طغیان سیستم ایمنی مغز؛ آیا آتش خودی در مغز باعث بیماری آلزایمر گردد

آیا آتش خودی در مغز می تواند باعث بیماری آلزایمر گردد؟

دانشمندان درصدد هستند تا با جلوگیری از طغیان سیستم ایمنی مغز، با زوال عقل و تخریب سلول های عصبی مبارزه کنند.

مایکل هنکا، عصب شناس، می داند که ایده های اولیه همیشه به داده های قانع کننده ای نیاز دارند. در سال ۲۰۱۰ تعداد اندکی از همکاران او باور داشتند که سیستم ایمنی مغز نقش مهمی را در زوال عقل ایفا می کند. بنابراین در ماه مه همان سال هنگامی که مجموعه ای از نتایج جدید و شواهد قوی در مورد این نظریه ارائه شد، او به جای این که هیجان زده شود برعکس عصبی و مضطرب شده بود.

او و تیمش یک ژن اصلی عامل التهاب را در موش ها حذف کردند که معمولاً در بیماری آلزایمر نقش دارد. موش های اصلاح شده کاملاً سالم به نظر می رسیدند. آن ها تمامی آزمایش های حافظه را پشت سر گذاشته و به ندرت نشانه ای از پلاک های پروتئینی چسبنده که علامت اصلی بیماری می باشد در آن ها مشاهده شد. با این حال هنکا می دانست که همکارانش هنوز هم ممکن است در صحت این یافته ها شک داشته باشند.

او حتی از عملکرد خوب موش ها متعجب هم شده بود. او انتظار داشت که حذف ژن موسوم به Nlrp3 محافظت اندکی از مغز این موش ها نماید، نه این که به طور کلی از علائم زوال عقل پیشگیری کند. هنکا از مرکز بیماری های عصبی در شهر بُن آلمان می گوید، من فکر می کردم یک جای کار در این آزمایشات غلط باشد.

او این نتایج را بارها و بارها تجزیه و تحلیل کرد. ساعت از نیمه شب گذشته بود که او بالاخره تصدیق کرد که ممکن است این نتایج واقعاً حقیقت داشته باشند.

پس از گذشت دو سال او تصدیق کرد که هیچ مشکلی در آزمایشات رخ نداده است. او به همراه همکارانش این نتایج را تکرار کرده و توضیحاتی را در مورد آن ها ارائه دادند. از آن زمان به بعد مطالعات متعددی در مورد ارتباط بین زوال عقل و سیستم ایمنی مغز انجام شده است. با این حال تاکنون هیچ کس نتوانسته است به طور قطعی آن را ثابت کند – به نظر می رسد که این ارتباط یک رابطه بی ثبات و پویا می باشد و با پیشرفت فرآیند بیماری دچار تغییر و تحول می شود.

با این وجود این ایده باعث جلب توجه سرمایه گذاران صنعت داروسازی شده و بازارهای بزرگ و کلانی را ایجاد کرده است: حدود ۵۰ میلیون نفر در سرتاسر جهان به زوال عقل مبتلا هستند – تعداد پروژه های سازمان بهداشت جهانی تا سال ۲۰۳۰ به ۸۲ میلیون مورد افزایش پیدا خواهد کرد. از میان هشت پروژه کشف دارو که با حمایت و پشتیبانی کنسرسیوم زوال عقل انجام شده اند – گروه خیریه و شرکت های دارویی مستقر در انگلستان که ۴.۵ میلیون پوند (۵.۷ میلیون دلار آمریکا) به این پروژه ها اختصاص داده اند – چهار مورد از پروژه ها التهاب را هدف قرار داده اند.

با این حال موانعی نیز در این راه وجود دارد. دانشمندان هنوز در مورد اینکه آیا سیستم ایمنی در مراحل مختلف بیماری نیاز به تقویت یا تضعیف دارد، هیچ توافق نظری ندارند. و برخی از مشکلات عملی که پس از آزمایشات بالینی بر روی بیماری آلزایمر مشاهده شده اند، ممکن است رویکردهای جدید را نیز دچار اشکال نماید. این مشکلات همانند یک ابر سیاه باعث شده اند تا تمامی آزمایشات بالینی که تاکنون بر روی بیماری آلزایمر انجام گرفته اند دچار شکست بشوند.

