Drugs of Anti-Parkinson’s disease
داروهای ضد پارکینسون
Pathogenesis of Parkinson’s disease
▪️Parkinson’s disease (PD) is a progressive disorder of movement that occurs mainly in the elderly. The chief symptoms are:
– Tremor at rest, usually starting in the hands (‘pill- rolling’ tremor), which tend to diminish during voluntary activity
پاتوژنز بیماری پارکینسون
▪️ بیماری پارکینسون (PD) یک اختلال حرکتی پیشرونده است که عمدتاً در افراد مسن رخ می‌دهد. علائم اصلی عبارتند از:
– لرزش در حالت استراحت، معمولاً از دست‌ها شروع می‌شود (‘pill- rolling’ tremor)، که در طی فعالیت‌های داوطلبانه کاهش می‌یابد.
[علت بروز پارکینسون و پنج راه درمان پارکینسون؛ پارکینسون چیست؛ لرزش در حالتی که فرد آرام نشسته و در حال استراحت است]
Pathogenesis of Parkinson’s disease
– Muscle rigidity, detectable as an increased resistance in passive limb movement
— Bradykinesia
– Suppression of voluntary movements (hypokinesis), due partly to an inherent inertia of the motor system, which means that motor activity is difficult to stop as well as to initiate.
پاتوژنز بیماری پارکینسون
– سفتی عضلانی، قابل تشخیص به عنوان افزایش مقاومت در حرکت غیرفعال اندام
— برادی‌کینزی
– جلوگیری از حرکات ارادی (هیپوکینزی)، تا حدی به دلیل اینرسی ذاتی سیستم حرکتی، به این معنی که توقف و شروع فعالیت حرکتی دشوار است.
[Bradykinesia کمبود حرکت؛ هیپوکینزی کاهش حرکت؛ چهره شبیه ماه (Moon face)، اختلالات سایکوتیک (اختلال شناختی، اختلال در تکلم همراه با اختلال در خلق و خو به صورت سایکوز و توهم، اختلال خواب، اختلال حسی و بعضاً افسردگی]
دیاگرام
[در این بیماری با کاهش میزان دوپامین تعادل بین استیل کولین و دوپامین از بین می‌رود. همیشه می‌دانیم سیستم دوپامینژیک و کولینرژیک در حال تضادند. سیستم دوپامینژیک بر سیستم کولینرژیک اثر مهاری دارد یعنی کاهش فعالیت کولینرژیک از راه تالاموس رد می‌شود از کورتکس عبور می‌کند و به عضلات می‌رسد اگر سیستم دوپامینی نقصی پیدا بکند آن وقت پارکینسون ایجاد می‌شود در این صورت سیستم کولینرژیکی که وارد تالاموس می‌شود به سیستم گابا وصل شده است و اثر مهاری بر سیستم دوپامینی دارد و اگر گابا دچار اختلال شود قطع شود و اثرش کم شود اثر دوپامین زیاد می‌شود یعنی برعکس پارکینسون است. این کره (هانتینگتون) می‌شود. آنهایی که داءالرقص دارند یعنی دائم در حال رقص هستند]
Action of MPTP
اثر و عمل MPTP
▪️۱-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) causes irreversible destruction of nigrostriatal dopaminergic neurons in various species, and produces a PD-like state in primates.
در گونه‌های مختلف، ۱-متیل ۴-فنیل ۱،۲،۳،۶-تتراهیدروپیریدین (MPTP) باعث تخریب غیرقابل برگشت نورون‌های دوپامینرژیک نیگرواستریاتال می‌شود و حالتی شبیه PD را در نخستیان ایجاد می‌کند.
[پارکینسون چگونه ایجاد می‌شود؟ ماده ای است به نام MPTP تحت اثر MAO مغز به +MPP تبدیل می‌شود که سم سلول‌های دوپامین است؛ پس یکی از کارهایی که می‌توان برای پارکینسون انجام داد این است که MAO-B را مهار کنید مثل داروی سلژیلین. بنابراین اجازه نمی‌دهد که MPTP به +MPP تبدیل شود.]
Parkinson’s Disease
▪️Degenerative disease of the basal ganglia causing tremor at rest, muscle rigidity, hypokinesia, often with dementia.
▪️Often idiopathic, but may follow stroke, virus infection, can be drug-induced (neuroleptic drugs).
بیماری پارکینسون
▪️ بیماری دژنراتیو هسته‌های قاعده ای که باعث لرزش در حالت استراحت، هیپوکینزی، سفتی عضلانی، اغلب همراه با زوال عقل می‌شود.
▪️ اغلب ایدیوپاتیک است، اما ممکن است به دنبال سکته، عفونت ویروسی، ناشی از دارو باشد (داروهای نورولپتیک).
[فرد پارکینسونی آرام آرام از نظر عقلی هم مشکل پیدا می‌کند یعنی dementia؛ از نظر تشخیص سلولی-مولکولی، در بررسی میکروسکوپی ضایعه‌ای درون سلولی تحت عنوان lewy bodies در اثر تجمع پروتئین‌های alpha-synuclein وجود دارد]
Parkinson’s Disease
▪️Associated with marked loss of dopamine from basal ganglia.
▪️Can be induced by MPTP, a neurotoxin affecting dopamine neurons in the corpus striatum.
بیماری پارکینسون
▪️ با از دست دادن قابل توجه دوپامین از هسته‌های قاعده‌ای همراه است.
▪️ می‌تواند توسط MPTP، یک نوروتوکسین موثر بر نورون‌های دوپامین در جسم مخطط القا شود.
[داروهای نورولپتیک هم ممکن است پارکینسون ایجاد کنند که اگر ادامه پیدا کند به تاردیو دیسکینزی تبدیل می‌شود. به کار بردن داروهای دوپامین بلاکر هم این کار را می‌کنند.؛ آنتی سایکوتیک (فنوتیازین و بوتیروفنون‌ها) و رزرپین، داروهای مقلد پارکینسون می‌باشند.]
Drugs Treatment of Parkinson’s Disease
▪️Drugs that replace dopamine (e.g. levodopa, usually used concomitantly with peripherally acting dopa decarboxylase inhibitor, e.g. carbidopa)
▪️Drugs that mimic the action of dopamine (e.g. bromocriptine, pergolide and others in development)
درمان دارویی بیماری پارکینسون
▪️ داروهایی که جایگزین دوپامین می‌شوند (مانند لوودوپا که معمولاً همزمان با مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز با اثر محیطی مانند کاربیدوپا استفاده می‌شود)
▪️ داروهایی که عملکرد دوپامین را تقلید می‌کنند (مانند بروموکریپتین، پرگولید و سایر موارد در حال توسعه)
[اگر دوپامین داده شود از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند؛ پس دارویی می‌دهیم که در مغز به دوپامین تبدیل شود یعنی ال دوپا منتها این دارو در محیط بدن هم به دوپامین و هم به نورآدرنالین تبدیل می‌شود که هم عوارض دارد و هم به مغز نمی‌رسد بنابراین کاربیدوپا تجویز می‌شود که نمی‌گذارد ال دوپا در محیط به دوپامین تبدیل شود؛ دوپا توسط دوپا دکربوکسیلاز به دوپامین تبدیل می‌شود که این وارد مغز نمی‌شود که کاربیدوپا مهار کننده آن است؛ و کاربیدوپا وارد مغز نمی‌شود؛ بروموکریپتین، پرگولید مثل دوپامین روی گیرنده‌های دوپامینی می‌نشینند پس تا حالا سه روش درمان: داروهایی که مستقیم عمل می‌کنند؛ داروهایی که می‌شوند دوپامین؛ داروهایی که جلوی تشکیل MPP را می‌گیرند؛ آگونیست‌های مستقیم گیرنده دوپامین به دلیل عوارض آن منسوخ شده‌اند: بروموکریپتین (bromocriptine)، روتی گوتین (rotigotine)، آپومورفین (apomorphine)، اخیرا دو گروه دارویی جدید: پپرامی پکسول (promipexole) و روپی نیرول (ropinirole).
Drugs Treatment of Parkinson’s Disease
▪️MAO-B inhibitors (e.g. selegiline)
▪️Drugs that release dopamine (e.g. amantadine)
▪️Acetylcholine antagonists (e.g. artane)
درمان دارویی بیماری پارکینسون
▪️ مهارکننده‌های MAO-B (مانند سلژیلین)
▪️ داروهایی که دوپامین آزاد می‌کنند (مانند آمانتادین)
▪️ آنتاگونیست‌های استیل کولین (مانند آرتان)
[برخی داروها releaser دوپامین هستند مثل آمانتادین؛ آمانتادین داروی ضد ویروس است؛ در صورتی که سیستم دوپامینرژیکی سالم باشد و دوپامین به اندازه کافی ترشح نشود این دارو اثر خوبی دارد در غیر این صورت؛ اگر یادتان باشد وقتی دوپامین برداشته می‌شد سیستم کولینرژیک فعال می‌شود می‌شود پارکینسون. بنابراین خود سیستم کولینرژیک را را غیرفعال می‌کنیم و برای این کار آنتی کولینرژیک یعنی آرتان استفاده می‌شود.]
Levodopa
◾Mechanism:
(۱) Because dopamine does not cross the blood-brain barrier levodopa, the precursor of dopamine, is given instead.
(۲) Levodopa is formed L-tyrosine and is an intermediate in the synthesis of catecholamines.
لوودوپا
◾سازوکار:
(۱) از آنجا که دوپامین از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند، لوودوپا، پیش ساز دوپامین، به جای آن تجویز می‌شود.
(۲) لوودوپا از L-تیروزین تشکیل می‌شود و یک واسطه در سنتز کاتکول آمین‌ها است.
[بنزرازید (Benzerazide) نیز یک داروی مهار کننده آنزیم دوپا د کربوکسیلاز در بافت‌های محیطی است که معمولاً همراه با لوودوپا تجویز می‌شود. به ترکیب لوودپا + کربیدوپا، levodopa C و ترکیب لوودوپا + بنزرازید، levodopa B می‌گویند.]
Levodopa
◾Mechanism:
(۳) Levodopa itself has minimal pharmacologic activity, in contrast to its decarboxylated product, dopamine.
(۴) Levodopa is rapidly decarboxylated in the gastrointestinal tract. Prior to the advent of decarboxylase inhibitors (carbidopa), large oral doses of levodopa were required; thus, toxicity from dopamine was a limiting factor.
لوودوپا
◾سازوکار:
(۳) خود لوودوپا برخلاف محصول دکربوکسیله آن، دوپامین، دارای حداقل فعالیت دارویی است.
(۴) لوودوپا به سرعت در دستگاه گوارش دکربوکسیله می‌شود. قبل از ظهور مهارکننده‌های دکربوکسیلاز (کاربیدوپا)، دوزهای خوراکی زیادی از لوودوپا مورد نیاز بود. بنابراین، سمیت ناشی از دوپامین یک عامل محدود کننده بود.
Levodopa
◾Pharmacokinetics:
(۱) Levodopa is well absorbed from the small bowel; however, 95% is rapidly decarboxylated in periphery.
(۲) Peripheral dopamine is metabolized in the liver to dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) and homovanillic acid (HVA), which are then excreted in urine.
لوودوپا
◾ فارماکوکینتیک:
(۱) لوودوپا به خوبی از روده کوچک جذب می‌شود. با این حال، ۹۵ درصد به سرعت در محیط دکربوکسیله می‌شود.
(۲) دوپامین محیطی در کبد به اسید دی هیدروکسی فنیل استیک (DOPAC) و اسید هومووانیلیک (HVA) متابولیزه می‌شود که سپس از طریق ادرار دفع می‌شود.
[DOPAC چیست؟ اسید دی هیدروکسی فنیل استیک؛ HVA: اسید هومووانیلیک]
Levodopa
◾Pharmacologic effects:
(۱) The effects on bradykinesia and rigidity are more rapid and complete than the effects on tremor. Other motor defects in PD improve. The psychological well-being of patient is also improved.
لوودوپا
◾اثرات فارماکولوژیک:
(۱) اثرات بر برادی‌کینزی و سفتی، سریع‌تر و کامل‌تر از اثرات روی لرزش است. سایر نقص‌های حرکتی در PD بهبود می‌یابند. سلامت روانی بیمار نیز بهبود می‌یابد.
[برادی‌کینزی و سفتی را بر طرف می‌کند tremor تا حدی برطرف می‌شود]
Levodopa
◾Pharmacologic effects:
(۲) Tolerance to both beneficial and adverse effects occurs with time. Levodopa is most effective in the first 2-5 years of treatment. After 5 years of therapy, patients have dose-related dyskinesia, inadequate response, or toxicity.
