فیزیولوژی پزشکی گایتون و هال؛ کنترل ژنتیکی پروتئین‌سازی، اعمال سلول و تولیدمثل سلول
» » کنترل ژنتیکی پروتئین‌سازی، اعمال سلول و تولید مثل سلول
در حال ویرایش
» Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 14th Ed.
»» CHAPTER 3
Genetic Control of Protein Synthesis, Cell Function, and Cell Reproduction
Genes, which are located in the nuclei of all cells of the body, control heredity from parents to children, as well as the daily functioning of all the body’s cells. The genes control cell function by determining which structures, enzymes, and chemicals are synthesized within the cell.
ژن‌هایی که در هسته تمام سلول‌های بدن قرار دارند، وراثت را از والدین به فرزندان و همچنین عملکرد روزانه تمام سلول‌های بدن را کنترل می‌کنند. ژن‌ها با تعیین اینکه کدام ساختارها، آنزیم‌ها و مواد شیمیایی در داخل سلول سنتز می‌شوند، عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.
Figure 3-1 shows the general schema of genetic con- trol. Each gene, which is composed of deoxyribonucleic acid (DNA), controls the formation of another nucleic acid, ribonucleic acid (RNA); this RNA then spreads throughout the cell to control formation of a specific protein. The entire process, from transcription of the genetic code in the nucleus to translation of the RNA code and the formation of proteins in the cell cytoplasm, is often referred to as gene expression.
شکل ۳-۱ طرح کلی کنترل ژنتیکی را نشان می‌دهد. هر ژن، که از اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) تشکیل شده است، تشکیل اسید نوکلئیک دیگر، اسید ریبونوکلئیک (RNA) را کنترل می‌کند. سپس این RNA در سراسر سلول پخش می‌شود تا تشکیل یک پروتئین خاص را کنترل کند. کل فرآیند، از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا ترجمه کد RNA و تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم سلول، اغلب به عنوان بیان ژن شناخته می‌شود.
Because the human body has approximately 20,000 to 25,000 different genes that code for proteins in each cell, it is possible to form a large number of different cellular proteins. In fact, RNA molecules transcribed from the same segment of DNA-the same gene-can be processed in more than one way by the cell, giving rise to alternate versions of the protein. The total number of different proteins produced by the various cell types in humans is estimated to be at least 100,000.
از آنجایی که بدن انسان تقریباً ۲۰۰۰۰ تا ۲۵۰۰۰ ژن مختلف دارد که پروتئین‌های هر سلول را کد می‌کنند، می‌توان تعداد زیادی پروتئین سلولی مختلف را تشکیل داد. در واقع، مولکولهای RNA رونویسی شده از همان بخش DNA – همان ژن – می‌توانند به بیش از یک روش توسط سلول پردازش شوند و نسخه‌های جایگزین پروتئین را ایجاد کنند. تعداد کل پروتئین‌های مختلف تولید شده توسط انواع مختلف سلول در انسان حداقل ۱۰۰۰۰۰ تخمین زده می‌شود.
Some of the cellular proteins are structural proteins, which, in association with various lipids and carbohydrates, form structures of the various intracellular organelles discussed in Chapter 2. However, most of the proteins are enzymes that catalyze different chemical reactions in the cells. For example, enzymes promote all the oxidative reactions that supply energy to the cell, along with synthesis of all the cell chemicals, such as lipids, glycogen, and adenosine triphosphate (ATP).
برخی از پروتئین‌های سلولی پروتئین‌های ساختاری هستند که در ارتباط با لیپیدها و کربوهیدرات‌های مختلف، ساختاری از اندامک‌های درون سلولی مختلف را که در فصل ۲ مورد بحث قرار گرفت، تشکیل می‌دهند. با این حال، بیشتر پروتئین‌ها آنزیم‌هایی هستند که واکنش‌های شیمیایی مختلف را در سلول‌ها کاتالیز می‌کنند. به عنوان مثال، آنزیم‌ها تمام واکنش‌های اکسیداتیو که انرژی سلول را تامین می‌کنند، همراه با سنتز تمام مواد شیمیایی سلول مانند لیپیدها، گلیکوژن و آدنوزین تری فسفات (ATP) را ترویج می‌کنند.
CELL NUCLEUS GENES CONTROL PROTEIN SYNTHESIS
In the cell nucleus, large numbers of genes are attached end on end in extremely long, double-stranded helical molecules of DNA having molecular weights measured in the billions. A very short segment of such a molecule is shown in Figure 3-2. This molecule is composed of several simple chemical compounds bound together in a regular pattern, the details of which are explained in the next few paragraphs.
ژن‌های هسته سلول سنتز پروتئین را کنترل می‌کنند
در هسته سلول، تعداد زیادی از ژن‌ها به مولکولهای مارپیچ دو رشته‌ای بسیار طولانی DNA که وزن مولکولی آنها میلیاردها اندازه‌گیری می‌شود، سر به سر متصل می‌شوند. بخش بسیار کوتاهی از چنین مولکولی در شکل ۳-۲ نشان داده شده است. این مولکول از چندین ترکیب شیمیایی ساده تشکیل شده است که در یک الگوی منظم به هم متصل شده اند که جزئیات آن در چند پاراگراف بعدی توضیح داده شده است.
Building Blocks of DNA
Figure 3-3 shows the basic chemical compounds involved in the formation of DNA. These compounds include the following: (1) phosphoric acid; (2) a sugar called deoxyribose; and (3) four nitrogenous bases (two purines, adenine and guanine, and two pyrimidines, thymine and cytosine). The phosphoric acid and deoxyribose form the two helical strands that are the backbone of the DNA molecule, and the nitrogenous bases lie between the two strands and connect them, as illustrated in Figure 3-2.
بلوک‌های سازنده DNA
شکل ۳-۳ ترکیبات شیمیایی اساسی دخیل در تشکیل DNA را نشان می‌دهد. این ترکیبات شامل موارد زیر است: (۱) اسید فسفریک. (۲) قندی به نام دئوکسی ریبوز. و (۳) چهار باز نیتروژن دار (دو پورین، آدنین و گوانین، و دو پیریمیدین، تیمین و سیتوزین). اسید فسفریک و دئوکسی ریبوز دو رشته مارپیچ را تشکیل می‌دهند که ستون فقرات مولکول DNA هستند و بازهای نیتروژنی بین دو رشته قرار گرفته و آنها را به هم متصل می‌کنند، همانطور که در شکل ۳-۲ نشان داده شده است.
Nucleotides
The first stage of DNA formation is to combine one molecule of phosphoric acid, one molecule of deoxyribose, and one of the four bases to form an acidic nucleotide. Four separate nucleotides are thus formed, one for each of the four bases: deoxyadenylic, deoxythymidylic, deoxyguanylic, and deoxycytidylic acids. Figure 3-4 shows the chemical structure of deoxyadenylic acid, and Figure 3-5 shows simple symbols for the four nucleotides that form DNA.
نوکلئوتیدها
اولین مرحله از تشکیل DNA ترکیب یک مولکول اسید فسفریک، یک مولکول دئوکسی ریبوز و یکی از چهار باز برای تشکیل یک نوکلئوتید اسیدی است. بنابراین چهار نوکلئوتید جداگانه تشکیل می‌شود، یکی برای هر یک از چهار باز: اسیدهای دئوکسی آدنیلیک، دی اکسی تیمیدیلیک، دی اکسی گوانیلیک و دی اکسی سیتیدیلیک. شکل ۳-۴ ساختار شیمیایی اسید دئوکسی دنیلیک را نشان می‌دهد و شکل ۳-۵ نمادهای ساده ای را برای چهار نوکلئوتید تشکیل دهنده DNA نشان می‌دهد.
Figure 3-1 The general schema whereby genes control cell function. mRNA, Messenger RNA.
شکل ۳-۱ طرح کلی که به موجب آن ژن‌ها عملکرد سلول را کنترل می‌کنند. mRNA، RNA پیام رسان.
Figure 3-2 The helical double-stranded structure of the gene. The outside strands are composed of phosphoric acid and the sugar deoxyribose. The internal molecules connecting the two strands of the helix are purine and pyrimidine bases, which determine the “code” of the gene.
شکل ۳-۲ ساختار دو رشته ای مارپیچی ژن. رشته‌های بیرونی از اسید فسفریک و قند دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. مولکولهای داخلی که دو رشته مارپیچ را به هم متصل می‌کنند، بازهای پورین و پیریمیدین هستند که «کد» ژن را تعیین می‌کنند.
Figure 3-3 The basic building blocks of DNA.
شکل ۳-۳ بلوک‌های ساختمانی اساسی DNA.
Nucleotides Are Organized to Form Two Strands of DNA Loosely Bound to Each Other
Figure 3-2 shows the manner in which multiple nucleo- tides are bound together to form two strands of DNA. The two strands are, in turn, loosely bonded with each other by weak cross-linkages, as illustrated in Figure 3-6 by the central dashed lines. Note that the backbone of each DNA strand is composed of alternating phosphoric acid and deoxyribose molecules. In turn, purine and pyrimidine bases are attached to the sides of the deoxyribose mol- ecules. Then, by means of loose hydrogen bonds (dashed lines) between the purine and pyrimidine bases, the two respective DNA strands are held together. Note the fol- lowing caveats, however:
1. Each purine base adenine of one strand always bonds with a pyrimidine base thymine of the other strand.
2. Each purine base guanine always bonds with a pyrimidine base cytosine.
نوکلئوتیدها به گونه ای سازماندهی شده اند که دو رشته DNA را تشکیل دهند که به طور سست به یکدیگر متصل شده اند
شکل ۳-۲ روشی را نشان می‌دهد که در آن نوکلئوتیدهای متعدد به یکدیگر متصل می‌شوند تا دو رشته DNA را تشکیل دهند. همانطور که در شکل ۳-۶ توسط خطوط چین مرکزی نشان داده شده است، دو رشته به نوبه خود با اتصالات عرضی ضعیف به یکدیگر متصل می‌شوند. توجه داشته باشید که ستون فقرات هر رشته DNA از مولکولهای اسید فسفریک متناوب و دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. به نوبه خود، پایه‌های پورین و پیریمیدین به طرفین مولکولهای دئوکسی ریبوز متصل می‌شوند. سپس با استفاده از پیوندهای هیدروژنی شل (خطوط بریده) بین بازهای پورین و پیریمیدین، دو رشته DNA مربوطه در کنار هم نگه داشته می‌شوند. اما به هشدارهای زیر توجه کنید:
1. هر آدنین پایه پورینی از یک رشته همیشه با یک پایه پیریمیدینی تیمین رشته دیگر پیوند دارد.
2. هر گوانین پایه پورینی همیشه با یک پایه پیریمیدین سیتوزین پیوند دارد.
Thus, in Figure 3-6, the sequence of complementary pairs of bases is CG, CG, GC, TA, CG, TA, GC, AT, and AT. Because of the looseness of the hydrogen bonds, the two strands can pull apart with ease, and they do so many times during the course of their function in the cell.
بنابراین، در شکل ۳-۶، دنباله جفت بازهای مکمل CG، CG، GC، TA، CG، TA، GC، AT و AT است. به دلیل شل بودن پیوندهای هیدروژنی، این دو رشته می‌توانند به راحتی از هم جدا شوند و این کار را بارها در طول عملکرد خود در سلول انجام می‌دهند.
To put the DNA of Figure 3-6 into its proper physical perspective, one could merely pick up the two ends and twist them into a helix. Ten pairs of nucleotides are pres- ent in each full turn of the helix in the DNA molecule.
برای قرار دادن DNA شکل ۳-۶ در منظر فیزیکی مناسب خود، فقط می‌توان دو انتهای آن را برداشت و آنها را به شکل یک مارپیچ پیچاند. ده جفت نوکلئوتید در هر چرخش کامل مارپیچ در مولکول DNA وجود دارد.
Figure 3-4.
Deoxyadenylic acid, one of the nucleotides that make up DNA.
شکل ۳-۴.
اسید دئوکسی دنیلیک، یکی از نوکلئوتیدهایی که DNA را می‌سازند.
Figure 3-5.
Symbols for the four nucleotides that combine to form DNA. Each nucleotide contains phosphoric acid (P), deoxyribose (D), and one of the four nucleotide bases: adenine (A); thymine (T); gua- nine (G); or cytosine (C).
شکل ۳-۵.
نمادهایی برای چهار نوکلئوتید که ترکیب می‌شوند و DNA را تشکیل می‌دهند. هر نوکلئوتید حاوی اسید فسفریک (P)، دئوکسی ریبوز (D) و یکی از چهار باز نوکلئوتیدی است: آدنین (A). تیمین (T)؛ گوانین (G); یا سیتوزین (C).
Figure 3-6.
Arrangement of deoxyribose nucleotides in a double strand of DNA.
شکل ۳-۶.
ترتیب نوکلئوتیدهای دئوکسی ریبوز در یک رشته دوگانه DNA.
GENETIC CODE
The importance of DNA lies in its ability to control the formation of proteins in the cell, which it achieves by means of a genetic code. That is, when the two strands of a DNA molecule are split apart, the purine and pyrimi- dine bases projecting to the side of each DNA strand are exposed, as shown by the top strand in Figure 3-7. It is these projecting bases that form the genetic code.
کد ژنتیکی
اهمیت DNA در توانایی آن در کنترل تشکیل پروتئین‌ها در سلول است که از طریق کد ژنتیکی به آن دست می‌یابد. یعنی زمانی که دو رشته یک مولکول DNA از هم جدا می‌شوند، بازهای پورین و پیریمیدین که به سمت هر رشته DNA بیرون می‌زند، در معرض دید قرار می‌گیرند، همانطور که توسط رشته بالایی در شکل ۳-۷ نشان داده شده است. این پایگاه‌های برآمده هستند که کد ژنتیکی را تشکیل می‌دهند.
The genetic code consists of successive “triplets” of bases-that is, each three successive bases is a code word. The successive triplets eventually control the sequence of amino acids in a protein molecule that is to be synthe- sized in the cell. Note in Figure 3-6 that the top strand of DNA, reading from left to right, has the genetic code GGC, AGA, CTT, with the triplets being separated from one another by the arrows. As we follow this genetic code through Figure 3-7 and Figure 3-8, we see that these three respective triplets are responsible for successive placement of the three amino acids, proline, serine, and glutamic acid, in a newly formed molecule of protein.
کد ژنتیکی متشکل از “سه گانه” پی در پی از پایه است – یعنی هر سه پایه متوالی یک کلمه رمز است. سه قلوهای متوالی در نهایت توالی اسیدهای آمینه را در یک مولکول پروتئینی که قرار است در سلول سنتز شود، کنترل می‌کنند. در شکل ۳-۶ توجه داشته باشید که رشته بالای DNA که از چپ به راست خوانده می‌شود، دارای کد ژنتیکی GGC، AGA، CTT است که سه قلوها توسط فلش ها از یکدیگر جدا می‌شوند. همانطور که این کد ژنتیکی را از طریق شکل ۳-۷ و شکل ۳-۸ دنبال می‌کنیم، می‌بینیم که این سه سه قلو مربوطه مسئول قرار دادن متوالی سه اسید آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک در یک مولکول تازه تشکیل شده از پروتئین هستند.
Figure 3-7.
Combination of ribose nucleotides with a strand of DNA to form a molecule of RNA that carries the genetic code from the gene to the cytoplasm. The RNA polymerase enzyme moves along the DNA strand and builds the RNA mol- ecule.
شکل ۳-۷.
ترکیب نوکلئوتیدهای ریبوز با رشته‌ای از DNA برای تشکیل مولکولی از RNA که کد ژنتیکی را از ژن به سیتوپلاسم منتقل می‌کند. آنزیم RNA پلیمراز در طول رشته DNA حرکت می‌کند و مولکول RNA را می‌سازد.
Figure 3-8.
A portion of an RNA molecule showing three RNA codons-CCG, UCU, and GAA-that control attachment of the three amino acids, proline, serine, and glutamic acid, respectively, to the growing RNA chain.
شکل ۳-۸.
بخشی از یک مولکول RNA که سه کدون RNA-CCG، UCU و GAA را نشان می‌دهد که اتصال سه آمینو اسید، پرولین، سرین، و اسید گلوتامیک را به ترتیب به زنجیره RNA در حال رشد کنترل می‌کنند.
TRANSCRIPTION-TRANSFER OF CELL NUCLEUS DNA CODE TO CYTOPLASM RNA CODE
Because DNA is located in the cell nucleus, yet most of the cell functions are carried out in the cytoplasm, there must be some means for DNA genes of the nucleus to control chemical reactions of the cytoplasm. This control is achieved through the intermediary of another type of nucleic acid, RNA, the formation of which is controlled by DNA of the nucleus. Thus, as shown in Figure 3-7, the code is transferred to RNA in a process called transcrip- tion. The RNA, in turn, diffuses from the nucleus through nuclear pores into the cytoplasmic compartment, where it controls protein synthesis.
رونویسی-انتقال کد DNA هسته سلول به کد RNA سیتوپلاسم
از آنجایی که DNA در هسته سلول قرار دارد، با این حال بیشتر عملکردهای سلولی در سیتوپلاسم انجام می‌شود، باید وسیله ای برای ژن‌های DNA هسته برای کنترل واکنش‌های شیمیایی سیتوپلاسم وجود داشته باشد. این کنترل با واسطه نوع دیگری از اسید نوکلئیک یعنی RNA که تشکیل آن توسط DNA هسته کنترل می‌شود، به دست می‌آید. بنابراین، همانطور که در شکل ۳-۷ نشان داده شده است، کد در فرآیندی به نام رونویسی به RNA منتقل می‌شود. RNA به نوبه خود از هسته از طریق منافذ هسته ای به بخش سیتوپلاسمی‌منتشر می‌شود، جایی که سنتز پروتئین را کنترل می‌کند.
RNA IS SYNTHESIZED IN THE NUCLEUS FROM A DNA TEMPLATE
During RNA synthesis, the two strands of DNA separate temporarily; one of these strands is used as a template for synthesis of an RNA molecule. The code triplets in the DNA result in the formation of complementary code trip- lets (called codons) in the RNA. These codons, in turn, will control the sequence of amino acids in a protein to be synthesized in the cell cytoplasm.
RNA از یک الگوی DNA در هسته سنتز می‌شود
در طول سنتز RNA، دو رشته DNA به طور موقت از هم جدا می‌شوند. یکی از این رشته‌ها به عنوان الگوی سنتز یک مولکول RNA استفاده می‌شود. سه گانه کد در DNA منجر به تشکیل تریلت‌های کد مکمل (به نام کدون) در RNA می‌شود. این کدون‌ها به نوبه خود، توالی اسیدهای آمینه را در پروتئینی که در سیتوپلاسم سلولی سنتز می‌شود، کنترل می‌کنند.
Building Blocks of RNA. The basic building blocks of RNA are almost the same as those of DNA, except for two differences. First, the sugar deoxyribose is not used in RNA formation. In its place is another sugar of slightly different composition, ribose, which contains an extra hy- droxyl ion appended to the ribose ring structure. Second, thymine is replaced by another pyrimidine, uracil.
بلوک‌های سازنده RNA. بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA تقریباً مشابه DNA هستند، به جز دو تفاوت. اول اینکه قند دئوکسی ریبوز در تشکیل RNA استفاده نمی‌شود. به جای آن قند دیگری با ترکیب کمی‌متفاوت به نام ریبوز وجود دارد که حاوی یک یون هیدروکسیل اضافی است که به ساختار حلقه ریبوز اضافه شده است. دوم اینکه تیمین با پیریمیدین دیگری به نام اوراسیل جایگزین می‌شود.
Formation of RNA Nucleotides. The basic building blocks of RNA form RNA nucleotides, exactly as described previously for DNA synthesis. Here again, four separate nucleotides are used to form RNA. These nucleotides contain the bases adenine, guanine, cytosine, and uracil. Note that these bases are the same as in DNA, except that uracil in RNA replaces thymine in DNA.
تشکیل نوکلئوتیدهای RNA . بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA نوکلئوتیدهای RNA را تشکیل می‌دهند، دقیقاً همانطور که قبلاً برای سنتز DNA توضیح داده شد. در اینجا دوباره از چهار نوکلئوتید مجزا برای تشکیل RNA استفاده می‌شود. این نوکلئوتیدها حاوی بازهای آدنین، گوانین، سیتوزین و اوراسیل هستند. توجه داشته باشید که این بازها مانند DNA هستند، با این تفاوت که اوراسیل در RNA جایگزین تیمین در DNA می‌شود.
“Activation” of RNA Nucleotides. The next step in the synthesis of RNA is “activation” of RNA nucleotides by an enzyme, RNA polymerase. This activation occurs by add- ing two extra phosphate radicals to each nucleotide to form triphosphates (shown in Figure 3-7 by the two RNA nucleo- tides to the far right during RNA chain formation). These last two phosphates are combined with the nucleotide by high-energy phosphate bonds derived from ATP in the cell.
“فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA. مرحله بعدی در سنتز RNA “فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA توسط آنزیمی‌به نام RNA پلیمراز است. این فعال سازی با افزودن دو رادیکال فسفات اضافی به هر نوکلئوتید برای تشکیل تری فسفات (در شکل ۳-۷ توسط دو نوکلئوتید RNA در سمت راست در طول تشکیل زنجیره RNA نشان داده شده است) رخ می‌دهد. این دو فسفات آخر با نوکلئوتید توسط پیوندهای فسفات پرانرژی مشتق شده از ATP در سلول ترکیب می‌شوند.
The result of this activation process is that large quan- tities of ATP energy are made available to each of the nucleotides. This energy is used to promote chemical reactions that add each new RNA nucleotide at the end of the developing RNA chain.
نتیجه این فرآیند فعال سازی این است که مقادیر زیادی انرژی ATP در اختیار هر یک از نوکلئوتیدها قرار می‌گیرد. این انرژی برای ترویج واکنش‌های شیمیایی استفاده می‌شود که هر نوکلئوتید RNA جدید را در انتهای زنجیره RNA در حال توسعه اضافه می‌کند.
RNA CHAIN ASSEMBLY FROM ACTIVATED NUCLEOTIDES USING THE DNA STRAND AS A TEMPLATE
As shown in Figure 3-7, assembly of RNA is accomplished under the influence of an enzyme, RNA polymerase. This large protein enzyme has many functional properties nec- essary for formation of RNA, as follows:
مونتاژ زنجیره RNA از نوکلئوتیدهای فعال شده با استفاده از رشته DNA به عنوان یک الگو
همانطور که در شکل ۳-۷ نشان داده شده است، مونتاژ RNA تحت تأثیر یک آنزیم، RNA پلیمراز انجام می‌شود. این آنزیم پروتئینی بزرگ دارای خواص عملکردی بسیاری است که برای تشکیل RNA ضروری است، به شرح زیر:
۱. In the DNA strand immediately ahead of the gene to be transcribed is a sequence of nucleotides called the promoter. The RNA polymerase has an appro- priate complementary structure that recognizes this promoter and becomes attached to it, which is the essential step for initiating the formation of RNA.
2. After the RNA polymerase attaches to the promot- er, the polymerase causes unwinding of about two turns of the DNA helix and separation of the un- wound portions of the two strands.
3. The polymerase then moves along the DNA strand, temporarily unwinding and separating the two DNA strands at each stage of its movement. As it moves along, at each stage it adds a new activated RNA nucleotide to the end of the newly forming RNA chain through the following steps:
a. First, it causes a hydrogen bond to form between the end base of the DNA strand and the base of an RNA nucleotide in the nucleoplasm.
b. Then, one at a time, the RNA polymerase breaks two of the three phosphate radicals away from each of these RNA nucleotides, liberating large amounts of energy from the broken high-energy phosphate bonds. This energy is used to cause covalent linkage of the remaining phosphate on the nucleotide with the ribose on the end of the growing RNA chain.
c. When the RNA polymerase reaches the end of
the DNA gene, it encounters a new sequence of DNA nucleotides called the chain-terminating sequence, which causes the polymerase and the newly formed RNA chain to break away from the DNA strand. The polymerase then can be used again and again to form more new RNA chains.
d. As the new RNA strand is formed, its weak hy- drogen bonds with the DNA template break away because the DNA has a high affinity for rebonding with its own complementary DNA strand. Thus, the RNA chain is forced away from the DNA and is released into the nucleoplasm.
۱. در رشته DNA بلافاصله جلوتر از ژنی که قرار است رونویسی شود، دنباله ای از نوکلئوتیدها به نام پروموتر وجود دارد. RNA پلیمراز دارای ساختار مکمل مناسبی است که این پروموتر را می‌شناسد و به آن متصل می‌شود که گام اساسی برای شروع تشکیل RNA است.
2. پس از اینکه RNA پلیمراز به پروموتر متصل شد، پلیمراز باعث باز شدن حدود دو چرخش مارپیچ DNA و جدا شدن بخش‌های از هم گسیخته دو رشته می‌شود.
3. سپس پلیمراز در امتداد رشته DNA حرکت می‌کند و به طور موقت دو رشته DNA را در هر مرحله از حرکت خود باز کرده و از هم جدا می‌کند. همانطور که در امتداد حرکت می‌کند، در هر مرحله یک نوکلئوتید RNA فعال جدید را از طریق مراحل زیر به انتهای زنجیره RNA تازه تشکیل شده اضافه می‌کند:
الف ابتدا باعث ایجاد پیوند هیدروژنی بین پایه انتهایی رشته DNA و پایه یک نوکلئوتید RNA در نوکلئوپلاسم می‌شود.
ب سپس، یکی یکی، RNA پلیمراز دو رادیکال از سه رادیکال فسفات را از هر یک از این نوکلئوتیدهای RNA جدا می‌کند و مقادیر زیادی انرژی را از پیوندهای فسفات پرانرژی شکسته شده آزاد می‌کند. این انرژی برای ایجاد پیوند کووالانسی فسفات باقی مانده روی نوکلئوتید با ریبوز در انتهای زنجیره RNA در حال رشد استفاده می‌شود.
ج وقتی RNA پلیمراز به انتهای آن می‌رسد
ژن DNA، با توالی جدیدی از نوکلئوتیدهای DNA به نام توالی پایان دهنده زنجیره مواجه می‌شود که باعث می‌شود پلیمراز و زنجیره RNA تازه تشکیل شده از رشته DNA جدا شوند. سپس پلیمراز می‌تواند بارها و بارها برای تشکیل زنجیره‌های RNA جدید بیشتر مورد استفاده قرار گیرد.
د همانطور که رشته RNA جدید تشکیل می‌شود، پیوندهای ضعیف هیدروژنی آن با الگوی DNA از بین می‌رود زیرا DNA میل ترکیبی بالایی برای پیوند مجدد با رشته DNA مکمل خود دارد. بنابراین، زنجیره RNA از DNA خارج می‌شود و به نوکلئوپلاسم رها می‌شود.
Therefore, the code that is present in the DNA strand is eventually transmitted in complementary form to the RNA chain. The ribose nucleotide bases always combine with the deoxyribose bases in the following combinations:
DNA Base /RNA Base
بنابراین کدی که در رشته DNA وجود دارد در نهایت به شکل مکمل به زنجیره RNA منتقل می‌شود. بازهای نوکلئوتیدی ریبوز همیشه با بازهای دئوکسی ریبوز در ترکیبات زیر ترکیب می‌شوند:
پایگاه DNA / پایگاه RNA
There Are Several Different Types of RNA. As research on RNA has continued to advance, many different types of RNA have been discovered. Some types of RNA are in- volved in protein synthesis, whereas other types serve gene regulatory functions or are involved in posttranscription- al modification of RNA. The functions of some types of RNA, especially those that do not appear to code for pro- teins, are still mysterious. The following six types of RNA play independent and different roles in protein synthesis:
چندین نوع مختلف از RNA وجود دارد. همانطور که تحقیقات در مورد RNA به پیشرفت ادامه داده است، انواع مختلفی از RNA کشف شده است. برخی از انواع RNA در سنتز پروتئین نقش دارند، در حالی که انواع دیگر عملکردهای تنظیمی‌ژن را انجام می‌دهند یا در اصلاح پس از رونویسی RNA نقش دارند. عملکرد برخی از انواع RNA، به ویژه آنهایی که به نظر نمی‌رسد برای پروتئین‌ها کد کنند، هنوز مرموز است. شش نوع RNA زیر نقش مستقل و متفاوتی در سنتز پروتئین دارند:
۱. Precursor messenger RNA (pre-mRNA) is a large, immature, single strand of RNA that is processed in the nucleus to form mature messenger RNA (mRNA). The pre-RNA includes two different types of segments, called introns, which are removed by a process called splicing, and exons, which are re- tained in the final mRNA.
2. Small nuclear RNA (snRNA) directs the splicing of pre-mRNA to form mRNA.
3. Messenger RNA (mRNA) carries the genetic code to the cytoplasm for controlling the type of protein formed.
4. Transfer RNA (tRNA) transports activated amino acids to the ribosomes to be used in assembling the protein molecule.
5. Ribosomal RNA, along with about 75 different pro- teins, forms ribosomes, the physical and chemical.
6. MicroRNAs (miRNAs) are single-stranded RNA molecules of 21 to 23 nucleotides that can regulate gene transcription and translation.
۱. RNA پیام رسان پیش ساز (pre-mRNA) یک رشته بزرگ، نابالغ و تک رشته RNA است که در هسته پردازش می‌شود تا RNA پیام رسان بالغ (mRNA) را تشکیل دهد. pre-RNA شامل دو نوع مختلف بخش به نام‌های اینترون است که با فرآیندی به نام splicing حذف می‌شوند و اگزون‌ها که در mRNA نهایی باقی می‌مانند.
2. RNA هسته ای کوچک (snRNA) پیرایش pre-mRNA را برای تشکیل mRNA هدایت می‌کند.
3. RNA پیام رسان (mRNA) کد ژنتیکی را برای کنترل نوع پروتئین تشکیل شده به سیتوپلاسم حمل می‌کند.
4. RNA انتقالی (tRNA) اسیدهای آمینه فعال شده را به ریبوزوم‌ها منتقل می‌کند تا در مونتاژ مولکول پروتئین استفاده شود.
5. RNA ریبوزومی، همراه با حدود ۷۵ پروتئین مختلف، ریبوزوم‌های فیزیکی و شیمیایی را تشکیل می‌دهد.
6. MicroRNAها (miRNAs) مولکولهای RNA تک رشته ای از ۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید هستند که می‌توانند رونویسی و ترجمه ژن را تنظیم کنند.
MESSENGER RNA-THE CODONS
Messenger RNA molecules are long single RNA strands that are suspended in the cytoplasm. These molecules are composed of several hundred to several thousand RNA nucleotides in unpaired strands, and they contain codons that are exactly complementary to the code triplets of the DNA genes. Figure 3-8 shows a small segment of mRNA. Its codons are CCG, UCU, and GAA, which are the codons for the amino acids proline, serine, and glutamic acid. The transcription of these codons from the DNA molecule to the RNA molecule is shown in Figure 3-7.