با این حال مارتین هافمن آپیتیوس متخصص تحقیقات دارویی از موسسه بیولوژیکی الگوریتم ها و محاسبات علمی فراونهافر در سانکت آگوستین آلمان، اظهار دارد که محققان چندین کشف از اهداف مرتبط با التهاب را به ثبت رسانده اند. او پیش بینی می کند، ما به زودی شاهد موجی از آزمایشات بالینی در این زمینه خواهیم بود.

مسدود و متورم

آلویس آلزایمر روان پزشک آلمانی اولین فردی بود که علائم و پاتولوژی زوال عقل را در اوایل قرن بیستم توصیف کرد. او با مشاهده مغز یک زن مبتلا به زوال شناختی در زیر میکروسکوپ، پلاک هایی را که امروزه با عنوان آمیلوئید β شناخته می شوند و همچنین توده های درهم تنیده پروتئینی به نام تاو را مشاهده کرد. او در اولین تصویر از بافت آسیب دیده مغز، میکروگلیاها را مورد بررسی قرار دارد که سلول های ایمنی مغز می باشد و در کنار نورون ها قرار گرفته اند. هنکا می گوید، آلزایمر خودش متوجه این سلول ها شده بود که با تعداد زیادی در کنار نورون ها قرار داشتند.

با وجود این که این مطالعات هیچ ارتباط عمیقی بین میکروگلیا و بیماری پیدا نکردند، با این حال هنکا بررسی ارتباط بین التهاب و آلزایمر را از اواسط دهه ۱۹۹۰ آغاز کرد. او با توجه به مشاهدات اپیدمیولوژیکی که نشان می داد افرادی که برخی داروهای ضد التهاب (به عنوان مثال برای درمان آرتریت روماتوئید) دریافت می کردند نسبت به مردم عادی در معرض خطر کمتری برای ابتلای به آلزایمر قرار داشتند، به این موضوع علاقه زیادی پیدا کرد. او با گزارشاتی که نشان می دهد میکروگلیاها در اطراف پلاک ها و نقاط تخریب شده مغز به تعداد فراوانی وجود دارند و این که مولکول های التهابی مانند سیتوکین ها در مایع مغزی نخاعی بیماران اجتماع می یابند به انجام این گونه مطالعات اشتیاق زیادی پیدا کرد. اکثر دانشمندان تصور می کردند که این مشاهدات منعکس کننده یک پاسخ منفعل به آسیب بافتی هستند. اما هنکا همواره مشکوک بود که التهاب می تواند به طرز فعالی بیماری را تحریک نماید.

ثابت شده است که میکروگلیا در ارتباط بین التهاب و تخریب عصبی نقش اساسی ایفا می کند (به ‘Help or hinder’ مراجعه کنید). هر دو سلول دو وظیفه اساسی دارند. آن ها از سلامت کلی نورون ها و سیناپس های آن ها مراقبت می کنند – اتصالات بین نورون ها که در آن جا با یکدیگر ارتباط برقرار می نمایند. آن ها همچنین در مغز به جستجو پرداخته و به دنبال تهدیدها و مشکلات می گردند. هنگامی که آن ها با یک مولکول عفونی یا کژتابیده مانند آمیلوئید β مواجه می شوند و یا بقایای سلول های آسیب دیده را تشخیص می دهند، فعال شده و به سایر میکروگلیاها سیگنال می دهند تا به پاکسازی بپردازند. برخی پروتئین های میکروگلیا که موسوم به اینفلامازوم ها هستند (یکی از اجزای کلیدی این التهاب ها پروتئین NLRP3 هنکا می باشد)، سیگنال های پاکسازی را در قالب مولکول های ایمنی فعال منتشر می کنند. اینفلامازوم ها معمولاً پس از اتمام کار غیر فعال می شوند، اما به نظر می رسد که در افراد مبتلا به آلزایمر همچنان فعال باقی می مانند و به پمپاژ مولکول های التهابی ادامه می دهند و در عین حال نیز قادر به پاکسازی موفقیت آمیزی نیستند.

نیک اسپنسر/ طبیعت

در سال ۲۰۱۳، بررسی میکروگلیا در تحقیقات بر روی بیماری آلزایمر شروع به توسعه یافت. در همان زمان مقاله هنکا نیز منتشر شد که نشان می داد جلوگیری از التهاب باعث پیشگیری از بیماری آلزایمر در موش ها می شود و مجله پزشکی New England آن ها را به عنوان دو مطالعه بزرگ در خصوص ژن های مرتبط با این بیماری نامید. هر دو مطالعات ریسک ابتلا به آلزایمر سن سالمندی را با ژنی به نام TREM2 مرتبط می دانستند که در واقع سازنده پروتئین در غشای سلول های میکروگلیال می باشد.

دانشمندان علوم اعصاب شروع به توجه به این موضوع کردند. ایمونولوژیست ها هم همچنین. بدین طریق یک جامعه بین رشته ای در میان متخصصین مغز و اعصاب شروع به توسعه یافت. میکلاماتئولی عصب شناس دانشگاه میلان ایتالیا که اکنون بخش ایمونولوژی را در موسسه همسایه خودش به نام Humanitas اداره می کند می گوید، ناگهان فرصت های بسیاری به روی ما باز شد. او در Humanitas گنجینه ای را از طریق مدل های انجام شده بر روی موش ها به دست آورد که فاقد هر گونه ژن فعال کننده سیستم ایمنی بودند و ایمونولوژیست ها نیز هیچ وقت دلیلی برای مطالعه آن ها از لحاظ عملکرد مغزی نداشتند. او می گوید، بسیاری از ابزارهای مورد نیاز ما به راحتی در دسترس می باشند.

قهرمان ها و شرورها

میکروگلیا که کار حفاظت از سلامتی مغز را بر عهده دارد، چطور می تواند به یک نیروی شرور در بیماری آلزایمر تبدیل گردد؟ هنکا در سال گذشته به همراه همکارانش شواهدی را منتشر کردند که نشان می دهد مکانیسم های قابل قبولی برای توضیح این مسائل بر روی موش ها وجود دارد. آن ها متوجه شدند که میکروگلیاهای فعال شده، بقایای سلول های حاصل از التهاب را در قالب توده های کوچکی که در نهایت خوشه های آمیلوئید β را تشکیل می دهند پاکسازی کرده و سپس در سرتاسر مغز پخش می کنند. هنکا می گوید، این یعنی یک طوفان کامل. آمیلوئید β سمی باعث بروز التهاب شده و این التهاب سمیت آمیلوئید β را بیشتر هم می کند.

او با همکاری ایمونولوژیست EickeLatz از دانشگاه بُن توانست دارویی بسازد تا از تشکیل التهاب جلوگیری کند. این به میکروگلیاها این امکان را می دهد تا به نقش مهم خودشان بر روی پاکسازی سلول های مغزی از ضایعات بدون درگیر کردن میکروگلیاهای دیگر ادامه دهند. بدین نحو از بروز طوفان جلوگیری می شود.

لاتز در سال ۲۰۱۶ موسسه IFM Therapeutics را در بوستون، ماساچوست تاسیس کرد. این شرکت که در سال گذشته توسط شرکت داروسازی بریستول مایرز اسکویب خریداری گردید، در حال حاضر داروهای کاندید خودش در زمینه ممانعت از بروز التهاب را تولید می کند که لاتز و هنکا را برای شروع آزمایشات بالینی در چند سال آینده امیدوار می سازد.

در عین حال، نوروایمنولوژیست ها از سرتاسر جهان در تلاش هستند تا درک عمیق تری نسبت به بیولوژی میکروگلیا به دست بیاورند و بررسی کنند که آیا می توان از روش های دیگری هم در طراحی درمان های مبتنی بر ایمنی برای آلزایمر و سایر بیماری های تخریب کننده سلول های عصبی استفاده کرد یا خیر. برخی از دانشمندان تصور می کنند که می توان فعالیت های سالم میکروگلیاها را تقویت کرد تا ضایعات سمی آمیلوئید β را به طور موثرتری از مغز پاکسازی کنند تا به طور کلی از بروز طوفان مغزی جلوگیری نمایند.