لوودوپا
◾اثرات فارماکولوژیک:
(۲) تحمل هر دو اثرات مفید و نامطلوب با گذشت زمان رخ می‌دهد. لوودوپا در ۵-۲ سال اول درمان بیشترین تاثیر را دارد. پس از ۵ سال درمان، بیماران دچار دیسکینزی وابسته به دوز، پاسخ ناکافی یا مسمومیت می‌شوند.
[مسئله مهم این است که از حدود ۴ سال بعد از مصرف داروها مقاومت ایجاد می‌شود؛ On-off دارد گاهی اثر میاد گاهی اثر می‌رود؛ dyskinesia: یک اختلال حرکتی است که اغلب شامل کندی حرکات ارادی یا حرکات مکرر غیر ارادی مانند تیک‌های عصبی و رقصاک است.؛ dyskinesia در کدام بیماری‌ها بروز می‌کند؟ تیک‌ها و رفتارهای کلیشه‌ای Stereotypies and tics؛ آتتوز (Athetosis)؛ بالیسم (Ballism)، Spasmodic torticollis، Myoclonus، Tremors، Dystonia، Chorea، Tardive dyskinesia، Parkinson’s dyskinesia]
Levodopa
▪️Adverse effect:
Principal adverse effects include:
(۱) Anorexia, nausea, and vomiting upon initial administration, which often limit the initial dosage.
(۲) Cardiovascular effects, including tachycardia, arrhythmias, and orthostatic hypotension.
لوودوپا
◾اثر نامطلوب:
عوارض جانبی اصلی عبارتند از:
(۱) بی‌اشتهایی، تهوع و استفراغ پس از تجویز اولیه، که اغلب دوز اولیه را محدود می‌کند.
(۲) اثرات قلبی عروقی، از جمله تاکی کاردی، آریتمی، و افت فشار خون ارتواستاتیک.
[یکی از عوارض ال دوپا Anorexia یا بی اشتهایی است. چرا بی اشتهایی؟ دوپامینی‌ها اشتها را کم می‌کنند ولی داروهای آدرنرژیک اشتها را زیاد می‌کنند؛ چرا تهوع و استفراغ vomiting و nausea؟ در بصل النخاع در CTZ (chemoreceptor trigger zone) محلی است دوپامینی است که مورفین و دوپامینی روی آن اثر می‌گذارد و باعث استفراغ می‌شود. به همین خاطر روزهای اول دز کم داده می‌شود تا عادت کند؛ اثرات قلبی عروقی، از جمله تاکی کاردی، آریتمی، و افت فشار خون ارتواستاتیک خصوصا اگر ال دوپا به تنهایی تجویز شود؛ تغییرات خلق و خو، توهمات بینایی و شنوایی، میدریاز و افزایش داخل چشم]
Levodopa
- Adverse effect:
(۳) Mental disturbances, including vivid dreams, delusions, and hallucination.
(۴) Hyperkinesia
(۵) On-off phenomena
لوودوپا
اثر نامطلوب:
(۳) اختلالات روانی، از جمله رویاهای واضح، هذیان و توهم.
(۴)هایپرکینزی
(۵) پدیده‌های روشن-خاموش (نوسانات موتور)
[دوپامین سایکوز می‌دهد. علائم رویاهای واضح، هذیان و توهم همه مربوط به سایکوز هستند؛ هایپرکینزی؛ زیادی حرکت؛ مهم‌ترین عارضه لوودوپا، پدیده تحمل به لوودوپا که اشکال تخلف دیده می‌شود: end-of-dose: به مرور به هر میزان که دوز را افزایش دهیم در بهبود علائم هیچ تاثیری ندارد. پدیده on-off: گاهی تشدید علائم بدون ارتباط با زمان مصرف دوز قبلی دارو رخ می‌دهد به عبارت دیگر طول اثر دارو کاهش پیدا می‌کند. حالت freezing یا motor block در پدیده on-off که به معنی عدم توانایی در انجام حرکات و فعالیت‌ها به طور گذراست؛ دیس کینزی (dyskinesia): به صورت کره آتتوز در صورت و دیستال و گاهی به شکل کره، بالیسموس، میوکلونوس، تیک یا ترمور روی می‌دهد.]
Levodopa
- Adverse effect:
Sudden discontinuation can result in fever, rigidity, and confusion. The drug should be withdrawn gradually over 4 days.
لوودوپا
اثر نامطلوب:
قطع ناگهانی مصرف می‌تواند منجر به تب، سفتی و گیجی شود. مصرف دارو باید به تدریج طی ۴ روز قطع شود.
[قطع ناگهانی لوودوپا چه عوارضی خواهد داشت؟؛ شایع‌ترین عارضه L-dopa در سیستم قلبی عروقی، افت فشار خون وضعیتی است.]
Levodopa
◾ Drug interactions:
▪️Vit B6 reduces the beneficial effects of Levodopa by enhancing its extracerebral metabolism.
▪️Therapy with MAO inhibitors must be stopped 14 days prior to the initiation of levodopa therapy.
▪️Phenothiazines, reserpine, and butyrophenones antagonize the effects of levodopa because they lead to a junctional blockade of dopamine action.
لوودوپا
◾تداخلات دارویی:
▪️ویتامین B6 اثرات مفید لوودوپا را با افزایش متابولیسم خارج مغزی آن کاهش می‌دهد.
▪️درمان با مهارکننده‌های MAO باید ۱۴ روز قبل از شروع درمان با لوودوپا متوقف شود.
▪️ فنوتیازین‌ها، رزرپین و بوتیروفنون‌ها با اثرات لوودوپا مخالفت می‌کنند، زیرا منجر به مسدود کردن عمل دوپامین می‌شوند.
[با ویتامین B6 تداخل دارد زیرا اثرات مفید لوودوپا را با افزایش متابولیسم خارج مغزی آن کاهش می‌دهد.؛ MAO inhibitors اثر دوپامین را زیاد می‌کند؛ MAO inhibitors مثل سلژیلین را باید ۱۴ روز قبل از مصرف ال دوپا قطع کرد.؛ فنوتیازین‌ها ضد دوپامین است؛ رزرپین که دوپامین را ریلیز می‌کند و بوتیروفنون‌ها که گیرنده‌های دوپامین را بلاک می‌کند اینها با ال دوپا مصرف نمی‌شوند؛ مصرف لوودوپا در مواردی ممنوع است: افراد با سابقه سایکوز، گلوکوم زاویه بسته، مصرف کنندگان مهار کننده MAO، در گلوکوم زاویه باز بایستی با احتیاط مصرف شود.]
Carbidopa
▪️Carbidopa is an inhibitor of dopa decarboxylase. Because it is unable to penetrate the blood-brain barrier, it acts to reduce the peripheral conversion of levodopa to dopamine. As a result, when carbidopa and levodopa are given concomitantly.
کاربیدوپا
▪️کاربیدوپا یک مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز است. از آنجا که قادر به نفوذ به سد خونی مغزی نیست، تبدیل محیطی لوودوپا به دوپامین را کاهش می‌دهد. بنابراین کاربیدوپا و لوودوپا به طور همزمان تجویز می‌شوند.
[کاربیدوپا چیست؟]Carbidopa
Virtue:
a. It can decrease the dosage of levodopa.
b. It can reduce toxic side effects of levodopa.
c. A shorter latency period precedes the occurrence of beneficial effects.
کاربیدوپا
مزیت:
a. می‌تواند دوز لوودوپا را کاهش دهد.
b. می‌تواند عوارض جانبی سمی لوودوپا را کاهش دهد.
c. یک دوره تأخیر کوتاه‌تر قبل از وقوع اثرات مفید است.
[مزیت‌های کاربیدوپا چیست؟]Selegiline
▪️A selective inhibitor of MAO-B, which predominates in DA-containing regions of the CNS and lacks unwanted peripheral effects of non-selective MAO inhibitors.
▪️It enhances and prolongs the antiparkinsonism effect of levodopa.
▪️It may reduce mild on-off or wearing-off phenomena.
سلژیلین
▪️ یک مهارکننده انتخابی MAO-B، که در مناطق حاوی DA از CNS غالب است و فاقد اثرات جانبی ناخواسته مهارکننده‌های غیرانتخابی MAO است.
▪️ اثر ضد پارکینسونی لوودوپا را افزایش داده و طولانی‌تر می‌کند.
▪️ ممکن است نوسانات حرکتی و پدیده زائل شدن خفیف را کاهش دهد.
[در اوایل بیماری، اثر لوودوپا وابسته به دوز نبوده ولی با پیشرفت بیماری اثر آن وابسته به دوز شده و در صورت تأخیر در مصرف دارو، علائم پارکینسون ایجاد شده که به ان پدیده Wearing off یا End of dose deterioration اطلاق می‌گردد. در نتیجه بیمار دوره‌های روشن و خاموش (ON-Off) را تجربه می‌کند.]
Selegiline
▪️Long-term trials showed that the combination of selegiline and levodopa was more effective than levodopa along in relieving symptoms and prolonging life.
سلژیلین
▪️کارآزمایی‌های طولانی‌مدت نشان داد که ترکیب سلژیلین و لوودوپا در تسکین علائم و افزایش عمر مؤثرتر از لوودوپا بود.
Amantadine
◾Therapeutic uses and mechanism of action
▪️Amantadine is an antiviral agent used in the prophylaxis of influenza A۲ . It was found to improve parkinsonian symptoms by stimulating the release of dopamine from dopaminergic nerve terminals in the nigrostriatum and delaying its reuptake.
آمانتادین
◾ کاربردهای درمانی و مکانیسم اثر
▪️ آمانتادین یک عامل ضد ویروسی است که در پیشگیری از آنفولانزای A2 استفاده می‌شود. مشخص شد که با تحریک آزادسازی دوپامین از پایانه‌های عصبی دوپامینرژیک در نیگروستریاتوم و به تاخیر انداختن بازجذب آن، علائم پارکینسون را بهبود می‌بخشد.
[کاربردهای درمانی و مکانیسم اثر آمانتادین چیست؟]Amantadine
◾Therapeutic uses and mechanism of action
▪️Amantadine may be more efficacious in Parkinsonism than the anticholinergic atropine derivatives but is less effective than levodopa. It has been used alone to treat early PD and as an adjunct in later stages.
آمانتادین
◾ کاربردهای درمانی و مکانیسم اثر
▪️ آمانتادین ممکن است در پارکینسونیسم مؤثرتر از مشتقات آتروپین آنتی کولینرژیک باشد، اما از لوودوپا کمتر مؤثر است. این به تنهایی برای درمان PD اولیه و به عنوان مکمل در مراحل بعدی استفاده شده است.
Anticholinergic agents: artane
◾Mechanism:
▪️Since the deficiency of dopamine in the striatum augments the excitatory cholinergic system in the striatum, the blockade of this system by anticholinergic agents, such as artane, helps to alleviate the motor dysfunction.
▪️Improvement in the parkinsonian tremor is more pronounced than improvement in bradykinesia and rigidity.
عوامل آنتی کولینرژیک: آرتان
◾ سازوکار:
▪️ از آنجایی که کمبود دوپامین در استریاتوم سیستم کولینرژیک تحریکی در جسم مخطط را تقویت می‌کند، مسدود شدن این سیستم توسط عوامل آنتی کولینرژیک مانند آرتان به کاهش اختلال عملکرد حرکتی کمک می‌کند.
▪️ بهبود در لرزش پارکینسون بیشتر از بهبود برادی‌کینزی و سفتی است.
[در استریاتوم دوپامین و کولینرژیک لینک هستند آرتان می‌تواند اثر کولینرژیک را کم کند؛ این اثر بر عکس لوودوپاست (از نکته آخر)]
Artane
◾Therapeutic uses:
▪️Although not as effectives as levodopa or bromocriptine, it may have an additive therapeutic effect at any stage of the disease when taken concurrently.
◾Adverse effects:
▪️Mental confusion and hallucinations.
▪️It can occur as can peripheral atropine-like toxicity (e.g. cycloplegia, urinary retention, constipation)
آرتان
◾ کاربردهای درمانی:
▪️ اگرچه به اندازه لوودوپا یا بروموکریپتین موثر نیست، اما ممکن است اثر درمانی افزایشی در هر مرحله از بیماری در صورت مصرف همزمان داشته باشد.
◾ اثرات نامطلوب:
▪️ آشفتگی ذهنی و توهم.
▪️ممکن است مانند سمیت آتروپین محیطی (مانند سیکلوپلژی، احتباس ادرار، یبوست) رخ دهد.
CV استاد گرانقدر و نخبه جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست
