Antipsychotic Agents
عوامل ضد روان پریشی
PSYCHOSIS
◼️ Psychosis (from the Greek, psyche, “mind/soul“, and -osis, “abnormal condition or derangement“) refers to an abnormal condition of the mind.
◼️ The most important types of psychosis are:
▪️Schizophrenia
▪️Biopolar disorder
▪️Psychotic depression
▪️Senile psychoses [Senile psychosis]
▪️Organic psychoses (mental disturbances caused by head injury).
▪️Drug-induced psychoses
روان پریشی
◼️ روانپریشی (از یونانی، psyche، «ذهن/روح» و -osis، «آشفتگی وضعیت یا غیرطبیعی») به وضعیت غیرطبیعی ذهن اشاره دارد.
◼️ مهم ترین انواع روان پریشی عبارتند از:
▪️ روانگسیختگی (اسکیزوفرنی)
▪️ اختلال دوقطبی
▪️ افسردگی سایکوتیک (روانپریشانه)
▪️ روان پریشی پیری
▪️سایکوزهای ارگانیک (اختلالات روانی ناشی از آسیب به سر) [سایکوزهای جسمی: نوعی روانپریشی که منشأ جسمیدارد]
▪️ روانپریشیهای ناشی از دارو
[سایکوز همان جنون است؛ سایکوز به معنای mind و فکر است؛ Drug-induced psychoses مثل سایکوزی که با الکل به وجود میآید]Etiology
◼️There are four major pathways for the dopaminergic system in brain:
▪️The Nigro-Striatal Pathway.
▪️The Mesolimbic Pathway.
▪️The Mesocortical Pathway.
▪️The Tuberoinfundibular Pathway.
اتیولوژی
◼️ چهار مسیر اصلی برای سیستم دوپامینرژیک در مغز وجود دارد:
▪️ مسیر نیگرو-استریاتال.
▪️ مسیر مزولیمبیک.
▪️ مسیر مزوکورتیکال.
▪️ مسیر توبرواینفوندیبولار.
[سببشناسی؛ در پزشکی به معنی شناخت علل بیماریها است.]
The Dopamine Pathways
Dopamine is the neurotransmitter used by the reward pathway (also called the mesolimbic pathway, which is closely associated with the mesocortical pathway). But there are two other important pathways in the brain that utilize dopamine: the nigrostriatal pathway and the tuberoinfundibular pathway. Generally, drugs that affect dopamine levels in the brain affect all three
of these dopamine pathways.
مسیرهای دوپامین
دوپامین ناقل عصبی مورد استفاده در مسیر پاداش است (که مسیر مزولیمبیک نیز نامیده میشود، که ارتباط نزدیکی با مسیر مزوکورتیکال دارد). اما دو مسیر مهم دیگر در مغز وجود دارد که از دوپامین استفاده میکنند: مسیر نیگروستریاتال و مسیر توبرواینفاندیبولار. به طور کلی، داروهایی که بر سطح دوپامین در مغز تأثیر میگذارند، هر یک از این سه مورد مسیرهای دوپامین را تحت تأثیر قرار میدهند.
Tuberoinfundibular pathway
Hypothalamus to Pituitary gland
▪️Hormonal regulation
▪️Maternal behavior (nurturing)
▪️Pregnancy
▪️ processes
مسیر توبرواینفاندیبولار
هیپوتالاموس به غده هیپوفیز
▪️ تنظیم هورمونی
▪️رفتار مادرانه (پرورش)
▪️بارداری
▪️فرآیندهای حسی
Mesolimbic and Mesocortical pathways
Ventral Tegmental Area to Nucleus Accumbens, Amygdala & Hippocampus, and Prefrontal Cortex
▪️Memory
▪️Motivation and emotional response
▪️Reward and desire
▪️Addiction
▪️Can cause hallucinations and schizophrenia if not functioning properly
مسیرهای مزولیمبیک و مزوکورتیکال
ناحیه تگمنتال شکمیتا هسته اکومبنس، آمیگدال و هیپوکامپ و قشر پریفرونتال کورتکس
▪️حافظه
▪️انگیزه و واکنش عاطفی
▪️پاداش و امیال
▪️اعتیاد
▪️در صورت عدم عملکرد صحیح میتواند باعث توهم و اسکیزوفرنی شود.
Nigrostriatal pathway
Substantia Nigra to Striatum
▪️Motor control
▪️Death of neurons in this pathway can result in Parkinson’s Disease
مسیر نیگرواستریاتال
جسم سیاه به استریاتوم
▪️کنترل حرکتی
▪️مرگ نورونها در این مسیر میتواند منجر به بیماری پارکینسون شود
Symptoms
◼️ Positive: due to Mesolimbic
▪️Thought disorder
▪️Delusions (false beliefs)
▪️Hallucinations (auditory, visual)
▪️Combativeness
▪️Insomnia
▪️Disorganized speech
علائم
مثبت: به دلیل مزولیمبیک
[علائم مثبت در افراد سالم تجربه نمیشوند اما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی طی یک دوره روان پریشانه بروز مییابد. علایم اسکیزوفرنی مثبت بعد از ابتلای فرد رخ میدهد معمولا به درمان پاسخ خوبی میدهند.]