دو مطالعه بر روی مغز موش ها و انسان ها پس از مرگشان نشان داده است که میکروگلیاهایی که در اطراف پلاک های مغزی جمع شده اند نیز یک زیرمجموعه بسیار خاصی هستند. آن ها برخی از ژن ها را در سطوح بالاتر یا پایین تر از میکروگلیاهای معمولی بیان می کنند و این امر باعث ایجاد الگوهای جالب توجهی می شود: به نظر می رسد که این سلول ها در تلاش هستند تا وظایف عادی خود را برای مبارزه با پلاک ها ادامه دهند. برخی از این ژن ها مسیرهایی از نقاط بازرسی را که منجر به فعال شدن سلول ها می شود حذف می کنند. برخی دیگر نیز میکروگلیاها را به سمت مسیرهایی می رانند که امکان آسیب در آن ها وجود دارد. در تمام این موارد الگوهای بین ژن ها نشان می دهند که میکروگلیا وظایف محافظتی خودش از مغز را تقویت کرده است.

ایدو آمیت، ایمونولوژیست دانشکده علوم Weizmann در رهوروت، اسرائیل که یکی از مطالعاتش بر روی الگوهای بیان ژن بوده است می گوید حدود دوازده ژن که قبلاً به عنوان ریسک فاکتور آلزایمر در نظر گرفته می شد شناسایی کرده اند.

آمیت می گوید این سلول ها به دلایلی در آن جا هستند و از این رو ممکن است نقش کمک کننده داشته باشند. او می گوید، به نظر می رسد که این یافته ها پیام مهمی را از بیولوژی سیستم به ما ارائه می دهند. اگر بتوان میکروگلیا را تحریک کرد تا عملکرد معمول خودش را به طور موثرتری انجام بدهد و از هر گونه تلاش بیشتر برای پاکسازی اجتناب کند، ممکن است به جای وخیم تر کردن وضعیت بیماری حتی بتواند از بروز علائم آن جلوگیری نیز بکند.

اگر هنوز هم تردیدهایی در مورد اهمیت میکروگلیا در مکانیسم زوال عقل وجود دارد – چه به عنوان یک قهرمان و چه شرور – این مقالات آن ها را از بین می برند. علاوه بر این میکروگلیا حتی می تواند با التهاب در سایر نقاط بدن نیز فعال شود. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده اند عفونت زیاد در طول زندگی، ریسک نقص های شناختی یا زوال عقل را در مراحل بعدی زندگی افزایش می دهد. یوناس نیهر و همکارانش از مرکز بیماری های عصبی آلمان، توبینگن نشان دادند که تحریک التهاب در موش ها از طریق تزریق مولکول هایی به نام لیپوپلی ساکاریدها (LPS) می تواند تغییراتی را در بیان ژن در میکروگلیاهای مغز آن ها ایجاد کند. این مولکول ها به خودی خود وارد مغز آن ها نمی شوند. دوزهای پایین LPS منجر به افزایش سطح آمیلوئید β و پلاک ها می گردد. اما دوزهای بالا آن را کاهش می دهد.

میکروگلیا حتی می تواند در بروز سایر بیماری های عصبی نیز دخیل باشد، چرا که یافته های مشابهی که بر روی مدل اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و بیماری پارکینسون انجام شده اند نیز این مشاهدات را تایید کرده اند. همچنین تحقیقات ماتئولی و دیگران نشان می دهد که آن ها می توانند حتی به میزان بیشتری در اختلالات مغزی مانند اختلال نادر تکامل عصبی موسوم به سندرم رِت نقش داشته باشند.

محافظت در برابر طوفان

آمیت حال بحث با شرکای صنعتی خودش می باشد که چطور می توان فعالیت محافظتی میکروگلیا را تقویت نمود. او می گوید، این کار به ما این امکان را می دهد که هنگامی که آسیب خارج از کنترل گردید، بتوانیم خودمان دفاع طبیعی را مجدداً فعال نماییم.

برخی دیگر نگران هستند که فعال کردن بیشتر میکروگلیا در مراحل پایانی بیماری ممکن است اوضاع را بدتر کند. اولگ بوتوفسکی نوروایمونولوژیست دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون که مطالعه دیگری را در زمینه بیان ژن در میکروگلیا انجام داده است، در حال توسعه نشانگرهای زیستی برای تشخیص آن ها در مراحل مختلف بیماری می باشد و می گوید، ما هنوز اطلاعات بیولوژیکی کافی در این زمینه نداریم. او می گوید هنوز مشخص نیست که آیا میکروگلیا باید تقویت شود یا سرکوب یا حتی می توان از تاکتیک های مختلفی در طول دوره های مختلف پیشرفت بیماری استفاده کرد یا خیر.