RNA پیام رسان – کدون‌ها
مولکولهای RNA پیام رسان رشته‌های تک RNA بلندی هستند که در سیتوپلاسم معلق هستند. این مولکول‌ها از چند صد تا چند هزار نوکلئوتید RNA در رشته‌های جفت نشده تشکیل شده اند و حاوی کدون‌هایی هستند که دقیقا مکمل سه گانه کد ژن‌های DNA هستند. شکل ۳-۸ بخش کوچکی از mRNA را نشان می‌دهد. کدونهای آن CCG، UCU و GAA هستند که کدونهای اسیدهای آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک هستند. رونویسی این کدون‌ها از مولکول DNA به مولکول RNA در شکل ۳-۷ نشان داده شده است.
RNA Codons for the Different Amino Acids. Table 3-1 lists the RNA codons for the 20 common amino acids found in protein molecules. Note that most of the amino acids are represented by more than one codon; also, one codon represents the signal “start manufacturing the pro- tein molecule,” and three codons represent “stop manu- facturing the protein molecule.” In Table 3-1, these two types of codons are designated CI for “chain-initiating” or “start” codon and CT for “chain-terminating” or “stop” codon.
کدونهای RNA برای اسیدهای آمینه مختلف. جدول ۳-۱ کدونهای RNA 20 اسید آمینه رایج موجود در مولکولهای پروتئین را فهرست می‌کند. توجه داشته باشید که اکثر اسیدهای آمینه با بیش از یک کدون نمایش داده می‌شوند. همچنین، یک کدون نشان دهنده سیگنال “شروع ساخت مولکول پروتئین” و سه کدون نشان دهنده “توقف ساخت مولکول پروتئین” است. در جدول ۳-۱، این دو نوع کدون CI برای کدون “شروع زنجیره” یا “شروع” و CT برای کدون “پایان زنجیر” یا “توقف” تعیین شده است.
Table 3-1 RNA Codons for Amino Acids and for Start and Stop
جدول ۳-۱ کدونهای RNA برای اسیدهای آمینه و برای شروع و توقف
TRANSFER RNA-THE ANTICODONS
Another type of RNA that is essential for protein synthesis is called transfer RNA (tRNA) because it transfers amino acids to protein molecules as the protein is being syn- thesized. Each type of tRNA combines specifically with 1 of the 20 amino acids that are to be incorporated into proteins. The tRNA then acts as a carrier to transport its specific type of amino acid to the ribosomes, where pro- tein molecules are forming. In the ribosomes, each spe- cific type of tRNA recognizes a particular codon on the mRNA (described later) and thereby delivers the appro- priate amino acid to the appropriate place in the chain of the newly forming protein molecule.
انتقال RNA – آنتی کدون‌ها
نوع دیگری از RNA که برای سنتز پروتئین ضروری است، RNA انتقالی (tRNA) نامیده می‌شود، زیرا در هنگام سنتز پروتئین، اسیدهای آمینه را به مولکولهای پروتئین منتقل می‌کند. هر نوع tRNA به طور خاص با ۱ اسید آمینه از ۲۰ اسید آمینه ای که قرار است در پروتئین‌ها ترکیب شود ترکیب می‌شود. سپس tRNA به عنوان یک حامل برای انتقال نوع خاصی از اسید آمینه خود به ریبوزوم‌ها، جایی که مولکولهای پروتئین در حال تشکیل هستند، عمل می‌کند. در ریبوزوم‌ها، هر نوع خاصی از tRNA یک کدون خاص را روی mRNA تشخیص می‌دهد (که در ادامه توضیح داده شد) و در نتیجه اسید آمینه مناسب را به محل مناسب در زنجیره مولکول پروتئین تازه تشکیل می‌دهد.
Transfer RNA, which contains only about 80 nucleo- tides, is a relatively small molecule in comparison with mRNA. It is a folded chain of nucleotides with a cloverleaf appearance similar to that shown in Figure 3-9. At one end of the molecule there is always an adenylic acid to which the transported amino acid attaches at a hydroxyl group of the ribose in the adenylic acid.
RNA انتقالی که تنها حاوی حدود ۸۰ نوکلئوتید است، مولکولی نسبتاً کوچک در مقایسه با mRNA است. این یک زنجیره چین خورده از نوکلئوتیدها با ظاهری شبیه برگ شبدری است که در شکل ۳-۹ نشان داده شده است. در یک انتهای مولکول همیشه یک اسید آدنیلیک وجود دارد که اسید آمینه منتقل شده در یک گروه هیدروکسیل ریبوز در اسید آدنیلیک به آن متصل می‌شود.
Because the function of tRNA is to cause attachment of a specific amino acid to a forming protein chain, it is essential that each type of tRNA also have specificity for a particular codon in the mRNA. The specific code in the tRNA that allows it to recognize a specific codon is again a triplet of nucleotide bases and is called an anticodon. This anticodon is located approximately in the middle of the tRNA molecule (at the bottom of the cloverleaf con- figuration shown in Figure 3-9). During formation of the protein molecule, the anticodon bases combine loosely by hydrogen bonding with the codon bases of the mRNA. In this way, the respective amino acids are lined up one after another along the mRNA chain, thus establishing the appropriate sequence of amino acids in the newly form- ing protein molecule. Figure 3-9. A messenger RNA strand is moving through two ribo- somes. As each codon passes through, an amino acid is added to the growing protein chain, which is shown in the right-hand ribosome. The transfer RNA molecule transports each specific amino acid to the newly forming protein.
از آنجا که عملکرد tRNA ایجاد اتصال یک اسید آمینه خاص به یک زنجیره پروتئینی در حال تشکیل است، ضروری است که هر نوع tRNA دارای ویژگی برای کدون خاصی در mRNA باشد. کد خاصی در tRNA که به آن اجازه می‌دهد یک کدون خاص را تشخیص دهد، دوباره یک سه قلو از بازهای نوکلئوتیدی است و آنتی کدون نامیده می‌شود. این آنتی کدون تقریباً در وسط مولکول tRNA قرار دارد (در پایین شکل برگ شبدر که در شکل ۳-۹ نشان داده شده است). در طول تشکیل مولکول پروتئین، بازهای آنتی کدون به طور آزاد با پیوند هیدروژنی با بازهای کدونی mRNA ترکیب می‌شوند. به این ترتیب، آمینو اسیدهای مربوطه یکی پس از دیگری در امتداد زنجیره mRNA ردیف می‌شوند، بنابراین توالی مناسبی از اسیدهای آمینه در مولکول پروتئین تازه تشکیل شده ایجاد می‌شود. شکل ۳-۹. یک رشته RNA پیام رسان از میان دو ریبوزوم در حال حرکت است. با عبور هر کدون، یک اسید آمینه به زنجیره پروتئینی در حال رشد اضافه می‌شود که در ریبوزوم سمت راست نشان داده شده است. مولکول RNA انتقالی هر اسید آمینه خاص را به پروتئین تازه تشکیل شده منتقل می‌کند.
RIBOSOMAL RNA
The third type of RNA in the cell is ribosomal RNA, which constitutes about 60% of the ribosome. The remain- der of the ribosome is protein, including about 75 types of proteins that are both structural proteins and enzymes needed to manufacture proteins.
RNA ریبوزومی
سومین نوع RNA در سلول، RNA ریبوزومی‌است که حدود ۶۰ درصد ریبوزوم را تشکیل می‌دهد. باقیمانده ریبوزوم پروتئین است، شامل حدود ۷۵ نوع پروتئین که هم پروتئین‌های ساختاری و هم آنزیم‌های مورد نیاز برای ساخت پروتئین هستند.
The ribosome is the physical structure in the cytoplasm on which proteins are actually synthesized. However, it always functions in association with the other two types of RNA; tRNA transports amino acids to the ribosome for incorporation into the developing protein, whereas mRNA provides the information necessary for sequenc- ing the amino acids in proper order for each specific type of protein to be manufactured. Thus, the ribosome acts as a manufacturing plant in which the protein molecules are formed.
ریبوزوم ساختار فیزیکی در سیتوپلاسم است که پروتئین‌ها در واقع روی آن سنتز می‌شوند. با این حال، همیشه در ارتباط با دو نوع دیگر RNA عمل می‌کند. tRNA آمینو اسیدها را برای ادغام در پروتئین در حال رشد به ریبوزوم منتقل می‌کند، در حالی که mRNA اطلاعات لازم برای توالی‌بندی اسیدهای آمینه به ترتیب مناسب برای هر نوع خاص از پروتئین را فراهم می‌کند. بنابراین، ریبوزوم به عنوان یک کارخانه تولیدی عمل می‌کند که در آن مولکولهای پروتئین تشکیل می‌شوند.
Formation of Ribosomes in the Nucleolus. The DNA genes for the formation of ribosomal RNA are located in five pairs of chromosomes in the nucleus. Each of these chromosomes contains many duplicates of these particu- lar genes because of the large amounts of ribosomal RNA required for cellular function.
تشکیل ریبوزوم در هسته. ژن‌های DNA برای تشکیل RNA ریبوزومی‌در پنج جفت کروموزوم در هسته قرار دارند. هر یک از این کروموزوم‌ها به دلیل مقادیر زیادی RNA ریبوزومی‌مورد نیاز برای عملکرد سلولی، دارای تکرارهای زیادی از این ژن‌های خاص هستند.
As the ribosomal RNA forms, it collects in the nucleo- lus, a specialized structure lying adjacent to the chromo- somes.When large amounts of ribosomal RNA are being synthesized, as occurs in cells that manufacture large amounts of protein, the nucleolus is a large structure, whereas in cells that synthesize little protein, the nucle- olus may not even be seen. Ribosomal RNA is specially processed in the nucleolus, where it binds with ribosomal proteins to form granular condensation products that are primordial subunits of ribosomes. These subunits are then released from the nucleolus and transported through the large pores of the nuclear envelope to almost all parts of the cytoplasm. After the subunits enter the cytoplasm, they are assembled to form mature functional ribosomes. Therefore, proteins are formed in the cytoplasm of the cell, but not in the cell nucleus, because the nucleus does not contain mature ribosomes.
همانطور که RNA ریبوزومی‌تشکیل می‌شود، در هسته، یک ساختار تخصصی که در مجاورت کروموزوم‌ها قرار دارد، جمع می‌شود. زمانی که مقادیر زیادی RNA ریبوزومی‌در حال سنتز است، همانطور که در سلول‌هایی که مقادیر زیادی پروتئین تولید می‌کنند، هسته یک ساختار بزرگ است، در حالی که در سلول‌های کوچک، پروتئین ممکن است حتی سنتز نشود. RNA ریبوزومی‌به طور ویژه در هسته پردازش می‌شود، جایی که با پروتئین‌های ریبوزومی‌متصل می‌شود تا محصولات متراکم دانه ای را تشکیل دهد که زیر واحدهای اولیه ریبوزوم هستند. سپس این زیر واحدها از هسته آزاد می‌شوند و از طریق منافذ بزرگ پوشش هسته به تقریباً تمام قسمت‌های سیتوپلاسم منتقل می‌شوند. پس از ورود زیرواحدها به سیتوپلاسم، آنها برای تشکیل ریبوزوم‌های عملکردی بالغ جمع می‌شوند. بنابراین، پروتئین‌ها در سیتوپلاسم سلول تشکیل می‌شوند، اما در هسته سلول تشکیل نمی‌شوند، زیرا هسته حاوی ریبوزوم‌های بالغ نیست.
miRNA AND SMALL INTERFERING RNA
A fourth type of RNA in the cell is microRNA (miRNA); miRNA are short (21 to 23 nucleotides) single-stranded RNA fragments that regulate gene expression (Figure 3-10). The miRNAs are encoded from the transcribed DNA of genes, but they are not translated into pro- teins and are therefore often called noncoding RNA. The miRNAs are processed by the cell into molecules that are complementary to mRNA and act to decrease gene expression. The generation of miRNAs involves special processing of longer primary precursor RNAs called pri- miRNAs, which are the primary transcripts of the gene. The pri-miRNAs are then processed in the cell nucleus by the microprocessor complex to pre-miRNAs, which are 70-nucleotide, stem loop structures. These pre-miRNAs are then further processed in the cytoplasm by a specific dicer enzyme that helps assemble an RNA-induced silenc- ing complex (RISC) and generates miRNAs.
miRNA و RNA مداخله گر کوچک
نوع چهارم RNA در سلول، microRNA (miRNA) است. miRNA قطعات RNA تک رشته ای کوتاه (۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید) هستند که بیان ژن را تنظیم می‌کنند (شکل ۳-۱۰). miRNAها از DNA رونویسی ژن‌ها کدگذاری می‌شوند، اما به پروتئین ترجمه نمی‌شوند و بنابراین اغلب RNA غیر کد کننده نامیده می‌شوند. miRNAها توسط سلول به مولکول‌هایی تبدیل می‌شوند که مکمل mRNA هستند و بیان ژن را کاهش می‌دهند. تولید miRNAها شامل پردازش ویژه RNAهای پیش ساز اولیه طولانی تر به نام primiRNAها است که رونوشت‌های اولیه ژن هستند. سپس pri-miRNAها در هسته سلول توسط کمپلکس ریزپردازنده به پیش miRNAها پردازش می‌شوند که ساختارهای حلقه بنیادی ۷۰ نوکلئوتیدی هستند. سپس این pre-miRNAها توسط یک آنزیم دایسر خاص در سیتوپلاسم پردازش می‌شوند که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده القا شده از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNAها را تولید می‌کند.
The miRNAs regulate gene expression by binding to the complementary region of the RNA and promoting repres- sion of translation or degradation of the mRNA before it can be translated by the ribosome. miRNAs are believed to play an important role in normal regulation of cell function, and alterations in miRNA function have been associated with diseases such as cancer and heart disease.
miRNAها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و ترویج سرکوب ترجمه یا تخریب mRNA قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند. اعتقاد بر این است که miRNAها نقش مهمی‌در تنظیم طبیعی عملکرد سلول دارند و تغییرات در عملکرد miRNA با بیماری‌هایی مانند سرطان و بیماری قلبی مرتبط است.
Another type of miRNA is small interfering RNA (siRNA), also called silencing RNA or short interfering RNA. The siRNAs are short, double-stranded RNA mol- ecules, comprised of 20 to 25 nucleotides, that interfere with expression of specific genes. siRNAs generally refer to synthetic miRNAs and can be administered to silence expression of specific genes. They are designed to avoid nuclear processing by the microprocessor complex and, after the siRNA enters the cytoplasm, it activates the RISC silencing complex, blocking the translation of mRNA. Because siRNAs can be tailored for any specific sequence in the gene, they can be used to block translation of any mRNA and therefore expression by any gene for which the nucleotide sequence is known. Researchers have pro- posed that siRNAs may become useful therapeutic tools to silence genes that contribute to the pathophysiology of diseases.
نوع دیگری از miRNA RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که RNA خاموش کننده یا RNA تداخلی کوتاه نیز نامیده می‌شود. siRNAها مولکولهای RNA کوتاه و دو رشته ای هستند که از ۲۰ تا ۲۵ نوکلئوتید تشکیل شده اند که با بیان ژن‌های خاص تداخل دارند. siRNAها عموما به miRNAهای مصنوعی اشاره دارند و می‌توانند برای خاموش کردن بیان ژن‌های خاص استفاده شوند. آنها برای جلوگیری از پردازش هسته ای توسط مجموعه ریزپردازنده طراحی شده اند و پس از ورود siRNA به سیتوپلاسم، مجتمع خاموش کننده RISC را فعال می‌کند و ترجمه mRNA را مسدود می‌کند. از آنجا که siRNAها را می‌توان برای هر توالی خاص در ژن تنظیم کرد، می‌توان از آنها برای جلوگیری از ترجمه هر mRNA و بنابراین بیان توسط هر ژنی که توالی نوکلئوتیدی برای آن شناخته شده است استفاده کرد. محققان پیشنهاد کرده‌اند که siRNAها ممکن است به ابزارهای درمانی مفیدی برای خاموش کردن ژن‌هایی تبدیل شوند که به پاتوفیزیولوژی بیماری‌ها کمک می‌کنند.
Figure 3-10. Regulation of gene expression by microRNA (miRNA). Primary miRNA (pri-miRNA), the primary transcripts of a gene pro- cessed in the cell nucleus by the microprocessor complex, are con- verted to pre-miRNAs. These pre-miRNAs are then further processed in the cytoplasm by dicer, an enzyme that helps assemble an RNA- induced silencing complex (RISC) and generates miRNAs. The miRNAs regulate gene expression by binding to the complementary region of the RNA and repressing translation or promoting degradation of the messenger RNA (mRNA) before it can be translated by the ribosome.
شکل ۳-۱۰. تنظیم بیان ژن توسط microRNA (miRNA). miRNA اولیه (pri-miRNA)، رونوشت‌های اولیه یک ژن که در هسته سلول توسط مجتمع ریزپردازنده پردازش می‌شود، به pre-miRNA تبدیل می‌شوند. سپس این pre-miRNAها در سیتوپلاسم توسط dicer پردازش می‌شوند، آنزیمی‌که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNAها را تولید می‌کند. miRNAها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و سرکوب ترجمه یا ترویج تخریب RNA پیام رسان (mRNA) قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند.
TRANSLATION-FORMATION OF PROTEINS ON THE RIBOSOMES
When a molecule of mRNA comes in contact with a ribosome, it travels through the ribosome, beginning at a predetermined end of the RNA molecule specified by an appropriate sequence of RNA bases called the chain- initiating codon. Then, as shown in Figure 3-9, while the mRNA travels through the ribosome, a protein molecule is formed, a process called translation. Thus, the ribo- some reads the codons of the mRNA in much the same way that a tape is read as it passes through the playback head of a tape recorder. Then, when a “stop” (or “chain- terminating”) codon slips past the ribosome, the end of a protein molecule is signaled, and the protein molecule is freed into the cytoplasm.
ترجمه-تشکیل پروتئین‌ها روی ریبوزوم‌ها
هنگامی‌که یک مولکول mRNA با یک ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند و از انتهای از پیش تعیین شده مولکول RNA که توسط یک دنباله مناسب از پایگاه‌های RNA مشخص شده است به نام کدون آغازگر زنجیره شروع می‌شود. سپس، همانطور که در شکل ۳-۹ نشان داده شده است، در حالی که mRNA از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند، یک مولکول پروتئین تشکیل می‌شود، فرآیندی که ترجمه نامیده می‌شود. بنابراین، ریبو برخی کدونهای mRNA را تقریباً به همان روشی می‌خواند که یک نوار هنگام عبور از سر پخش یک ضبط صوت خوانده می‌شود. سپس، هنگامی‌که یک کدون “ایست” (یا “خاتمه زنجیر”) از کنار ریبوزوم می‌لغزد، انتهای یک مولکول پروتئین علامت داده می‌شود و مولکول پروتئین به داخل سیتوپلاسم آزاد می‌شود.
Polyribosomes. A single mRNA molecule can form protein molecules in several ribosomes at the same time because the initial end of the RNA strand can pass to a successive ribosome as it leaves the first, as shown at the bottom left in Figure 3-9 and Figure 3-11. The protein molecules are in different stages of development in each ribosome. As a result, clusters of ribosomes frequently occur, with 3 to 10 ribosomes being attached to a single mRNA at the same time. These clusters are called polyri- bosomes.
پلی ریبوزوم‌ها یک مولکول mRNA منفرد می‌تواند همزمان مولکولهای پروتئینی را در چندین ریبوزوم تشکیل دهد زیرا انتهای اولیه رشته RNA می‌تواند با خروج از اولین ریبوزوم به یک ریبوزوم متوالی منتقل شود، همانطور که در پایین سمت چپ در شکل ۳-۹ و شکل ۳-۱۱ نشان داده شده است. مولکولهای پروتئین در هر ریبوزوم در مراحل مختلف رشد هستند. در نتیجه، خوشه‌هایی از ریبوزوم‌ها اغلب رخ می‌دهند، به طوری که ۳ تا ۱۰ ریبوزوم به طور همزمان به یک mRNA متصل می‌شوند. این خوشه‌ها پلی ریبوزوم نامیده می‌شوند.
An mRNA can cause formation of a protein molecule in any ribosome; there is no specificity of ribosomes for given types of protein. The ribosome is simply the physi- cal manufacturing plant in which the chemical reactions take place.
mRNA می‌تواند باعث تشکیل یک مولکول پروتئین در هر ریبوزوم شود. هیچ ویژگی ریبوزوم برای انواع خاصی از پروتئین وجود ندارد. ریبوزوم به سادگی کارخانه تولید فیزیکی است که واکنش‌های شیمیایی در آن انجام می‌شود.
Many Ribosomes Attach to the Endoplasmic Reticulum. In Chapter 2, we noted that many ribosomes become attached to the endoplasmic reticulum. This at- tachment occurs because the initial ends of many forming protein molecules have amino acid sequences that imme- diately attach to specific receptor sites on the endoplas- mic reticulum, causing these molecules to penetrate the reticulum wall and enter the endoplasmic reticulum ma- trix. This process gives a granular appearance to the por- tions of the reticulum where proteins are being formed and are entering the matrix of the reticulum.
بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. در فصل ۲، اشاره کردیم که بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. این اتصال به این دلیل اتفاق می‌افتد که انتهای اولیه بسیاری از مولکولهای پروتئینی تشکیل‌دهنده دارای توالی‌های اسید آمینه هستند که بلافاصله به مکان‌های گیرنده خاصی در شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند و باعث می‌شوند این مولکول‌ها به دیواره شبکه نفوذ کرده و وارد ماتریکس شبکه آندوپلاسمی‌شوند. این فرآیند به بخش‌هایی از شبکه که در آن پروتئین‌ها تشکیل شده و وارد ماتریکس شبکه می‌شوند، ظاهری دانه ای می‌دهد.
Figure 3-11 shows the functional relationship of mRNA to the ribosomes and the manner in which the ribosomes attach to the membrane of the endoplasmic reticulum. Note the process of translation occurring in several ribosomes at the same time in response to the same strand of mRNA. Note also the newly forming poly- peptide (protein) chains passing through the endoplasmic reticulum membrane into the endoplasmic matrix.
شکل ۳-۱۱ رابطه عملکردی mRNA را با ریبوزوم‌ها و نحوه اتصال ریبوزوم‌ها به غشای شبکه آندوپلاسمی‌را نشان می‌دهد. توجه داشته باشید که فرآیند ترجمه همزمان در چندین ریبوزوم در پاسخ به همان رشته mRNA رخ می‌دهد. همچنین به زنجیره‌های پلی پپتیدی (پروتئین) تازه تشکیل شده توجه کنید که از غشای شبکه آندوپلاسمی‌به داخل ماتریکس آندوپلاسمی‌عبور می‌کنند.
It should be noted that except in glandular cells, in which large amounts of protein-containing secretory ves- icles are formed, most proteins synthesized by the ribo- somes are released directly into the cytosol instead of into the endoplasmic reticulum. These proteins are enzymes and internal structural proteins of the cell.
لازم به ذکر است که به جز در سلول‌های غده ای، که در آن مقادیر زیادی وزیکول ترشحی حاوی پروتئین تشکیل می‌شود، اکثر پروتئین‌های سنتز شده توسط ریبوزوم‌ها به جای اینکه در شبکه آندوپلاسمی‌قرار گیرند، مستقیماً در سیتوزول آزاد می‌شوند. این پروتئین‌ها آنزیم‌ها و پروتئین‌های ساختاری داخلی سلول هستند.
Figure 3-11. The physical structure of the ribosomes, as well as their functional relationship to messenger RNA, transfer RNA, and the endo- plasmic reticulum during the forma- tion of protein molecules.
شکل ۳-۱۱. ساختار فیزیکی ریبوزوم‌ها و همچنین رابطه عملکردی آنها با RNA پیام رسان، RNA انتقالی و شبکه آندوپلاسمی‌در طول تشکیل مولکولهای پروتئین.
Chemical Steps in Protein Synthesis. Some of the chemical events that occur in the synthesis of a protein molecule are shown in Figure 3-12. This Fig. shows rep- resentative reactions for three separate amino acids, AA1, AA2, and AA20. The stages of the reactions are as follows:
مراحل شیمیایی در سنتز پروتئین. برخی از رویدادهای شیمیایی که در سنتز یک مولکول پروتئین رخ می‌دهد در شکل ۳-۱۲ نشان داده شده است. این شکل، واکنش‌های سه آمینو اسید مجزا، AA1، AA2 و AA20 را نشان می‌دهد. مراحل واکنش‌ها به شرح زیر است:
۱. Each amino acid is activated by a chemical pro- cess in which ATP combines with the amino acid to form an adenosine monophosphate complex with the amino acid, giving up two high-energy phos- phate bonds in the process.
2. The activated amino acid, having an excess of ener- gy, then combines with its specific tRNA to form an amino acid-tRNA complex and, at the same time, releases the adenosine monophosphate.
3. The tRNA carrying the amino acid complex then comes in contact with the mRNA molecule in the ribosome, where the anticodon of the tRNA attaches temporarily to its specific codon of the mRNA, thus lining up the amino acid in the appropriate se- quence to form a protein molecule.
۱. هر اسید آمینه توسط یک فرآیند شیمیایی فعال می‌شود که در آن ATP با اسید آمینه ترکیب می‌شود و یک کمپلکس آدنوزین مونوفسفات با اسید آمینه تشکیل می‌دهد و در این فرآیند دو پیوند فسفات با انرژی بالا ایجاد می‌کند.
2. آمینو اسید فعال شده که دارای انرژی اضافی است، سپس با tRNA اختصاصی خود ترکیب می‌شود و یک کمپلکس اسید آمینه-tRNA را تشکیل می‌دهد و در همان زمان، آدنوزین مونوفسفات آزاد می‌کند.
3. tRNA حامل کمپلکس اسید آمینه سپس با مولکول mRNA در ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، جایی که آنتی کدون tRNA به طور موقت به کدون اختصاصی mRNA خود متصل می‌شود، بنابراین اسید آمینه را در ترتیب مناسب برای تشکیل یک مولکول پروتئین ردیف می‌کند.
Then, under the influence of the enzyme peptidyl transferase (one of the proteins in the ribosome), peptide bonds are formed between the successive amino acids, thus adding progressively to the protein chain. These chemical events require energy from two additional high-energy phosphate bonds, making a total of four high-energy bonds used for each amino acid added to the protein chain. Thus, the synthesis of proteins is one of the most energy-consuming processes of the cell.
سپس تحت تأثیر آنزیم پپتیدیل ترانسفراز (یکی از پروتئین‌های موجود در ریبوزوم)، پیوندهای پپتیدی بین اسیدهای آمینه متوالی ایجاد می‌شود و به این ترتیب به تدریج به زنجیره پروتئین اضافه می‌شود. این رویدادهای شیمیایی به انرژی از دو پیوند فسفات پرانرژی اضافی نیاز دارند که در مجموع چهار پیوند پرانرژی را برای هر اسید آمینه اضافه شده به زنجیره پروتئین مورد استفاده قرار می‌دهد. بنابراین، سنتز پروتئین یکی از پر انرژی ترین فرآیندهای سلول است.
Peptide Linkage-Combination of Amino Acids. The successive amino acids in the protein chain combine with one another according to the typical reaction.
پیوند پپتیدی-ترکیب اسیدهای آمینه. آمینو اسیدهای متوالی در زنجیره پروتئین با توجه به واکنش معمولی با یکدیگر ترکیب می‌شوند.
In this chemical reaction, a hydroxyl radical (OH-) is removed from the COOH portion of the first amino acid, and a hydrogen (H+) of the NH, portion of the other amino acid is removed. These combine to form water, and the two reactive sites left on the two successive amino acids bond with each other, resulting in a single molecule. This process is called peptide linkage. As each additional amino acid is added, an additional peptide linkage is formed.
در این واکنش شیمیایی، یک رادیکال هیدروکسیل (OH-) از قسمت COOH اولین اسید آمینه، و یک هیدروژن (H+) از NH، بخشی از اسید آمینه دیگر حذف می‌شود. اینها ترکیب می‌شوند و آب را تشکیل می‌دهند و دو محل واکنشی که روی دو اسید آمینه متوالی باقی مانده اند با یکدیگر پیوند می‌یابند و در نتیجه یک مولکول واحد ایجاد می‌شود. این فرآیند پیوند پپتیدی نامیده می‌شود. همانطور که هر اسید آمینه اضافی اضافه می‌شود، یک پیوند پپتیدی اضافی تشکیل می‌شود.
SYNTHESIS OF OTHER SUBSTANCES IN THE CELL
Many thousand protein enzymes formed in the manner just described control essentially all the other chemical reactions that take place in cells. These enzymes promote synthesis of lipids, glycogen, purines, pyrimidines, and hundreds of other substances. We discuss many of these synthetic processes in relation to carbohydrate, lipid, and protein metabolism in Chapters 68 through 70. These sub- stances each contribute to the various functions of the cells.
سنتز مواد دیگر در سلول
هزاران آنزیم پروتئینی که به روشی که توضیح دادیم تشکیل شده اند، اساساً تمام واکنش‌های شیمیایی دیگری را که در سلول‌ها اتفاق می‌افتد کنترل می‌کنند. این آنزیم‌ها سنتز لیپیدها، گلیکوژن، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها و صدها ماده دیگر را تقویت می‌کنند. ما بسیاری از این فرآیندهای مصنوعی را در رابطه با متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و پروتئین در فصل‌های ۶۸ تا ۷۰ مورد بحث قرار می‌دهیم. این مواد هر کدام به عملکردهای مختلف سلول‌ها کمک می‌کنند.
CONTROL OF GENE FUNCTION AND BIOCHEMICAL ACTIVITY IN CELLS
From our discussion thus far, it is clear that the genes control both the physical and chemical functions of the cells. How- ever, the degree of activation of respective genes must also be controlled; otherwise, some parts of the cell might overgrow or some chemical reactions might overact until they kill the cell. Each cell has powerful internal feedback control mecha- nisms that keep the various functional operations of the cell in step with one another. For each gene (~20,000-25,000 genes in all), at least one such feedback mechanism exists. There are basically two methods whereby the biochem- ical activities in the cell are controlled: (1) genetic regula- tion, in which the degree of activation of the genes and the formation of gene products are themselves controlled, and (2) enzyme regulation, in which the activity levels of already formed enzymes in the cell are controlled.
