیگر در آمریکایی‌ها افزایش نسبت Bacteroides به همراه Alistipes، Odoribacter و Barnesiella و کاهش نسبت Lachnoclostridium را در بیماران سالمند آلزایمر نشان داد. این پروفایل باکتریایی نمایانگر فراوانی بالاتر تاکسون‌هایی بود که در وضعیت‌های پیش‌التهابی (Proinflammatory States) نقش دارند و فراوانی کمتر باکتری‌هایی که بوتیرات (Butyrate)، یک اسید چرب کوتاه‌زنجیر (SCFA: Short-Chain Fatty Acid) عمدتاً از فیبرهای غیرقابل هضم (Indigestible Fibers) تولید می‌کنند و اثرات اپی‌ژنتیکی شناخته‌شده‌ای دارند، را سنتز می‌کنند [114]. چندین شواهد دیگر نیز نشان می‌دهند که تأثیر دینامیک بین محتوای غذایی (Food Content) و میکروبیوتای روده (Gut Microbiota) به طور مداوم بر مکانیزم‌های اپی‌ژنتیکی (Epigenetic Mechanisms) اثر می‌گذارد. در واقع، تعامل بین غذا و میکروبیوم روده برای تولید عوامل ضروری (مانند اسید فولیک (Folic Acid)، ویتامین B12 (Vitamin B12)، کولین (Choline) و SCFA) که در تغییرات اپی‌ژنتیکی (Epigenetic Modifications) نقش دارند، حیاتی است [123].

جدول 3.

شباهت‌ها و تفاوت‌های تغییرات میکروبیوتا (Microbiota Alterations) در بیماری پارکینسون (PD: Parkinson’s Disease) و بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) در کشورهای مختلف.

علامت (*) نشان‌دهنده شباهت‌ها در بیماری پارکینسون (PD: Parkinson’s Disease) یا بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) است. علامت (®) و (©) نشان‌دهنده شباهت‌ها در AD است. علامت (¥) نشان‌دهنده تفاوت‌ها در AD است.

مطالعات دیگر نشان داده‌اند که میکروگلیا (Microglia) از عناصر کلیدی محور روده–مغز (Gut–Brain Axis) هستند و نقش مهمی در انتقال اثرات تغییرات میکروبیوتای روده (Gut Microbiota Alterations) به بافت مغز (Brain Tissue) دارند. برای مثال، یک مطالعه اخیر گزارش کرده است که “آمیلوییدوز مغزی Aβ ناشی از میکروبیوتای روده در موش‌ها برای شکل‌گیری نیازمند میکروگلیا است” [129]. در مقابل، درمان با گونه‌های باکتریایی خاص مانند Clostridium butyricum می‌تواند فعال‌سازی میکروگلیا (Microglia Activation) و رسوبات Aβ (Aβ Deposits) را مهار کند و با کاهش سیتوکین‌های التهابی (Inflammatory Cytokines) و بهبود عملکردهای شناختی (Cognitive Functions) در مدل موشی بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) همراه باشد [130].

به طور کلی، این شواهد نشان می‌دهند که میکروبیوتای غیرطبیعی روده (Abnormal Gut Microbiota) می‌تواند التهاب آستروگلیا (Astroglia Inflammation) و همچنین استرس اکسیداتیو ناشی از التهاب (Inflammation-Induced Oxidative Stress) را القا کند، که ممکن است چشم‌اندازهای اپی‌ژنتیکی (Epigenetic Landscapes) میکروگلیا (Microglia) یا آستروسیت‌ها (Astrocytes) را تغییر داده و مسیرهای پاتولوژیک مغزی (Brain Pathologies) را تحریک کند. از سوی دیگر، شواهد نوظهور نشان می‌دهند که پروبیوتیک‌ها (Probiotics)، رژیم غذایی (Diet) و فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) می‌توانند ترکیب میکروبیوتای روده (Gut Microbial Composition) را تعدیل کرده و در پیشگیری یا درمان بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) و بیماری‌های نورودژنراتیو مرتبط با سن (Age-Associated Neurodegenerative Diseases) مفید باشند [131,132,133,134]. برای مثال، در یک مطالعه چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با پلاسبو (Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study)، درمان 12 هفته‌ای با پروبیوتیک در سالمندان کره جنوبی باعث بهبود انعطاف‌پذیری ذهنی (Mental Flexibility)، کاهش امتیاز استرس (Stress Score)، افزایش سطح سرمی BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) و کاهش فراوانی نسبی Eubacterium، Allisonella، Clostridiales و Prevotellaceae در مدفوع آنها شد [135]. علاوه بر این، یک بازنگری سیستماتیک (Systemic Review) اخیر نتیجه گرفت که در حالی که رژیم غذایی مدیترانه‌ای (Mediterranean Diet) با کاهش خطر AD و PD مرتبط است، این نوع رژیم بر فراوانی هشت گونه باکتری مرتبط با AD یا PD تأثیر دارد [136]. همچنین، یک مطالعه حیوانی نشان داد که فرمول Qisheng Wan، که شامل هفت داروی گیاهی است، تنوع و ترکیب میکروبیوتای روده (Gut Microbiota Diversity and Composition) را تعدیل کرده، رسوبات Aβ1–42 و بیان NF-κB، TNF-α و IL-6 را کاهش داده و عملکردهای شناختی (Cognitive Functions) را در مدل موشی AD بهبود بخشیده است [137]. همچنین، Poria cocos، یک قارچ از خانواده Polyporaceae که با بهبود عملکردهای شناختی مرتبط است، در مدل موشی AD باعث بهبود دیس‌بیوزیس روده (Gut Dysbiosis)، کاهش تشکیل Aβ (Aβ Formation) و افزایش پاک‌سازی Aβ (Aβ Clearance) شد [138].

3.5. بیماری‌های متابولیک (Metabolic Disease)، محدودیت کالری (Caloric Restriction)، ورزش بدنی (Physical Exercise) و پیری (Aging)

از آنجا که چاقی (Obesity) یک عامل شناخته‌شده در پاتوژنز آلزایمر (AD Pathogenesis: Alzheimer’s Disease) است [139] و پرخوری (Overeating) منجر به مقاومت به انسولین (Insulin Resistance) و فعال‌سازی mTOR می‌شود [140]، محدودیت کالری (Caloric Restriction) به عنوان یک راهکار مستند برای کاهش روند پیری مطرح است. این روش با کاهش غلظت گلوکز (Glucose)، لیپیدها (Lipids) و اسیدهای آمینه (Amino Acids) و افزایش برخی متابولیت‌ها مانند NAD+ و AMP که فعالیت‌های SIRT1، AMPK، mTOR و IGF1 را تعدیل می‌کنند، اثر می‌گذارد. همچنین، محدودیت کالری با بهبود فیزیولوژی میتوکندری (Mitochondrial Physiology) و هموستاز (Hemostasis) از طریق تأثیر بر فاکتورهای رونویسی (Transcription Factors) FOXO و PGC1α همراه است [141]. در میان داروهای رایج، متفورمین (Metformin)، یک داروی ضد دیابت که اصل آن از گیاه Galega officinalis گرفته شده است، می‌تواند از طریق فعال‌سازی AMPK، افزایش SIRT1 و مهار mTOR، ROS و سیگنالینگ NF-κB و مسیرهای دیگر، بر چندین مسیر مرتبط با پیری و بیماری‌های وابسته به سن اثر بگذارد [142]. علاوه بر متفورمین، رزوراترول (Resveratrol)، اپی‌کاتچین (Epicatechin) و پیش‌ماده NAD+ یعنی نیکوتینامید ریبوزید (Nicotinamide Riboside)، که مشتقی از ویتامین B3 (Vitamin B3) است، نیز با مکانیزم‌های مشابه باعث بهبود عملکرد میتوکندری شده‌اند [143,144,145]. مشابه متفورمین، ورزش بدنی (Physical Exercise) نیز AMPK را افزایش می‌دهد که IL15 در عضله را بالا می‌برد، در حالی که فعالیت هر دو AMPK و IL15 با پیری کاهش می‌یابد [146]. ورزش بدنی علاوه بر این، روند پیری را با کاهش التهاب مزمن و استریل مرتبط با سن (Age-Related Chronic and Sterile Inflammation) و ایمونسنسنس (Immunosenescence) که عملکرد میتوکندری را تحت تأثیر قرار می‌دهند، تخفیف می‌دهد، در حالی که این مشکلات توسط آسیب میتوکندری تشدید می‌شوند [147]. با توجه به این یافته‌ها، جالب است که برخی فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) مانند کورکومین (Curcumin) نیز مشابه ورزش بدنی می‌توانند تغییرات بیان صدها ژن متاثر در AD را معکوس کنند [148].

3.6. غیرفعال‌سازی کروموزوم X (Chromosome X Inactivation) و نورودژنراسیون (Neurodegeneration)

از آنجا که بیماری آلزایمر (AD: Alzheimer’s Disease) در زنان شایع‌تر است [149]، تلاش‌هایی برای کشف مکانیزم‌های زمینه‌ای این تفاوت نسبت به مردان انجام شده است. در این راستا، XIST، یک RNA بلند غیرکدکننده (Long Non-Coding RNA) که غیرفعال‌سازی یکی از کروموزوم‌های X در سلول‌های زنانه (X Chromosome Inactivation in Female Cells) را تنظیم می‌کند، به عنوان یک عامل مهم در پاتوژنز AD در زنان (Female AD Pathogenesis) شناخته شده است. بیان XIST (XIST Expression) در مغز زنان سالمند و قشر انتورینال (Entorhinal Cortex) بیماران زن مبتلا به AD افزایش یافته است [150]. توالی‌یابی RNA تک‌هسته‌ای (Single-Nuclei RNA Sequencing) نشان داد که بیان XIST با سن در نورون‌های هیپوتالاموس (Hypothalamic Neurons) موش‌های ماده افزایش می‌یابد و می‌تواند به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده قوی پیری نورونی (Powerful Predictor of Neuronal Aging) در نظر گرفته شود [151]. همچنین نشان داده شده است که XIST باعث تجمع Aβ (Aβ Accumulation) و نورواِنتفلاسیون (Neuroinflammation) در مدل موشی AD می‌شود [152]. اگرچه هیچ مطالعه‌ای تاکنون تأیید نکرده است که فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) بتوانند بیان XIST (XIST Expression) را سرکوب کنند، یک مطالعه گزارش داده است که بیان XIST با سطح گلوکز خون (Blood Glucose Levels) در دیابت بارداری (Gestational Diabetes Mellitus) رابطه مستقیم دارد [153]. این امر پیشنهاد می‌دهد که محدودیت کالری با استفاده از غذاهای پر فیبر (Caloric Restriction with Fiber-Rich Foods) یا رژیم غذایی مدیترانه‌ای (Mediterranean Diet) و مدیریت تغذیه‌ای مؤثر در دیابت (که با خطر بالاتر AD مرتبط است) ممکن است روش‌های امیدوارکننده‌ای برای سرکوب بیان XIST (Suppressing XIST Expression) باشند. با این حال، پژوهش‌های بیشتری برای بررسی اثرات احتمالی فیتوشیمیایی‌های خاص بر بیان XIST در زنان مورد نیاز است.

3.7. سیستم عروقی و نورودژنراسیون (Vascular System and Neurodegeneration)

اختلال در سیستم عروقی (Vascular System) و سلول‌های اندوتلیال (Endothelial Cells) با نورودژنراسیون (Neuronal Degeneration) نیز ارتباط دارد. برای مثال، نشان داده شده است که در موش‌های پیر یا تابش‌دیده (Aged or Irradiated Mice)، تولید TGFB1 در سلول‌های اندوتلیال (Endothelial Cells) افزایش می‌یابد و باعث آپوپتوز سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز عصبی (Neuronal Stem/Progenitor Cell Apoptosis) می‌شود که این فرایند می‌تواند با استفاده از مهارکننده‌های انتخابی مسیر سیگنال‌دهی TGFB (Selective TGFB Signaling Inhibitors) متوقف شود [154]. دیس‌لیپیدمی (Dyslipidemia) نیز می‌تواند منجر به سنسانس سلول‌های اندوتلیال (Senescence of Endothelial Cells) شود که علاوه بر ایجاد آترواسکلروز (Atherosclerosis)، بر یکپارچگی و نفوذپذیری آن‌ها (Integrity and Permeability) تأثیر می‌گذارد و در نتیجه عملکرد سد خونی-مغزی (Blood–Brain Barrier, BBB) و فعالیت‌های مغزی را تحت تأثیر قرار می‌دهد [155]. علاوه بر این، کمپلمانت C3 (Complement C3) که با پیری در آستروسیت‌های هیپوکامپ (Hippocampal Astrocytes) افزایش می‌یابد، بر C3aR1 روی سطح سلول‌های اندوتلیال (Endothelial Cell Surface) اثر گذاشته و باعث التهاب (Inflammation) و افزایش نفوذپذیری عروق (Vessel Permeability) می‌شود [156]. همان‌طور که پیش‌تر ذکر شد، ویتافرین A (Withaferin A) و فراکسیون‌های فعال چای طلایی (Active Fractions of Golden-flowered Tea) بیان TGFB1 را مهار می‌کنند [48,49]، در حالی که ترکیبات فعال زغال‌اخته سیاه (Black Chokeberry, Aronia melanocapa L.) بیان عوامل التهابی (Inflammatory Factors) از جمله گیرنده‌های C3 (C3 Receptors) را در سلول‌های عصبی (Neuronal Cells) کاهش می‌دهند [45].

نتیجه‌گیری‌ها

چندین عامل و ژن با پیری (Aging) و نورودژنراسیون مرتبط با پیری (Aging-associated Neurodegeneration) پیوند دارند و بیش از دو دوجین فیتوشیمیایی (Phytochemicals) شناخته شده وجود دارد که می‌توانند اهداف مولکولی و سلولی تحت تأثیر (Affected Molecular and Cellular Targets) را تعدیل کنند. اگرچه تمرکز اصلی این مرور بر اثرات بالقوه فیتوشیمیایی‌ها (Phytochemicals) و رژیم غذایی (Diet) در بیماری‌های نورودژنراتیو شایع مغز (Common Brain Neurodegenerative Diseases) مانند آلزایمر (Alzheimer’s Disease, AD) و پارکینسون (Parkinson’s Disease, PD) بود، اما شواهد محدودی نیز نشان می‌دهد که فیتوشیمیایی‌ها ممکن است در دیگر بیماری‌های نورودژنراتیو مانند بیماری هانتینگتون (Huntington’s Disease) و بیماری‌هایی که شامل اختلال عملکرد اولیگودندروسیت (Oligodendrocyte Dysfunction) هستند، مؤثر باشند [157,158,159]. با این حال، شواهد تجربی حاصل از مطالعات پیش‌بالینی (Preclinical Studies) هنوز محدود است و برای تعریف اثربخشی و ایمنی (Efficacy and Safety) این فیتوشیمیایی‌ها، چه به‌صورت تنها و چه در ترکیب با یکدیگر، در پیشگیری از توسعه و پیشرفت پیری و بیماری‌های نورودژنراتیو مرتبط با آن، کافی نیست. علاوه بر این، بسیاری از ترکیبات، اگرچه در آزمایش‌های درون‌کشتگاهی (In Vitro) مؤثر بودند، قادر به عبور از سد خونی-مغزی (Blood–Brain Barrier, BBB) در مطالعات پیش‌بالینی نبودند یا به‌سرعت توسط کبد (Liver) یا ریزاندامگان روده (Gut Microbiome) متابولیزه شدند و بنابراین در شرایط زنده (In Vivo) غیرموثر بودند. بنابراین، رویکردهای جدیدی لازم است تا این ترکیبات اصلاح شوند تا نیمه عمر عملکردی (Functional Half-life) آن‌ها افزایش یافته و توانایی نفوذ به BBB تقویت شود. برخی از این ترکیبات حتی اثرات جانبی مضر در بافت‌های دیگر داشتند که استفاده از آن‌ها در انسان را محدود می‌کند. بنابراین، علاوه بر بررسی پروفایل ایمنی (Safety Profiles) و توانایی عبور از BBB (Potency for Crossing BBB)، یکی از اولویت‌های تحقیقات آینده باید تعریف رژیم‌های ترکیبی سینرژیک (Synergistic Combination Regimens) فیتوشیمیایی‌ها به‌عنوان استراتژی‌های غذایی نوین (Novel Nutritional Strategies) برای مدیریت مؤثر و ایمن پیری و اختلالات نورودژنراتیو مرتبط با پیری (Aging-associated Neurodegenerative Disorders) باشد. علاوه بر این، تصفیه/سنتز صنعتی (Industrial Purification/Synthesis) و تعیین دوزهای مناسب (Appropriate Dosages) ممکن است به تولید داروهای جدید برای بیماری‌های نورودژنراتیو کمک کند. همچنین، با توجه به تعامل نزدیک بین تغذیه (Nutrition) و ترکیب میکروبیوم روده (Gut Microbiome Composition) و تغییرات متنوع میکروبی روده (Gut Microbial Alterations) مرتبط با PD و AD در جوامع، فرهنگ‌ها و مناطق جغرافیایی با عادات غذایی متفاوت، مداخلات جامعه‌محور با استفاده از پروبیوتیک‌ها (Probiotics) و رژیم‌های غذایی اصلاح‌شده (Modified Diets) می‌تواند به پیشگیری یا تأخیر در پیشرفت بیماری‌های نورودژنراتیو کمک بیشتری نماید.

مواد تکمیلی (Supplementary Materials)

اطلاعات پشتیبان زیر را می‌توان از لینک زیر دانلود کرد: https://www.mdpi.com/2072-6643/15/15/3456/s1

جدول S1 (Table S1): تعداد مقالات بررسی‌شده در پاب‌مد (PubMed) برای این مطالعه با استفاده از هر کلمه کلیدی اصلی (primary keywords) به همراه یکی از کلمات کلیدی ثانویه (secondary keywords).

سهم نویسندگان (Author Contributions)
تهیه پیش‌نویس اولیه مقاله (Writing—original draft preparation) توسط H.M.A. و J.-R.Z.; نگارش و ویرایش (writing—review and editing) توسط H.M.A. و J.-R.Z.; نظارت (supervision) توسط J.-R.Z. تمامی نویسندگان نسخه منتشر شده مقاله را مطالعه کرده و با آن موافقت دارند.

بیانیه کمیته بازبینی مؤسسه‌ای (Institutional Review Board Statement)
قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه (Informed Consent Statement)
قابل اجرا نیست.

بیانیه دسترسی به داده‌ها (Data Availability Statement)
قابل اجرا نیست.

تضاد منافع (Conflicts of Interest)
نویسندگان اعلام می‌کنند که هیچ تضاد منافع وجود ندارد.

بیانیه تأمین مالی (Funding Statement)
این پژوهش هیچ بودجه خارجی دریافت نکرده است.

پاورقی (Footnotes)
سلب مسئولیت/یادداشت ناشر (Disclaimer/Publisher’s Note): مطالب، نظرات و داده‌های موجود در تمامی انتشارات صرفاً متعلق به نویسنده(گان) و مشارکت‌کننده(گان) است و به MDPI و/یا ویراستار(ها) مربوط نمی‌شود. MDPI و/یا ویراستار(ها) مسئولیتی در قبال هر گونه آسیب به افراد یا اموال ناشی از ایده‌ها، روش‌ها، دستورالعمل‌ها یا محصولات ذکر شده در محتوا ندارند. 

آقای دکتر حمید مصطفوی عبدالمالکی

Underlying Mechanisms of Brain Aging and Neurodegenerative Diseases as Potential Targets for Preventive or Therapeutic Strategies Using Phytochemicals