▪️اختلال فکر
▪️هذیان (باورهای نادرست)
▪️توهمات (شنیداری، دیداری)
▪️تهاجم، پرخاشگری
▪️بیخوابی
▪️گفتار بی نظم
◼️Negative: due to Mesocortical
▪️Affective Flattening (blunt)
▪️Apathy
▪️Asocial Behavior
منفی: به دلیل مزوکورتیکال
▪️ ازبین رفتن عواطف (بلانت) [کاهش تکانه در فکر یا عمل مثلاً فقدان آرزو]
▪️بیتفاوتی
▪️رفتار غیراجتماعی
[سایکوز دو نوع نشانه دارد: برای نشانههای negative داروهای زیادی نداریم ولی داروهای جدید قدری موثر واقع میشوند؛ Apathy یعنی به افراد توجه ای نشان نمیدهد؛ رفتارهای منفی آن دسته از رفتارهایی که دیده نمیشوند ولی رفتارهای مثبت دیده میشوند]
[آن دسته علایم رفتاری و احساسی که افراد سالم آن را دارند اما مبتلایان به اسکیزوفرنی ندارند منفی گویند.]
Major Dopamine pathways
| Associated disease | Significance | Pathway |
| Low dopamine causes EPS (Extra Pyramidal symptoms) | Movement | The Nigro-straital pathway |
| High [!!?] Dopamine causes negative symptoms of schizophrenia | Motivation, pleasure, socialization | The Mesocortical pathway |
| High dopamine causes positive symptoms of schizophrenia pathway | Speech, grasp of reality | The Mesolimbic |
| Prolactin Hormone deficiency | Prolactin Hormone release | The Tuberoinfundibular pathway |
Ideally we would want dopamine blockade only in Mesocortical and Mesolimbic pathway but that has not been realized till now.
در حالت ایدهآل، ما میخواهیم دوپامین را فقط در مسیر مزوکورتیکال و مزولیمبیک بلوکه کنیم، اما این امر تاکنون محقق نشده است.
Significance: اهمیت، Motivation: انگیزه, pleasure: لذت, socialization: اجتماعی شدن، grasp of reality: درک واقعیت، extrapyramidal side-effects (EPSE) or Extrapyramidal symptoms (EPS): عوارض یا علائم خارج هرمی
The dopamine hypothesis
▪️First: many antipsychotic drugs block brain dopamine receptors (especially D2 receptors).
▪️Second: dopamine agonist drugs (eg, amphetamine, levodopa) exacerbate schizophrenia.
▪️Third: an increased density of dopamine receptors has been detected in certain brain regions of untreated schizophrenics.
فرضیه دوپامین
اول: بسیاری از داروهای ضد روان پریشی گیرندههای دوپامین مغز (به ویژه گیرندههای D2) را مسدود میکنند.
دوم: داروهای آگونیست دوپامین (مانند آمفتامین، لوودوپا) اسکیزوفرنی را تشدید میکنند.
سوم: افزایش تراکم گیرندههای دوپامین در مناطق خاصی از مغز بیماران اسکیزوفرنی درمان نشده مشاهده شده است.
[خود سایکوز چیست تا کنون مشخص نیست؛ ولی تاکنون دو جور مکانیسم برای آن گفته شد؛ مکانیسم اول: سیستم دوپامینی بیش از حد تحریک شده اند]
THE SEROTONIN HYPOTHESIS
▪️The discovery that indole hallucinogens such as LSD (lysergic acid diethylamide) and mescaline are serotonin (5-HT) agonists led to the search for endogenous hallucinogens in the urine, blood, and brains of patients with schizophrenia
۵-HT2A▪️
▪️۵-HT2C
فرضیه سروتونین
کشف اینکه توهمزاهای ایندول مانند LSD (دی اتیل آمید اسید لیسرژیک) و مسکالین آگونیستهای سروتونین (۵-HT) هستند، منجر به جستجوی توهمزاهای درونزا در ادرار، خون و مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی شد.
۵-HT2A
۵-HT2C
[مسئله دوم دخالت سیستم سروتونرژیک است؛ گیرندههای سروتونینی دخیل در اسکیزوفرنی: ۵HT2A و ۵HT2C]
THE GLUTAMATE HYPOTHESIS
- Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the brain
- Phencyclidine (PCP) and ketamine are noncompetitive inhibitors of the NMDA receptor that exacerbate both cognitive impairment and psychosis in patients with schizophrenia.
- Hypofunction of NMDA receptors, located on GABAergic interneurons, leading to diminished inhibitory influences on neuronal function, contributed to schizophrenia.
فرضیه گلوتامات
گلوتامات مهمترین انتقال دهنده عصبی تحریکی در مغز است.
فن سیکلیدین (PCP) و کتامین مهارکنندههای غیررقابتی گیرنده NMDA هستند که هم اختلال شناختی و هم روان پریشی را در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تشدید میکنند.
کم کاری گیرندههای NMDA، واقع بر روی نورونهای GABAergic، که منجر به کاهش تأثیرات مهاری بر عملکرد نورونها میشود، به اسکیزوفرنی کمک میکند.
[فرضیه دیگر: گلوتامات در تمام فعالیتهای مغزی دخالت دارد؛ آنتاگونیست گلوتامات سایکوتامیک میدهد گلوتامیک تحریکی است.]
[ارتباط گلوتامات و گابا؛ هنگامی که گلوتامات بلاک میشود گابا فعال میشود سایکوز بروز میکند یعنی گلوتامات اثر مهاری روی گابا دارد از طرف دیگر گابا هم اثر مهاری روی گلوتامات دارد.]
[اختلال دو قطبی در یک فاز سایکوتیک است در یک فاز افسردگی؛ والپروئیک و کاربامازپین ضد صرع؛ کلونازپام داروی بنزودیازپین؛ کلرپرومازین هم D1 و هم D2 را مهار میکند]
THE GLUTAMATE HYPOTHESIS OF SCHIZOPHRENIA?
Classification
▪️Phenothiazines (chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine).
▪️Thioxanthenes (thiothixene).
Butyrophenones (haloperidol).
Newer drugs (clozapine, loxapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, and aripiprazole).
فرضیه گلوتامات اسکیزوفرنی؟
طبقه بندی
فنوتیازینها (کلرپرومازین، تیوریدازین، فلوفنازین).
تیوکسانتنها (تیوتیکسن).
بوتیروفنونها (هالوپریدول).
داروهای جدیدتر (کلوزاپین، لوکساپین، الانزاپین، ریسپریدون، کوتیاپین، زیپراسیدون و آریپیپرازول).
Pharmacokinetics
▪️well absorbed when given orally
▪️Many are bound extensively to plasma proteins
▪️metabolized by liver enzymes before elimination
▪️have long plasma half-lives
▪️permit once daily dosing
▪️Parenteral forms: (fluphenazine, haloperidol) are available for both rapid initiation of therapy and depot treatment.
فارماکوکینتیک
▪️در صورت مصرف خوراکی به خوبی جذب میشود.
▪️بسیاری از آنها به طور گسترده به پروتئینهای پلاسما متصل میشوند.
▪️قبل از دفع توسط آنزیمهای کبدی متابولیزه میشود.
▪️نیمه عمر پلاسمایی طولانی دارند.
▪️مجوز دوز یک بار در روز
▪️اشکال تزریقی: (فلوفنازین، هالوپریدول) هم برای شروع سریع درمان و هم برای درمان دپو (آهسته رهش) در دسترس هستند.
[چرا داروهای تزریقی در سایکوز استفاده میشود؟ کسی که سایکوز دارد به حرف دیگران گوش نمیدهد گاهی حمله ای نشان میدهد و گاه باید بگیرند و با تزریق دارو آرامش کنند؛ داروهای دپو (depot drug) یعنی در بدن میماند و آرام آرام اثر میکند.]
[فارماکوکینتیک (PK) مطالعه چگونگی تأثیر یک ارگانیسم بر دارو است، در حالی که فارماکودینامیک (PD) مطالعه چگونگی تأثیر دارو بر ارگانیسم است.]Dopamine receptors
▪️Five different dopamine receptors (D1–D5) have been characterized.
▪️Each is G protein-coupled and contains 7 transmembrane domains.
▪️The D2 receptor, found in the caudate, putamen, nucleus accumbens, cerebral cortex and hypothalamus, is negatively coupled to adenylyl cyclase.
گیرندههای دوپامین
▪️پنج گیرنده دوپامین مختلف (D1-D5) مشخص شدهاند.
▪️هر کدام با G پروتئین جفت شدهاند و دارای ۷ دامنه گذرنده از غشا هستند.
▪️گیرنده D2 که در هسته دمدار، پوتامن، هسته اکومبنس، قشر مغز و هیپوتالاموس یافت میشود، به صورت کاهشی با آدنیلیل سیکلاز جفت میشود.
Other receptors
▪️α adrenoceptor-blocking action correlates well with antipsychotic effect for many of the drugs.
▪️Clozapine: block D4 and ۵-HT2 receptor, has virtually no affinity for D2 receptors.
▪️Olanzapine, quetiapine, and risperidone: high affinity for ۵-HT2A receptors.
▪️Ziprasidone: block D2, ۵-HT2A, and 5-HT1D receptors and an agonist at the ۵-HT1A receptor.
گیرندههای دیگر
▪️عملکرد مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک α به خوبی با اثر ضد روان پریشی برای بسیاری از داروها ارتباط دارد.
▪️کلوزاپین: مسدودکننده گیرنده D4 و ۵-HT2، عملاً هیچ تمایلی به گیرندههای D2 ندارد.
▪️اولانزاپین، کوتیاپین و ریسپریدون: میل ترکیبی زیادی برای گیرندههای ۵-HT2A.
▪️زیپراسیدون: گیرندههای D2، ۵-HT2A و ۵-HT1D را مسدود میکند و یک آگونیست در گیرنده ۵-HT1A.
[در گذشته تصور میشد کلوزاپین بر D2 موثر است]Cont….
▪️Aripiprazole: partial agonist at D2 and ۵-HT1A receptors but is a strong antagonist at ۵-HT2A receptors.
▪️The receptor-binding characteristics of the newer antipsychotic drugs have led to a serotonin hypothesis as an alternative to the dopamine hypothesis of the nature of schizophrenia.
▪️With the exception of haloperidol, all antipsychotic drugs block H1 receptors to some degree.
ادامه….
▪️آریپیپرازول: آگونیست جزئی در گیرندههای D2 و ۵-HT1A اما یک آنتاگونیست قوی در گیرندههای ۵-HT2A است.
▪️ویژگیهای اتصال-گیرنده داروهای ضد روان پریشی جدیدتر منجر به فرضیه سروتونین به عنوان جایگزینی برای فرضیه دوپامین در مورد ماهیت اسکیزوفرنی شده است.
▪️به استثنا هالوپریدول، همه داروهای ضد روان پریشی تا حدی گیرندههای H1 را مسدود میکنند.
[برخی داروهای DA بلاکر ضد هیستامین هم هستند که بلاکر H1 هستند به جز هالوپریدول]
Relative receptor-blocking actions of neuroleptic drugs
اقدامات نسبی مسدود کننده گیرنده داروهای نورولپتیک
[هالوپریدول فقط بر گیرنده D2 موثر است فقط دوپامینی البته کمی آلفا یک؛ استثنا: کلوزاپین بر D2 اثر ندارد؛ بیشترین اثر آلفا بلاک را:…؛ بیشترین اثر موسکارینی: تیوریدازین؛ برخی سایکوزها مقاوم هستند که برای آنها کلوزاپین تجویز میشود ولی داروی خطرناکی است و اختلالات خونی میدهد به همین خاطر این افراد هر ماه باید آزمایش بدهند]
Treatment of schizophrenia
▪️Antipsychotic drugs reduce some of the positive symptoms of schizophrenia: hyperactivity, bizarre ideation, hallucinations, and delusions.
▪️individual patients may respond best to a specific drug.
▪️Clozapine is effective in some schizophrenic patients resistant to treatment with other antipsychotic drugs.
درمان اسکیزوفرنی
▪️داروهای ضد روان پریشی برخی از علائم مثبت اسکیزوفرنی را کاهش میدهند: بیش فعالی، افکار عجیب و غریب، توهمات و هذیان.
▪️بیماران خاصی ممکن است بهترین پاسخ را به یک داروی خاص نشان دهند.
▪️در برخی از بیماران اسکیزوفرنی مقاوم به درمان با سایر داروهای ضد روان پریشی، کلوزاپین موثر است.
Cont….
▪️However, none of the traditional drugs has much effect on negative symptoms of schizophrenia.
▪️Newer atypical drugs are reported to improve some of the negative symptoms of schizophrenia, including emotional blunting, social withdrawal, and lack of motivation.
ادامه….
▪️با این حال، هیچ یک از داروهای سنتی تأثیر زیادی بر علائم منفی اسکیزوفرنی ندارند.
▪️داروهای غیرمعمول جدیدتر گزارش شده است که برخی از علائم منفی اسکیزوفرنی را بهبود میبخشد، از جمله بینظمی عاطفی، کناره گیری اجتماعی و عدم انگیزه.
Other psychiatric and neurologic indications
▪️The newer antipsychotic drugs are often used with lithium in the initial treatment of mania.
▪️Aripiprazole and olanzapine: maintenance treatment of bipolar disorder.
▪️schizoaffective disorders, Gilles de la Tourette syndrome, toxic psychoses caused by overdosage of certain CNS stimulants.
سایر نشانههای روانپزشکی و عصبی
▪️ داروهای ضد روانپریشی جدیدتر اغلب همراه با لیتیوم در درمان اولیه شیدایی استفاده میشوند.
▪️ آریپیپرازول و اولانزاپین: درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی.
▪️ اختلالات اسکیزوافکتیو، سندرم ژیل د لا تورت، روان پریشیهای سمی از مصرف بیش از حد برخی از محرکهای CNS ناشی میشوند.
[سندروم تورت (Tourette Syndrome) یا TS یک مشکل در سیستم عصبی است که باعث می شود افراد «تیک» داشته باشند. تیک ها کشش، حرکات یا صداهای ناگهانی هستند که افراد به طور مکرر انجام می دهند. افرادی که تیک دارند نمی توانند بدن خود را از انجام این کارها باز دارند. به عنوان مثال ، یک فرد ممکن است مرتباً چشمک بزند. یا ممکن است شخصی ناخواسته صدای خرخر از خود درآورد. داشتن تیک اندکی شبیه به داشتن سکسکه است. حتی اگر تمایلی به سکسکه کردن نداشته باشید، به هر حال بدن شما این کار را انجام می دهد. گاهی اوقات مردم می توانند برای مدتی جلوی انجام یک تیک خاص را بگیرند، اما این کار سختی است و در نهایت فرد مجبور به انجام تیک می شود.]
Cont….
▪️The newer atypical antipsychotics have also been used to allay psychotic symptoms in patients with Alzheimer’s disease and in parkinsonism.
ادامه….
▪️ آنتیسایکوتیکهای نامتعارف جدیدتر نیز برای کاهش علائم روانپریشی در بیماران مبتلا به آلزایمر و پارکینسونیسم استفاده شدهاند.
Nonpsychiatric indications
▪️With the exception of thioridazine, most phenothiazines have antiemetic actions (prochlorperazine).
▪️H1-receptor blockade: antipruritics and sedatives and contributes to their antiemetic effects.
نشانههای غیر روانپزشکی
▪️ به استثنای تیوریدازین، اکثر فنوتیازینها دارای اثرات ضد استفراغ (پروکلرپرازین) هستند.
▪️ انسداد گیرنده H1: ضد خارش و آرام بخش است و به اثرات ضد استفراغ آنها کمک میکند.
[برخی از داروهای سایکوز integration غیرسایکوتیک دارند مثلا پروکلرپرازین داروی ضد استفراغ است]
Toxicity
◾ Reversible neurologic effects:
▪️Parkinson-like syndrome with bradykinesia, rigidity and tremor.
▪️This toxicity may be reversed by a decrease in dose and may be antagonized by concomitant use of muscarinic blocking agents.
▪️Parkinsonism occurs infrequently with clozapine and is much less common with the newer drugs.
سمیت
◾ اثرات برگشت پذیر عصبی:
▪️ سندرم شبه پارکینسون با برادیکینزی، سفتی و لرزش.
▪️ این سمیت ممکن است با کاهش دوز معکوس شود و ممکن است با استفاده همزمان از عوامل مسدود کننده موسکارینی آنتاگونیزه شود.
▪️پارکینسونیسم به ندرت با کلوزاپین رخ میدهد و با داروهای جدیدتر بسیار کمتر دیده میشود.
[داروهای دوپامین بلاکر خودشان پارکینسونیسم ایجاد میکنند و اگر زیاد استفاده شوند پارکینسون آرام آرام تبدیل شود به تاردیو دیسکینزی که برعکس پارکینسون دوپامین فعالیتش زیاد میشود]
Cont…
▪️ Other reversible neurologic dysfunctions that occur more frequently with older agents include akathisia (a feeling of restlessness and an urgent need to move), and dystonias (painful, prolonged muscle contractions that cause involuntary repetitive twisting and sustained muscle contractions).
▪️ These usually respond to treatment with diphenhydramine or muscarinic blocking agents.
ادامه…
▪️سایر اختلالات عصبی برگشتپذیر که بیشتر با داروهای قدیمیتر اتفاق میافتند عبارتند از آکاتیزیا (احساس بیقراری و نیاز فوری به حرکت) و دیستونی (انقباضات دردناک و طولانی عضلانی که باعث پیچشهای مکرر غیرارادی و انقباضات مداوم عضلانی میشوند).
▪️اینها معمولاً به درمان با دیفن هیدرامین یا داروهای مسدودکننده موسکارینی پاسخ میدهند.
Cont…
◾ Tardive dyskinesias:
▪️choreoathetoid movements of the muscles of the lips and buccal cavity and may be irreversible.
▪️Tardive dyskinesias tend to develop after several years of antipsychotic drug therapy but have appeared as early as 6 mo.
▪️There is no effective drug treatment for tardive dyskinesia.
ادامه…
◾دیسکینزی دیررس:
▪️حرکات کورئوآتتوئیدی عضلات لب و حفره باکال که ممکن است برگشت ناپذیر باشد.
▪️دیسکینزی دیررس پس از چندین سال درمان با داروهای ضد جنون ایجاد میشود، حتی ممکن است پیش از ۶ ماه نیز ظاهر شود.
▪️هیچ درمان دارویی موثری برای دیسکینزی دیررس وجود ندارد.
Autonomic effects
▪️Autonomic effects result from blockade of peripheral muscarinic receptors and α adrenoceptors.
▪️Of the older antipsychotic agents, thioridazine has the strongest autonomic effects and haloperidol the weakest.
اثرات اتونومیک
▪️اثرات اتونومیک ناشی از مسدود شدن گیرندههای موسکارینی محیطی و گیرندههای α آدرنرژیک است.
▪️از بین داروهای ضد روان پریشی قدیمی، تیوریدازین قویترین اثرات اتونومیک و هالوپریدول ضعیفترین اثرات را دارند.
Cont….
▪️Clozapine and most of the atypical drugs have intermediate autonomic effects.
▪️Muscarinic receptor blockade effects are often pronounced with the use of thioridazine and chlorpromazine.
▪️ziprasidone or aripiprazole have not muscarinic blockade effects.
ادامه….
▪️کلوزاپین و اکثر داروهای آتیپیک دارای اثرات اتونوم متوسط هستند.
▪️اثرات مسدود کنندگی گیرنده موسکارینی اغلب با استفاده از تیوریدازین و کلرپرومازین چشمگیر است.
▪️زیپراسیدون یا آریپیپرازول اثرات بلوک موسکارینی ندارند.
Cont….
▪️postural hypotension caused by α blockade is a common manifestation of many of the older drugs, especially phenothiazines.
▪️The atypical drugs, especially clozapine and ziprasidone, also block α receptors and can cause orthostatic hypotension.
ادامه….
▪️افت فشار خون وضعیتی ناشی از بلوک α تظاهرات رایج بسیاری از داروهای قدیمی، به ویژه فنوتیازینها است.
▪️داروهای آتیپیک، به ویژه کلوزاپین و زیپراسیدون، گیرندههای α را نیز مسدود میکنند و میتوانند باعث افت فشار خون ارتواستاتیک شوند.
Endocrine and metabolic effects
▪️hyperprolactinemia, gynecomastia, the amenorrhea-galactorrhea syndrome, and infertility.
▪️clozapine and olanzapine: weight gain and hyperglycemia
▪️Aripiprazole and ziprasidone have little or no tendency to cause hyperglycemia, hyperprolactinemia, or weight gain.
اثرات اندوکراینی و متابولیکی
▪️هیپرپرولاکتینمی، ژنیکوماستی، سندرم آمنوره-گالاکتوره، و ناباروری.
▪️کلوزاپین و اولانزاپین: افزایش وزن و هیپرگلیسمی
▪️آریپیپرازول و زیپراسیدون تمایل کمی به ایجاد هیپرگلیسمی، هیپرپرولاکتینمی یا افزایش وزن دارند.
▪️Patients who are particularly sensitive to the extrapyramidal effects of antipsychotic drugs may develop a malignant hyperthermic syndrome.
▪️The symptoms include muscle rigidity, impairment of sweating, hyperpyrexia, and autonomic instability.
▪️Drug treatment involves the prompt use of dantrolene, diazepam, and dopamine agonists.
▪️بیمارانی که به ویژه به اثرات اکستراپیرامیدال داروهای ضد روان پریشی حساس هستند ممکن است به سندرم هیپرترمیک بدخیم مبتلا شوند.
▪️علائم عبارتند از سفتی عضلانی، اختلال در تعریق، هیپرپیرکسی و بیثباتی اتونومیک.
▪️درمان دارویی شامل استفاده سریع از دانترولن، دیازپام و آگونیستهای دوپامین است.
Miscellaneous toxicities
▪️Visual impairment caused by retinal deposits and fatal ventricular arrhythmias has occurred with thioridazine
▪️quetiapine and ziprasidone: prolong the QT interval of the electrocardiogram (ECG)
▪️Clozapine: agranulocytosis and at high doses has caused seizures.
سمیتهای متفرقه
▪️اختلال بینایی ناشی از رسوبات شبکیه و آریتمیهای کشنده بطنی با تیوریدازین رخ داده است.
▪️کوتیاپین و زیپراسیدون: فاصله QT الکتروکاردیوگرام (ECG) را طولانی تر میکند.
▪️کلوزاپین: آگرانولوسیتوز و در دوزهای بالا باعث تشنج شده است.
- Adverse pharmacologic effects antipsychotic drugs
اثرات نامطلوب فارماکولوژیک داروهای ضد روان پریشی
Type
Autonomic nervous system
Manifestations
Loss of accommodation, dry mouth, difficulty
urinating, constipation, Orthostatic hypotension, impotence, failure to ejaculate
Mechanism
Muscarinic cholinoceptor blockade
α-Adrenoceptor blockade
نوع
سیستم عصبی خودمختار
نشانهها
از دست دادن سازش، خشکی دهان، مشکل ادرار کردن، یبوست، افت فشار خون ارتواستاتیک، ناتوانی جنسی، نارسایی انزال
مکانیسم
مسدود کردن کولینوسپتور موسکارینی و انسداد گیرنده آلفا-آدرنرژیک
Type
Central nervous system
Manifestations
Parkinson’s syndrome, akathisia, dystonias, Tardive dyskinesia, Toxic-confusional state
Mechanism
Dopamine-receptor blockade
Supersensitivity of dopamine receptors
Muscarinic blockade
نوع
سیستم عصبی مرکزی
نشانهها
سندرم پارکینسون، آکاتیزیا، دیستونی، دیسکینزی دیررس، حالت گمگشتگی سمی
مکانیسم
مسدود شدن گیرنده دوپامین، حساسیت فوق العاده گیرندههای دوپامین، بلوک موسکارینی
Type
Endocrine system
Manifestations
Amenorrhea-galactorrhea, infertility, impotence
Mechanism
Dopamine-receptor blockade resulting in hyperprolactinemia
نوع
سیستم اندوکراینی
نشانهها
آمنوره-گالاکتوره، ناباروری، ناتوانی جنسی
مکانیسم
مسدود شدن گیرنده دوپامین که منجر به هیپرپرولاکتینمی میشود
Type
Other
Manifestations
Weight gain
Mechanism
Possibly combined H, and 5-HT, blockade
نوع
دیگر سیستمها
نشانهها
اضافه وزن
مکانیسم
احتمالا تلفیقی از انسداد [گیرندههای] هیستامین و سروتونین
Bipolar disorder
▪️previously known as manic depression is a mental disorder that cause periods of depression and periods of abnormally elevated mood
▪️During mania, an individual behaves or feels abnormally energetic, happy, or irritable
▪️The need for sleep is usually reduced during manic phase
اختلال دوقطبی
▪️که قبلاً به عنوان افسردگی شیدایی شناخته میشد، یک اختلال روانی است که باعث دورههای افسردگی و دورههای خلق و خوی غیرعادی میشود.