کنترل عملکرد ژن و فعالیت بیوشیمیایی در سلول‌ها
از بحث ما تا کنون، واضح است که ژن‌ها عملکرد فیزیکی و شیمیایی سلول‌ها را کنترل می‌کنند. با این حال، درجه فعال شدن ژن‌های مربوطه نیز باید کنترل شود. در غیر این صورت، برخی از قسمت‌های سلول ممکن است بیش از حد رشد کنند یا برخی از واکنش‌های شیمیایی ممکن است بیش از حد عمل کنند تا زمانی که سلول را بکشند. هر سلول دارای مکانیسم‌های کنترل بازخورد داخلی قدرتمندی است که عملیات عملکردی مختلف سلول را با یکدیگر هماهنگ نگه می‌دارد. برای هر ژن (۲۰۰۰۰-۲۵۰۰۰ ژن در مجموع)، حداقل یک مکانیسم بازخوردی وجود دارد. اساساً دو روش وجود دارد که از طریق آنها فعالیت‌های بیوشیمیایی در سلول کنترل می‌شود: (۱) تنظیم ژنتیکی که در آن میزان فعال شدن ژن‌ها و تشکیل محصولات ژنی خود کنترل می‌شود و (۲) تنظیم آنزیمی‌که در آن سطح فعالیت آنزیم‌های قبلاً تشکیل شده در سلول کنترل می‌شود.
Figure 3-12. Chemical events in the formation of a pro- tein molecule. AMP, Adenosine monophosphate; ATP, adenosine triphosphate; GTP, guanosine triphosphate; tRNA, transfer RNA.
شکل ۳-۱۲. رویدادهای شیمیایی در تشکیل یک مولکول پروتئین. AMP، آدنوزین مونوفسفات؛ ATP، آدنوزین تری فسفات؛ GTP، گوانوزین تری فسفات؛ tRNA، RNA انتقالی.
GENETIC REGULATION
Genetic regulation, or regulation of gene expression, covers the entire process from transcription of the genetic code in the nucleus to the formation of proteins in the cytoplasm. Regulation of gene expression provides all living organisms with the ability to respond to changes in their environment. In animals that have many different types of cells, tissues, and organs, differential regulation of gene expression also permits the different cell types in the body to each perform their specialized functions. Although a cardiac myocyte contains the same genetic code as a renal tubular epithelial cell, many genes are expressed in cardiac cells that are not expressed in renal tubular cells. The ultimate measure of gene “expression” is whether (and how much) of the gene products (proteins) are produced because proteins carry out cell functions specified by the genes. Regulation of gene expression can occur at any point in the pathways of tran- scription, RNA processing, and translation.
تنظیم ژنتیک
تنظیم ژنتیکی یا تنظیم بیان ژن، کل فرآیند از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم را پوشش می‌دهد. تنظیم بیان ژن به همه موجودات زنده توانایی پاسخگویی به تغییرات محیطی را می‌دهد. در حیواناتی که انواع مختلفی از سلول‌ها، بافت‌ها و اندام‌ها دارند، تنظیم افتراقی بیان ژن نیز به انواع مختلف سلول‌های بدن اجازه می‌دهد تا هر کدام وظایف تخصصی خود را انجام دهند. اگرچه یک میوسیت قلبی دارای کد ژنتیکی مشابه سلول اپیتلیال لوله‌ای کلیه است، ژن‌های بسیاری در سلول‌های قلبی بیان می‌شوند که در سلول‌های لوله‌ای کلیوی بیان نمی‌شوند. معیار نهایی “بیان” ژن این است که آیا (و چه مقدار) از محصولات ژنی (پروتئین‌ها) تولید می‌شود زیرا پروتئین‌ها عملکرد سلولی مشخص شده توسط ژن‌ها را انجام می‌دهند. تنظیم بیان ژن می‌تواند در هر نقطه از مسیرهای رونویسی، پردازش RNA و ترجمه رخ دهد.
The Promoter Controls Gene Expression. Synthesis of cellular proteins is a complex process that starts with transcription of DNA into RNA. Transcription of DNA is controlled by regulatory elements found in the promoter of a gene (Figure 3-13). In eukaryotes, which includes all mammals, the basal promoter consists of a sequence of bases (TATAAA) called the TATA box, the binding site for the TATA-binding protein and several other impor- tant transcription factors that are collectively referred to as the transcription factor IID complex. In addition to the transcription factor IID complex, this region is where transcription factor IIB binds to both the DNA and RNA polymerase 2 to facilitate transcription of the DNA into RNA. This basal promoter is found in all protein-coding genes, and the polymerase must bind with this basal promoter before it can begin traveling along the DNA strand to synthesize RNA. The upstream promoter is lo- cated farther upstream from the transcription start site and contains several binding sites for positive or negative transcription factors that can affect transcription through interactions with proteins bound to the basal promoter. The structure and transcription factor binding sites in the upstream promoter vary from gene to gene to give rise to the different expression patterns of genes in different tissues.
پروموتر بیان ژن را کنترل می‌کند. سنتز پروتئین‌های سلولی فرآیند پیچیده ای است که با رونویسی DNA به RNA آغاز می‌شود. رونویسی DNA توسط عناصر تنظیمی‌موجود در پروموتر یک ژن کنترل می‌شود (شکل ۳-۱۳). در یوکاریوت‌ها، که شامل همه پستانداران می‌شود، پروموتر پایه شامل دنباله ای از بازها (TATAAA) به نام جعبه TATA، محل اتصال پروتئین متصل شونده به TATA و چندین فاکتور رونویسی مهم دیگر است که در مجموع به عنوان کمپلکس فاکتور رونویسی IID نامیده می‌شود. علاوه بر کمپلکس فاکتور رونویسی IID، این ناحیه جایی است که فاکتور رونویسی IIB به DNA و RNA پلیمراز ۲ متصل می‌شود تا رونویسی DNA به RNA را تسهیل کند. این پروموتر پایه در همه ژن‌های کدکننده پروتئین یافت می‌شود و پلیمراز باید قبل از اینکه بتواند در امتداد رشته DNA برای سنتز RNA حرکت کند، به این پروموتر پایه متصل شود. پروموتر بالادست دورتر از محل شروع رونویسی در بالادست قرار دارد و حاوی چندین محل اتصال برای فاکتورهای رونویسی مثبت یا منفی است که می‌توانند از طریق برهمکنش با پروتئین‌های متصل به پروموتر پایه، رونویسی را تحت تاثیر قرار دهند. ساختار و مکان‌های اتصال فاکتور رونویسی در پروموتر بالادست از ژنی به ژن دیگر متفاوت است تا باعث ایجاد الگوهای بیان متفاوت ژن‌ها در بافت‌های مختلف شود.
Transcription of genes in eukaryotes is also influenced by enhancers, which are regions of DNA that can bind transcription factors. Enhancers can be located a great distance from the gene they act on or even on a differ- ent chromosome. They can also be located upstream or downstream of the gene that they regulate. Although enhancers may be located far from their target gene, they may be relatively close when DNA is coiled in the nucleus. It is estimated that there are more than 100,000 gene enhancer sequences in the human genome.
رونویسی ژن‌ها در یوکاریوت‌ها نیز تحت تأثیر تقویت‌کننده‌ها قرار می‌گیرد، که مناطقی از DNA هستند که می‌توانند فاکتورهای رونویسی را متصل کنند. تقویت‌کننده‌ها می‌توانند در فاصله زیادی از ژنی که روی آن اثر می‌کنند یا حتی روی یک کروموزوم متفاوت قرار بگیرند. آنها همچنین می‌توانند در بالادست یا پایین دست ژنی که تنظیم می‌کنند قرار گیرند. اگرچه تقویت کننده‌ها ممکن است دور از ژن هدف خود قرار داشته باشند، اما زمانی که DNA در هسته پیچیده می‌شود، ممکن است نسبتا نزدیک باشند. تخمین زده می‌شود که بیش از ۱۰۰۰۰۰ توالی تقویت کننده ژن در ژنوم انسان وجود دارد.
In the organization of the chromosome, it is important to separate active genes that are being transcribed from genes that are repressed. This separation can be challeng- ing because multiple genes may be located close together on the chromosome. The separation is achieved by chro- mosomal insulators. These insulators are gene sequences that provide a barrier so that a specific gene is isolated against transcriptional influences from surrounding genes. Insulators can vary greatly in their DNA sequence and the proteins that bind to them. One way an insulator activity can be modulated is by DNA methylation, which is the case for the mammalian insulin-like growth factor 2 (IGF- 2) gene. The mother’s allele has an insulator between the enhancer and promoter of the gene that allows for the binding of a transcriptional repressor. However, the pater- nal DNA sequence is methylated such that the transcrip- tional repressor cannot bind to the insulator, and the IGF-2 gene is expressed from the paternal copy of the gene.
در سازمان کروموزوم، جداسازی ژن‌های فعالی که رونویسی می‌شوند از ژن‌هایی که سرکوب می‌شوند، مهم است. این جدایی می‌تواند چالش برانگیز باشد زیرا ممکن است چندین ژن در نزدیکی یکدیگر روی کروموزوم قرار گیرند. جداسازی توسط عایق‌های کروموزومی‌انجام می‌شود. این عایق‌ها توالی‌های ژنی هستند که مانعی ایجاد می‌کنند تا یک ژن خاص در برابر تأثیرات رونویسی از ژن‌های اطراف جدا شود. عایق‌ها می‌توانند از نظر توالی DNA و پروتئین‌هایی که به آنها متصل می‌شوند بسیار متفاوت باشند. یکی از راه‌هایی که می‌توان فعالیت عایق را تعدیل کرد، متیلاسیون DNA است، که در مورد ژن فاکتور رشد شبه انسولین ۲ پستانداران (IGF-2) صدق می‌کند. آلل مادر دارای یک عایق بین تقویت کننده و پروموتر ژن است که امکان اتصال یک سرکوب کننده رونویسی را فراهم می‌کند. با این حال، توالی DNA پدری متیله می‌شود به طوری که سرکوب کننده رونویسی نمی‌تواند به عایق متصل شود و ژن IGF-2 از نسخه پدری ژن بیان می‌شود.
Figure 3-13. Gene transcription in eukaryotic cells. A complex ar- rangement of multiple clustered enhancer modules is interspersed with insulator elements, which can be located upstream or downstream of a basal promoter containing TATA box (TATA), proximal promoter ele- ments (response elements, RE), and initiator sequences (INR).
شکل ۳-۱۳. رونویسی ژن در سلول‌های یوکاریوتی مجموعه پیچیده ای از چندین ماژول تقویت کننده خوشه ای با عناصر عایق پراکنده شده است که می‌توانند در بالادست یا پایین دست یک پروموتر پایه حاوی جعبه TATA (TATA)، عناصر پروموتور پروگزیمال (عناصر پاسخ، RE) و دنباله‌های آغازگر (INR) قرار گیرند.
Other Mechanisms for Control of Transcription by the Promoter. Variations in the basic mechanism for control of the promoter have been discovered in the past three decades. Without giving details, let us list some of them:
مکانیسم‌های دیگر برای کنترل رونویسی توسط مروج. تغییرات در مکانیسم اصلی برای کنترل پروموتر در سه دهه گذشته کشف شده است. اجازه دهید بدون ذکر جزئیات، برخی از آنها را فهرست کنیم:
۱. A promoter is frequently controlled by transcrip- 40 tion factors located elsewhere in the genome. That is, the regulatory gene causes the formation of a regulatory protein that in turn acts as an activator or repressor of transcription.
2. Occasionally, many different promoters are con- trolled at the same time by the same regulatory protein. In some cases, the same regulatory protein functions as an activator for one promoter and as a repressor for another promoter.
3. Some proteins are controlled not at the starting point of transcription on the DNA strand but far- ther along the strand. Sometimes, the control is not even at the DNA strand itself but occurs during the processing of the RNA molecules in the nucleus be- fore they are released into the cytoplasm. Control may also occur at the level of protein formation in the cytoplasm during RNA translation by the ribosomes.
4. In nucleated cells, the nuclear DNA is packaged in specific structural units, the chromosomes. Within each chromosome, the DNA is wound around small proteins called histones, which in turn are held tightly together in a compacted state by still other proteins. As long as the DNA is in this compacted state, it cannot function to form RNA. However, multiple control mechanisms are being discovered that can cause selected areas of chromosomes to become decompacted one part at a time, so that partial RNA transcription can occur. Even then, specific transcriptor factors control the actual rate of transcription by the promoter in the chromo- some. Thus, still higher orders of control are used to establish proper cell function. In addition, signals from outside the cell, such as some of the body’s hormones, can activate specific chromosomal areas and specific transcription factors, therefore control- ling the chemical machinery for function of the cell.
۱. یک پروموتر غالباً توسط ۴۰ فاکتور رونویسی واقع در جای دیگری در ژنوم کنترل می‌شود. یعنی ژن تنظیم کننده باعث تشکیل پروتئین تنظیمی‌می‌شود که به نوبه خود به عنوان فعال کننده یا سرکوب کننده رونویسی عمل می‌کند.
2. گاهی اوقات، بسیاری از پروموترهای مختلف به طور همزمان توسط یک پروتئین تنظیمی‌کنترل می‌شوند. در برخی موارد، همان پروتئین تنظیمی‌به عنوان یک فعال کننده برای یک پروموتر و به عنوان یک سرکوب کننده برای پروموتر دیگر عمل می‌کند.
3. برخی از پروتئین‌ها نه در نقطه شروع رونویسی در رشته DNA بلکه در دورتر در امتداد رشته کنترل می‌شوند. گاهی اوقات، کنترل حتی در خود رشته DNA نیست، بلکه در طول پردازش مولکولهای RNA در هسته، قبل از رها شدن در سیتوپلاسم رخ می‌دهد. کنترل همچنین ممکن است در سطح تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم در طول ترجمه RNA توسط ریبوزوم‌ها رخ دهد.
4. در سلول‌های هسته دار، DNA هسته ای در واحدهای ساختاری خاص یعنی کروموزوم‌ها بسته بندی می‌شود. درون هر کروموزوم، DNA در اطراف پروتئین‌های کوچکی به نام هیستون پیچیده می‌شود که به نوبه‌ی خود توسط پروتئین‌های دیگر در حالت فشرده به هم متصل می‌شوند. تا زمانی که DNA در این حالت فشرده است، نمی‌تواند برای تشکیل RNA عمل کند. با این حال، مکانیسم‌های کنترلی متعددی کشف شده‌اند که می‌توانند باعث شوند که بخش‌های انتخابی کروموزوم‌ها در یک زمان تجزیه شوند، به طوری که رونویسی جزئی RNA ممکن است رخ دهد. حتی در این صورت، فاکتورهای رونویسی خاص، نرخ واقعی رونویسی توسط پروموتر در کروموم را کنترل می‌کنند. بنابراین، مرتبه‌های کنترل بالاتری برای ایجاد عملکرد مناسب سلول استفاده می‌شود. علاوه بر این، سیگنال‌های خارج از سلول، مانند برخی از هورمون‌های بدن، می‌توانند نواحی کروموزومی‌خاص و فاکتورهای رونویسی خاص را فعال کنند، بنابراین ماشین‌های شیمیایی را برای عملکرد سلول کنترل می‌کنند.
Because there are many thousands of different genes in each human cell, the large number of ways in which genetic activity can be controlled is not surprising. The gene control systems are especially important for controlling intracellular concentrations of amino acids, amino acid derivatives, and intermediate substrates and prod- ucts of carbohydrate, lipid, and protein metabolism.
از آنجایی که هزاران ژن مختلف در هر سلول انسانی وجود دارد، تعداد زیادی از راه‌های کنترل فعالیت ژنتیکی تعجب‌آور نیست. سیستم‌های کنترل ژن به ویژه برای کنترل غلظت درون سلولی اسیدهای آمینه، مشتقات آمینو اسیدها و بسترهای واسطه و محصولات متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و پروتئین مهم هستند.
CONTROL OF INTRACELLULAR FUNCTION BY ENZYME REGULATION
In addition to control of cell function by genetic regula- tion, cell activities are also controlled by intracellular inhibitors or activators that act directly on specific intra- cellular enzymes. Thus, enzyme regulation represents a second category of mechanisms whereby cellular bio- chemical functions can be controlled.
کنترل عملکرد درون سلولی با تنظیم آنزیم
علاوه بر کنترل عملکرد سلول توسط تنظیم ژنتیکی، فعالیت‌های سلولی نیز توسط مهارکننده‌ها یا فعال کننده‌های داخل سلولی کنترل می‌شود که مستقیماً بر روی آنزیم‌های داخل سلولی خاص عمل می‌کنند. بنابراین، تنظیم آنزیم نشان‌دهنده دسته دوم مکانیسم‌هایی است که از طریق آن می‌توان عملکردهای بیوشیمیایی سلولی را کنترل کرد.
Enzyme Inhibition. Some chemical substances formed in the cell have direct feedback effects to inhibit the spe- cific enzyme systems that synthesize them. Almost al- ways, the synthesized product acts on the first enzyme in a sequence, rather than on the subsequent enzymes, usually binding directly with the enzyme and causing an allosteric conformational change that inactivates it. One can readily recognize the importance of inactivating the first enzyme because this prevents buildup of intermedi- ary products that are not used.
مهار آنزیم. برخی از مواد شیمیایی تشکیل شده در سلول دارای اثرات بازخورد مستقیم برای مهار سیستم‌های آنزیمی‌خاصی هستند که آنها را سنتز می‌کنند. تقریباً همیشه، محصول سنتز شده به جای آنزیم‌های بعدی، بر روی اولین آنزیم در یک توالی عمل می‌کند، معمولاً مستقیماً به آنزیم متصل می‌شود و باعث تغییر ساختار آلوستریک می‌شود که آن را غیرفعال می‌کند. می‌توان به آسانی اهمیت غیرفعال کردن آنزیم اول را تشخیص داد زیرا این کار از تجمع محصولات واسطه ای که استفاده نمی‌شوند جلوگیری می‌کند.
Enzyme inhibition is another example of negative feed- back control. It is responsible for controlling intracellular concentrations of multiple amino acids, purines, pyrimi- dines, vitamins, and other substances.
مهار آنزیم نمونه دیگری از کنترل بازخورد منفی است. این ماده مسئول کنترل غلظت درون سلولی اسیدهای آمینه متعدد، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها، ویتامین‌ها و سایر مواد است.
Enzyme Activation. Enzymes that are normally inac- tive often can be activated when needed. An example of this phenomenon occurs when most of the ATP has been depleted in a cell. In this case, a considerable amount of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) begins to be formed as a breakdown product of ATP. The presence of this CAMP, in turn, immediately activates the glycogen- splitting enzyme phosphorylase, liberating glucose mole-cules that are rapidly metabolized, with their energy used for replenishment of the ATP stores. Thus, cAMP acts as an enzyme activator for the enzyme phosphorylase and thereby helps control intracellular ATP concentration.
فعال سازی آنزیم. آنزیم‌هایی که معمولاً غیرفعال هستند اغلب می‌توانند در صورت نیاز فعال شوند. نمونه ای از این پدیده زمانی رخ می‌دهد که بیشتر ATP در یک سلول تخلیه شده باشد. در این مورد، مقدار قابل توجهی از آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) به عنوان محصول تجزیه ATP شروع به تشکیل می‌شود. حضور این CAMP، به نوبه خود، بلافاصله آنزیم فسفوریلاز تجزیه کننده گلیکوژن را فعال می‌کند، مولکولهای گلوکز را آزاد می‌کند که به سرعت متابولیزه می‌شوند و انرژی آنها برای دوباره سازی ذخایر ATP استفاده می‌شود. بنابراین، cAMP به عنوان یک فعال کننده آنزیم برای آنزیم فسفوریلاز عمل می‌کند و در نتیجه به کنترل غلظت ATP داخل سلولی کمک می‌کند.
Another interesting example of both enzyme inhibi- tion and enzyme activation occurs in the formation of the purines and pyrimidines. These substances are needed by the cell in approximately equal quantities for the formation of DNA and RNA. When purines are formed, they inhibit the enzymes that are required for formation of additional purines. However, they activate the enzymes for formation of pyrimidines. Conversely, the pyrimidines inhibit their own enzymes but activate the purine enzymes. In this way, there is continual cross-talk between the synthesizing sys- tems for these two substances, resulting in almost exactly equal amounts of the two substances in the cells at all times.
مثال جالب دیگری از مهار آنزیم و فعال شدن آنزیم در تشکیل پورین‌ها و پیریمیدین‌ها رخ می‌دهد. این مواد به مقدار تقریبا مساوی برای تشکیل DNA و RNA مورد نیاز سلول هستند. هنگامی‌که پورین‌ها تشکیل می‌شوند، آنزیم‌هایی را که برای تشکیل پورین‌های اضافی مورد نیاز هستند، مهار می‌کنند. با این حال، آنزیم‌ها را برای تشکیل پیریمیدین‌ها فعال می‌کنند. برعکس، پیریمیدین‌ها آنزیم‌های خود را مهار می‌کنند اما آنزیم‌های پورین را فعال می‌کنند. به این ترتیب، گفتگوی متقابل مستمری بین سیستم‌های سنتز این دو ماده وجود دارد که منجر به تقریباً برابری مقادیر دو ماده در سلول‌ها در همه زمان‌ها می‌شود.
Summary. There are two principal mechanisms whereby cells control proper proportions and quantities of different cellular constituents: (1) genetic regulation; and (2) enzyme regulation. The genes can be activated or inhibited, and likewise, the enzyme systems can be activated or inhibited. These regulatory mechanisms usually function as feedback control systems that continually monitor the cell’s biochem- ical composition and make corrections as needed. However, on occasion, substances from outside the cell (especially some of the hormones discussed in this text) also control the intracellular biochemical reactions by activating or in- hibiting one or more of the intracellular control systems.
خلاصه. دو مکانیسم اصلی وجود دارد که به موجب آن سلول‌ها نسبت‌ها و مقادیر مناسبی از اجزای مختلف سلولی را کنترل می‌کنند: (۱) تنظیم ژنتیکی. و (۲) تنظیم آنزیم. ژن‌ها را می‌توان فعال یا مهار کرد و به همین ترتیب، سیستم‌های آنزیمی‌را می‌توان فعال یا مهار کرد. این مکانیسم‌های تنظیمی‌معمولاً به‌عنوان سیستم‌های کنترل بازخوردی عمل می‌کنند که به طور مداوم ترکیبات بیوشیمیایی سلول را نظارت می‌کنند و در صورت نیاز اصلاحاتی را انجام می‌دهند. با این حال، گاهی اوقات، مواد خارج از سلول (به ویژه برخی از هورمون‌هایی که در این متن مورد بحث قرار گرفته‌اند) واکنش‌های بیوشیمیایی درون سلولی را با فعال کردن یا مهار یک یا چند سیستم کنترل درون سلولی کنترل می‌کنند.
THE DNA-GENETIC SYSTEM CONTROLS CELL REPRODUCTION
Cell reproduction is another example of the ubiquitous role that the DNA-genetic system plays in all life pro- cesses. The genes and their regulatory mechanisms deter- mine cell growth characteristics and when or whether cells will divide to form new cells. In this way, the all- important genetic system controls each stage in the devel- opment of the human, from the single-cell fertilized ovum to the whole functioning body. Thus, if there is any central theme to life, it is the DNA-genetic system.
سیستم ژنتیکی DNA تولید مثل سلولی را کنترل می‌کند
بازتولید سلولی نمونه دیگری از نقشی است که سیستم ژنتیکی DNA در همه فرآیندهای زندگی ایفا می‌کند. ژن‌ها و مکانیسم‌های تنظیمی‌آن‌ها ویژگی‌های رشد سلولی و زمان یا تقسیم سلولی برای تشکیل سلول‌های جدید را تعیین می‌کنند. به این ترتیب، سیستم ژنتیکی مهم، هر مرحله از رشد انسان را کنترل می‌کند، از تخمک لقاح یافته تک سلولی تا کل بدن در حال کار. بنابراین، اگر موضوع اصلی زندگی وجود داشته باشد، آن سیستم ژنتیکی DNA است.
Life Cycle of the Cell
The life cycle of a cell is the period from cell reproduction to the next cell reproduction. When mammalian cells are not inhibited and are reproducing as rapidly as they can, this life cycle may be as little as 10 to 30 hours. It is termi- nated by a series of distinct physical events called mito- sis that cause division of the cell into two new daughter cells. The events of mitosis are shown in Figure 3-14 and described later. The actual stage of mitosis, however, lasts for only about 30 minutes, and thus more than 95% of the life cycle of even rapidly reproducing cells is represented by the interval between mitosis, called interphase.
چرخه زندگی سلول
چرخه زندگی یک سلول دوره ای از تولید مثل سلول تا تولید مثل سلول بعدی است. وقتی سلول‌های پستانداران مهار نمی‌شوند و با حداکثر سرعتی که می‌توانند تولید مثل می‌کنند، این چرخه زندگی ممکن است به کمتر از ۱۰ تا ۳۰ ساعت برسد. این بیماری با یک سری رویدادهای فیزیکی متمایز به نام میتوز خاتمه می‌یابد که باعث تقسیم سلول به دو سلول دختر جدید می‌شود. رویدادهای میتوز در شکل ۳-۱۴ نشان داده شده است و بعدا توضیح داده شده است. مرحله واقعی میتوز، با این حال، تنها حدود ۳۰ دقیقه طول می‌کشد، و بنابراین بیش از ۹۵٪ از چرخه زندگی سلول‌هایی که حتی به سرعت بازتولید می‌شوند، با فاصله بین میتوز، که اینترفاز نامیده می‌شود، نشان داده می‌شود.
Except in special conditions of rapid cellular repro- duction, inhibitory factors almost always slow or stop the uninhibited life cycle of the cell. Therefore, different cells of the body actually have life cycle periods that vary from as little as 10 hours for highly stimulated bone marrow cells to an entire lifetime of the human body for many nerve cells.
به جز در شرایط خاص تولید مثل سریع سلولی، عوامل بازدارنده تقریباً همیشه چرخه زندگی مهار نشده سلول را کند یا متوقف می‌کنند. بنابراین، سلول‌های مختلف بدن در واقع دوره‌های چرخه زندگی دارند که از ۱۰ ساعت برای سلول‌های مغز استخوان بسیار تحریک‌شده تا کل طول عمر بدن انسان برای بسیاری از سلول‌های عصبی متفاوت است.
Figure 3-14. Stages of cell reproduction. A, B, C, Prophase. D, Pro- metaphase. E, Metaphase. F, Anaphase. G, H, Telophase.
شکل ۳-۱۴. مراحل تولید مثل سلولی الف، ب، ج، پروفاز. د، پیش متافاز. E، متافاز. F، آنافاز. G، H، تلوفاز.
Cell Reproduction Begins with Replication of DNA
The first step of cell reproduction is replication (duplica- tion) of all DNA in the chromosomes. It is only after this replication has occurred that mitosis can take place.
تولید مثل سلولی با همانندسازی DNA آغاز می‌شود
اولین مرحله تولید مثل سلول، همانندسازی (تکثیر) تمام DNA در کروموزوم‌ها است. تنها پس از وقوع این تکرار است که میتوز می‌تواند اتفاق بیفتد.
The DNA begins to be duplicated 5 to 10 hours before mitosis, and the duplication is completed in 4 to 8 hours. The net result is two exact replicas of all DNA. These rep- licas become the DNA in the two new daughter cells that will be formed at mitosis. After replication of the DNA, there is another period of 1 to 2 hours before mitosis begins abruptly. Even during this period, preliminary changes that will lead to the mitotic process are beginning to take place.
DNA 5 تا ۱۰ ساعت قبل از میتوز شروع به تکثیر می‌کند و تکثیر در ۴ تا ۸ ساعت کامل می‌شود. نتیجه خالص دو کپی دقیق از تمام DNA است. این ماکت‌ها به DNA در دو سلول دختر جدید تبدیل می‌شوند که در میتوز تشکیل می‌شوند. پس از تکثیر DNA، یک دوره ۱ تا ۲ ساعته دیگر تا شروع ناگهانی میتوز وجود دارد. حتی در این دوره، تغییرات اولیه ای که منجر به فرآیند میتوزی می‌شود شروع به ایجاد می‌کند.
DNA Replication. DNA is replicated in much the same way that RNA is transcribed from DNA, except for a few important differences:
همانندسازی DNA .DNA تقریباً به همان روشی که RNA از DNA رونویسی می‌شود، تکثیر می‌شود، به جز چند تفاوت مهم:
۱. Both strands of the DNA in each chromosome are replicated, not just one of them.
2. Both entire strands of the DNA helix are replicated from end to end, rather than small portions of them, as occurs in the transcription of RNA.
3. Multiple enzymes called DNA polymerase, which is comparable to RNA polymerase, are essential for replicating DNA. DNA polymerase attaches to and moves along the DNA template strand, adding nu- cleotides in the 5′ to 3′ direction. Another enzyme, DNA ligase, causes bonding of successive DNA nu- cleotides to one another, using high-energy phos- phate bonds to energize these attachments.
4. Replication fork formation. Before DNA can be replicated, the double-stranded molecule must be “unzipped” into two single strands (Figure 3-15). Because the DNA helixes in each chromosome are approximately 6 centimeters in length and have mil- lions of helical turns, it would be impossible for the two newly formed DNA helixes to uncoil from each other were it not for some special mechanism. This uncoiling is achieved by DNA helicase enzymes that break the hydrogen bonding between the base pairs of the DNA, permitting the two strands to separate into a Y shape known as the replication fork, the area that will be the template for replication to be- gin.
۱. هر دو رشته DNA در هر کروموزوم تکثیر می‌شوند، نه فقط یکی از آنها.
2. هر دو رشته کل مارپیچ DNA به جای بخش‌های کوچکی از آنها، همانطور که در رونویسی RNA اتفاق می‌افتد، از انتهایی به انتهای دیگر همانندسازی می‌شوند.
3. چندین آنزیم به نام DNA پلیمراز که قابل مقایسه با RNA پلیمراز است، برای تکثیر DNA ضروری است. DNA پلیمراز به رشته الگوی DNA می‌چسبد و در امتداد آن حرکت می‌کند و نوکلئوتیدها را در جهت ۵′ تا ۳′ اضافه می‌کند. آنزیم دیگر، DNA لیگاز، باعث پیوند نوکلئوتیدهای متوالی DNA با یکدیگر می‌شود و از پیوندهای فسفات پرانرژی برای انرژی بخشیدن به این اتصالات استفاده می‌کند.
4. تشکیل چنگال تکرار. قبل از اینکه بتوان DNA را تکثیر کرد، مولکول دو رشته ای باید به دو رشته منفرد “باز” شود (شکل ۳-۱۵). از آنجایی که مارپیچ‌های DNA در هر کروموزوم تقریباً ۶ سانتی‌متر طول دارند و میلیون‌ها چرخش مارپیچ دارند، اگر مکانیسم خاصی نبود، امکان باز شدن دو مارپیچ DNA جدید از یکدیگر وجود نداشت. این باز شدن توسط آنزیم‌های هلیکاز DNA حاصل می‌شود که پیوند هیدروژنی بین جفت‌های باز DNA را می‌شکند و به دو رشته اجازه می‌دهد تا به شکل Y معروف به چنگال همانندسازی، ناحیه‌ای که الگوی شروع همانندسازی باشد، جدا شوند.
DNA is directional in both strands, signified by a 5′ and 3′ end (see Figure 3-15). Replication progresses only in the 5′ to 3′ direction. At the replication fork one strand, the leading strand, is oriented in the 3′ to 5′ direction, toward the replication fork, while the lagging strand is oriented 5′ to 3′, away from the rep- lication fork. Because of their different orientations, the two strands are replicated differently.
5. Primer binding. Once the DNA strands have been separated, a short piece of RNA called an RNA primer binds to the 3′ end of the leading strand. Primers are generated by the enzyme DNA primase. Primers always bind as the starting point for DNA replication.
6. Elongation. DNA polymerases are responsible for creating the new strand by a process called elon- gation. Because replication proceeds in the 5′ to 3′ direction on the leading strand, the newly formed strand is continuous. The lagging strand begins replication by binding with multiple primers that are only several bases apart. DNA polymerase then adds pieces of DNA, called Okazaki fragments, to the strand between primers. This process of repli- cation is discontinuous because the newly created Okazaki fragments are not yet connected. An en- zyme, DNA ligase, joins the Okazaki fragments to form a single unified strand.
7. Termination. After the continuous and discontinu- ous strands are both formed, the enzyme exonu- clease removes the RNA primers from the original strands, and the primers are replaced with appro- priate bases. Another exonuclease “proofreads” the newly formed DNA, checking and clipping off any mismatched or unpaired residues.
DNA در هر دو رشته جهت دار است که با انتهای ۵′ و ۳′ مشخص می‌شود (شکل ۳-۱۵ را ببینید). تکثیر فقط در جهت ۵ به ۳ پیشرفت می‌کند. در چنگال تکثیر، یک رشته، رشته پیشرو، در جهت ۳′ تا ۵’، به سمت چنگال تکثیر جهت گیری می‌شود، در حالی که رشته عقب مانده ۵′ تا ۳’، دور از چنگال تکرار است. به دلیل جهت گیری‌های مختلف، این دو رشته به طور متفاوتی تکرار می‌شوند.
5. صحافی پرایمر. هنگامی‌که رشته‌های DNA جدا شدند، یک قطعه کوتاه از RNA به نام پرایمر RNA به انتهای ۳′ رشته پیشرو متصل می‌شود. پرایمرها توسط آنزیم DNA پریماز تولید می‌شوند.پرایمرها همیشه به عنوان نقطه شروع همانندسازی DNA متصل می‌شوند.
6. ازدیاد طول. DNA پلیمرازها مسئول ایجاد رشته جدید توسط فرآیندی به نام ازدیاد طول هستند. از آنجایی که همانندسازی در جهت ۵ تا ۳ روی رشته پیشرو ادامه دارد، رشته تازه تشکیل شده پیوسته است. رشته عقب مانده با اتصال با پرایمرهای متعددی که تنها چند پایه از هم فاصله دارند، همانندسازی را آغاز می‌کند. سپس DNA پلیمراز تکه‌هایی از DNA به نام قطعات اوکازاکی را به رشته بین آغازگرها اضافه می‌کند. این فرآیند تکرار ناپیوسته است زیرا قطعات اوکازاکی تازه ایجاد شده هنوز به هم متصل نشده اند. یک آنزیم، DNA لیگاز، به قطعات اوکازاکی می‌پیوندد و یک رشته واحد را تشکیل می‌دهد.
7. فسخ. پس از تشکیل رشته‌های پیوسته و ناپیوسته، آنزیم اگزونوکلئاز آغازگرهای RNA را از رشته‌های اصلی حذف می‌کند و آغازگرها با پایه‌های مناسب جایگزین می‌شوند. اگزونوکلئاز دیگری DNA تازه تشکیل شده را تصحیح می‌کند و هر گونه باقیمانده ناهماهنگ یا جفت نشده را بررسی و قطع می‌کند.
Another enzyme, topoisomerase, can transiently break the phosphodiester bond in the backbone of the DNA strand to prevent the DNA in front of the replication fork from being overwound. This reaction is reversible, and the phosphodiester bond reforms as the topoisomerase leaves.
آنزیم دیگر، توپوایزومراز، می‌تواند به طور موقت پیوند فسفودی استر در ستون فقرات رشته DNA را بشکند تا DNA جلوی چنگال همانندسازی بیش از حد پیچیده نشود. این واکنش برگشت پذیر است و با خروج توپوایزومراز پیوند فسفودی استر اصلاح می‌شود.
Once completed, the parent strand and its comple- mentary DNA strand coils into the double helix shape. The process of replication therefore produces two DNA molecules, each with one strand from the parent DNA and one new strand. For this reason, DNA replication is often described as semiconservative; half of the chain is part of the original DNA molecule and half is brand new.
پس از تکمیل، رشته والد و رشته DNA مکمل آن به شکل مارپیچ دوتایی حلقه می‌شوند. بنابراین فرآیند همانندسازی دو مولکول DNA تولید می‌کند که هر کدام یک رشته از DNA مادر و یک رشته جدید دارند. به همین دلیل، همانندسازی DNA اغلب به عنوان نیمه محافظه کار توصیف می‌شود. نیمی‌از زنجیره بخشی از مولکول DNA اصلی و نیمی‌کاملاً جدید است.
Figure 3-15.
DNA replication, showing the replication fork and leading and lagging strands of DNA.
شکل ۳-۱۵.
همانندسازی DNA، که چنگال همانندسازی و رشته‌های پیشرو و عقب مانده DNA را نشان می‌دهد.
DNA Repair, DNA “Proofreading,” and “Mutation.” During the hour or so between DNA replication and the beginning of mitosis, there is a period of active re- pair and “proofreading” of the DNA strands. Wherever inappropriate DNA nucleotides have been matched up with the nucleotides of the original template strand, spe- cial enzymes cut out the defective areas and replace them with appropriate complementary nucleotides. This repair process, which is achieved by the same DNA polymerases and DNA ligases that are used in replication, is referred to as DNA proofreading.
ترمیم DNA، “اصلاح” DNA، و “جهش”. در طول یک ساعت یا بیشتر بین تکثیر DNA و شروع میتوز، دوره ای از ترمیم فعال و “تصحیح” رشته‌های DNA وجود دارد. هر جا که نوکلئوتیدهای DNA نامناسب با نوکلئوتیدهای رشته الگوی اصلی تطبیق داده شده باشد، آنزیم‌های خاص نواحی معیوب را بریده و با نوکلئوتیدهای مکمل مناسب جایگزین می‌کنند. این فرآیند ترمیم که توسط همان DNA پلیمرازها و DNA لیگازهای مورد استفاده در همانندسازی به دست می‌آید، به عنوان تصحیح DNA شناخته می‌شود.
Because of repair and proofreading, mistakes are rarely made in the DNA replication process. When a mis- take is made, it is called a mutation. The mutation may cause formation of some abnormal protein in the cell rather than a needed protein, which may lead to abnor- mal cellular function and sometimes even cell death. Given that many thousands of genes exist in the human genome, and that the period from one human generation to another is about 30 years, one would expect as many as 10 or many more mutations in the passage of the genome from parent to offspring. As a further protection, how- ever, each human genome is represented by two separate sets of chromosomes, one derived from each parent, with almost identical genes. Therefore, one functional gene of each pair is almost always available to the child, despite mutations.
به دلیل تعمیر و تصحیح، به ندرت در فرآیند تکثیر DNA اشتباه می‌شود. هنگامی‌که اشتباهی رخ می‌دهد، به آن جهش می‌گویند. این جهش ممکن است باعث تشکیل پروتئین غیرطبیعی در سلول به جای پروتئین مورد نیاز شود که ممکن است منجر به عملکرد غیر طبیعی سلولی و گاهی اوقات حتی مرگ سلولی شود. با توجه به اینکه هزاران ژن در ژنوم انسان وجود دارد و دوره بین نسلی به نسل دیگر حدود ۳۰ سال است، می‌توان انتظار داشت که ۱۰ یا تعداد زیادی جهش بیشتر در انتقال ژنوم از والدین به فرزندان وجود داشته باشد. با این حال، به عنوان حفاظت بیشتر، هر ژنوم انسان با دو مجموعه کروموزوم مجزا، یکی از هر والدین مشتق شده، با ژن‌های تقریباً یکسان نشان داده می‌شود. بنابراین، با وجود جهش، تقریباً همیشه یک ژن عملکردی از هر جفت در دسترس کودک است.
CHROMOSOMES AND THEIR REPLICATION
The DNA helixes of the nucleus are packaged in chro- mosomes. The human cell contains 46 chromosomes arranged in 23 pairs. Most of the genes in the two chro- mosomes of each pair are identical or almost identical to each other, so it is usually stated that the different genes also exist in pairs, although occasionally this is not the case.
کروموزوم‌ها و همانند سازی آنها
مارپیچ‌های DNA هسته در کروموزوم‌ها بسته بندی می‌شوند. سلول انسان شامل ۴۶ کروموزوم است که در ۲۳ جفت مرتب شده اند. بیشتر ژن‌های دو کروموزوم هر جفت با یکدیگر یکسان یا تقریباً یکسان هستند، بنابراین معمولاً گفته می‌شود که ژن‌های مختلف نیز به صورت جفت وجود دارند، اگرچه گاهی اوقات اینطور نیست.
In addition to DNA, there is a large amount of pro- tein in the chromosome, composed mainly of many small molecules of electropositively charged histones. The his- tones are organized into vast numbers of small, bobbin- like cores. Small segments of each DNA helix are coiled sequentially around one core after another.
علاوه بر DNA، مقدار زیادی پروتئین در کروموزوم وجود دارد که عمدتاً از بسیاری از مولکولهای کوچک هیستون‌های دارای بار الکتریکی مثبت تشکیل شده است. هیتون‌ها در تعداد زیادی از هسته‌های کوچک مانند بوبین سازماندهی شده اند. بخش‌های کوچکی از هر مارپیچ DNA به طور متوالی در اطراف یک هسته پس از دیگری پیچیده می‌شوند.
The histone cores play an important role in regulation of DNA activity because as long as the DNA is packaged tightly, it cannot function as a template for formation of RNA or replication of new DNA. Furthermore, some of the regulatory proteins decondense the histone packaging of the DNA and allow small segments at a time to form RNA.
هسته هیستون نقش مهمی‌در تنظیم فعالیت DNA ایفا می‌کند زیرا تا زمانی که DNA به طور محکم بسته بندی شده باشد، نمی‌تواند به عنوان یک الگو برای تشکیل RNA یا همانندسازی DNA جدید عمل کند. علاوه بر این، برخی از پروتئین‌های تنظیم‌کننده بسته‌بندی هیستونی DNA را متراکم می‌کنند و به بخش‌های کوچکی اجازه می‌دهند تا RNA را تشکیل دهند.
Several nonhistone proteins are also major components of chromosomes, functioning as chromosomal structural proteins and, in connection with the genetic regulatory machinery, as activators, inhibitors, and enzymes.
چندین پروتئین غیرهیستونی نیز اجزای اصلی کروموزوم‌ها هستند که به عنوان پروتئین‌های ساختاری کروموزومی‌و در ارتباط با ماشین‌های تنظیم کننده ژنتیکی، به عنوان فعال کننده، بازدارنده و آنزیم عمل می‌کنند.
Replication of the chromosomes in their entirety occurs during the next few minutes after replication of the DNA helixes has been completed; the new DNA helixes collect new protein molecules as needed. The two newly formed chromosomes remain attached to each other (until time for mitosis) at a point called the centromere located near their center. These duplicated but still attached chromo- somes are called chromatids.
تکثیر کروموزوم‌ها به طور کامل طی چند دقیقه بعد از تکمیل تکثیر مارپیچ‌های DNA انجام می‌شود. مارپیچ‌های DNA جدید مولکولهای پروتئین جدید را در صورت نیاز جمع آوری می‌کنند. دو کروموزوم تازه تشکیل شده (تا زمان میتوز) در نقطه ای به نام سانترومر در نزدیکی مرکز آنها به یکدیگر متصل می‌مانند. به این کروموزهای تکراری اما همچنان متصل کروماتید گفته می‌شود.
CELL MITOSIS
The actual process whereby the cell splits into two new cells is called mitosis. Once each chromosome has been replicated to form the two chromatids, mitosis follows automatically within 1 or 2 hours in many cells.
میتوز سلولی
فرآیند واقعی که در آن سلول به دو سلول جدید تقسیم می‌شود، میتوز نامیده می‌شود. هنگامی‌که هر کروموزوم برای تشکیل دو کروماتید تکثیر شد، میتوز به طور خودکار در عرض ۱ یا ۲ ساعت در بسیاری از سلول‌ها انجام می‌شود.
Mitotic Apparatus: Function of the Centrioles. One of the first events of mitosis takes place in the cytoplasm in or around the small structures called centrioles during the latter part of interphase. As shown in Figure 3-14, two pairs of centrioles lie close to each other near one pole of the nucleus. These centrioles, like the DNA and chro- mosomes, are also replicated during interphase, usually shortly before replication of the DNA. Each centriole is a small cylindrical body about 0.4 micrometer long and about 0.15 micrometer in diameter, consisting mainly of nine parallel tubular structures arranged in the form of a cylinder. The two centrioles of each pair lie at right angles to each other. Each pair of centrioles, along with attached pericentriolar material, is called a centrosome.
دستگاه میتوتیک: عملکرد سانتریول‌ها. یکی از اولین رویدادهای میتوز در سیتوپلاسم در داخل یا اطراف ساختارهای کوچکی به نام سانتریول در طول مرحله آخر اینترفاز رخ می‌دهد. همانطور که در شکل ۳-۱۴ نشان داده شده است، دو جفت سانتریول نزدیک به یکدیگر در نزدیکی یک قطب از هسته قرار دارند. این سانتریول‌ها، مانند DNA و کروموزوم‌ها، در طول اینترفاز، معمولاً کمی‌قبل از همانندسازی DNA، نیز همانندسازی می‌شوند. هر سانتریول یک جسم استوانه ای کوچک به طول حدود ۰.۴ میکرومتر و حدود ۰.۱۵ میکرومتر قطر است که عمدتاً از ۹ ساختار لوله ای موازی تشکیل شده است که به شکل یک استوانه چیده شده اند. دو سانتریول هر جفت در زاویه قائمه با یکدیگر قرار دارند. هر جفت سانتریول، همراه با مواد اطراف مرکز متصل شده، سانتروزوم نامیده می‌شود.
Shortly before mitosis takes place, the two pairs of cen- trioles begin to move apart from each other. This move- ment is caused by polymerization of protein microtubules growing between the respective centriole pairs and actu- ally pushing them apart. At the same time, other microtu- bules grow radially away from each of the centriole pairs, forming a spiny star called the aster, in each end of the cell. Some of the spines of the aster penetrate the nuclear membrane and help separate the two sets of chromatids during mitosis. The complex of microtubules extending between the two new centriole pairs is called the spindle, and the entire set of microtubules plus the two pairs of centrioles is called the mitotic apparatus.
اندکی قبل از وقوع میتوز، دو جفت مرکز مرکزی شروع به دور شدن از یکدیگر می‌کنند. این حرکت ناشی از پلیمریزاسیون میکروتوبول‌های پروتئینی است که بین جفت‌های سانتریول مربوطه رشد می‌کنند و در واقع آنها را از هم دور می‌کنند. در همان زمان، میکروتوبول‌های دیگر به صورت شعاعی دور از هر یک از جفت‌های سانتریول رشد می‌کنند و یک ستاره خاردار به نام ستاره را در هر انتهای سلول تشکیل می‌دهند. برخی از خارهای ستاره به غشای هسته نفوذ می‌کنند و به جداسازی دو مجموعه کروماتید در طول میتوز کمک می‌کنند. مجموعه ریزلوله‌هایی که بین دو جفت سانتریول جدید گسترش می‌یابند، دوک می‌گویند و کل مجموعه میکروتوبول‌ها به اضافه دو جفت سانتریول را دستگاه میتوزی می‌گویند.
Prophase. The first stage of mitosis, called prophase, is shown in Figure 3-14A, B, and C. While the spindle is forming, the chromosomes of the nucleus (which in in- terphase consist of loosely coiled strands) become con- densed into well-defined chromosomes.
پروفاز. مرحله اول میتوز، پروفاز نامیده می‌شود، در شکل ۳-14A، B و C نشان داده شده است. در حالی که دوک در حال شکل گیری است، کروموزوم‌های هسته (که در فاز بینابینی از رشته‌های پیچ خورده شل تشکیل شده اند) به کروموزوم‌های کاملاً مشخص متراکم می‌شوند.
Prometaphase. During the prometaphase stage (see Fig- ure 3-14D), the growing microtubular spines of the aster fragment the nuclear envelope. At the same time, multi- ple microtubules from the aster attach to the chromatids at the centromeres, where the paired chromatids are still bound to each other. The tubules then pull one chromatid of each pair toward one cellular pole and its partner to- ward the opposite pole.
پرومتافاز. در طول مرحله پرومتافاز (به شکل ۳-14D مراجعه کنید)، خارهای میکروتوبولی در حال رشد ستاره، پوشش هسته را تکه تکه می‌کنند. در همان زمان، ریزلوله‌های متعدد از ستاره به کروماتیدها در سانترومرها متصل می‌شوند، جایی که کروماتیدهای جفت شده هنوز به یکدیگر متصل هستند. سپس لوله‌ها یک کروماتید از هر جفت را به سمت یک قطب سلولی و شریک آن را به سمت قطب مخالف می‌کشند.
Metaphase. During the metaphase stage (see Figure 3-14E), the two asters of the mitotic apparatus are pushed farther apart. This pushing is believed to occur because the microtubular spines from the two asters, where they interdigitate with each other to form the mitotic spindle, push each other away. Minute contractile protein mol- ecules called “molecular motors,” which may be composed of the muscle protein actin, extend between the respective spines and, using a stepping action as in muscle, actively slide the spines in a reverse direction along each other. Simultaneously, the chromatids are pulled tightly by their attached microtubules to the very center of the cell, lining up to form the equatorial plate of the mitotic spindle.
متافاز. در طول مرحله متافاز (شکل ۳-14E را ببینید)، دو ستاره دستگاه میتوزی دورتر از هم رانده می‌شوند. اعتقاد بر این است که این هل دادن به این دلیل رخ می‌دهد که خارهای میکرولوله ای از دو ستاره، جایی که آنها با یکدیگر در هم می‌آمیزند تا دوک میتوزی را تشکیل دهند، یکدیگر را به سمت دور می‌راند. مولکولهای پروتئین انقباضی دقیقه‌ای به نام «موتورهای مولکولی» که ممکن است از پروتئین ماهیچه‌ای اکتین تشکیل شده باشند، بین خارهای مربوطه امتداد می‌یابند و با استفاده از حرکتی مانند عضله، خارها را به طور فعال در جهت معکوس در امتداد یکدیگر می‌لغزند. به طور همزمان، کروماتیدها توسط میکروتوبول‌های متصل به مرکز سلول، محکم کشیده می‌شوند تا صفحه استوایی دوک میتوزی را تشکیل دهند.
Anaphase. During the anaphase stage (see Figure 3-14F), the two chromatids of each chromosome are pulled apart at the centromere. All 46 pairs of chromatids are separated, forming two separate sets of 46 daughter chromosomes. One of these sets is pulled toward one mi- totic aster, and the other is pulled toward the other aster, as the two respective poles of the dividing cell are pushed still farther apart.
آنافاز. در طول مرحله آنافاز (شکل ۳-14F را ببینید)، دو کروماتید هر کروموزوم در سانترومر از هم جدا می‌شوند. همه ۴۶ جفت کروماتید از هم جدا شده اند و دو مجموعه مجزا از ۴۶ کروموزوم دختر را تشکیل می‌دهند. یکی از این مجموعه‌ها به سمت یک ستاره میتوتیک کشیده می‌شود، و دیگری به سمت ستاره دیگر کشیده می‌شود، زیرا دو قطب مربوطه سلول تقسیم کننده هنوز از هم دورتر هستند.
Telophase. In the telophase stage (see Figure 3-14G and H), the two sets of daughter chromosomes are pushed completely apart. Then, the mitotic apparatus dissipates, and a new nuclear membrane develops around each set of chromosomes. This membrane is formed from portions of the endoplasmic reticulum that are already present in the cytoplasm. Shortly thereafter, the cell pinches in two, midway between the two nuclei. This pinching is caused by the formation of a contractile ring of microfilaments composed of actin and probably myosin (the two contrac- tile proteins of muscle) at the juncture of the newly devel- oping cells that pinches them off from each other.
تلوفاز. در مرحله تلوفاز (شکل ۳-14G و H را ببینید)، دو مجموعه کروموزوم دختر کاملاً از هم دور می‌شوند. سپس دستگاه میتوزی از بین می‌رود و یک غشای هسته ای جدید در اطراف هر مجموعه کروموزوم ایجاد می‌شود. این غشاء از بخش‌هایی از شبکه آندوپلاسمی‌تشکیل شده است که قبلاً در سیتوپلاسم وجود دارد. مدت کوتاهی پس از آن، سلول در میانه راه بین دو هسته، دو قسمت می‌شود. این نیشگون گرفتن به دلیل تشکیل یک حلقه انقباضی از ریز رشته‌ها متشکل از اکتین و احتمالاً میوزین (دو پروتئین انقباضی ماهیچه‌ها) در محل اتصال سلول‌های تازه‌توسعه‌یافته ایجاد می‌شود که آنها را از یکدیگر جدا می‌کند.
CONTROL OF CELL GROWTH AND CELL REPRODUCTION
Some cells grow and reproduce all the time, such as the blood-forming cells of the bone marrow, the germinal layers of the skin, and the epithelium of the gut. Many other cells, however, such as smooth muscle cells, may not reproduce for many years. A few cells, such as the neurons and most striated muscle cells, do not reproduce during the entire life of a person, except during the origi- nal period of fetal life.
کنترل رشد سلولی و بازتولید سلولی
برخی از سلول‌ها مانند سلول‌های خون ساز مغز استخوان، لایه‌های زایایی پوست و اپیتلیوم روده همیشه رشد می‌کنند و تولید مثل می‌کنند. با این حال، بسیاری از سلول‌های دیگر، مانند سلول‌های عضلانی صاف، ممکن است برای سال‌های زیادی تکثیر نشوند. تعداد کمی‌از سلول‌ها مانند نورون‌ها و اکثر سلول‌های ماهیچه‌ای مخطط، در تمام طول زندگی فرد تکثیر نمی‌شوند، مگر در دوره اولیه زندگی جنین.
In certain tissues, an insufficiency of some types of cells causes them to grow and reproduce rapidly until appropriate numbers of these cells are again available. For example, in some young animals, seven-eighths of the liver can be removed surgically, and the cells of the remaining one-eighth will grow and divide until the liver mass returns to almost normal. The same phenomenon occurs for many glandular cells and most cells of the bone marrow, subcutaneous tissue, intestinal epithelium, and almost any other tissue except highly differentiated cells such as nerve and muscle cells.
در بافت‌های خاص، نارسایی برخی از انواع سلول‌ها باعث رشد و تکثیر سریع آنها می‌شود تا زمانی که تعداد مناسبی از این سلول‌ها دوباره در دسترس باشند. به عنوان مثال، در برخی از حیوانات جوان، هفت هشتم کبد را می‌توان با جراحی خارج کرد و سلول‌های یک هشتم باقی مانده رشد کرده و تقسیم می‌شوند تا زمانی که توده کبد تقریباً به حالت عادی برگردد. همین پدیده برای بسیاری از سلول‌های غدد و بیشتر سلول‌های مغز استخوان، بافت زیر جلدی، اپیتلیوم روده و تقریباً هر بافت دیگری به جز سلول‌های بسیار تمایز یافته مانند سلول‌های عصبی و ماهیچه‌ای رخ می‌دهد.
The mechanisms that maintain proper numbers of the different types of cells in the body are still poorly under- stood. However, experiments have shown at least three ways in which growth can be controlled. First, growth often is controlled by growth factors that come from other 44 parts of the body. Some of these growth factors circulate in the blood, but others originate in adjacent tissues. For example, the epithelial cells of some glands, such as the pancreas, fail to grow without a growth factor from the underlying connective tissue of the gland. Second, most normal cells stop growing when they have run out of space for growth. This phenomenon occurs when cells are grown in tissue culture; the cells grow until they contact a solid object, and then growth stops. Third, cells grown in tissue culture often stop growing when minute amounts of their own secretions are allowed to collect in the culture medium. This mechanism, too, could provide a means for negative feedback control of growth.
مکانیسم‌هایی که تعداد مناسب انواع مختلف سلول‌ها را در بدن حفظ می‌کنند هنوز به خوبی شناخته نشده‌اند. با این حال، آزمایش‌ها حداقل سه راه را نشان داده اند که می‌توان رشد را کنترل کرد. اول، رشد اغلب توسط عوامل رشدی که از ۴۴ قسمت دیگر بدن می‌آیند کنترل می‌شود. برخی از این فاکتورهای رشد در خون گردش می‌کنند، اما برخی دیگر از بافت‌های مجاور منشا می‌گیرند. به عنوان مثال، سلول‌های اپیتلیال برخی از غدد، مانند پانکراس، بدون فاکتور رشد از بافت همبند زیرین غده رشد نمی‌کنند. ثانیاً، بیشتر سلول‌های طبیعی زمانی که فضای کافی برای رشد ندارند، رشد نمی‌کنند. این پدیده زمانی رخ می‌دهد که سلول‌ها در کشت بافت رشد می‌کنند. سلول‌ها رشد می‌کنند تا زمانی که با یک جسم جامد تماس پیدا کنند و سپس رشد متوقف می‌شود. ثالثاً، سلول‌های رشد یافته در کشت بافت اغلب زمانی رشد نمی‌کنند که مقادیر کمی‌از ترشحات خود در محیط کشت جمع‌آوری شود. این مکانیسم نیز می‌تواند وسیله‌ای برای کنترل بازخورد منفی رشد باشد.
Telomeres Prevent the Degradation of Chromo- somes. A telomere is a region of repetitive nucleotide se- quences located at each end of a chromatid (Figure 3-16). Telomeres serve as protective caps that prevent the chro- mosome from deterioration during cell division. During cell division, a short piece of “primer” RNA attaches to the DNA strand to start the replication. However, because the primer does not attach at the very end of the DNA strand, the copy is missing a small section of the DNA. With each cell division, the copied DNA loses additional nucleotides from the telomere region. The nucleotide sequences pro- vided by the telomeres therefore prevent the degradation of genes near the ends of chromosomes. Without telom- eres, the genomes would progressively lose information and be truncated after each cell division. Thus, the tel- omeres can be considered to be disposable chromosomal buffers that help maintain stability of the genes but are gradually consumed during repeated cell divisions.
تلومرها از تخریب کروموزوم‌ها جلوگیری می‌کنند. تلومر ناحیه ای از توالی‌های نوکلئوتیدی تکراری است که در هر انتهای کروماتید قرار دارد (شکل ۳-۱۶). تلومرها به عنوان کلاهک‌های محافظ عمل می‌کنند که از تخریب کروموزوم در طول تقسیم سلولی جلوگیری می‌کند. در طول تقسیم سلولی، یک قطعه کوتاه از RNA “پرایمر” به رشته DNA می‌چسبد تا همانندسازی را آغاز کند. با این حال، از آنجایی که پرایمر در انتهای رشته DNA متصل نمی‌شود، بخش کوچکی از DNA کپی را از دست داده است. با هر تقسیم سلولی، DNA کپی شده نوکلئوتیدهای بیشتری را از ناحیه تلومر از دست می‌دهد. توالی‌های نوکلئوتیدی ارائه شده توسط تلومرها از تخریب ژن‌ها در نزدیکی انتهای کروموزوم‌ها جلوگیری می‌کنند. بدون تلومرها، ژنوم‌ها به تدریج اطلاعات خود را از دست می‌دهند و پس از هر تقسیم سلولی کوتاه می‌شوند. بنابراین، تلومرها را می‌توان به عنوان بافرهای کروموزومی‌یکبار مصرف در نظر گرفت که به حفظ ثبات ژن‌ها کمک می‌کند، اما به تدریج در طول تقسیم سلولی مکرر مصرف می‌شوند.
Each time a cell divides, an average person loses 30 to 200 base pairs from the ends of that cell’s telomeres. In human blood cells, the length of telomeres ranges from 8000 base pairs at birth to as low as 1500 in older people. Eventually, when the telomeres shorten to a criti- cal length, the chromosomes become unstable, and the cells die. This process of telomere shortening is believed to be an important reason for some of the physiological changes associated with aging. Telomere erosion can also occur as a result of diseases, especially those associated with oxidative stress and inflammation.
هر بار که یک سلول تقسیم می‌شود، یک فرد به طور متوسط ۳۰ تا ۲۰۰ جفت باز از انتهای تلومرهای آن سلول را از دست می‌دهد. در سلول‌های خونی انسان، طول تلومرها از ۸۰۰۰ جفت باز در بدو تولد تا ۱۵۰۰ جفت در افراد مسن متغیر است. در نهایت، زمانی که تلومرها به یک طول بحرانی کوتاه می‌شوند، کروموزوم‌ها ناپایدار می‌شوند و سلول‌ها می‌میرند. اعتقاد بر این است که این فرآیند کوتاه شدن تلومر دلیل مهمی‌برای برخی از تغییرات فیزیولوژیکی مرتبط با پیری است. فرسایش تلومر همچنین می‌تواند در نتیجه بیماری‌ها، به ویژه آنهایی که با استرس اکسیداتیو و التهاب همراه هستند، رخ دهد.
In some cells, such as stem cells of the bone marrow or skin that must be replenished throughout life, or germ cells in the ovaries and testes, the enzyme telomerase adds bases to the ends of the telomeres so that many more gen- erations of cells can be produced. However, telomerase activity is usually low in most cells of the body, and after many generations the descendent cells will inherit defec- tive chromosomes, become senescent, and cease dividing. This process of telomere shortening is important in regu- lating cell proliferation and maintaining gene stability. In cancer cells, telomerase activity is abnormally activated so that telomere length is maintained, making it possible for the cells to replicate over and over again uncontrolla- bly (see Figure 3-16). Some scientists have therefore pro- posed that telomere shortening protects us from cancer and other proliferative diseases.
در برخی از سلول‌ها، مانند سلول‌های بنیادی مغز استخوان یا پوست که باید در طول زندگی دوباره پر شوند، یا سلول‌های زایا در تخمدان‌ها و بیضه‌ها، آنزیم تلومراز پایه‌هایی را به انتهای تلومرها اضافه می‌کند تا بتوان نسل‌های بیشتری از سلول‌ها را تولید کرد. با این حال، فعالیت تلومراز معمولاً در اکثر سلول‌های بدن کم است و پس از چندین نسل، سلول‌های نزول کروموزوم‌های معیوب را به ارث می‌برند، پیر می‌شوند و تقسیم نمی‌شوند. این فرآیند کوتاه شدن تلومر در تنظیم تکثیر سلولی و حفظ ثبات ژن مهم است. در سلول‌های سرطانی، فعالیت تلومراز به طور غیر طبیعی فعال می‌شود به طوری که طول تلومر حفظ می‌شود، و این امکان را برای سلول‌ها فراهم می‌کند که بارها و بارها به طور غیرقابل کنترل تکثیر شوند (شکل ۳-۱۶ را ببینید). بنابراین برخی از دانشمندان پیشنهاد کرده اند که کوتاه شدن تلومر از ما در برابر سرطان و سایر بیماری‌های تکثیری محافظت می‌کند.
Figure 3-16. Control of cell replication by telomeres and telomerase. The cells’ chromosomes are capped by telomeres, which, in the ab- sence of telomerase activity, shorten with each cell division until the cell stops replicating. Therefore, mast cells of the body cannot repli- cate indefinitely. In cancer cells, telomerase is activated, and telomere length is maintained so that the cells continue to replicate themselves uncontrollably.
شکل ۳-۱۶. کنترل تکثیر سلولی توسط تلومرها و تلومراز. کروموزوم‌های سلولی توسط تلومرها پوشیده شده‌اند، که در غیاب فعالیت تلومراز، با هر تقسیم سلولی کوتاه می‌شوند تا زمانی که سلول تکثیر خود را متوقف کند. بنابراین، ماست سل‌های بدن نمی‌توانند به طور نامحدود تکثیر شوند. در سلول‌های سرطانی، تلومراز فعال می‌شود و طول تلومر حفظ می‌شود تا سلول‌ها به طور غیرقابل کنترلی به تکثیر خود ادامه دهند.
Regulation of Cell Size. Cell size is determined almost entirely by the amount of functioning DNA in the nu- cleus. If replication of the DNA does not occur, the cell grows to a certain size and thereafter remains at that size. Conversely, use of the chemical colchicine makes it possi- ble to prevent formation of the mitotic spindle and there- fore prevent mitosis, even though replication of the DNA continues. In this event, the nucleus contains far greater quantities of DNA than it normally does, and the cell grows proportionately larger. It is assumed that this cell growth results from increased production of RNA and cell proteins, which, in turn, cause the cell to grow larger.
تنظیم اندازه سلول. اندازه سلول تقریباً به طور کامل توسط مقدار عملکرد DNA در هسته تعیین می‌شود. اگر تکثیر DNA اتفاق نیفتد، سلول به اندازه معینی رشد می‌کند و پس از آن در آن اندازه باقی می‌ماند. برعکس، استفاده از ماده شیمیایی کلشی سین، جلوگیری از تشکیل دوک میتوزی و در نتیجه جلوگیری از میتوز را ممکن می‌سازد، حتی اگر همانند سازی DNA ادامه یابد. در این رویداد، هسته حاوی مقادیر بسیار بیشتری از DNA نسبت به حالت عادی است و سلول به نسبت بزرگتر می‌شود. فرض بر این است که این رشد سلولی ناشی از افزایش تولید RNA و پروتئین‌های سلولی است که به نوبه خود باعث بزرگتر شدن سلول می‌شود.
CELL DIFFERENTIATION
A special characteristic of cell growth and cell division is cell differentiation, which refers to changes in the physi- cal and functional properties of cells as they proliferate in the embryo to form the different body structures and organs. The following description of an especially inter- esting experiment helps explain these processes.
تمایز سلولی
ویژگی خاص رشد و تقسیم سلولی، تمایز سلولی است، که به تغییرات در خواص فیزیکی و عملکردی سلول‌ها اشاره دارد که در جنین تکثیر می‌شوند تا ساختارها و اندام‌های مختلف بدن را تشکیل دهند. شرح زیر از یک آزمایش به خصوص جالب به توضیح این فرآیندها کمک می‌کند.
When the nucleus from an intestinal mucosal cell of a frog is surgically implanted into a frog ovum from which the original ovum nucleus was removed, the result is often the formation of a normal frog. This experiment demon- strates that even the intestinal mucosal cell, which is a well-differentiated cell, carries all the necessary genetic information for development of all structures required in the frog’s body.
هنگامی‌که هسته سلول مخاط روده قورباغه با جراحی در تخمک قورباغه ای کاشته می‌شود که هسته اصلی تخمک از آن خارج شده است، نتیجه اغلب تشکیل یک قورباغه طبیعی است. این آزمایش نشان می‌دهد که حتی سلول مخاطی روده، که یک سلول کاملاً تمایز یافته است، تمام اطلاعات ژنتیکی لازم برای رشد تمام ساختارهای مورد نیاز در بدن قورباغه را حمل می‌کند.
Therefore, it has become clear that differentiation results not from loss of genes but from selective repres- sion of different gene promoters. In fact, electron micro- graphs suggest that some segments of DNA helixes that are wound around histone cores become so condensed that they no longer uncoil to form RNA molecules. One explanation for this is as follows. It has been supposed that the cellular genome begins at a certain stage of cell differ- entiation to produce a regulatory protein that forever after represses a select group of genes. Therefore, the repressed genes never function again. Regardless of the mechanism, mature human cells each produce a maximum of about 8000 to 10,000 proteins rather than the potential 20,000 to 25,000 or more that would be produced if all genes were active.
بنابراین، مشخص شده است که تمایز ناشی از از دست دادن ژن‌ها نیست، بلکه در نتیجه سرکوب انتخابی پروموتورهای ژنی مختلف است. در واقع، میکروگراف‌های الکترونی نشان می‌دهند که برخی از بخش‌های مارپیچ DNA که در اطراف هسته‌های هیستون پیچیده شده‌اند، چنان متراکم می‌شوند که دیگر برای تشکیل مولکولهای RNA باز نمی‌شوند. یک توضیح برای این موضوع به شرح زیر است. فرض بر این است که ژنوم سلولی در مرحله خاصی از تمایز سلولی برای تولید یک پروتئین تنظیم‌کننده شروع می‌شود که برای همیشه گروهی از ژن‌ها را سرکوب می‌کند. بنابراین، ژن‌های سرکوب شده دیگر هرگز عمل نمی‌کنند. صرف نظر از مکانیسم، سلول‌های بالغ انسان هرکدام حداکثر حدود ۸۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ پروتئین تولید می‌کنند، نه ۲۰۰۰۰ تا ۲۵۰۰۰ یا بیشتر که در صورت فعال بودن همه ژن‌ها تولید می‌شد.
Embryological experiments have shown that certain cells in an embryo control differentiation of adjacent cells. For example, the primordial chordamesoderm is called the primary organizer of the embryo because it forms a focus around which the remainder of the embryo devel- ops. It differentiates into a mesodermal axis that contains segmentally arranged somites and, as a result of induc- tions in the surrounding tissues, causes the formation of essentially all the organs of the body.
آزمایشات جنین شناسی نشان داده است که سلول‌های خاصی در یک جنین تمایز سلول‌های مجاور را کنترل می‌کنند. برای مثال، کوردامزودرم اولیه، سازمان دهنده اولیه جنین نامیده می‌شود، زیرا کانونی را تشکیل می‌دهد که باقیمانده جنین در اطراف آن رشد می‌کند. این به یک محور مزودرمی‌متمایز می‌شود که حاوی سومیت‌هایی است که به صورت قطعه بندی شده قرار گرفته اند و در نتیجه القاء در بافت‌های اطراف باعث تشکیل اساساً تمام اندام‌های بدن می‌شود.
Another instance of induction occurs when the devel- oping eye vesicles come into contact with the ectoderm of the head and cause the ectoderm to thicken into a lens plate that folds inward to form the lens of the eye. Therefore, a large share of the embryo develops as a result of such inductions, with one part of the body affecting another part, and this part affecting still other parts.
نمونه دیگری از القاء زمانی اتفاق می‌افتد که وزیکول‌های در حال رشد چشم با اکتودرم سر تماس پیدا می‌کنند و باعث ضخیم شدن اکتودرم به صفحه عدسی می‌شوند که به سمت داخل تا می‌شود و عدسی چشم را تشکیل می‌دهد. بنابراین، بخش بزرگی از جنین در نتیجه چنین القایی رشد می‌کند، به طوری که یک قسمت از بدن قسمت دیگر را تحت تاثیر قرار می‌دهد و این قسمت بر قسمت‌های دیگر تأثیر می‌گذارد.
Thus, although our understanding of cell differentia- tion is still hazy, we are aware of many control mecha- nisms whereby differentiation could occur.
بنابراین، اگرچه درک ما از تمایز سلولی هنوز مبهم است، ما از مکانیسم‌های کنترلی زیادی آگاه هستیم که از طریق آنها تمایز ممکن است رخ دهد.
APOPTOSIS-PROGRAMMED CELL DEATH
The many trillions of the body’s cells are members of a highly organized community in which the total number of cells is regulated not only by controlling the rate of cell division, but also by controlling the rate of cell death. When cells are no longer needed or become a threat to the organism, they undergo a suicidal programmed cell death, or apoptosis. This process involves a specific proteolytic cascade that causes the cell to shrink and condense, disas- semble its cytoskeleton, and alter its cell surface so that a neighboring phagocytic cell, such as a macrophage, can attach to the cell membrane and digest the cell.
آپوپتوزیس-مرگ سلولی برنامه ریزی شده
تریلیون‌ها سلول بدن اعضای یک جامعه بسیار سازمان یافته هستند که در آن تعداد کل سلول‌ها نه تنها با کنترل میزان تقسیم سلولی، بلکه با کنترل میزان مرگ سلولی تنظیم می‌شود. هنگامی‌که سلول‌ها دیگر مورد نیاز نیستند یا به تهدیدی برای ارگانیسم تبدیل می‌شوند، دچار مرگ سلولی برنامه ریزی شده خودکشی یا آپوپتوز می‌شوند. این فرآیند شامل یک آبشار پروتئولیتیک خاص است که باعث می‌شود سلول منقبض و متراکم شود، اسکلت سلولی آن را از هم جدا کند، و سطح سلولی آن را تغییر دهد تا یک سلول فاگوسیتی مجاور، مانند یک ماکروفاژ، بتواند به غشای سلولی بچسبد و سلول را هضم کند.
In contrast to programmed death, cells that die as a result of an acute injury usually swell and burst due to loss of cell membrane integrity, a process called cell necrosis. Necrotic cells may spill their contents, causing inflamma- tion and injury to neighboring cells. Apoptosis, however, is an orderly cell death that results in disassembly and phagocytosis of the cell before any leakage of its contents occurs, and neighboring cells usually remain healthy.
برخلاف مرگ برنامه ریزی شده، سلول‌هایی که در نتیجه یک آسیب حاد می‌میرند، معمولاً به دلیل از دست دادن یکپارچگی غشای سلولی متورم می‌شوند و می‌ترکند، فرآیندی که به آن نکروز سلولی می‌گویند. سلول‌های نکروز ممکن است محتویات خود را بریزند و باعث التهاب و آسیب به سلول‌های مجاور شوند. با این حال، آپوپتوز یک مرگ منظم سلولی است که منجر به جداسازی و فاگوسیتوز سلول قبل از هر گونه نشت محتویات آن می‌شود و سلول‌های مجاور معمولاً سالم می‌مانند.
Apoptosis is initiated by activation of a family of pro- teases called caspases, which are enzymes that are syn- thesized and stored in the cell as inactive procaspases. The mechanisms of activation of caspases are complex but, once activated, the enzymes cleave and activate other procaspases, triggering a cascade that rapidly breaks down proteins within the cell. The cell thus dismantles itself, and its remains are rapidly digested by neighboring phagocytic cells.
آپوپتوز با فعال شدن خانواده ای از پروتئازها به نام کاسپازها آغاز می‌شود که آنزیم‌هایی هستند که سنتز شده و به عنوان پروکاسپازهای غیر فعال در سلول ذخیره می‌شوند. مکانیسم‌های فعال‌سازی کاسپازها پیچیده است، اما پس از فعال شدن، آنزیم‌ها دیگر پروکاسپازها را می‌شکنند و فعال می‌کنند و آبشاری ایجاد می‌کنند که به سرعت پروتئین‌ها را در سلول تجزیه می‌کند. بنابراین سلول خود را از بین میبرد و بقایای آن به سرعت توسط سلول‌های فاگوسیتی مجاور هضم می‌شود.
A tremendous amount of apoptosis occurs in tissues that are being remodeled during development. Even in adult humans, billions of cells die each hour in tissues such as the intestine and bone marrow and are replaced by new cells. Programmed cell death, however, is normally balanced by formation of new cells in healthy adults. Oth- erwise, the body’s tissues would shrink or grow exces- sively. Abnormalities of apoptosis may play a key role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer disease, as well as in cancer and autoimmune disorders. Some drugs that have been used successfully for chemotherapy appear to induce apoptosis in cancer cells.
مقدار زیادی آپوپتوز در بافت‌هایی که در حین رشد در حال بازسازی هستند رخ می‌دهد. حتی در انسان بالغ، میلیاردها سلول در هر ساعت در بافت‌هایی مانند روده و مغز استخوان می‌میرند و با سلول‌های جدید جایگزین می‌شوند. با این حال، مرگ برنامه ریزی شده سلولی معمولاً با تشکیل سلول‌های جدید در بزرگسالان سالم متعادل می‌شود. در غیر این صورت، بافت‌های بدن کوچک می‌شوند یا بیش از حد رشد می‌کنند. ناهنجاری‌های آپوپتوز ممکن است نقش کلیدی در بیماری‌های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر و همچنین در سرطان و اختلالات خودایمنی داشته باشد. برخی از داروهایی که به طور موفقیت آمیزی برای شیمی‌درمانی استفاده شده اند، ظاهراً باعث القای آپوپتوز در سلول‌های سرطانی می‌شوند.
CANCER
Cancer may be caused by mutation or by some other abnormal activation of cellular genes that control cell growth and cell mitosis. Proto-oncogenes are normal genes that code for various proteins that control cell adhesion, growth and division. If mutated or excessively activated, proto-oncogenes can become abnormally functioning oncogenes capable of causing cancer. As many as 100 dif- ferent oncogenes have been discovered in human cancers.
سرطان
سرطان ممکن است در اثر جهش یا برخی دیگر از فعال شدن غیر طبیعی ژن‌های سلولی که رشد سلولی و میتوز سلولی را کنترل می‌کنند، ایجاد شود. پروتوآنکوژن‌ها ژن‌های طبیعی هستند که پروتئین‌های مختلفی را کد می‌کنند که چسبندگی، رشد و تقسیم سلولی را کنترل می‌کنند. اگر جهش یافته یا بیش از حد فعال شوند، پروتوآنکوژن‌ها می‌توانند به انکوژن‌هایی با عملکرد غیرطبیعی تبدیل شوند که قادر به ایجاد سرطان هستند. بیش از ۱۰۰ انکوژن مختلف در سرطان‌های انسانی کشف شده است.
Also present in all cells are antioncogenes, also called tumor suppressor genes, which suppress the activation of specific oncogenes. Therefore, loss or inactivation of antioncogenes can allow activation of oncogenes that lead to cancer.
همچنین در همه سلول‌ها آنتی انکوژن‌ها وجود دارند که به آنها ژن‌های سرکوب کننده تومور نیز گفته می‌شود که فعال شدن انکوژن‌های خاص را سرکوب می‌کنند. بنابراین، از دست دادن یا غیرفعال شدن آنتی انکوژن‌ها می‌تواند باعث فعال شدن انکوژن‌هایی شود که منجر به سرطان می‌شوند.
For several reasons, only a minute fraction of the cells that mutate in the body ever lead to cancer:
⚫First, most mutated cells have less survival capabil- ity than normal cells, and they simply die.
⚫ Second, only a few of the mutated cells that survive become cancerous because most mutated cells still have normal feedback controls that prevent exces- sive growth.
⚫Third, cells that are potentially cancerous are of- ten destroyed by the body’s immune system before they grow into a cancer.
به چند دلیل، تنها بخش کوچکی از سلول‌هایی که در بدن جهش پیدا می‌کنند، منجر به سرطان می‌شوند:
اولاً، اکثر سلول‌های جهش‌یافته نسبت به سلول‌های عادی توانایی بقای کمتری دارند و به سادگی می‌میرند.
دوم، تنها تعداد کمی‌از سلول‌های جهش‌یافته که زنده می‌مانند سرطانی می‌شوند، زیرا اکثر سلول‌های جهش‌یافته هنوز دارای کنترل‌های بازخورد طبیعی هستند که از رشد بیش از حد جلوگیری می‌کند.
سوم، سلول‌هایی که بالقوه سرطانی هستند، اغلب توسط سیستم ایمنی بدن قبل از تبدیل شدن به سرطان از بین می‌روند.
Most mutated cells form abnormal proteins within their cell bodies because of their altered genes, and these proteins activate the body’s immune system, causing it to form antibodies or sensitized lymphocytes that react against the cancerous cells, destroying them. In people whose immune systems have been suppressed, such as in persons taking immunosuppressant drugs after kidney or heart transplantation, the probability that a cancer will develop is multiplied as much as fivefold.
اکثر سلول‌های جهش‌یافته به دلیل ژن‌های تغییریافته‌شان، پروتئین‌های غیرطبیعی را در بدن سلولی خود تشکیل می‌دهند و این پروتئین‌ها سیستم ایمنی بدن را فعال می‌کنند و باعث می‌شوند که آنتی‌بادی‌ها یا لنفوسیت‌های حساس‌شده تشکیل شود که علیه سلول‌های سرطانی واکنش نشان می‌دهند و آنها را از بین می‌برند. در افرادی که سیستم ایمنی آنها سرکوب شده است، مانند افرادی که پس از پیوند کلیه یا قلب از داروهای سرکوب کننده ایمنی استفاده می‌کنند، احتمال ایجاد سرطان تا پنج برابر افزایش می‌یابد.
⚫ Fourth, the simultaneous presence of several dif- ferent activated oncogenes is usually required to cause a cancer. For example, one such gene might promote rapid reproduction of a cell line, but no cancer occurs because another mutant gene is not present simultaneously to form the needed blood vessels.
چهارم، حضور همزمان چندین انکوژن فعال متفاوت معمولاً برای ایجاد سرطان لازم است. به عنوان مثال، یکی از این ژن‌ها ممکن است تولید مثل سریع یک رده سلولی را تقویت کند، اما سرطانی رخ نمی‌دهد زیرا ژن جهش یافته دیگری به طور همزمان برای تشکیل رگ‌های خونی مورد نیاز وجود ندارد.
What is it that causes the altered genes? Considering that many trillions of new cells are formed each year in humans, a better question might be to ask why all of us do not develop millions or billions of mutant cancerous cells. The answer is the incredible precision with which DNA chromosomal strands are replicated in each cell before mitosis can take place, along with the proofreading process that cuts and repairs any abnormal DNA strand before the mitotic process is allowed to proceed. Yet, despite these inherited cellular precautions, probably one newly formed cell in every few million still has significant mutant characteristics.
چه چیزی باعث تغییر ژن‌ها می‌شود؟ با توجه به اینکه سالانه تریلیون‌ها سلول جدید در انسان‌ها تشکیل می‌شود، سوال بهتری می‌تواند این باشد که چرا همه ما میلیون‌ها یا میلیاردها سلول سرطانی جهش یافته ایجاد نمی‌کنیم؟ پاسخ، دقت باورنکردنی است که با آن رشته‌های کروموزومیDNA در هر سلول قبل از انجام میتوز تکثیر می‌شوند، همراه با فرآیند تصحیح که هر رشته DNA غیرطبیعی را قبل از ادامه فرآیند میتوزی قطع و ترمیم می‌کند. با این حال، علی‌رغم این اقدامات احتیاطی سلولی ارثی، احتمالاً از هر چند میلیون یک سلول تازه‌تشکیل شده هنوز ویژگی‌های جهش یافته قابل توجهی دارد.
Thus, chance alone is all that is required for muta- tions to take place, so we can suppose that a large number of cancers are merely the result of an unlucky occurrence. However, the probability of mutations can be greatly increased when a person is exposed to cer- tain chemical, physical, or biological factors, including the following:
بنابراین، شانس به تنهایی تمام چیزی است که برای وقوع جهش لازم است، بنابراین می‌توانیم فرض کنیم که تعداد زیادی از سرطان‌ها صرفاً نتیجه یک اتفاق بدشانسی هستند. با این حال، احتمال جهش زمانی که فرد در معرض برخی از عوامل شیمیایی، فیزیکی یا بیولوژیکی قرار می‌گیرد، می‌تواند بسیار افزایش یابد، از جمله موارد زیر:
۱. Ionizing radiation, such as x-rays, gamma rays, particle radiation from radioactive substances, and even ultraviolet light, can predispose individ- uals to cancer. Ions formed in tissue cells under the influence of such radiation are highly reactive and can rupture DNA strands, causing many mu- tations.
۱. تشعشعات یونیزه کننده، مانند اشعه ایکس، اشعه گاما، تابش ذرات ناشی از مواد رادیواکتیو و حتی اشعه ماوراء بنفش، می‌توانند افراد را مستعد ابتلا به سرطان کنند. یون‌های تشکیل شده در سلول‌های بافتی تحت تأثیر چنین تشعشعی بسیار واکنش پذیر هستند و می‌توانند رشته‌های DNA را پاره کنند و باعث جهش‌های زیادی شوند.
۲. Chemical substances of certain types may also cause mutations. It was discovered long ago that various aniline dye derivatives are likely to cause cancer, and thus workers in chemical plants pro- ducing such substances, if unprotected, have a special predisposition to cancer. Chemical sub- stances that can cause mutation are called car- cinogens. The carcinogens that currently cause the greatest number of deaths are those in ciga- rette smoke. These carcinogens cause over 30% of all cancer deaths and at least 85% of lung cancer deaths.
۲. مواد شیمیایی از انواع خاصی نیز ممکن است باعث جهش شوند. مدتها پیش کشف شد که مشتقات مختلف رنگ آنیلین احتمالاً باعث سرطان می‌شوند و بنابراین کارگران کارخانه‌های شیمیایی که چنین موادی را تولید می‌کنند، اگر محافظت نشده باشند، مستعد ابتلا به سرطان هستند. مواد شیمیایی که می‌توانند باعث جهش شوند، سرطان زا نامیده می‌شوند. سرطان زاهایی که در حال حاضر بیشترین تعداد مرگ و میر را به همراه دارند، در دود سیگار هستند. این مواد سرطان زا باعث بیش از ۳۰ درصد مرگ و میرهای ناشی از سرطان و حداقل ۸۵ درصد از مرگ‌های ناشی از سرطان ریه می‌شوند.
۳. Physical irritants can also lead to cancer, such as continued abrasion of the linings of the intestinal tract by some types of food. The damage to the tis- sues leads to rapid mitotic replacement of the cells; the more rapid the mitosis, the greater the chance for mutation.
۳. محرک‌های فیزیکی نیز می‌توانند منجر به سرطان شوند، مانند ساییدگی مداوم پوشش‌های روده توسط برخی از انواع غذا. آسیب به بافت‌ها منجر به جایگزینی سریع میتوزی سلول‌ها می‌شود. هر چه سرعت میتوز بیشتر باشد، احتمال جهش بیشتر می‌شود.
۴. Hereditary tendency to cancer occurs in some fami- lies. This hereditary tendency results from the fact that most cancers require not one mutation but two or more mutations before cancer occurs. In families that are particularly predisposed to cancer, it is pre- sumed that one or more cancerous genes are already mutated in the inherited genome. Therefore, far fewer additional mutations must take place in such family members before a cancer begins to grow.
۴. گرایش ارثی به سرطان در برخی از خانواده‌ها رخ می‌دهد. این تمایل ارثی از این واقعیت ناشی می‌شود که بیشتر سرطان‌ها قبل از وقوع سرطان به یک جهش نیاز ندارند، بلکه به دو یا چند جهش نیاز دارند. در خانواده‌هایی که به ویژه مستعد ابتلا به سرطان هستند، فرض بر این است که یک یا چند ژن سرطانی قبلاً در ژنوم ارثی جهش یافته اند. بنابراین، قبل از اینکه سرطان شروع به رشد کند، باید جهش‌های اضافی بسیار کمتری در چنین اعضای خانواده رخ دهد.
۵. Certain types of oncoviruses can cause various types of cancer. Some examples of viruses associated with cancers in humans include human papilloma virus (HPV), hepatitis B and hepatitis C virus, Epstein- Barr virus, human immunodeficiency virus (HIV), human T-cell leukemia virus, Kaposi sarcoma-as- sociated herpes virus (KSHV), and Merkel cell polyomavirus. Although the mechanisms whereby oncoviruses cause cancer are not fully understood, there are at least two potential ways. In the case of DNA viruses, the DNA strand of the virus can insert itself directly into one of the chromosomes, thereby causing a mutation that leads to cancer. In the case of RNA viruses, some of these viruses carry with them an enzyme called reverse transcriptase that causes DNA to be transcribed from the RNA. The transcribed DNA then inserts itself into the ani- mal cell genome, leading to cancer.
۵. انواع خاصی از انکوویروس‌ها می‌توانند باعث انواع سرطان شوند. برخی از نمونه‌های ویروس‌های مرتبط با سرطان در انسان عبارتند از: ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، ویروس هپاتیت B و هپاتیت C، ویروس اپشتین بار، ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، ویروس لوسمی‌سلول T انسانی، ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی (KSHV) و پلیومای سلول مرکل. اگرچه مکانیسم‌های ایجاد سرطان توسط انکوویروس‌ها به طور کامل شناخته نشده است، حداقل دو راه بالقوه وجود دارد. در مورد ویروس‌های DNA، رشته DNA ویروس می‌تواند مستقیماً خود را به یکی از کروموزوم‌ها وارد کند و در نتیجه باعث ایجاد جهشی شود که منجر به سرطان می‌شود. در مورد ویروس‌های RNA، برخی از این ویروس‌ها آنزیمی‌به نام ترانس کریپتاز معکوس را با خود حمل می‌کنند که باعث رونویسی DNA از RNA می‌شود. سپس DNA رونویسی شده خود را وارد ژنوم سلول حیوانی می‌کند که منجر به سرطان می‌شود.
Invasive Characteristic of the Cancer Cell. The major differences between a cancer cell and a normal cell are as follows:
ویژگی مهاجم سلول سرطانی. تفاوت عمده بین سلول سرطانی و سلول طبیعی به شرح زیر است:
۱. The cancer cell does not respect usual cellular growth limits because these cells presumably do not require all the same growth factors that are neces- sary to cause growth of normal cells.
2. Cancer cells are often far less adhesive to one an- other than are normal cells. Therefore, they tend to wander through the tissues, enter the blood stream, and be transported all through the body, where they form nidi for numerous new cancerous growths.
3. Some cancers also produce angiogenic factors that cause many new blood vessels to grow into the can- cer, thus supplying the nutrients required for cancer growth.
۱. سلول سرطانی محدودیت‌های معمول رشد سلولی را رعایت نمی‌کند، زیرا این سلول‌ها احتمالاً به همه فاکتورهای رشد یکسانی که برای ایجاد رشد سلول‌های طبیعی ضروری هستند، نیاز ندارند.
2. سلول‌های سرطانی اغلب نسبت به سلول‌های معمولی به یکدیگر چسبندگی کمتری دارند. بنابراین، آنها تمایل دارند در بافت‌ها سرگردان شوند، وارد جریان خون شوند و در سراسر بدن منتقل شوند، جایی که آنها را برای رشد سرطانی جدید تشکیل می‌دهند.
3. برخی از سرطان‌ها همچنین عوامل رگ‌زایی تولید می‌کنند که باعث می‌شود بسیاری از رگ‌های خونی جدید به سرطان تبدیل شوند، بنابراین مواد مغذی مورد نیاز برای رشد سرطان را تامین می‌کنند.
Why Do Cancer Cells Kill? Cancer tissue competes with normal tissues for nutrients. Because cancer cells contin- ue to proliferate indefinitely, with their numbers multi- plying every day, cancer cells soon demand essentially all the nutrition available to the body or to an essential part of the body. As a result, normal tissues gradually sustain nutritive death.
چرا سلول‌های سرطانی می‌کشند؟ بافت سرطانی برای جذب مواد مغذی با بافت‌های طبیعی رقابت می‌کند. از آنجایی که سلول‌های سرطانی به طور نامحدودی به تکثیر خود ادامه می‌دهند و تعداد آنها هر روز چند برابر می‌شود، سلول‌های سرطانی به زودی اساساً تمام مواد مغذی موجود برای بدن یا بخش ضروری بدن را می‌طلبند. در نتیجه، بافت‌های طبیعی به تدریج مرگ تغذیه ای را حفظ می‌کنند.
Some cancers cause disruption of vital organ func- tions. For example, a lung cancer might replace healthy tissue to the extent that the lungs cannot absorb enough oxygen to maintain tissues in the rest of the body.
برخی از سرطان‌ها باعث اختلال در عملکرد اندام‌های حیاتی می‌شوند. به عنوان مثال، سرطان ریه ممکن است جایگزین بافت‌های سالم شود تا حدی که ریه‌ها نتوانند اکسیژن کافی برای حفظ بافت‌ها در بقیه بدن جذب کنند.
Bibliography
کتابشناسی
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell, 6th ed. New York: Garland Science 2014.
Armanios M: Telomeres and age-related disease: how telomere biol- ogy informs clinical paradigms. J Clin Invest 123:996, 2013.
Bickmore WA, van Steensel B: Genome architecture: domain organi- zation of interphase chromosomes. Cell 152:1270, 2013.
Calcinotto A, Kohli J, Zagato E, Pellegrini L, Demaria M, Alimonti A: Cellular senescence: aging, cancer, and injury. Physiol Rev 99:1047-1078, 2019.
Clift D, Schuh M: Restarting life: fertilization and the transition from meiosis to mitosis. Nat Rev Mol Cell Biol 14:549, 2013.
Coppola CJ, C Ramaker R, Mendenhall EM: Identification and function of enhancers in the human genome. Hum Mol Genet 25(R2):R190-R197, 2016.
Feinberg AP: The key role of epigenetics in human disease prevention and mitigation. N Engl J Med 378:1323-1334, 2018.
Fyodorov DV, Zhou BR, Skoultchi Al, Bai Y: Emerging roles of linker histones in regulating chromatin structure and function. Nat Rev Mol Cell Biol 19:192-206, 2018.
Haberle V, Stark A: Eukaryotic core promoters and the functional ba- sis of transcription initiation. Nat Rev Mol Cell Biol 19:621-637, 2018.
Kaushik S, Cuervo AM: The coming of age of chaperone-mediated autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol 19:365-381, 2018.
Krump NA, You J: Molecular mechanisms of viral oncogenesis in hu- mans. Nat Rev Microbiol 16:684-698, 2018.
Leidal AM, Levine B, Debnath J: Autophagy and the cell biology of age-related disease. Nat Cell Biol 20:1338-1348, 2018.
Maciejowski J, de Lange T: Telomeres in cancer: tumour suppression and genome instability. Nat Rev Mol Cell Biol 18:175-186, 2017.
McKinley KL, Cheeseman IM: The molecular basis for centromere identity and function. Nat Rev Mol Cell Biol 17:16-29, 2016. Monk D, Mackay DJG, Eggermann T, Maher ER, Riccio A: Genomic imprinting disorders: lessons on how genome, epigenome and environment interact. Nat Rev Genet 10:235, 2019.
Müller S, Almouzni G: Chromatin dynamics during the cell cycle at centromeres. Nat Rev Genet 18:192-208, 2017.
Nigg EA, Holland Al: Once and only once: mechanisms of centriole duplication and their deregulation in disease. Nat Rev Mol Cell Biol 19:297-312, 2018.
Palozola KC, Lerner J, Zaret KS: A changing paradigm of transcrip- tional memory propagation through mitosis. Nat Rev Mol Cell Biol 20:55-64, 2019.
Perez MF, Lehner B: Intergenerational and transgenerational epige- netic inheritance in animals. Nat Cell Biol 21:143, 2019.
Prosser SL, Pelletier L: Mitotic spindle assembly in animal cells: a fine balancing act. Nat Rev Mol Cell Biol 18:187-201, 2017.
Schmid M, Jensen TH. Controlling nuclear RNA levels. Nat Rev Genet 19:518-529, 2018.
Treiber T, Treiber N, Meister G: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol 20:5-20, 2019.
تقریباً همه می‌دانند که ژن‌هایی که در هسته‌های همه سلول‌های بدن قرار دارند، وراثت را از والدین به فرزندان کنترل می‌کنند، اما بیشتر مردم متوجه نیستند که همین ژن‌ها عملکرد روزانه همه سلول‌های بدن را نیز کنترل می‌کنند. ژن‌ها با تعیین اینکه کدام مواد در سلول سنتز می‌شوند – کدام ساختار، کدام آنزیم، کدام مواد شیمیایی، عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.
شکل ۱-۳ طرح کلی کنترل ژنتیکی را نشان می‌دهد. هر ژن، که یک اسید نوکلئیک به نام اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) است، به طور خودکار تشکیل یک اسید نوکلئیک دیگر، اسید ریبونوکلئیک (RNA) را کنترل می‌کند. سپس این RNA در سراسر سلول پخش می‌شود تا تشکیل یک پروتئین خاص را کنترل کند. کل فرآیند، از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا ترجمه کد RNA و تشکیل یا پروتئین‌ها در سیتوپلاسم سلول، اغلب به عنوان بیان ژن شناخته می‌شود.
شکل ۱-۳ طرح کلی که توسط آن ژن‌ها عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.
از آنجایی که تقریباً ۳۰۰۰۰ ژن مختلف در هر سلول وجود دارد، از نظر تئوری امکان تشکیل تعداد زیادی پروتئین سلولی مختلف وجود دارد.
برخی از پروتئین‌های سلولی، پروتئین‌های ساختاری هستند که در ارتباط با لیپیدها و کربوهیدرات‌های مختلف، ساختار اندامک‌های مختلف درون سلولی مورد بحث در فصل ۲ را تشکیل می‌دهند. با این حال، اکثر پروتئین‌ها آنزیم‌هایی هستند که واکنش‌های شیمیایی مختلف را در سلول‌ها کاتالیز می‌کنند. به عنوان مثال، آنزیم‌ها تمام واکنش‌های اکسیداتیو را که انرژی سلول را تامین می‌کنند، ترویج می‌کنند و سنتز همه مواد شیمیایی سلول مانند لیپیدها، گلیکوژن و آدنوزین تری فسفات (ATP) را ترویج می‌کنند.
ژن‌ها در هسته سلول
در هسته سلول، تعداد زیادی از ژن‌ها در مولکولهای مارپیچ دو رشته‌ای بسیار طولانی DNA با وزن‌های مولکولی به میلیاردها متصل هستند. بخش بسیار کوتاهی از چنین مولکولی در شکل ۲-۳ نشان داده شده است. این مولکول از چندین ترکیب شیمیایی ساده تشکیل شده است که در یک الگوی منظم به هم متصل شده اند که جزئیات آن در چند پاراگراف بعدی توضیح داده شده است.
شکل ۲-۳ ساختار مارپیچ و دو رشته ای ژن. رشته‌های بیرونی از اسید فسفریک و قند دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. مولکولهای داخلی که دو رشته مارپیچ را به هم متصل می‌کنند، پایه‌های پورین و پیریمیدین هستند. اینها “کد” ژن را تعیین می‌کنند.
بلوک‌های ساختمانی اصلی DNA
شکل ۳-۳ ترکیبات شیمیایی اساسی دخیل در تشکیل DNA را نشان می‌دهد. اینها عبارتند از (۱) اسید فسفریک، (۲) قندی به نام دئوکسی ریبوز، و (۳) چهار باز نیتروژنی (دو پورین، آدنین و گوانین، و دو پیریمیدین، تیمین و سیتوزین). اسید فسفریک و دئوکسی ریبوز دو رشته مارپیچ را تشکیل می‌دهند که ستون فقرات مولکول DNA هستند و بازهای نیتروژنی بین دو رشته قرار گرفته و آنها را به هم متصل می‌کنند، همانطور که در شکل ۶-۳ نشان داده شده است.
شکل ۳-۳ واحدهای ساختمانی اصلی DNA.
نوکلئوتیدها
اولین مرحله در تشکیل DNA ترکیب یک مولکول اسید فسفریک، یک مولکول دئوکسی ریبوز و یکی از چهار باز برای تشکیل یک نوکلئوتید اسیدی است. بنابراین چهار نوکلئوتید جداگانه تشکیل می‌شود، یکی برای هر یک از چهار باز: اسیدهای دئوکسی دنیلیک، دی اکسی تیمیدیلیک، دی اکسی گوانیلیک و دی اکسی سیتیدیلیک. شکل ۴-۳ ساختار شیمیایی اسید دئوکسی دنیلیک را نشان می‌دهد و شکل ۵-۳ نمادهای ساده ای را برای چهار نوکلئوتید تشکیل دهنده DNA نشان می‌دهد.
شکل ۴-۳ اسید دئوکسی دنیلیک، یکی از نوکلئوتیدهایی که DNA را تشکیل می‌دهند.
شکل ۵-۳ نمادهای چهار نوکلئوتید که ترکیب شده و DNA را تشکیل می‌دهند. هر نوکلئوتید حاوی اسید فسفریک (P)، دئوکسی ریبوز (D) و یکی از چهار باز نوکلئوتیدی است: A، آدنین. تی، تیمین؛ G، گوانین؛ یا C، سیتوزین.
سازماندهی نوکلئوتیدها برای تشکیل دو رشته DNA که به طور سست به یکدیگر متصل هستند
شکل ۶-۳ روشی را نشان می‌دهد که در آن تعداد متعددی از نوکلئوتیدها به یکدیگر متصل می‌شوند تا دو رشته DNA را تشکیل دهند. این دو رشته به نوبه خود با اتصالات عرضی ضعیفی که در شکل ۶-۳ توسط خطوط چین مرکزی نشان داده شده است، به طور سست به یکدیگر متصل می‌شوند. توجه داشته باشید که ستون فقرات هر رشته DNA از مولکولهای اسید فسفریک متناوب و دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. به نوبه خود، پایه‌های پورین و پیریمیدین به طرفین مولکولهای دئوکسی ریبوز متصل می‌شوند. سپس با استفاده از پیوندهای هیدروژنی شل (خطوط بریده) بین بازهای پورین و پیریمیدین، دو رشته DNA مربوطه در کنار هم نگه داشته می‌شوند. اما به موارد زیر توجه کنید:
۱. هر آدنین پایه پورینی از یک رشته همیشه با یک پایه پیریمیدینی تیمین رشته دیگر پیوند می‌یابد، و
۲. هر گوانین پایه پورینی همیشه با یک پایه پیریمیدین سیتوزین پیوند دارد.
شکل ۶-۳ آرایش نوکلئوتیدهای دئوکسی ریبوز در یک رشته دو رشته DNA.
بنابراین، در شکل ۶-۳، دنباله جفت‌های مکمل مکمل CG، CG، GC، TA، CG، TA، GC، AT و AT است. به دلیل سست بودن پیوندهای هیدروژنی، این دو رشته می‌توانند به راحتی از هم جدا شوند و این کار را بارها در طول عملکرد خود در سلول انجام می‌دهند.
برای قرار دادن DNA شکل ۶-۳ در منظر فیزیکی مناسب خود، فقط می‌توان دو انتهای آن را برداشت و آنها را به شکل یک مارپیچ پیچاند. همانطور که در شکل ۲-۳ نشان داده شده است، ده جفت نوکلئوتید در هر چرخش کامل مارپیچ در مولکول DNA وجود دارد.
کد ژنتیکی
اهمیت DNA در توانایی آن در کنترل تشکیل پروتئین‌ها در سلول نهفته است. این کار را با استفاده از کد ژنتیکی انجام می‌دهد. یعنی هنگامی‌که دو رشته مولکول DNA از هم جدا می‌شوند، بازهای پورین و پیریمیدین که به سمت هر رشته DNA بیرون زده می‌شوند، همانطور که توسط رشته بالایی در شکل ۷-۳ نشان داده شده است. این پایگاه‌های برآمده هستند که کد ژنتیکی را تشکیل می‌دهند.
شکل ۷-۳ ترکیب نوکلئوتیدهای ریبوز با رشته ای از DNA برای تشکیل یک مولکول RNA که کد ژنتیکی را از ژن به سیتوپلاسم منتقل می‌کند. آنزیم RNA پلیمراز در طول رشته DNA حرکت می‌کند و مولکول RNA را می‌سازد.
کد ژنتیکی متشکل از «سه‌قلو»های متوالی از پایه‌ها است، یعنی هر سه پایه متوالی یک کلمه رمز هستند. سه قلوهای متوالی در نهایت توالی اسیدهای آمینه را در یک مولکول پروتئینی که قرار است در سلول سنتز شود، کنترل می‌کنند. در شکل ۶-۳ توجه داشته باشید که رشته بالایی DNA که از چپ به راست خوانده می‌شود دارای کد ژنتیکی GGC، AGA، CTT است، سه قلوها با فلش‌ها از یکدیگر جدا می‌شوند. همانطور که این کد ژنتیکی را از طریق شکل‌های ۷-۳ و ۸-۳ دنبال می‌کنیم، می‌بینیم که این سه سه قلو مربوطه مسئول قرار دادن متوالی سه اسید آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک در یک مولکول تازه تشکیل شده از پروتئین هستند.
شکل ۸-۳ بخشی از یک مولکول RNA، که سه «کدون» RNA -CCG، UCU، و GAA را نشان می‌دهد که اتصال سه آمینو اسید، پرولین، سرین، و اسید گلوتامیک را به ترتیب به زنجیره RNA در حال رشد کنترل می‌کنند.
کد DNA در هسته سلول به کد RNA در سیتوپلاسم سلول منتقل می‌شود – فرآیند رونویسی
از آنجایی که DNA در هسته سلول قرار دارد، با این حال بیشتر وظایف سلول در سیتوپلاسم انجام می‌شود، باید وسیله ای برای ژن‌های DNA هسته برای کنترل واکنش‌های شیمیایی سیتوپلاسم وجود داشته باشد. این امر از طریق واسطه نوع دیگری از اسید نوکلئیک به نام RNA حاصل می‌شود که تشکیل آن توسط DNA هسته کنترل می‌شود. بنابراین، همانطور که در شکل ۷-۳ نشان داده شده است، کد به RNA منتقل می‌شود. این فرآیند رونویسی نامیده می‌شود. RNA به نوبه خود از هسته از طریق منافذ هسته ای به بخش سیتوپلاسمی‌منتشر می‌شود، جایی که سنتز پروتئین را کنترل می‌کند.
سنتز RNA
در طول سنتز RNA، دو رشته مولکول DNA به طور موقت از هم جدا می‌شوند. یکی از این رشته‌ها به عنوان الگوی سنتز یک مولکول RNA استفاده می‌شود. سه گانه کد در DNA باعث تشکیل سه گانه کد مکمل (به نام کدون) در RNA می‌شود. این کدون‌ها به نوبه خود، توالی اسیدهای آمینه را در پروتئینی که در سیتوپلاسم سلولی سنتز می‌شود، کنترل می‌کنند.
بلوک‌های ساختمانی اساسی RNA
بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA تقریباً مشابه DNA هستند، به جز دو تفاوت. اول اینکه از قند دئوکسی ریبوز در تشکیل RNA استفاده نمی‌شود. به جای آن قند دیگری با ترکیب کمی‌متفاوت به نام ریبوز وجود دارد که حاوی یک یون هیدروکسیل اضافی است که به ساختار حلقه ریبوز اضافه شده است. دوم اینکه تیمین با پیریمیدین دیگری به نام اوراسیل جایگزین می‌شود.
تشکیل نوکلئوتیدهای RNA
بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA نوکلئوتیدهای RNA را تشکیل می‌دهند، دقیقاً همانطور که قبلاً برای سنتز DNA توضیح داده شد. در اینجا دوباره از چهار نوکلئوتید مجزا در تشکیل RNA استفاده می‌شود. این نوکلئوتیدها حاوی بازهای آدنین، گوانین، سیتوزین و اوراسیل هستند. توجه داشته باشید که اینها همان بازهای موجود در DNA هستند، با این تفاوت که اوراسیل در RNA جایگزین تیمین در DNA می‌شود.
“فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA
مرحله بعدی در سنتز RNA “فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA توسط آنزیمی‌به نام RNA پلیمراز است. این با افزودن دو رادیکال فسفات اضافی به هر نوکلئوتید برای تشکیل تری فسفات‌ها (که در شکل ۷-۳ توسط دو نوکلئوتید RNA در سمت راست در طول تشکیل زنجیره RNA نشان داده شده است) رخ می‌دهد. این دو فسفات آخر با نوکلئوتید توسط پیوندهای فسفات پرانرژی مشتق شده از ATP در سلول ترکیب می‌شوند.
نتیجه این فرآیند فعال‌سازی این است که مقادیر زیادی انرژی ATP در اختیار هر یک از نوکلئوتیدها قرار می‌گیرد و این انرژی برای ترویج واکنش‌های شیمیایی که هر نوکلئوتید RNA جدید را در انتهای زنجیره RNA در حال توسعه اضافه می‌کند، استفاده می‌شود.
مونتاژ زنجیره RNA از نوکلئوتیدهای فعال با استفاده از رشته DNA به عنوان یک الگو – فرآیند “رونویسی”
مونتاژ مولکول RNA به روشی که در شکل ۷-۳ نشان داده شده است، تحت تأثیر آنزیم RNA پلیمراز انجام می‌شود. این یک آنزیم پروتئینی بزرگ است که دارای خواص عملکردی بسیاری است که برای تشکیل مولکول RNA ضروری است. آنها به شرح زیر است:
۱. در رشته DNA بلافاصله جلوتر از ژن اولیه، دنباله ای از نوکلئوتیدها به نام پروموتر وجود دارد. RNA پلیمراز دارای ساختار مکمل مناسبی است که این پروموتر را می‌شناسد و به آن متصل می‌شود. این مرحله ضروری برای شروع تشکیل مولکول RNA است.
۲. پس از اتصال RNA پلیمراز به پروموتر، پلیمراز باعث باز شدن حدود دو چرخش مارپیچ DNA و جدا شدن بخش‌های بدون پیچ دو رشته می‌شود.
۳. سپس پلیمراز در امتداد رشته DNA حرکت می‌کند و به طور موقت دو رشته DNA را در هر مرحله از حرکت خود باز کرده و از هم جدا می‌کند. همانطور که در امتداد حرکت می‌کند، در هر مرحله یک نوکلئوتید RNA فعال شده جدید را با مراحل زیر به انتهای زنجیره RNA تازه تشکیل شده اضافه می‌کند:
آ. ابتدا باعث ایجاد پیوند هیدروژنی بین پایه انتهایی رشته DNA و پایه یک نوکلئوتید RNA در نوکلئوپلاسم می‌شود.
ب سپس، یک به یک، RNA پلیمراز دو رادیکال از سه رادیکال فسفات را از هر یک از این نوکلئوتیدهای RNA جدا می‌کند و مقادیر زیادی انرژی را از پیوندهای فسفات پرانرژی شکسته شده آزاد می‌کند. این انرژی برای ایجاد پیوند کووالانسی فسفات باقیمانده روی نوکلئوتید با ریبوز در انتهای زنجیره RNA در حال رشد استفاده می‌شود.
ج هنگامی‌که RNA پلیمراز به انتهای ژن DNA می‌رسد، با توالی جدیدی از نوکلئوتیدهای DNA به نام زنجیره پایان دهنده مواجه می‌شود. این باعث می‌شود پلیمراز و زنجیره RNA تازه تشکیل شده از رشته DNA جدا شوند. سپس می‌توان از پلیمراز بارها و بارها برای تشکیل زنجیره‌های RNA جدید بیشتری استفاده کرد.
د با تشکیل رشته RNA جدید، پیوندهای هیدروژنی ضعیف آن با الگوی DNA از بین می‌رود، زیرا DNA میل ترکیبی بالایی برای پیوند مجدد با رشته DNA مکمل خود دارد. بنابراین، زنجیره RNA از DNA خارج می‌شود و به نوکلئوپلاسم رها می‌شود.
بنابراین، کدی که در رشته DNA وجود دارد، در نهایت به شکل مکمل به زنجیره RNA منتقل می‌شود. بازهای نوکلئوتیدی ریبوز همیشه با بازهای دئوکسی ریبوز در ترکیبات زیر ترکیب می‌شوند:
| پایه DNA | پایه RNA | |
| گوانین | ………………… | سیتوزین |
| سیتوزین | ………………… | گوانین |
| آدنین | ………………… | اوراسیل |
| تیمین | ………………… | آدنین |
چهار نوع مختلف RNA
هر نوع RNA نقش مستقل و کاملاً متفاوتی در تشکیل پروتئین دارد:
۱. RNA پیام رسان (mRNA)، که کد ژنتیکی را برای کنترل نوع پروتئین تشکیل شده به سیتوپلاسم میبرد.
۲. انتقال RNA (tRNA)، که آمینو اسیدهای فعال شده را به ریبوزوم‌ها منتقل می‌کند تا در مونتاژ مولکول پروتئین استفاده شود.
۳. RNA ریبوزومی، که همراه با حدود ۷۵ پروتئین مختلف، ریبوزوم‌ها را تشکیل می‌دهد، ساختارهای فیزیکی و شیمیایی که مولکولهای پروتئین در واقع روی آنها جمع می‌شوند.
۴. MicroRNA (miRNA)، که مولکولهای RNA تک رشته ای از ۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید هستند که می‌توانند رونویسی و ترجمه ژن را تنظیم کنند.
RNA پیام رسان – کدون‌ها
مولکولهای mRNA رشته‌های طولانی و منفرد RNA هستند که در سیتوپلاسم معلق هستند. این مولکول‌ها از چند صد تا چند هزار نوکلئوتید RNA در رشته‌های جفت نشده تشکیل شده اند و حاوی کدون‌هایی هستند که دقیقا مکمل سه گانه کد ژن‌های DNA هستند. شکل ۸-۳ بخش کوچکی از یک مولکول RNA پیام رسان را نشان می‌دهد. کدونهای آن CCG، UCU و GAA هستند. اینها کدونهای اسیدهای آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک هستند. رونویسی این کدون‌ها از مولکول DNA به مولکول RNA در شکل ۷-۳ نشان داده شده است.
کدونهای RNA برای اسیدهای آمینه مختلف
جدول ۱-۳ کدونهای RNA 22 اسید آمینه رایج موجود در مولکولهای پروتئین را نشان می‌دهد. توجه داشته باشید که اکثر اسیدهای آمینه با بیش از یک کدون نمایش داده می‌شوند. همچنین، یک کدون نشان دهنده سیگنال “شروع ساخت مولکول پروتئین” و سه کدون نشان دهنده “توقف ساخت مولکول پروتئین” است. در جدول ۱-۳، این دو نوع کدون CI برای “شروع زنجیره” و CT برای “پایان زنجیر” تعیین شده اند.
جدول ۱-۳ کدونهای RNA برای اسیدهای آمینه و برای شروع و توقف
انتقال RNA – آنتی کدون‌ها
نوع دیگری از RNA که نقش اساسی در سنتز پروتئین ایفا می‌کند، tRNA نامیده می‌شود، زیرا با سنتز پروتئین، مولکولهای اسید آمینه را به مولکولهای پروتئین منتقل می‌کند. هر نوع tRNA به طور خاص با ۱ اسید آمینه از ۲۰ اسید آمینه ای که قرار است در پروتئین‌ها ترکیب شود ترکیب می‌شود. سپس tRNA به عنوان یک حامل برای انتقال نوع خاصی از اسید آمینه خود به ریبوزوم‌ها، جایی که مولکولهای پروتئین در حال تشکیل هستند، عمل می‌کند. در ریبوزوم‌ها، هر نوع خاصی از RNA انتقالی، کدون خاصی را روی mRNA تشخیص می‌دهد (که در ادامه توضیح داده شد) و در نتیجه اسید آمینه مناسب را به مکان مناسب در زنجیره مولکول پروتئینی تازه تشکیل شده تحویل می‌دهد.
RNA انتقالی که تنها حاوی حدود ۸۰ نوکلئوتید است، در مقایسه با mRNA مولکولی نسبتا کوچک است. این یک زنجیره چین خورده از نوکلئوتیدها با ظاهری شبیه برگ شبدری است که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است. در یک انتهای مولکول همیشه یک اسید آدنیلیک وجود دارد. به همین دلیل است که اسید آمینه منتقل شده به گروه هیدروکسیل ریبوز موجود در اسید آدنیلیک متصل می‌شود.
شکل ۹-۳ یک رشته RNA پیام رسان در دو ریبوزوم در حال حرکت است. با عبور هر کدون، یک اسید آمینه به زنجیره پروتئینی در حال رشد اضافه می‌شود که در ریبوزوم سمت راست نشان داده شده است. مولکول RNA انتقالی هر اسید آمینه خاص را به پروتئین تازه تشکیل شده منتقل می‌کند.
از آنجایی که عملکرد tRNA ایجاد اتصال یک اسید آمینه خاص به یک زنجیره پروتئینی در حال تشکیل است، ضروری است که هر نوع tRNA دارای ویژگی برای کدون خاصی در mRNA باشد. کد خاصی در tRNA که به آن اجازه می‌دهد یک کدون خاص را تشخیص دهد، دوباره یک سه قلو از بازهای نوکلئوتیدی است و آنتی کدون نامیده می‌شود. این تقریباً در وسط مولکول tRNA قرار دارد (در پایین پیکربندی برگ شبدر که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است.). در طول تشکیل مولکول پروتئین، بازهای آنتی کدون به طور آزاد با پیوند هیدروژنی با بازهای کدونی mRNA ترکیب می‌شوند. به این ترتیب، اسیدهای آمینه مربوطه یکی پس از دیگری در امتداد زنجیره mRNA ردیف می‌شوند، بنابراین توالی مناسب اسیدهای آمینه در مولکول پروتئین تازه تشکیل شده ایجاد می‌شود.
RNA ریبوزومی
نوع سوم RNA در سلول RNA ریبوزومی‌است. حدود ۶۰ درصد از ریبوزوم را تشکیل می‌دهد. باقیمانده ریبوزوم پروتئین است که شامل حدود ۷۵ نوع پروتئین است که هم پروتئین‌های ساختاری و هم آنزیم‌های مورد نیاز برای ساخت مولکولهای پروتئین هستند.
ریبوزوم ساختار فیزیکی در سیتوپلاسم است که مولکولهای پروتئین در واقع روی آن سنتز می‌شوند. با این حال، همیشه در ارتباط با دو نوع دیگر RNA نیز عمل می‌کند: tRNA اسیدهای آمینه را برای ادغام در مولکول پروتئین در حال توسعه به ریبوزوم منتقل می‌کند، در حالی که mRNA اطلاعات لازم را برای توالی یابی اسیدهای آمینه به ترتیب مناسب برای هر نوع خاص فراهم می‌کند. پروتئینی که باید تولید شود.
بنابراین، ریبوزوم به عنوان یک کارخانه تولیدی عمل می‌کند که در آن مولکولهای پروتئین تشکیل می‌شوند.
تشکیل ریبوزوم در هسته
ژن‌های DNA برای تشکیل RNA ریبوزومی‌در پنج جفت کروموزوم در هسته قرار دارند و هر یک از این کروموزوم‌ها به دلیل مقادیر زیاد RNA ریبوزومی‌مورد نیاز برای عملکرد سلولی، چندین تکراری از این ژن‌های خاص دارند.
همانطور که RNA ریبوزومی‌تشکیل می‌شود، در هسته جمع می‌شود، یک ساختار تخصصی که در مجاورت کروموزوم‌ها قرار دارد. هنگامی‌که مقادیر زیادی از RNA ریبوزومی‌در حال سنتز است، همانطور که در سلول‌هایی که مقادیر زیادی پروتئین تولید می‌کنند، هسته یک ساختار بزرگ است، در حالی که در سلول‌هایی که پروتئین کمی‌سنتز می‌کنند، هسته ممکن است حتی دیده نشود. RNA ریبوزومی‌به طور ویژه در هسته پردازش می‌شود، جایی که با “پروتئین‌های ریبوزومی” متصل می‌شود تا محصولات متراکم دانه ای را تشکیل دهد که زیر واحدهای اولیه ریبوزوم‌ها هستند. سپس این زیر واحدها از هسته آزاد می‌شوند و از طریق منافذ بزرگ پوشش هسته به تقریباً تمام قسمت‌های سیتوپلاسم منتقل می‌شوند. پس از ورود زیر واحدها به سیتوپلاسم، آنها برای تشکیل ریبوزوم‌های بالغ و عملکردی جمع می‌شوند. بنابراین، پروتئین‌ها در سیتوپلاسم سلول تشکیل می‌شوند، اما در هسته سلول تشکیل نمی‌شوند.
میکرو RNA
نوع چهارم RNA موجود در سلول miRNA است. اینها قطعات RNA تک رشته ای کوتاه (۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید) هستند که بیان ژن را تنظیم می‌کنند (شکل ۱-۳۰). miRNAها از DNA رونویسی شده ژن‌ها کدگذاری می‌شوند، اما به پروتئین ترجمه نمی‌شوند و به همین دلیل اغلب RNA غیر کد کننده نامیده می‌شوند. miRNAها توسط سلول به مولکول‌هایی تبدیل می‌شوند که مکمل mRNA هستند و بیان ژن را کاهش می‌دهند. تولید miRNAها شامل پردازش ویژه RNAهای پیش ساز اولیه طولانی تر به نام pri-miRNAها است که رونوشت‌های اولیه ژن هستند. سپس pri-miRNAها در هسته سلول توسط مجتمع ریزپردازنده پردازش می‌شوند به pre-miRNAها، که ساختارهای حلقه بنیادی ۷۰ نوکلئوتیدی هستند. سپس این پیش miRNAها توسط یک آنزیم دایسر خاص در سیتوپلاسم پردازش می‌شوند که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده القا شده از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNAها را تولید می‌کند.
شکل ۱-۳۰ تنظیم بیان ژن توسط microRNA (miRNA). miRNA اولیه (pri-miRNA)، رونوشت‌های اولیه یک ژن پردازش شده در هسته سلول توسط مجتمع ریزپردازنده به پیش miRNAها. سپس این پیش miRNAها توسط دایسر در سیتوپلاسم پردازش می‌شوند، آنزیمی‌که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNAها را تولید می‌کند. miRNAها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و سرکوب ترجمه یا ترویج تخریب mRNA قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند.
miRNAها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و ترویج سرکوب ترجمه یا تخریب mRNA قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند. اعتقاد بر این است که miRNAها نقش مهمی‌در تنظیم طبیعی عملکرد سلول دارند و تغییرات در عملکرد miRNA با بیماری‌هایی مانند سرطان و بیماری قلبی مرتبط است.
نوع دیگری از microRNA RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که RNA خاموش کننده یا RNA تداخلی کوتاه نیز نامیده می‌شود. siRNAها مولکولهای RNA کوتاه و دو رشته ای با طول ۲۰ تا ۲۵ نوکلئوتید هستند که در بیان ژن‌های خاص اختلال ایجاد می‌کنند. siRNAها عموما به miRNAهای مصنوعی اشاره دارند و می‌توانند برای خاموش کردن بیان ژن‌های خاص استفاده شوند. آنها برای جلوگیری از پردازش هسته ای توسط مجتمع ریزپردازنده طراحی شده اند و پس از ورود siRNA به سیتوپلاسم، مجتمع خاموش کننده RISC را فعال می‌کند و ترجمه mRNA را مسدود می‌کند. از آنجا که siRNAها را می‌توان برای هر توالی خاص در ژن تنظیم کرد، می‌توان از آنها برای جلوگیری از ترجمه هر mRNA و بنابراین بیان توسط هر ژنی که توالی نوکلئوتیدی برای آن شناخته شده است استفاده کرد. برخی از محققان پیشنهاد کرده اند که siRNAها ممکن است به ابزارهای درمانی مفیدی برای خاموش کردن ژن‌هایی تبدیل شوند که در پاتوفیزیولوژی بیماری‌ها نقش دارند.
تشکیل پروتئین روی ریبوزوم‌ها – فرآیند “ترجمه”
هنگامی‌که یک مولکول RNA پیام رسان با یک ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند و از انتهای از پیش تعیین شده مولکول RNA که توسط یک توالی مناسب از پایگاه‌های RNA مشخص شده است به نام کدون “شروع زنجیره” شروع می‌شود. سپس، همانطور که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است، در حالی که RNA پیام رسان از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند، یک مولکول پروتئین تشکیل می‌شود – فرآیندی که ترجمه نامیده می‌شود. بنابراین، ریبوزوم کدونهای RNA پیام‌رسان را به همان شیوه‌ای می‌خواند که یک نوار هنگام عبور از سر پخش یک ضبط صوت «خوانده می‌شود». سپس، هنگامی‌که یک کدون “توقف” (یا “خاتمه زنجیر”) از کنار ریبوزوم می‌لغزد، انتهای یک مولکول پروتئین علامت داده می‌شود و مولکول پروتئین به داخل سیتوپلاسم آزاد می‌شود.
پلی ریبوزوم‌ها
یک مولکول RNA پیام رسان منفرد می‌تواند مولکولهای پروتئینی را در چندین ریبوزوم به طور همزمان تشکیل دهد زیرا انتهای اولیه رشته RNA می‌تواند همانطور که در شکل ۹-۳ و در شکل پایین سمت چپ نشان داده شده است، همانطور که در شکل ۹-۳ و در شکل نشان داده شده است، با خروج از ریبوزوم متوالی به یک ریبوزوم متوالی منتقل شود. 1-۳۱. مولکولهای پروتئین در هر ریبوزوم در مراحل مختلف رشد هستند. در نتیجه، خوشه‌هایی از ریبوزوم‌ها اغلب رخ می‌دهند، ۳ تا ۱۰ ریبوزوم به طور همزمان به یک RNA پیام‌رسان متصل می‌شوند. این خوشه‌ها پلی ریبوزوم نامیده می‌شوند.
شکل ۱-۳۱ ساختار فیزیکی ریبوزوم‌ها و همچنین رابطه عملکردی آنها با RNA پیام رسان، RNA انتقالی و شبکه آندوپلاسمی‌در طول تشکیل مولکولهای پروتئین.
(با احترام از دکتر دان دبلیو. فاوست، مونتانا.)
توجه به این نکته بسیار مهم است که یک RNA پیام رسان می‌تواند باعث تشکیل یک مولکول پروتئین در هر ریبوزوم شود. یعنی هیچ ویژگی ریبوزوم برای انواع خاصی از پروتئین وجود ندارد. ریبوزوم به سادگی کارخانه تولید فیزیکی است که واکنش‌های شیمیایی در آن انجام می‌شود.
بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند
در فصل ۲، اشاره شد که بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. این امر به این دلیل اتفاق می‌افتد که انتهای اولیه بسیاری از مولکولهای پروتئینی در حال شکل گیری دارای توالی اسیدهای آمینه هستند که بلافاصله به مکان‌های گیرنده خاصی در شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. این باعث می‌شود که این مولکول‌ها به دیواره شبکه نفوذ کرده و وارد ماتریکس شبکه آندوپلاسمی‌شوند. این به بخش‌هایی از شبکه که در آن پروتئین‌ها تشکیل شده و وارد ماتریکس شبکه می‌شوند، ظاهری دانه ای می‌دهد.
شکل ۱-۳۱ رابطه عملکردی RNA پیام رسان با ریبوزوم‌ها و نحوه اتصال ریبوزوم‌ها به غشای شبکه آندوپلاسمی‌را نشان می‌دهد. توجه داشته باشید که فرآیند ترجمه در چندین ریبوزوم به طور همزمان در پاسخ به یک رشته از RNA پیام رسان رخ می‌دهد. همچنین به زنجیره‌های پلی پپتیدی (پروتئین) تازه تشکیل شده توجه کنید که از غشای شبکه آندوپلاسمی‌به داخل ماتریکس آندوپلاسمی‌عبور می‌کنند.
با این حال باید توجه داشت که به جز در سلول‌های غده‌ای که در آنها مقادیر زیادی وزیکول ترشحی حاوی پروتئین تشکیل می‌شود، بیشتر پروتئین‌های سنتز شده توسط ریبوزوم‌ها به جای اینکه به شبکه آندوپلاسمی‌وارد شوند، مستقیماً در سیتوزول آزاد می‌شوند. این پروتئین‌ها آنزیم‌ها و پروتئین‌های ساختاری داخلی سلول هستند.
مراحل شیمیایی در سنتز پروتئین
برخی از رویدادهای شیمیایی که در سنتز یک مولکول پروتئین رخ می‌دهد در شکل ۱-۳۲ نشان داده شده است. این شکل نشان دهنده واکنش‌های سه آمینو اسید مجزا، AA ۱، AA ۲ و AA ۲۰ است. مراحل واکنش‌ها به شرح زیر است: (۱) هر اسید آمینه توسط یک فرآیند شیمیایی فعال می‌شود که در آن ATP با اسید آمینه ترکیب می‌شود و یک کمپلکس آدنوزین مونوفسفات با اسید آمینه تشکیل می‌دهد و دو پیوند فسفات پرانرژی را از بین میبرد. روند. (۲) اسید آمینه فعال شده، با داشتن انرژی اضافی، سپس با RNA انتقالی خاص خود ترکیب می‌شود تا یک کمپلکس اسید آمینه-tRNA را تشکیل دهد. و در عین حال آدنوزین مونوفسفات را آزاد می‌کند. (۳) سپس RNA انتقالی حامل کمپلکس اسید آمینه با مولکول RNA پیام رسان در ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، جایی که آنتی کدون RNA انتقالی به طور موقت به کدون خاص خود از RNA پیام رسان متصل می‌شود، بنابراین اسید آمینه را به صورت مناسب ردیف می‌کند. توالی برای تشکیل یک مولکول پروتئین سپس تحت تأثیر آنزیم پپتیدیل ترانسفراز (یکی از پروتئین‌های موجود در ریبوزوم)، پیوندهای پپتیدی ایجاد می‌شود. بین اسیدهای آمینه متوالی تشکیل می‌شوند، بنابراین به تدریج به زنجیره پروتئین اضافه می‌شوند. این رویدادهای شیمیایی به انرژی از دو پیوند فسفات پرانرژی اضافی نیاز دارند که در مجموع چهار پیوند پرانرژی را برای هر اسید آمینه اضافه شده به زنجیره پروتئین مورد استفاده قرار می‌دهد. بنابراین، سنتز پروتئین یکی از پر انرژی ترین فرآیندهای سلول است.
شکل ۱-۳۲ رویدادهای شیمیایی در تشکیل یک مولکول پروتئین.
پیوند پپتیدی
اسیدهای آمینه متوالی در زنجیره پروتئین با یکدیگر مطابق با واکنش معمول ترکیب می‌شوند:
در این واکنش شیمیایی، یک رادیکال هیدروکسیل (OH-) از قسمت COOH اولین اسید آمینه و یک هیدروژن (H +) از بخش NH ۲ اسید آمینه دیگر حذف می‌شود. اینها با هم ترکیب می‌شوند و آب را تشکیل می‌دهند و دو محل واکنش باقی مانده روی دو اسید آمینه متوالی با یکدیگر پیوند می‌خورند و در نتیجه یک مولکول واحد ایجاد می‌شود. این فرآیند پیوند پپتیدی نامیده می‌شود. همانطور که هر اسید آمینه اضافی اضافه می‌شود، یک پیوند پپتیدی اضافی تشکیل می‌شود.
سنتز مواد دیگر در سلول
هزاران آنزیم پروتئینی که به روشی که توضیح دادیم تشکیل شده اند، اساساً تمام واکنش‌های شیمیایی دیگری را که در سلول‌ها اتفاق می‌افتد کنترل می‌کنند. این آنزیم‌ها سنتز لیپیدها، گلیکوژن، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها و صدها ماده دیگر را تقویت می‌کنند. ما بسیاری از این فرآیندهای مصنوعی را در رابطه با متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و پروتئین در فصل‌های ۶۷ تا ۶۹ مورد بحث قرار می‌دهیم. به وسیله همه این مواد است که بسیاری از وظایف سلول‌ها انجام می‌شود.
کنترل عملکرد ژن و فعالیت بیوشیمیایی در سلول‌ها
از بحث ما تا کنون، واضح است که ژن‌ها عملکرد فیزیکی و شیمیایی سلول‌ها را کنترل می‌کنند. با این حال، درجه فعال شدن ژن‌های مربوطه نیز باید کنترل شود. در غیر این صورت، برخی از قسمت‌های سلول ممکن است بیش از حد رشد کنند یا برخی از واکنش‌های شیمیایی ممکن است بیش از حد عمل کنند تا زمانی که سلول را بکشند. هر سلول دارای مکانیسم‌های کنترل بازخورد داخلی قدرتمندی است که عملیات عملکردی مختلف سلول را با یکدیگر هماهنگ نگه می‌دارد. برای هر ژن (تقریباً ۳۰۰۰۰ ژن در کل)، حداقل یک مکانیسم بازخوردی وجود دارد.
اساساً دو روش وجود دارد که از طریق آنها فعالیت‌های بیوشیمیایی در سلول کنترل می‌شود: (۱) تنظیم ژنتیکی که در آن درجه فعال شدن ژن‌ها و تشکیل محصولات ژنی خود کنترل می‌شود و (۲) تنظیم آنزیمی که در آن سطح فعالیت آنزیم‌های از قبل تشکیل شده در سلول کنترل می‌شود.
تنظیم ژنتیک
تنظیم ژنتیکی یا تنظیم بیان ژن، کل فرآیند از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا تشکیل یا پروتئین‌ها در سیتوپلاسم را پوشش می‌دهد. تنظیم بیان ژن به همه موجودات زنده توانایی پاسخگویی به تغییرات محیطی را می‌دهد. در حیواناتی که انواع مختلفی از سلول‌ها، بافت‌ها و اندام‌ها دارند، تنظیم افتراقی بیان ژن همچنین به انواع مختلف سلول‌های بدن اجازه می‌دهد تا هر کدام وظایف تخصصی خود را انجام دهند. اگرچه یک میوسیت قلبی دارای کد ژنتیکی مشابه سلول اپیتلیوم لوله‌ای کلیه است، ژن‌های بسیاری در سلول‌های قلبی بیان می‌شوند که در سلول‌های لوله‌ای کلیوی بیان نمی‌شوند. معیار نهایی “بیان” ژن این است که آیا (و چه مقدار) از محصولات ژنی (پروتئین‌ها) تولید می‌شود زیرا پروتئین‌ها عملکردهای سلولی مشخص شده توسط ژن‌ها را انجام می‌دهند.
پروموتر بیان ژن را کنترل می‌کند
سنتز پروتئین‌های سلولی فرآیند پیچیده ای است که با رونویسی DNA به RNA آغاز می‌شود. رونویسی DNA توسط عناصر تنظیمی‌موجود در پروموتر یک ژن کنترل می‌شود (شکل ۱۳-۳). در یوکاریوت‌ها، که شامل همه پستانداران می‌شود، پروموتر پایه شامل یک دنباله از هفت باز (TATAAAA) به نام جعبه TATA، محل اتصال پروتئین باند شونده TATA (TBP) و چندین فاکتور رونویسی مهم دیگر است که در مجموع به آنها اشاره می‌شود. کمپلکس IID فاکتور رونویسی علاوه بر کمپلکس فاکتور رونویسی IID، این ناحیه جایی است که فاکتور رونویسی IIB به DNA و RNA پلیمراز ۲ متصل می‌شود تا رونویسی DNA به RNA را تسهیل کند. این پروموتر پایه در همه ژن‌های کدکننده پروتئین یافت می‌شود و پلیمراز باید قبل از اینکه بتواند در امتداد رشته DNA برای سنتز RNA حرکت کند، با این پروموتر پایه متصل شود. پروموتر بالادست دورتر از محل شروع رونویسی در بالادست قرار دارد و حاوی چندین محل اتصال برای فاکتورهای رونویسی مثبت یا منفی است که می‌توانند رونویسی را از طریق برهمکنش با پروتئین‌های متصل به پروموتر پایه تأثیر بگذارند. ساختار و مکان‌های اتصال فاکتور رونویسی در پروموتر بالادست از ژنی به ژن دیگر متفاوت است تا باعث ایجاد الگوهای بیان متفاوت ژن‌ها در بافت‌های مختلف شود.
شکل ۱۳-۳ رونویسی ژن در سلول‌های یوکاریوتی. آرایش پیچیده ای از چندین ماژول تقویت کننده خوشه ای پراکنده با عناصر عایق، که می‌توانند در بالادست یا پایین دست یک پروموتر پایه حاوی جعبه TATA (TATA)، عناصر پروموتور پروگزیمال (عناصر پاسخ، RE) و توالی‌های آغازگر (INR) قرار گیرند.
رونویسی ژن‌ها در یوکاریوت‌ها نیز تحت تأثیر تقویت‌کننده‌ها قرار می‌گیرد، که مناطقی از DNA هستند که می‌توانند فاکتورهای رونویسی را متصل کنند. تقویت‌کننده‌ها می‌توانند در فاصله زیادی از ژنی که روی آن اثر می‌کنند یا حتی روی یک کروموزوم متفاوت قرار بگیرند. آنها همچنین می‌توانند در بالادست یا پایین دست ژنی که تنظیم می‌کنند قرار گیرند. اگرچه تقویت کننده‌ها ممکن است در فاصله زیادی از ژن هدف خود قرار گیرند، اما زمانی که DNA در هسته پیچیده می‌شود، ممکن است نسبتا نزدیک باشند. تخمین زده می‌شود که ۱۱۰۰۰۰ توالی تقویت کننده ژن در ژنوم انسان وجود دارد.
در سازمان کروموزوم، جداسازی ژن‌های فعالی که رونویسی می‌شوند از ژن‌هایی که سرکوب می‌شوند، مهم است. این می‌تواند چالش برانگیز باشد زیرا ممکن است چندین ژن در نزدیکی یکدیگر روی کروموزوم قرار گیرند. این امر توسط عایق‌های کروموزومی‌به دست می‌آید. این عایق‌ها توالی‌های ژنی هستند که مانعی ایجاد می‌کنند تا یک ژن خاص در برابر تأثیرات رونویسی از ژن‌های اطراف جدا شود. عایق‌ها می‌توانند از نظر توالی DNA و پروتئین‌هایی که به آنها متصل می‌شوند بسیار متفاوت باشند. یکی از راه‌هایی که می‌توان فعالیت عایق را تعدیل کرد، متیلاسیون DNA است. این مورد برای ژن فاکتور رشد شبه انسولین ۲ (IGF-2) پستانداران است. آلل مادر دارای یک عایق بین تقویت کننده و پروموتر ژن است که امکان اتصال یک سرکوب کننده رونویسی را فراهم می‌کند. با این حال، توالی DNA پدری متیله می‌شود به طوری که سرکوب کننده رونویسی نمی‌تواند به عایق متصل شود و ژن IGF-2 از نسخه پدری ژن بیان می‌شود.
مکانیسم‌های دیگر برای کنترل رونویسی توسط مروج
تغییرات در مکانیسم اصلی برای کنترل پروموتر به سرعت در ۲ دهه گذشته کشف شده است. اجازه دهید بدون ذکر جزئیات، برخی از آنها را فهرست کنیم:
۱. یک پروموتر اغلب توسط فاکتورهای رونویسی که در جای دیگری در ژنوم قرار دارند کنترل می‌شود. یعنی ژن تنظیم کننده باعث تشکیل یک پروتئین تنظیمی‌می‌شود که به نوبه خود یا به عنوان یک فعال کننده یا یک سرکوب کننده رونویسی عمل می‌کند.
۲. گاهی اوقات، بسیاری از پروموترهای مختلف به طور همزمان توسط یک پروتئین تنظیمی‌کنترل می‌شوند. در برخی موارد، همان پروتئین تنظیمی‌به عنوان یک فعال کننده برای یک پروموتر و به عنوان یک سرکوب کننده برای پروموتر دیگر عمل می‌کند.
۳. برخی از پروتئین‌ها نه در نقطه شروع رونویسی روی رشته DNA، بلکه دورتر در امتداد رشته کنترل می‌شوند. گاهی اوقات کنترل حتی در خود رشته DNA نیست، بلکه در طول پردازش مولکولهای RNA در هسته قبل از آزاد شدن در سیتوپلاسم است. به ندرت، کنترل ممکن است در سطح تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم در طول ترجمه RNA توسط ریبوزوم‌ها رخ دهد.
۴. در سلول‌های هسته دار، DNA هسته ای در واحدهای ساختاری خاص یعنی کروموزوم‌ها بسته بندی می‌شود. درون هر کروموزوم، DNA در اطراف پروتئین‌های کوچکی به نام هیستون پیچیده می‌شود که به نوبه‌ی خود توسط پروتئین‌های دیگر در حالت فشرده به هم متصل می‌شوند. تا زمانی که DNA در این حالت فشرده است، نمی‌تواند برای تشکیل RNA عمل کند. با این حال، مکانیسم‌های کنترلی متعددی در حال کشف شدن هستند که می‌توانند باعث شوند که نواحی انتخابی کروموزوم‌ها هر بار یک قسمت از هم فشرده شوند تا رونویسی جزئی RNA رخ دهد. حتی پس از آن، فاکتور رونویسی خاصسرعت واقعی رونویسی توسط پروموتر در کروموزوم را کنترل می‌کند. بنابراین، برای ایجاد عملکرد مناسب سلول از مرتبه‌های کنترل بالاتری استفاده می‌شود. علاوه بر این، سیگنال‌های خارج از سلول، مانند برخی از هورمون‌های بدن، می‌توانند نواحی کروموزومی‌خاص و فاکتورهای رونویسی خاص را فعال کنند، بنابراین ماشین‌های شیمیایی برای عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.
از آنجایی که بیش از ۳۰۰۰۰ ژن مختلف در هر سلول انسانی وجود دارد، تعداد زیادی از راه‌های کنترل فعالیت ژنتیکی تعجب‌آور نیست. سیستم‌های کنترل ژن به ویژه برای کنترل غلظت‌های درون سلولی اسیدهای آمینه، مشتقات آمینو اسید، و بسترهای واسطه و محصولات متابولیسم کربوهیدرات، چربی و پروتئین مهم هستند.
کنترل عملکرد درون سلولی با تنظیم آنزیم
علاوه بر کنترل عملکرد سلول توسط تنظیم ژنتیکی، برخی از فعالیت‌های سلولی توسط مهارکننده‌ها یا فعال کننده‌های داخل سلولی کنترل می‌شوند که مستقیماً بر روی آنزیم‌های داخل سلولی خاص عمل می‌کنند. بنابراین، تنظیم آنزیم نشان‌دهنده دسته دوم مکانیسم‌هایی است که توسط آنها می‌توان عملکردهای بیوشیمیایی سلولی را کنترل کرد.
مهار آنزیم
برخی از مواد شیمیایی تشکیل شده در سلول دارای اثرات بازخورد مستقیم در مهار سیستم‌های آنزیمی‌خاصی هستند که آنها را سنتز می‌کنند. تقریباً همیشه محصول سنتز شده به جای آنزیم‌های بعدی، روی اولین آنزیم در یک توالی عمل می‌کند، معمولاً مستقیماً به آنزیم متصل می‌شود و باعث تغییر ساختار آلوستریک می‌شود که آن را غیرفعال می‌کند. می‌توان به آسانی اهمیت غیرفعال کردن آنزیم اول را تشخیص داد: این از تجمع محصولات واسطه ای که استفاده نمی‌شوند جلوگیری می‌کند.
مهار آنزیم نمونه دیگری از کنترل بازخورد منفی است. این ماده مسئول کنترل غلظت درون سلولی اسیدهای آمینه متعدد، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها، ویتامین‌ها و سایر مواد است.
فعال سازی آنزیم
آنزیم‌هایی که معمولاً غیرفعال هستند اغلب می‌توانند در صورت نیاز فعال شوند. یک مثال از این زمانی اتفاق می‌افتد که بیشتر ATP در یک سلول تخلیه شده باشد. در این مورد، مقدار قابل توجهی از آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) به عنوان یک محصول تجزیه ATP شروع به تشکیل می‌شود. حضور این cAMP، به نوبه خود، بلافاصله آنزیم فسفوریلاز تجزیه کننده گلیکوژن را فعال می‌کند، مولکولهای گلوکز را آزاد می‌کند که به سرعت متابولیزه می‌شوند و انرژی آنها برای پر کردن ذخایر ATP استفاده می‌شود. بنابراین، cAMP به عنوان یک فعال کننده آنزیم برای آنزیم فسفوریلاز عمل می‌کند و در نتیجه به کنترل غلظت ATP داخل سلولی کمک می‌کند.
نمونه جالب دیگری از مهار آنزیم و فعال شدن آنزیم در تشکیل پورین‌ها و پیریمیدین‌ها رخ می‌دهد. این مواد به مقدار تقریباً مساوی برای تشکیل DNA و RNA مورد نیاز سلول هستند. هنگامی‌که پورین‌ها تشکیل می‌شوند، آنزیم‌هایی را که برای تشکیل پورین‌های اضافی مورد نیاز هستند، مهار می‌کنند. با این حال، آنزیم‌ها را برای تشکیل پیریمیدین‌ها فعال می‌کنند. برعکس، پیریمیدین‌ها آنزیم‌های خود را مهار می‌کنند اما آنزیم‌های پورین را فعال می‌کنند. به این ترتیب، تغذیه متقاطع مداوم بین سیستم‌های سنتز کننده برای این دو ماده وجود دارد که در نتیجه تقریباً دقیقاً مقادیر مساوی از این دو ماده در سلول‌ها در همه زمان‌ها ایجاد می‌شود.
خلاصه
به طور خلاصه، دو روش اصلی وجود دارد که سلول‌ها نسبت‌های مناسب و مقادیر مناسب اجزای مختلف سلولی را کنترل می‌کنند: (۱) مکانیسم تنظیم ژنتیکی و (۲) مکانیسم تنظیم آنزیم. ژن‌ها می‌توانند فعال یا مهار شوند و به همین ترتیب، سیستم‌های آنزیمی‌می‌توانند فعال یا مهار شوند. این مکانیسم‌های تنظیمی‌اغلب به‌عنوان سیستم‌های کنترل بازخوردی عمل می‌کنند که به طور مداوم ترکیبات بیوشیمیایی سلول را نظارت می‌کنند و در صورت نیاز اصلاحاتی را انجام می‌دهند. اما در مواردی، مواد خارج از سلول (به ویژه برخی از هورمون‌هایی که در این متن مورد بحث قرار گرفته‌اند) واکنش‌های بیوشیمیایی درون سلولی را نیز با فعال کردن یا مهار یک یا چند سیستم کنترل درون سلولی کنترل می‌کنند.
سیستم ژنتیکی DNA نیز تولید مثل سلولی را کنترل می‌کند
تولید مثل سلولی نمونه دیگری از نقشی است که سیستم ژنتیکی DNA در همه فرآیندهای زندگی ایفا می‌کند. ژن‌ها و مکانیسم‌های تنظیمی‌آن‌ها ویژگی‌های رشد سلول‌ها و همچنین زمان یا اینکه آیا این سلول‌ها برای تشکیل سلول‌های جدید تقسیم می‌شوند یا خیر را تعیین می‌کنند. به این ترتیب، سیستم ژنتیکی بسیار مهم، هر مرحله از رشد انسان را کنترل می‌کند، از تخمک لقاح یافته تک سلولی گرفته تا کل بدن در حال کار. بنابراین، اگر موضوع اصلی زندگی وجود داشته باشد، آن سیستم ژنتیکی DNA است.
چرخه زندگی سلول
چرخه زندگی یک سلول دوره ای از تولید مثل سلول تا تولید مثل سلول بعدی است. وقتی سلول‌های پستانداران مهار نمی‌شوند و با حداکثر سرعتی که می‌توانند تولید مثل می‌کنند، این چرخه زندگی ممکن است به کمتر از ۱۰ تا ۳۰ ساعت برسد. با مجموعه ای از رویدادهای فیزیکی متمایز به نام میتوز که باعث تقسیم سلول به دو سلول دختر جدید می‌شود، پایان می‌یابد. رویدادهای میتوز در شکل ۱۴-۳ نشان داده شده است و بعدا توضیح داده شده است. مرحله واقعی میتوز، با این حال، تنها حدود ۳۰ دقیقه طول می‌کشد، بنابراین بیش از ۹۵ درصد از چرخه زندگی سلول‌هایی که حتی به سرعت بازتولید می‌شوند، با فاصله بین میتوز نشان داده می‌شود که اینترفاز نامیده می‌شود.
شکل ۱۴-۳ مراحل تولید مثل سلولی. الف، ب و ج، پروفاز. د، پرومتافاز. E، متافاز. F، آنافاز. G و H، تلوفاز.
(از مارگارت سی. گلادباخ، املاک مری ای. و دن تاد، کانزاس.)
به جز در شرایط خاص تولید مثل سریع سلولی، عوامل بازدارنده تقریباً همیشه چرخه زندگی مهار نشده سلول را کند یا متوقف می‌کنند. بنابراین، سلول‌های مختلف بدن در واقع دوره‌های چرخه زندگی دارند که از ۱۰ ساعت برای سلول‌های مغز استخوان بسیار تحریک‌شده تا کل طول عمر بدن انسان برای اکثر سلول‌های عصبی متفاوت است.
تولید مثل سلولی با همانندسازی DNA آغاز می‌شود
همانطور که تقریباً در مورد تمام رویدادهای مهم دیگر در سلول صادق است، تولید مثل در خود هسته آغاز می‌شود. اولین مرحله همانندسازی (تکثیر) تمام DNA در کروموزوم‌ها است. تنها پس از وقوع این امر میتوز می‌تواند رخ دهد.
DNA حدود ۵ تا ۱۰ ساعت قبل از میتوز شروع به تکثیر می‌کند و این کار در ۴ تا ۸ ساعت تکمیل می‌شود. نتیجه خالص دو کپی دقیق از تمام DNA است. این کپی‌ها به DNA در دو سلول دختر جدید تبدیل می‌شوند که در میتوز تشکیل می‌شوند. پس از تکثیر DNA، یک دوره ۱ تا ۲ ساعته دیگر تا شروع ناگهانی میتوز وجود دارد. حتی در این دوره، تغییرات اولیه ای که منجر به فرآیند میتوزی می‌شود شروع به ایجاد می‌کند.
شکل جدید: همانندسازی DNA، که چنگال همانندسازی و رشته‌های پیشرو و عقب مانده DNA را نشان می‌دهد
رویدادهای شیمیایی و فیزیکی همانندسازی DNA
DNA تقریباً به همان روشی که RNA در پاسخ به DNA رونویسی می‌شود، تکثیر می‌شود، به جز چند تفاوت مهم:
۱. هر دو رشته DNA در هر کروموزوم تکثیر می‌شوند، نه فقط یکی از آنها.
۲. هر دو رشته کل مارپیچ DNA به جای بخش‌های کوچکی از آنها، همانطور که در رونویسی RNA اتفاق می‌افتد، از انتهایی به انتهای دیگر همانندسازی می‌شوند.
۳. آنزیم‌های اصلی برای تکثیر DNA مجموعه ای از چندین آنزیم به نام DNA پلیمراز هستند که با RNA پلیمراز قابل مقایسه است. به رشته الگوی DNA می‌چسبد و در امتداد آن حرکت می‌کند در حالی که آنزیم دیگر، DNA لیگاز، باعث پیوند نوکلئوتیدهای DNA متوالی به یکدیگر می‌شود و از پیوندهای فسفات پر انرژی برای انرژی بخشیدن به این اتصالات استفاده می‌کند.
۴. تشکیل هر رشته DNA جدید به طور همزمان در صدها بخش در امتداد هر یک از دو رشته مارپیچ اتفاق می‌افتد تا زمانی که کل رشته همانندسازی شود. سپس انتهای زیر واحدها توسط آنزیم DNA لیگاز به یکدیگر متصل می‌شوند.
۵. هر رشته تازه تشکیل شده DNA با پیوند هیدروژنی سست به رشته DNA اصلی که به عنوان الگوی آن استفاده می‌شد، متصل باقی می‌ماند. بنابراین، دو مارپیچ DNA به هم پیچیده شده اند.
۶. از آنجایی که مارپیچ‌های DNA در هر کروموزوم تقریباً ۶ سانتی‌متر طول دارند و میلیون‌ها چرخش مارپیچ دارند، اگر مکانیسم خاصی نبود برای دو مارپیچ DNA تازه تشکیل‌شده غیرممکن بود که از یکدیگر باز شوند. این امر توسط آنزیم‌هایی حاصل می‌شود که به طور دوره ای هر مارپیچ را در تمام طول آن برش می‌دهند، هر بخش را به اندازه ای می‌چرخانند که باعث جدایی شود، و سپس مارپیچ را به هم متصل می‌کنند. بنابراین، دو مارپیچ جدید از هم باز می‌شوند.
ترمیم DNA، “اصلاح” DNA، و “جهش”.
در طول یک ساعت یا بیشتر بین تکثیر DNA و شروع میتوز، یک دوره تعمیر فعال و “تصحیح” رشته‌های DNA وجود دارد. یعنی هر جا که نوکلئوتیدهای DNA نامناسب با نوکلئوتیدهای رشته الگوی اصلی تطبیق داده شده باشد، آنزیم‌های ویژه نواحی معیوب را بریده و نوکلئوتیدهای مکمل مناسب را جایگزین آن می‌کنند. این امر توسط همان DNA پلیمرازها و DNA لیگازهایی که در همانندسازی استفاده می‌شوند به دست می‌آید. این فرآیند ترمیم به عنوان تصحیح DNA نامیده می‌شود.
به دلیل تعمیر و تصحیح، فرآیند رونویسی به ندرت اشتباه می‌کند. اما هنگامی‌که اشتباهی رخ می‌دهد، به آن جهش می‌گویند. این جهش باعث تشکیل پروتئین غیرطبیعی در سلول به جای پروتئین مورد نیاز می‌شود که اغلب منجر به عملکرد غیرطبیعی سلولی و گاهی حتی مرگ سلولی می‌شود. با این حال، با توجه به اینکه ۳۰۰۰۰ ژن یا بیشتر در ژنوم انسان وجود دارد و دوره از یک نسل انسانی به نسل دیگر حدود ۳۰ سال است، می‌توان انتظار داشت که ۱۰ یا بسیاری جهش بیشتر در انتقال ژنوم از والدین به فرزند وجود داشته باشد. با این حال، به عنوان محافظت بیشتر، هر ژنوم انسانی توسط دو مجموعه کروموزوم مجزا با ژن‌های تقریباً یکسان نشان داده می‌شود. بنابراین، یک ژن عملکردی از هر جفت تقریباً همیشه با وجود جهش در دسترس کودک است.
کروموزوم‌ها و تکثیر آنها
مارپیچ‌های DNA هسته در کروموزوم‌ها بسته بندی شده اند. سلول انسان شامل ۴۶ کروموزوم است که در ۲۳ جفت مرتب شده اند. بیشتر ژن‌های دو کروموزوم هر جفت یکسان یا تقریباً یکسان هستند، بنابراین معمولاً گفته می‌شود که ژن‌های مختلف نیز به صورت جفت وجود دارند، اگرچه گاهی اوقات اینطور نیست.
علاوه بر DNA در کروموزوم، مقدار زیادی پروتئین در کروموزوم وجود دارد که عمدتاً از بسیاری از مولکولهای کوچک هیستون‌های دارای بار الکتریکی مثبت تشکیل شده است. هیستون‌ها در تعداد زیادی از هسته‌های کوچک مانند بوبین سازماندهی شده اند. بخش‌های کوچکی از هر مارپیچ DNA به طور متوالی در اطراف یک هسته پس از دیگری پیچیده می‌شوند.
هسته‌های هیستون نقش مهمی‌در تنظیم فعالیت DNA ایفا می‌کنند زیرا تا زمانی که DNA به طور محکم بسته بندی شده باشد، نمی‌تواند به عنوان یک الگو برای تشکیل RNA یا همانندسازی DNA جدید عمل کند. علاوه بر این، برخی از پروتئین‌های تنظیم‌کننده نشان داده شده است که بسته‌بندی هیستونی DNA را متراکم می‌کنند و به بخش‌های کوچک در هر زمان اجازه می‌دهند تا RNA را تشکیل دهند.
چندین پروتئین غیرهیستونی نیز اجزای اصلی کروموزوم‌ها هستند که هم به عنوان پروتئین‌های ساختاری کروموزومی‌و هم در ارتباط با ماشین‌های تنظیم کننده ژنتیکی به عنوان فعال کننده‌ها، بازدارنده‌ها و آنزیم‌ها عمل می‌کنند.
تکثیر کروموزوم‌ها به طور کامل طی چند دقیقه بعد از تکمیل تکثیر مارپیچ‌های DNA انجام می‌شود. مارپیچ‌های DNA جدید مولکولهای پروتئین جدید را در صورت نیاز جمع آوری می‌کنند. دو کروموزوم تازه تشکیل شده (تا زمان میتوز) در نقطه ای به نام سانترومر در نزدیکی مرکز آنها به یکدیگر متصل می‌مانند. به این کروموزوم‌های تکراری اما همچنان متصل، کروماتید می‌گویند.
میتوز سلولی
فرآیند واقعی که توسط آن سلول به دو سلول جدید تقسیم می‌شود، میتوز نامیده می‌شود. هنگامی‌که هر کروموزوم برای تشکیل دو کروماتید تکثیر شد، در بسیاری از سلول‌ها، میتوز به طور خودکار در عرض ۱ یا ۲ ساعت انجام می‌شود.
دستگاه میتوتیک: عملکرد سانتریول‌ها
یکی از اولین رویدادهای میتوز در سیتوپلاسم رخ می‌دهد، که در آخرین مرحله اینترفاز در داخل یا اطراف ساختارهای کوچکی به نام سانتریول رخ می‌دهد. همانطور که در شکل ۱۴-۳ نشان داده شده است، دو جفت سانتریول نزدیک به یکدیگر در نزدیکی یک قطب از هسته قرار دارند. این سانتریول‌ها، مانند DNA و کروموزوم‌ها، در طول اینترفاز، معمولاً کمی‌قبل از همانندسازی DNA، نیز همانندسازی می‌شوند. هر سانتریول یک جسم استوانه ای کوچک به طول حدود ۰.۴ میکرومتر و حدود ۰.۱۵ میکرومتر قطر است که عمدتاً از ۹ ساختار لوله ای موازی تشکیل شده است که به شکل یک استوانه چیده شده اند. دو سانتریول هر جفت در زاویه قائمه با یکدیگر قرار دارند. هر جفت سانتریول به همراه مواد pericentriolar متصل، a نامیده می‌شود سانتروزوم
اندکی قبل از وقوع میتوز، دو جفت سانتریول شروع به دور شدن از یکدیگر می‌کنند. این به دلیل پلیمریزاسیون میکروتوبول‌های پروتئینی است که بین جفت‌های سانتریول مربوطه رشد می‌کنند و در واقع آنها را از هم جدا می‌کنند. در همان زمان، ریزلوله‌های دیگر به صورت شعاعی دور از هر یک از جفت‌های سانتریول رشد می‌کنند و یک ستاره خاردار به نام aster را در هر انتهای سلول تشکیل می‌دهند. برخی از خارهای ستاره به غشای هسته نفوذ می‌کنند و به جداسازی دو مجموعه کروماتید در طول میتوز کمک می‌کنند. مجموعه ریزلوله‌هایی که بین دو جفت سانتریول جدید گسترش می‌یابند، دوک می‌گویند و کل مجموعه میکروتوبول‌ها به اضافه دو جفت سانتریول را دستگاه میتوزی می‌گویند.
پروفاز
مرحله اول میتوز که پروفاز نامیده می‌شود، در شکل ۱۴-۳ A، B و C نشان داده شده است. در حالی که دوک در حال شکل گیری است، کروموزوم‌های هسته (که در فاز میانی از رشته‌های پیچ خورده شل تشکیل شده اند) به کروموزوم‌های کاملاً مشخص متراکم می‌شوند.
پرومتافاز
در طی این مرحله (شکل ۱۴-۳ D را ببینید)، خارهای میکروتوبولی در حال رشد ستاره، پوشش هسته را تکه تکه می‌کنند. در همان زمان، ریز لوله‌های متعددی از ستاره به کروماتیدها در سانترومرها متصل می‌شوند، جایی که کروماتیدهای جفت شده هنوز به یکدیگر متصل هستند. سپس لوله‌ها یک کروماتید از هر جفت را به سمت یک قطب سلولی و شریک آن را به سمت قطب مخالف می‌کشند.
متافاز
در طول متافاز (شکل ۱۴-۳ E را ببینید)، دو ستاره دستگاه میتوزی دورتر از هم رانده می‌شوند. اعتقاد بر این است که این اتفاق می‌افتد زیرا خارهای میکرولوله‌ای از دو ستاره، جایی که با یکدیگر در هم می‌پیوندند و دوک میتوزی را تشکیل می‌دهند، در واقع یکدیگر را دور می‌کنند. دلیلی وجود دارد که باور کنیم مولکولهای پروتئین انقباضی کوچکی به نام « موتورهای مولکولی »، که احتمالاً از پروتئین ماهیچه ای اکتین تشکیل شده اند، بین خارهای مربوطه گسترش یافته و با استفاده از یک حرکت پله مانند در عضلات، به طور فعال خارها را در جهت معکوس در امتداد یکدیگر می‌لغزند. به طور همزمان، کروماتیدها توسط میکروتوبول‌های متصل به مرکز سلول، محکم کشیده می‌شوند و صفحه استوایی را تشکیل می‌دهند. از دوک میتوزی.
آنافاز
در طول این مرحله (شکل ۱۴-۳ F را ببینید)، دو کروماتید هر کروموزوم در سانترومر از هم جدا می‌شوند. همه ۴۶ جفت کروماتید از هم جدا شده اند و دو مجموعه مجزا از ۴۶ کروموزوم دختر را تشکیل می‌دهند. یکی از این مجموعه‌ها به سمت یک ستاره میتوزی و دیگری به سمت ستاره دیگر کشیده می‌شود زیرا دو قطب مربوطه سلول تقسیم کننده هنوز از هم دورتر می‌شوند.
تلوفاز
در تلوفاز (شکل ۱۴-۳ G و H را ببینید)، دو مجموعه کروموزوم دختر کاملاً از هم دور می‌شوند. سپس دستگاه میتوزی حل می‌شود و یک غشای هسته ای جدید در اطراف هر مجموعه کروموزوم ایجاد می‌شود. این غشاء از بخش‌هایی از شبکه آندوپلاسمی‌تشکیل شده است که قبلاً در سیتوپلاسم وجود دارد. مدت کوتاهی پس از آن، سلول در میانه راه بین دو هسته، دو قسمت می‌شود. این به دلیل تشکیل یک حلقه انقباضی از ریز رشته‌ها متشکل از اکتین و احتمالاً میوزین (دو پروتئین انقباضی ماهیچه‌ها) در محل اتصال سلول‌های تازه در حال رشد است که آنها را از یکدیگر جدا می‌کند.
کنترل رشد سلولی و تولید مثل سلولی
می‌دانیم که سلول‌های خاصی مانند سلول‌های خون ساز مغز استخوان، لایه‌های زایایی پوست و اپیتلیوم روده همیشه رشد می‌کنند و تولید مثل می‌کنند. با این حال، بسیاری از سلول‌های دیگر، مانند سلول‌های عضلانی صاف، ممکن است برای سال‌های زیادی تکثیر نشوند. تعداد کمی‌از سلول‌ها مانند نورون‌ها و اکثر سلول‌های ماهیچه‌ای مخطط، در تمام طول زندگی فرد تکثیر نمی‌شوند، مگر در دوره اولیه زندگی جنین.
در بافت‌های خاص، نارسایی برخی از انواع سلول‌ها باعث رشد و تکثیر سریع آنها می‌شود تا زمانی که دوباره تعداد مناسبی از آنها در دسترس باشد. به عنوان مثال، در برخی از حیوانات جوان، هفت هشتم کبد را می‌توان با جراحی برداشت، و سلول‌های یک هشتم باقی مانده رشد کرده و تقسیم می‌شوند تا زمانی که توده کبد تقریباً به حالت عادی برگردد. همین امر برای بسیاری از سلول‌های غده ای و بیشتر سلول‌های مغز استخوان، بافت زیر جلدی، اپیتلیوم روده و تقریباً هر بافت دیگری به جز سلول‌های بسیار متمایز شده مانند سلول‌های عصبی و عضلانی رخ می‌دهد.
ما در مورد مکانیسم‌هایی که تعداد مناسبی از انواع مختلف سلول‌ها را در بدن حفظ می‌کنند، اطلاعات کمی‌داریم. با این حال، آزمایش‌ها حداقل سه راه را نشان داده اند که می‌توان رشد را کنترل کرد. اول، رشد اغلب توسط عوامل رشد کنترل می‌شود که از سایر قسمت‌های بدن می‌آیند. برخی از اینها در خون گردش می‌کنند، اما برخی دیگر از بافت‌های مجاور منشاء می‌گیرند. به عنوان مثال، سلول‌های اپیتلیال برخی از غدد، مانند پانکراس، بدون فاکتور رشد از بافت همبند زیرین غده رشد نمی‌کنند. ثانیاً، بیشتر سلول‌های طبیعی زمانی که فضای کافی برای رشد ندارند، رشد نمی‌کنند. این زمانی اتفاق می‌افتد که سلول‌ها در کشت بافت رشد می‌کنند. سلول‌ها رشد می‌کنند تا زمانی که با یک جسم جامد تماس پیدا کنند و سپس رشد متوقف می‌شود. ثالثاً، سلول‌های رشد یافته در کشت بافت اغلب زمانی رشد نمی‌کنند که مقادیر کمی‌از ترشحات خود در محیط کشت جمع‌آوری شود. این نیز می‌تواند وسیله‌ای برای کنترل بازخورد منفی رشد باشد.
شکل جدید: کنترل تکثیر سلولی توسط تلومرها و تلومراز. کروموزوم‌های سلولی توسط تلومرها پوشیده شده اند، که در غیاب فعالیت تلومراز، با هر تقسیم سلولی کوتاه می‌شوند تا زمانی که سلول تکثیر را متوقف می‌کند. بنابراین، بیشتر سلول‌های بدن نمی‌توانند به طور نامحدود تکثیر شوند. در سلول‌های سرطانی، تلومراز و تلومر فعال می‌شود طول حفظ می‌شود تا سلول‌ها به تکثیر غیرقابل کنترل خود ادامه دهند.
تنظیم اندازه سلول
اندازه سلول تقریباً به طور کامل توسط مقدار عملکرد DNA در هسته تعیین می‌شود. اگر تکثیر DNA اتفاق نیفتد، سلول به اندازه معینی رشد می‌کند و پس از آن در آن اندازه باقی می‌ماند. برعکس، با استفاده از ماده شیمیایی کلشیسین، می‌توان از تشکیل دوک میتوزی جلوگیری کرد و در نتیجه از میتوز جلوگیری کرد، حتی اگر همانندسازی DNA ادامه یابد. در این رویداد، هسته حاوی مقادیر بسیار بیشتری از DNA نسبت به حالت عادی است و سلول به نسبت بزرگتر می‌شود. فرض بر این است که این امر صرفاً ناشی از افزایش تولید RNA و پروتئین‌های سلولی است که به نوبه خود باعث بزرگتر شدن سلول می‌شود.
تمایز سلولی
یک ویژگی خاص رشد سلولی و تقسیم سلولی تمایز سلولی است که به تغییرات در خواص فیزیکی و عملکردی سلول‌ها در هنگام تکثیر در جنین برای تشکیل ساختارها و اندام‌های مختلف بدن اشاره دارد. شرح یک آزمایش به خصوص جالب که به توضیح این فرآیندها کمک می‌کند در ادامه می‌آید.
هنگامی‌که هسته سلول مخاط روده قورباغه با جراحی در تخمک قورباغه ای کاشته می‌شود که هسته اصلی تخمک از آن خارج شده است، نتیجه اغلب تشکیل یک قورباغه طبیعی است. این نشان می‌دهد که حتی سلول مخاطی روده، که یک سلول کاملاً تمایز یافته است، تمام اطلاعات ژنتیکی لازم برای توسعه تمام ساختارهای مورد نیاز در بدن قورباغه را حمل می‌کند.
بنابراین، مشخص شده است که تمایز ناشی از از دست دادن ژن‌ها نیست، بلکه ناشی از سرکوب انتخابی پروموتورهای مختلف ژن است. در واقع، میکروگراف‌های الکترونی نشان می‌دهند که برخی از بخش‌های مارپیچ DNA که در اطراف هسته‌های هیستونی پیچیده شده‌اند، چنان متراکم می‌شوند که دیگر برای تشکیل مولکولهای RNA باز نمی‌شوند. یک توضیح برای این موضوع به شرح زیر است: فرض بر این است که ژنوم سلولی در مرحله خاصی از تمایز سلولی برای تولید یک پروتئین تنظیم‌کننده شروع می‌شود که برای همیشه پس از آن گروهی از ژن‌ها را سرکوب می‌کند. بنابراین، ژن‌های سرکوب شده دیگر هرگز عمل نمی‌کنند. صرف نظر از مکانیسم، سلول‌های بالغ انسان حداکثر بین ۸۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ پروتئین تولید می‌کنند تا ۳۰۰۰۰ یا بیشتر اگر همه ژن‌ها فعال باشند.
آزمایشات جنین شناسی نشان می‌دهد که سلول‌های خاصی در یک جنین تمایز سلول‌های مجاور را کنترل می‌کنند. به عنوان مثال، آکورد-مزودرم اولیه سازمان دهنده اولیه جنین نامیده می‌شود زیرا کانونی را تشکیل می‌دهد که بقیه جنین در اطراف آن رشد می‌کند. به یک محور مزودرمی‌متمایز می‌شود که شامل سومیت‌هایی است که به‌صورت قطعه‌ای مرتب شده‌اند و در نتیجه القایی در بافت‌های اطراف، باعث تشکیل اساساً تمام اندام‌های بدن می‌شود.
نمونه دیگری از القاء زمانی اتفاق می‌افتد که وزیکول‌های چشمی‌در حال رشد با اکتودرم سر تماس پیدا می‌کنند و باعث ضخیم شدن اکتودرم به صفحه عدسی می‌شوند که به سمت داخل تا می‌شود و عدسی چشم را تشکیل می‌دهد. بنابراین، بخش بزرگی از جنین در نتیجه چنین القایی رشد می‌کند، یک قسمت از بدن بر قسمت دیگر تأثیر می‌گذارد و این قسمت بر قسمت‌های دیگر تأثیر می‌گذارد.
بنابراین، اگرچه درک ما از تمایز سلولی هنوز مبهم است، اما مکانیسم‌های کنترلی زیادی را می‌دانیم که توسط آنها تمایز می‌تواند رخ دهد.
آپوپتوز – مرگ برنامه ریزی شده سلولی
۱۰۰ تریلیون سلول بدن اعضای یک جامعه بسیار سازمان یافته هستند که در آن تعداد کل سلول‌ها نه تنها با کنترل میزان تقسیم سلولی بلکه با کنترل میزان مرگ سلولی تنظیم می‌شود. هنگامی‌که سلول‌ها دیگر مورد نیاز نیستند یا به تهدیدی برای ارگانیسم تبدیل می‌شوند، دچار مرگ سلولی برنامه ریزی شده خودکشی یا آپوپتوز می‌شوند. این فرآیند شامل یک آبشار پروتئولیتیک خاص است که باعث می‌شود سلول منقبض و متراکم شود، اسکلت سلولی خود را از هم جدا کند و سطح سلولی آن را تغییر دهد تا یک سلول فاگوسیتی مجاور، مانند ماکروفاژ، بتواند به غشای سلولی بچسبد و سلول را هضم کند.
برخلاف مرگ برنامه ریزی شده، سلول‌هایی که در نتیجه یک آسیب حاد می‌میرند، معمولاً به دلیل از دست دادن یکپارچگی غشای سلولی متورم می‌شوند و می‌ترکند، فرآیندی که به آن نکروز سلولی می‌گویند. سلول‌های نکروز ممکن است محتویات خود را بریزند و باعث التهاب و آسیب به سلول‌های همسایه شوند. با این حال، آپوپتوز یک مرگ منظم سلولی است که منجر به جداسازی و فاگوسیتوز سلول قبل از هر گونه نشت محتویات آن می‌شود و سلول‌های همسایه معمولاً سالم می‌مانند.
آپوپتوز با فعال شدن خانواده ای از پروتئازها به نام کاسپازها آغاز می‌شود. اینها آنزیم‌هایی هستند که به صورت پروکاسپازهای غیرفعال سنتز و در سلول ذخیره می‌شوند. مکانیسم‌های فعال‌سازی کاسپازها پیچیده است، اما پس از فعال شدن، آنزیم‌ها شکافته می‌شوند و سایر پروکاسپازها را فعال می‌کنند و باعث ایجاد آبشاری می‌شوند که به سرعت پروتئین‌ها را در سلول تجزیه می‌کند. بنابراین سلول خود را از بین میبرد و بقایای آن به سرعت توسط سلول‌های فاگوسیتی مجاور هضم می‌شود.
مقدار زیادی آپوپتوز در بافت‌هایی که در حین رشد در حال بازسازی هستند رخ می‌دهد. حتی در انسان بالغ، میلیاردها سلول در هر ساعت در بافت‌هایی مانند روده و مغز استخوان می‌میرند و با سلول‌های جدید جایگزین می‌شوند. مرگ برنامه ریزی شده سلولی، با این حال، به طور معمول با تشکیل سلول‌های جدید در بزرگسالان سالم متعادل می‌شود. در غیر این صورت، بافت‌های بدن کوچک شده یا بیش از حد رشد می‌کنند. مطالعات اخیر نشان می‌دهد که ناهنجاری‌های آپوپتوز ممکن است نقش کلیدی در بیماری‌های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر، و همچنین در سرطان و اختلالات خود ایمنی ایفا کند. برخی از داروهایی که به طور موفقیت آمیزی برای شیمی‌درمانی استفاده شده اند، ظاهراً باعث القای آپوپتوز در سلول‌های سرطانی می‌شوند.
سرطان
سرطان در همه یا تقریباً همه موارد به دلیل جهش یا برخی دیگر از فعال شدن غیر طبیعی ژن‌های سلولی که رشد سلولی و میتوز سلولی را کنترل می‌کنند، ایجاد می‌شود. ژن‌های غیر طبیعی را انکوژن می‌نامند. بیش از ۱۰۰ انکوژن مختلف کشف شده است.
همچنین در همه سلول‌ها آنتی انکوژن وجود دارد که فعال شدن انکوژن‌های خاص را سرکوب می‌کند. بنابراین، از دست دادن یا غیرفعال شدن آنتی انکوژن‌ها می‌تواند باعث فعال شدن انکوژن‌هایی شود که منجر به سرطان می‌شوند.
تنها بخش کوچکی از سلول‌هایی که در بدن جهش می‌کنند منجر به سرطان می‌شوند. دلایل متعددی برای این امر وجود دارد. اولاً، اکثر سلول‌های جهش‌یافته قابلیت بقای کمتری نسبت به سلول‌های عادی دارند و به سادگی می‌میرند. دوم، تنها تعداد کمی‌از سلول‌های جهش‌یافته که زنده می‌مانند سرطانی می‌شوند، زیرا حتی اکثر سلول‌های جهش‌یافته هنوز دارای کنترل‌های بازخورد طبیعی هستند که از رشد بیش از حد جلوگیری می‌کند.
سوم، آن دسته از سلول‌هایی که بالقوه سرطانی هستند، اغلب توسط سیستم ایمنی بدن قبل از تبدیل شدن به سرطان از بین می‌روند. این به روش زیر رخ می‌دهد: اکثر سلول‌های جهش یافته به دلیل ژن‌های تغییر یافته، پروتئین‌های غیر طبیعی را در بدن سلولی خود تشکیل می‌دهند و این پروتئین‌ها سیستم ایمنی بدن را فعال می‌کنند و باعث می‌شوند که آنتی بادی‌ها یا لنفوسیت‌های حساسی تشکیل شود که در برابر سلول‌های سرطانی واکنش نشان می‌دهند و آنها را از بین می‌برند. در تأیید این واقعیت این واقعیت است که در افرادی که سیستم ایمنی آنها سرکوب شده است، مانند افرادی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را پس از پیوند کلیه یا قلب مصرف می‌کنند، احتمال ابتلا به سرطان تا پنج برابر افزایش می‌یابد.
چهارم، معمولاً چندین انکوژن فعال مختلف به طور همزمان برای ایجاد سرطان مورد نیاز است. به عنوان مثال، یکی از این ژن‌ها ممکن است تولید مثل سریع یک رده سلولی را تقویت کند، اما هیچ سرطانی رخ نمی‌دهد زیرا یک ژن جهش یافته همزمان برای تشکیل رگ‌های خونی مورد نیاز وجود ندارد.
اما چه چیزی باعث تغییر ژن‌ها می‌شود؟ با توجه به اینکه سالانه تریلیون‌ها سلول جدید در انسان‌ها تشکیل می‌شود، ممکن است یک سوال بهتر این باشد که چرا همه ما میلیون‌ها یا میلیاردها سلول سرطانی جهش یافته ایجاد نمی‌کنیم؟ پاسخ، دقت باورنکردنی است که با آن رشته‌های کروموزومیDNA در هر سلول قبل از انجام میتوز تکثیر می‌شوند و همچنین فرآیند تصحیح که هر رشته DNA غیرطبیعی را قبل از ادامه فرآیند میتوزی برش داده و ترمیم می‌کند. با این حال، با وجود تمام این اقدامات احتیاطی سلولی ارثی، احتمالاً یک سلول تازه تشکیل شده از هر چند میلیون هنوز دارای ویژگی‌های جهش یافته قابل توجهی است.
بنابراین، شانس به تنهایی تنها چیزی است که برای انجام جهش لازم است، بنابراین می‌توانیم فرض کنیم که تعداد زیادی از سرطان‌ها صرفاً نتیجه یک اتفاق بدشانسی هستند.
با این حال، زمانی که فرد در معرض عوامل شیمیایی، فیزیکی یا بیولوژیکی خاصی قرار می‌گیرد، احتمال جهش می‌تواند چندین برابر افزایش یابد، از جمله موارد زیر:
۱. به خوبی شناخته شده است که پرتوهای یونیزه کننده مانند اشعه ایکس، اشعه گاما و تابش ذرات مواد رادیواکتیو و حتی اشعه ماوراء بنفش می‌تواند افراد را مستعد ابتلا به سرطان کند. یون‌های تشکیل شده در سلول‌های بافتی تحت تأثیر چنین تشعشعی بسیار واکنش پذیر هستند و می‌توانند رشته‌های DNA را پاره کنند و در نتیجه جهش‌های زیادی ایجاد کنند.
۲. مواد شیمیایی از انواع خاصی نیز تمایل زیادی برای ایجاد جهش دارند. مدتها پیش کشف شد که مشتقات مختلف رنگ آنیلین احتمالاً باعث سرطان می‌شوند، بنابراین کارگران کارخانه‌های شیمیایی که چنین موادی را تولید می‌کنند، اگر محافظت نشده باشند، مستعد ابتلا به سرطان هستند. مواد شیمیایی که می‌توانند باعث جهش شوند، سرطان زا نامیده می‌شوند. مواد سرطان زا که در حال حاضر بیشترین تعداد مرگ و میر را ایجاد می‌کنند، در دود سیگار هستند. آنها باعث حدود یک چهارم مرگ و میرهای ناشی از سرطان می‌شوند.
۳. محرک‌های فیزیکی نیز می‌توانند منجر به سرطان شوند، مانند ساییدگی مداوم پوشش‌های روده توسط برخی از انواع غذا. آسیب به بافت‌ها منجر به جایگزینی سریع میتوزی سلول‌ها می‌شود. هرچه سرعت میتوز بیشتر باشد، احتمال جهش بیشتر می‌شود.
۴. در بسیاری از خانواده‌ها، تمایل ارثی قوی به سرطان وجود دارد. این امر از این واقعیت ناشی می‌شود که بیشتر سرطان‌ها قبل از وقوع سرطان به یک جهش نیاز ندارند، بلکه به دو یا چند جهش نیاز دارند. در خانواده‌هایی که به ویژه مستعد ابتلا به سرطان هستند، فرض بر این است که یک یا چند ژن سرطانی قبلاً در ژنوم ارثی جهش یافته اند. بنابراین، قبل از اینکه سرطان شروع به رشد کند، باید جهش‌های اضافی بسیار کمتری در چنین اعضای خانواده رخ دهد.
۵. در حیوانات آزمایشگاهی، انواع خاصی از ویروس‌ها می‌توانند باعث ایجاد انواع سرطان از جمله سرطان خون شوند. این معمولاً به یکی از دو روش منجر می‌شود. در مورد ویروس‌های DNA، رشته DNA ویروس می‌تواند مستقیماً خود را به یکی از کروموزوم‌ها وارد کند و در نتیجه جهشی ایجاد کند که منجر به سرطان می‌شود. در مورد ویروس‌های RNA، برخی از اینها آنزیمی‌به نام رونوشت معکوس را با خود حمل می‌کنند که باعث رونویسی DNA از RNA می‌شود. سپس DNA رونویسی شده خود را به ژنوم سلول حیوانی وارد می‌کند و منجر به سرطان می‌شود.
ویژگی مهاجم سلول سرطانی
تفاوت‌های عمده بین سلول سرطانی و سلول طبیعی به شرح زیر است: (۱) سلول سرطانی محدودیت‌های معمول رشد سلولی را رعایت نمی‌کند. دلیل این امر این است که احتمالاً این سلول‌ها به همه عوامل رشدی که برای رشد سلول‌های طبیعی ضروری هستند نیاز ندارند. (۲) سلول‌های سرطانی اغلب کمتر از سلول‌های طبیعی به یکدیگر چسبیده اند. بنابراین، آنها تمایل دارند در بافت‌ها سرگردان شوند، وارد جریان خون شوند و در سراسر بدن منتقل شوند، جایی که آنها را برای رشد سرطانی جدید تشکیل می‌دهند. (۳) برخی از سرطان‌ها همچنین عوامل رگ‌زایی تولید می‌کنند که باعث می‌شود بسیاری از رگ‌های خونی جدید به سرطان تبدیل شوند، بنابراین مواد مغذی مورد نیاز برای رشد سرطان را تامین می‌کنند.
چرا سلول‌های سرطانی می‌کشند؟
پاسخ به این سوال معمولا ساده است. بافت سرطانی برای جذب مواد مغذی با بافت‌های طبیعی رقابت می‌کند. از آنجایی که سلول‌های سرطانی به طور نامحدود به تکثیر ادامه می‌دهند و تعداد آنها روز به روز چند برابر می‌شود، سلول‌های سرطانی به زودی اساساً تمام مواد مغذی موجود برای بدن یا بخش ضروری بدن را می‌طلبند. در نتیجه بافت‌های طبیعی به تدریج دچار مرگ تغذیه ای می‌شوند.
کتاب درسی فیزیولوژی پزشکی گایتون و‌‌هال، ویرایش چهاردهم فصل ۳
کلیک کنید «بیبلیوگرافی: فهرست کتب مربوطه»
Alberts B., Johnson A., Lewis J., et al. Molecular Biology of the Cell, ed 5. New York: Garland Science, 2008.
Aranda A., Pascal A. Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev. ۲۰۰۱;۸۱:۱۲۶۹.
Brodersen P., Voinnet O. Revisiting the principles of microRNA target recognition and mode of action. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۱۴۱.
Cairns B.R. The logic of chromatin architecture and remodelling at promoters. Nature. ۲۰۰۹;۴۶۱:۱۹۳.
Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. ۲۰۰۹;۱۳۶:۶۴۲.
Castanotto D., Rossi J.J. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۲۶.
Cedar H., Bergman Y. Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۲۹۵.
Croce C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۷۰۴.
Frazer K.A., Murray S.S., Schork N.J., et al. Human genetic variation and its contribution to complex traits. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۲۴۱.
Fuda N.J., Ardehali M.B., Lis J.T. Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo. Nature. ۲۰۰۹;۴۶۱:۱۸۶.
Hahn S. Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery. Nat Struct Mol Biol. ۲۰۰۴;۱۱:۳۹۴.
Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., et al. Mechanisms of change in gene copy number. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۵۵۱.
Hoeijmakers J.H. DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med. ۲۰۰۹;۳۶۱:۱۴۷۵.
Hotchkiss R.S., Strasser A., McDunn J.E., et al. Cell death. N Engl J Med. ۲۰۰۹;۳۶۱:۱۵۷۰.
Jinek M., Doudna J.A. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۰.
Jockusch B.M., Hüttelmaier S., Illenberger S. From the nucleus toward the cell periphery: a guided tour for mRNAs. News Physiol Sci. ۲۰۰۳;۱۸:۷.
Kim V.N., Han J., Siomi M.C. Biogenesis of small RNAs in animals. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۱۲۶.
Misteli T., Soutoglou E. The emerging role of nuclear architecture in DNA repair and genome maintenance. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۲۴۳.
Moazed D. Small RNAs in transcriptional gene silencing and genome defence. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۱۳.
Siller K.H., Doe C.Q. Spindle orientation during asymmetric cell division. Nat Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۱:۳۶۵.
Sims R.J.3rd, Reinberg D. Is there a code embedded in proteins that is based on post-translational modifications? Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۸;۹:۸۱۵.
Stappenbeck T.S., Miyoshi H. The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair. Science. ۲۰۰۹;۳۲۴:۱۶۶۶.
Sutherland H., Bickmore W.A. Transcription factories: gene expression in unions? Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۴۵۷.