همچنین همه دانشمندان تصور نمی کنند که نقش سیستم ایمنی در تخریب سلول های عصبی تنها با غیر فعال کردن میکروگلیا متوقف شود. فیلیپ دی جاگر نورولوژیست دانشگاه کلمبیا در نیویورک که در حال توسعه یک درمان برای آلزایمر با هدف میکروگلیا می باشد می گوید، بقیه سلول های سیستم ایمنی بدن مانند سلول های T که در تعداد بسیار کمی در مغز وجود دارند نیز ممکن است در بیماری نقش داشته باشند.

اگرچه علاقه بالینی به این یافته ها در حال افزایش می باشد، با این حال هنوز هم دو فیل سرکش (دو مشکل بزرگ) در این حوزه وجود دارند: مدل موش ها که در تحقیقات بر روی آلزایمر استفاده می شوند، نشانگر ضعیفی برای انسان ها هستند و از طرفی نیز پیدا کردن افرادی که کاندیدای خوبی برای آزمایش درمان های جدید باشد کار دشواری است.

موش هایی که از طریق جهش ژنی مبتلا به آلزایمر می شوند، برخی علائم واقعی را از خودشان نشان می دهند اما به طور خیلی سریع. این امر باعث می شود تا دانشمندان زمان بسیار کمی در تشخیص و بررسی درمان داشته باشند. مارکو کولونا از دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس که به طور گسترده ای در زمینه بیولوژی TREM2 کار می کند می گوید، مدل های ما شتاب و سرعت بالایی دارند. این امر نشان می دهد که توسعه مدلی که آمیلوئید به طور طبیعی در آن تجمع یابد، در اولویت باشد.

همچنین شناسایی افرادی که در مرحله اولیه بیماری قرار داشته و هر کدام از داروهای آزمایشی بر رویشان شانس موفقیت داشته باشند نیز چالش بزرگی است. محققان آلزایمر فکر می کنند که شکست در بسیاری از آزمایشات قبلی به این دلیل نیست که فرضیه اصلی آن ها در مورد آمیلوئید β و تاو نادرست می باشد، بلکه به این دلیل است که درمان ها خیلی دیر انجام می شوند. بیماران معمولاً درست پس از وخیم شدن اوضاع و تخریب برگشت ناپذیر سلول های عصبی برای آزمایشات انتخاب می شوند. هنکا می گوید، این می تواند یکی از دلایلی باشد که آزمایش داروهای ضد التهابی مانند ناپروکسن یا روفکوکسیب هیچ سودی برای افراد مبتلا به آلزایمر نداشته باشد. نشانگرهای زیستی به شناسایی افرادی می پردازند که در مراحل اولیه بیماری قرار دارند. با این حال حتی در این صورت نیز آزمایشات بسیار پر هزینه و دشوار خواهند بود که عبارتند از اسکن مغزی و نمونه گیری از مایع مغزی نخاعی. همچنین آن ها هنوز در عمل اعتبار کاملی را دارا نیستند.

در هر حال بسیاری از این عدم قطعیت ها نیز نتوانسته است اشتیاق به این مطالعات را از بین ببرد. دی جاگر می گوید، این آزمایشات به مدت چند سال هیجان بالایی داشتند. دانشمندان این حوزه، ایمونوتراپی سرطان را در جایی که سیستم ایمنی بدن برای حمله به تومورها تقویت می گردد مورد بررسی قرار داده اند. به نظر می رسد بیماری هایی که به طور کلاسیک به عنوان بیماری های امونولوژیک تصور نمی شوند نیز تاثیر ایمونولوژیکی داشته باشند.

هنگامی که هنکا به آزمایش های خودش بر روی موش هایی که به طور غیر منتظره ای هوشمندی خودشان را حفظ کرده بودند می اندیشد، امیدوار می شود که درمان های مبتنی بر ایمنی بتواند برای بیماری آلزایمر موثر واقع شود. با این حال کارآزمایی های جدیدی با مشکلاتی مواجه شده اند که تلاش های قبلی را نیز دچار مشکل کرده اند. او می گوید، هیچ کس نمی خواهد ببیند که شیوه های امروز ما به دلیل اشتباهات گذشته مان شکست می خورد. همچنین او هیچ وقت موش مبتلا به آلزایمری را ندیده است که بتواند به این سرعت تست رنگ ها را پشت سر بگذارد.