پس از شکست نظریه آمیلوئید؛ زمان انتخاب شیوه جدیدی برای درمان آلزایمر
پس از شکست آمیلوئید، اکنون زمان آن رسیده است تا شیوه جدیدی را برای درمان آلزایمر انتخاب کنیم.
اگر معنای حماقت این است که کاری را بارها و بارها انجام بدهیم اما انتظار نتیجه متفاوتی را داشته باشیم، پس در دهه گذشته تمام داروهایی که برای درمان آلزایمر کشف شده‌اند نوعی حماقت بوده است. در این رابطه سه کارآزمایی که با دقت تمام طراحی و اجرا شده و منابع پروتئین آمیلوئید در مغز را به عنوان عامل اصلی بیماری آلزایمر هدف قرار داده بود، شکست خوردند. از این شکست زمان زیادی گذشته است و اکنون وقت آن رسیده است که شیوه جدیدی برای درمان این بیماری در نظر بگیریم.
در سال ۱۹۰۶ روان پزشک آلوئیس آلزایمر پرونده یک زن ۵۰ ساله را که به دلیل پارانویا، اختلال پیشرونده خواب و حافظه، پرخاشگری و سردرگمی در بیمارستان بستری شده بود، تا پنج سال متوالی و زمان مرگش پیگیری کرده بود. کالبدشکافی مغز او نشان دهنده پلاک‌های غیر معمولی از آمیلوئید و گروه‌های نوروفیبریل بودند. او سه سال بعد سه پرونده دیگر را شرح داد که تنها در یکی از این بیماران پلاک‌های آمیلوئید وجود داشت. توضیحات آلزایمر از علائم این بیماری که حالا با نام خودش خوانده می‌شود، تا به امروز بسیار دقیق بوده و سالیان سال است که آسیب شناسی (پلاک‌های آمیلوئیدی و گره‌های مغزی) بخش مهمی از تحقیقات بر روی این بیماری می‌باشند.
پس از چندین تلاش ناموفق برای نسبت دادن پاتوفیزیولوژی به بیماری آلزایمر، اکنون متخصصین اعصاب آمیلوئید را به عنوان علت این بیماری پذیرفته اند. فرضیه آمیلوئید برای اولین بار در سال ۱۹۸۴ عنوان گردید و نتیجه آن ترکیبی از شیوه‌های درمانی پزشکی و استفاده از تکنولوژی‌های جدید برای آنالیز کد ژنتیکی این بیماری بود. گسترش طبیعی این فرضیه باعث شد تا آمیلوئید به عنوان درمان این بیماری هدف قرار داده شود. دانشمندان پزشکی بدین ترتیب آستین‌هایشان را بالا زده و شروع به کار کردند.
با این حال این دانشمندان هر چه محکم‌تر به این موضوع نگاه می‌کردند، دفاع از نقش آمیلوئید به عنوان عامل آلزایمر نیز دشوارتر می شد. یک مشکل بزرگ این بود که حدود ۴۰% از بیماران مبتلا به زوال عقل دارای هیچ پلاک آمیلوئیدی در مغز خودشان نبودند، در حالی که بسیاری از افرادی که با وضعیت شناختی نرمال وفات می‌یافتند، این پلاک‌ها را داشتند.
یافته های گیج کننده دیگری نیز وجود داشتند که نشان می‌داد سطح آمیلوئید در مایع مغزی نخاعی بیماران دچار زوال عقل کاهش می‌یابد و همین امر باعث سردرگمی بیشتری می شد. هرچند این یافته برعکس چیزی بود که انتظار می‌رفت، اما با این حال کارشناسان آن را عنوان کردند.
در این شرایط یک مشارکت رضایت بخش بین معتقدین به فرضیه آمیلوئید، آژانس‌های تامین مالی و شرکت‌های دارویی ایجاد گردید، به گونه ای که کسانی که از این فرضیه حمایت می‌کردند تحت پشتیبانی مالی قرار گرفتند. حتی تا به امروز نیز بیشترین میزان بودجه NIH در تحقیقات بر روی بیماری آلزایمر به مطالعاتی اختصاص یافته است که آمیلوئید را عامل بیماری در نظر گرفته اند.
شرکت های دارویی با دنبال کردن مشاوره های برگرفته از مشاوران آکادمیک خودشان (که اکثرشان را موافقان آمیلوئید تشکیل می‌دهد)، آمیلوئید را به عنوان هدف اصلی درمان بیماری آلزایمر مدنظر قرار دادند. آنها اعتقاد داشتند که تنها مشکل اصلی زمان است که درمان آلزایمر به آن نیاز دارد.
ایده های دیگر به غیر از این ایده که نیاز به تامین مالی داشتند خیلی مودبانه رد می شدند. من به شخصه این موضوع را از سال ۲۰۱۲ تا ۲۰۱۵ به عنوان مدیر عامل FPRT Bio تجربه کرده ام. ما به دنبال کشف درمان برای بیماری‌های عصبی مانند آلزایمر و پارکینسون بودیم. استراتژی درمانی ما سلول‌های میکروگلیال را هدف قرار داده بود (اجتماعی از سلول های ایمنی که در سیستم عصبی مرکزی ما وجود دارند) تا التهاب اعصاب را درمان کنیم. هرچند ما با بسیاری از سرمایه گذاران و شرکت های خصوصی در این رابطه صحبت کرده بودیم، با این حال FPRT Bio به دلیل عدم وجود پشتیبانی مالی شکست خورد. هیچ کس، تاکید می‌کنم هیچ کس در دنیای سرمایه گذاران یا داروسازان اعتقادی به این نداشت التهاب اعصاب امر مهمی است. هرچند آنها ما را علناً در جلسات خودشان مورد تمسخر قرار ندادند (در عین حالی که ما داده های زیادی برای اثبات یافته‌هایمان داشتیم)، با این حال آنها خیلی مودبانه پس از جلسات به ما می‌گفتند که: با ما تماس نگیرید، ما خودمان با شما تماس خواهیم گرفت.
حالا وقت مناسبی است که ما در مورد گروه اندیشی صحبت کنیم؛ یک پدیده روانی که در گروهی از افراد رخ می‌دهد و در آن همگی به طور هماهنگ بر روی یک ادعای غیرمنطقی یا ناکارآمد اصرار دارند. پدیده گروه اندیشی به طور واضحی تامین مالی تحقیقات انجام شده بر روی بیماری آلزایمر را که همگی در یک جهت قرار دارند شرح می‌دهد. وقتی که تمامی این تحقیقات آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند، طبیعتاً سایر ایده‌ها کنار گذاشته، نادیده گرفته شده و یا حتی مورد تمسخر قرار می‌گیرند. هرچند که من معتقد هستم ما این دوره تاریک را پشت سر گذاشته‌ایم، با این حال سه دهه و میلیاردها دلار را تاکنون هدر داده ایم.
در طول هفت سال گذشته، ابتدا یک، سپس دو و تا به امروز سه پژوهشی که آمیلوئید را هدف قرار داده بودند، همگی شکست خوردند. انتظار می‌رود که سایر پژوهش‌های در حال انجامی که آمیلوئید را هدف قرار داده‌اند نیز نتایج مشابهی ارائه بدهند. هر برنامه‌ای که توسط یک شرکت داروسازی با تجربیات بالا و دسترسی نامحدود به تخصص و منابع مالی اجرا می‌شود، باید اطمینان لازم از موفقیت را داشته باشد.
یک برنامه تحقیقاتی که شکست می‌خورد ممکن است بدشانسی آورده باشد. شکست دو برنامه ممکن است نیاز به توضیح داشته باشد. اما شکست خوردن سه یا چهار برنامه توسط یک دانشمند پزشکی و آن هم پس از چندین دهه تحقیق و مطالعه باید این نتیجه‌گیری را داشته باشد که آمیلوئید عامل بیماری آلزایمر نیست.
هرچند این شکست‌های تولید دارو برای افراد مبتلا به آلزایمر و خانواده آنها بسیار ناراحت کننده است، با این حال رد فرضیه آمیلوئید می‌تواند به همان اندازه برای افراد مبتلا به زوال عقل مسئله مثبتی باشد. به جای گروه اندیشی دارویی که در آن تمامی شرکت‌ها از استراتژی یکسانی استفاده می‌کنند، حالا دانشمندان و شرکت‌ها مجبور به عقب‌نشینی شده و با ارزیابی داده‌ها و شروع برنامه‌های پژوهشی جدید، راه حل تازه‌ای را جستجو خواهند کرد.
اقدام بعدی چیست؟ برخی شرکت‌های کوچک همچنان بر پایه شیوه‌های غیرآمیلوئیدی بر روی بیماری آلزایمر و زوال عقل مطالعه می‌کنند. هرچند این شرکت ها در جلب توجه سرمایه گذاران و شرکت های داروسازی موفقیت چندانی کسب نکرده اند، با این حال شکست داروی آدوکانوماب باعث شد است تا استراتژی‌های غیر آمیلوئیدی مورد توجه قرار بگیرند.
حال اهداف بر روی میتوکندری که منبع انرژی سلول ها می باشد متمرکز شده است. این اندامک با افزایش سن دچار اختلال شده و این احتمال وجود دارد که باعث بیماری آلزایمر بشود. یک رویکرد دیگر پروتئین‌هایی مانند tau را هدف قرار می‌دهد که پروتئین‌های کژتابیده هستند. این پروتئین های کژتابیده ممکن است بر روی هم انباشته شده و منجر به آسیب گردند. تصور می شود که التهاب اعصاب مزمن نیز در ابتلا به آلزایمر نقش داشته باشد و از این رو شیوه درمانی دیگر می‌تواند این باشد که التهاب موجود در اعصاب درمان گردد.
بیائید به این مشکل از یک چشم انداز دیگر بنگریم. کاهش قدرت شناختی که ویژگی اصلی زوال عقل و بیماری آلزایمر است، ناشی از تخریب سلول های عصبی در مغز و نیز ارتباط بین‌هاست – به اصطلاح اختلال سیناپسی. درمان‌های متمرکز بر روی بیماری آلزایمر باید این دو مشکل را هدف قرار بدهند. آمیلوئید باعث مرگ سلول‌های عصبی یا اختلال عملکرد سیناپسی نمی‌شود، اما می تواند منجر به بروز التهاب شود و آن نیز نهایتاً باعث مرگ سلول های عصبی و اختلال در عملکرد سیناپسی می‌شود.
این ایده که آلزایمر ناشی از التهاب مزمن می‌باشد، با داده‌های مربوط به ژنوم انسانی و سایر تحقیقات انجام شده بر روی حیوانات پشتیبانی می‌گردد. همین موضوع باعث شده است که التهاب در داخل و اطراف سلول‌های عصبی مغز به عنوان یک استراتژی امیدوار کننده‌ای برای درمان در نظر گرفته شود. تا به امروز هیچ دارویی وجود ندارد که التهاب مرتبط با آلزایمر را هدف قرار بدهد، با این حال تحقیقات مربوطه در حال توسعه بوده و در مرحله آزمایشات بالینی قرار دارند. داروی XPro1595 که شرکت من با نام INmune Bio در حال تحقیق بر روی آن است، التهاب مزمن مرتبط با آلزایمر را هدف قرار داده و هم اکنون در مرحله ۱ آزمایشات بالینی قرار دارد. داروهای دیگری که التهاب را هدف قرار می دهند عبارتند از GC021109 ساخت شرکت گیلاکیور ، AL002 و AL003 ساخت شرکت آلکتور و DNL 747 ساخت شرکت داروسازی دنالی و تمام آن ها رویکردهای منحصر به فرد خودشان را دارند.
آنچه که ما امروزه با نام بیماری آلزایمر می شناسیم به احتمال زیاد دارای چندین علت مختلف است و از این رو ارزیابی چندین استراتژی در این رابطه بسیار مهم است. و از آن جا که آلزایمر یک بیماری بسیار پیچیده ای می باشد، از این رو احتمال بسیار کمی وجود دارد که یک درمان واحد بتواند تمامی بیماران مبتلا به زوال عقل را درمان کند یا حداقل در طول زندگی آنها موثر واقع شود. این موضوع کار را پیچیده‌تر می‌کند، اما بیولوژی همین است و نیاز به بررسی چندین گزینه مختلف را افزایش می دهد.
ما با تصورات و ابتکار خودمان شاید بتوانیم برخی نشانگرهای زیستی را توسعه بدهیم تا مشخص کنیم چه چیزی عامل اصلی بیماری آلزایمر بوده و کدام درمان مناسب‌ترین خواهد بود.
حالا که ما غیرمنطقی بودن آمیلوئید را پشت سر گذاشته ایم، زمان پیشرفت و ترقی واقعی فرا رسیده است.