▪️در طول شیدایی، رفتار یا احساس یک فرد، غیرطبیعی پرانرژی، خوشحالی یا تحریک پذیری است.
▪️نیاز به خواب معمولاً در مرحله شیدایی کاهش مییابد.
[بیماران بای پلار بیمارانی هستند در یک فاز افسردگی دارند و در یک فاز مانیک. داروهای تثبیت کننده باید استفاده کنند یعنی اگر افسردگی را برطرف کنید سایکوز زیاد میشود ولی اگر سایکوز را برطرف کنید (داروی ضد سایکوز بدهید) افسردگی آنها زیاد میشود بنابراین داروهای تثبیت کننده تجویز میشود دیدید یا لیتیم به کار میبردند یا کاربامازپین، والپروات سدیم، کلونازپام]
Bipolar disorder
▪️During periods of depression, there may be crying, a negative outlook on life, and poor eye contact with others
- Suicide is greater than 6 percent
- self-harm occurs in 30–۴۰ percent
▪️Other mental health issues such as anxiety disorders and substance use disorder are commonly associated with bipolar disorder
اختلال دوقطبی
▪️ در طول دورههای افسردگی، ممکن است گریه، نگرش منفی به زندگی و ارتباط چشمی ضعیف با دیگران وجود داشته باشد.
- خودکشی بیش از ۶ درصد است
- خودآزاری در ۳۰ تا ۴۰ درصد رخ میدهد
▪️ سایر مسائل بهداشت روانی مانند اختلالات اضطرابی و اختلال مصرف مواد معمولاً با اختلال دوقطبی مرتبط هستند
Bipolar disorder
▪️The causes are not clearly understood, but both environmental and genetic factors play a role
▪️About ۸۵% of the risk is attributed to genetics.
اختلال دوقطبی
▪️علل به وضوح درک نشده است، اما هر دو عوامل محیطی و ژنتیکی نقش دارند
▪️حدود ۸۵ درصد از خطر به ژنتیک نسبت داده میشود
LITHIUM & OTHER DRUGS USED IN
BIPOLAR (MANIC-DEPRESSIVE)
DISORDER
▪️Lithium is effective in treatment of the manic phase of bipolar disorder and continues to be used for acute-phase illness and for prevention of recurrent manic and depressive episodes.
لیتیوم و سایر داروهای مورد استفاده در اختلال دوقطبی (شیدایی-افسردگی)
▪️ لیتیوم در درمان فاز شیدایی اختلال دوقطبی موثر است و همچنان برای مرحله حاد بیماری و برای پیشگیری از دورههای مانیک و افسردگی مکرر استفاده میشود.
[یونی است مثل سدیم اگر وارد بدن شد و سدیم بدن زیاد باشد لیتیم زیاد از بدن خارج میشود ولی اگر سدیم بدن کم باشد لیتیم در بدن میماند بنابراین کسی که در گرماست و کسی که دیورتیک مصرف میکند سدیم بدنش خارج میشود؛ هر چه باعث خروج سدیم شود سمیت لیتیم را زیاد میکند؛ لیتیم پر از عارضه است تا مجبور نباشیم تجویز نمیکنیم]
Pharmacokinetics
▪️absorbed rapidly and completely from the gut
▪️The half-life of lithium is about ۲۰ h
▪️Plasma levels should be monitored, especially during the first weeks of therapy
▪️Plasma levels of the drug may be altered by changes in body water.
فارماکوکینتیک
▪️به سرعت و به طور کامل از روده جذب میشود
▪️نیمه عمر لیتیوم حدود ۲۰ ساعت است
▪️سطح پلاسما باید کنترل شود، به ویژه در هفتههای اول
▪️درمان سطوح پلاسمایی دارو ممکن است با تغییرات آب بدن تغییر کند.
[نیمه عمر زیاد است مصرف یک بار در روز؛ مرتب مانیتورینگ شود تا در بدن زیاد از حد نباشد؛ اگر آب بدن کم باشد سمیت لیتیم زیاد میشود]
Cont….
▪️For acute symptoms, the target therapeutic plasma concentration is ۰.۸–۱.۲ mEq/L and for maintenance ۰.۴–۰.۷ mEq/L.
▪️Dehydration, or treatment with thiazides, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and loop diuretics, may result in an increase of lithium in the blood to toxic levels.
ادامه….
▪️برای علائم حاد، غلظت پلاسمایی هدف درمانی ۱/۲-۰/۸ میلیاکیوالان در لیتر و برای نگهداری ۰/۷-۰/۴ میلیاکیوالان در لیتر است.
▪️کم آبی بدن، یا درمان با تیازیدها، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) و دیورتیکهای لوپ ممکن است منجر به افزایش لیتیوم در خون به سطوح سمی شود.
[چه عواملی منجر به افزایش سمیت لیتیم میشود؟]Mechanism of Action
▪️The mechanism of action of lithium is not well defined.
▪️The drug inhibits several enzymes involved in the recycling of neuronal membrane phosphoinositides.
▪️Reduced in the concentration of inositol trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG).
▪️These second messengers are important in amine neurotransmission
مکانیسم عمل
▪️مکانیسم اثر لیتیوم به خوبی تعریف نشده است.
▪️این دارو چندین آنزیم درگیر در بازیافت فسفواینوزیتیدهای غشای عصبی را مهار میکند.
▪️کاهش غلظت اینوزیتول تری فسفات (IP3) و دی اسیل گلیسرول (DAG).
▪️این پیام رسانهای دوم در انتقال عصبی آمین مهم هستند
[مکانیسم مشخص نیست اما احتمالا جلوگیری از تولید IP1 و اینوزیتول است]
Clinical Use
▪️Lithium carbonate continues to be used for the treatment of bipolar disorder although other drugs including valproic acid and carbamazepine are equally effective.
▪️Maintenance therapy with lithium decreases manic behavior and reduces both the frequency and the magnitude of mood swings.
کاربرد بالینی
▪️کربنات لیتیوم همچنان برای درمان اختلال دوقطبی استفاده میشود، اگرچه داروهای دیگر از جمله والپروئیک اسید و کاربامازپین به همان اندازه موثر هستند.
▪️درمان نگهدارنده با لیتیوم رفتار شیدایی را کاهش میدهد و تعداد و میزان نوسانات خلقی را کاهش میدهد.
[لیتیم حالت مانیک را کاهش میدهد]Cont….
▪️Antipsychotic agents and/or benzodiazepines are commonly required at the initiation of treatment because both lithium and valproic acid have a slow onset of action.
▪️Olanzapine and quetiapine are both approved as monotherapy for acute mania.
ادامه….
▪️ معمولاً در شروع درمان به داروهای ضد روان پریشی و/یا بنزودیازپینها نیاز است زیرا هم لیتیوم و هم والپروئیک اسید شروع کندی دارند.
▪️ اولانزاپین و کوتیاپین هر دو به عنوان تک درمانی برای مانیا حاد تایید شده اند.
[اولانزاپین و کوتیاپین هر دو اثر دارند]Cont….
▪️Although lithium has protective effects against suicide and self-harm.
▪️Antidepressant drugs are often used concurrently during maintenance.
ادامه….
▪️اگرچه لیتیم دارای اثرات محافظتی در برابر خودکشی و خودآزاری است.
▪️داروهای ضد افسردگی اغلب به طور همزمان در طول نگهداری استفاده میشوند.
Toxicity
▪️Adverse neurologic effects: tremor, sedation, ataxia, and aphasia.
▪️Thyroid enlargement may occur but hypothyroidism is rare.
▪️Reversible nephrogenic diabetes insipidus occurs commonly at therapeutic drug levels.
سمیت
▪️اثرات نامطلوب عصبی: لرزش، آرامبخشی، آتاکسی و آفازی.
▪️بزرگ شدن تیروئید ممکن است رخ دهد اما کم کاری تیروئید نادر است.
▪️دیابت بی مزه نفروژنیک برگشت پذیر معمولاً در سطوح دارویی رخ میدهد.
[عوارض لیتیم است]Cont….
▪️Edema is a common adverse effect of lithium therapy
▪️acneiform skin eruptions occur
▪️leukocytosis is always present
▪️The use of lithium during pregnancy is thought to increase the incidence of congenital cardiac anomalies (Ebstein’s anomaly).
ادامه….
▪️ ادم یکی از عوارض جانبی رایج درمان لیتیوم است.
▪️ جوشهای پوستی آکنه ای شکل رخ میدهد.
▪️ لکوسیتوز همیشه وجود دارد تصور میشود.
▪️ استفاده از لیتیوم در دوران بارداری باعث افزایش بروز ناهنجاریهای مادرزادی قلبی (ناهنجاری ابشتاین) میشود.
[عوارض لیتیم مهم است؛ لکوسیتوز: پُرشماری سفیدگویچهها]
Other Drugs Used in Bipolar Disorder
▪️The manic phase in bipolar disorder can be treated with antipsychotic drugs
▪️Valproic acid has antimanic effects equivalent to those of lithium
▪️The antiseizure drugs carbamazepine and lamotrigine are also used both in acute mania and for prophylaxis in the depressive phase.
سایر داروهای مورد استفاده در اختلال دوقطبی
▪️مرحله شیدایی در اختلال دوقطبی را میتوان با داروهای ضد روان پریشی درمان کرد
▪️والپروئیک اسید دارای اثرات ضد شیدایی معادل لیتیوم است
▪️داروهای ضد تشنج کاربامازپین و لاموتریژین هم در شیدایی حاد و هم برای پیشگیری در مرحله افسردگی استفاده میشوند.
CV استاد گرانقدر و نخبه جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست
