مبانی علوم اعصاب اریک کندل؛ سلول های سیستم عصبی؛ سلول های گلیال آستروسیت و میکروگلیا

Surface Membrane and Extracellular Substances Are Recycled in the Cell

غشای سطحی و مواد خارج سلولی در سلول بازیافت می‌شوند

Vesicular traffic toward the cell surface is continuously balanced by endocytic traffic from the plasma membrane to internal organelles. This traffic is essential for maintaining the area of the membrane in a steady state. It can alter the activity of many important regulatory molecules on the cell surface (eg, by removing receptors and adhesion molecules). It also removes nutrients and molecules, such as expendable receptor ligands and damaged membrane proteins, to the degradative compartments of the cells. Finally, it serves to recycle synaptic vesicles at nerve terminals (Chapter 15).

ترافیک وزیکولی به سمت سطح سلول به طور مداوم توسط ترافیک اندوسیتی از غشای پلاسما به اندامک‌های داخلی متعادل می‌شود. این ترافیک برای حفظ ناحیه غشا در حالت ثابت ضروری است. می‌تواند فعالیت بسیاری از مولکول‌های تنظیم کننده مهم در سطح سلول را تغییر دهد (مثلاً با حذف گیرنده‌ها و مولکول‌های چسبنده). همچنین مواد مغذی و مولکول‌هایی مانند لیگاندهای گیرنده قابل مصرف و پروتئین‌های غشایی آسیب‌دیده را به بخش‌های تخریب‌کننده سلول‌ها می‌برد. در نهایت، برای بازیافت وزیکول‌های سیناپسی در پایانه‌های عصبی کار می‌کند (فصل ۱۵).

A significant fraction of endocytic traffic is carried in clathrin-coated vesicles. The clathrin coat interacts selectively through transmembrane receptors with extracellular molecules that are to be taken up into the cell. For this reason, clathrin-mediated uptake is often referred to as receptor-mediated endocytosis. The vesicles eventually shed their clathrin coats and fuse with the early endosomes, in which proteins to be recycled to the cell surface are separated from those destined for other intracellular organelles. Patches of the plasmalemma can also be recycled through larger, uncoated vacuoles that also fuse with early endosomes (bulk endocytosis).

بخش قابل توجهی از ترافیک اندوسیتی در وزیکول‌های پوشیده شده با کلاترین انجام می‌شود. پوشش کلاترین به طور انتخابی از طریق گیرنده‌های گذرنده با مولکول‌های خارج سلولی که قرار است وارد سلول شوند، تعامل می‌کند. به همین دلیل، جذب با واسطه کلاترین اغلب به عنوان اندوسیتوز با واسطه گیرنده شناخته می‌شود. وزیکول‌ها در نهایت پوشش کلاترین خود را می‌ریزند و با اندوزوم‌های اولیه ترکیب می‌شوند، که در آن پروتئین‌هایی که قرار است به سطح سلول بازیافت شوند، از پروتئین‌هایی که برای سایر اندامک‌های درون سلولی در نظر گرفته شده‌اند، جدا می‌شوند. تکه‌های پلاسمالما را می‌توان از طریق واکوئل‌های بزرگ‌تر و بدون پوشش که با اندوزوم‌های اولیه (اندوسیتوز حجیم) نیز ترکیب می‌شوند، بازیافت کرد.

Glial Cells Play Diverse Roles in Neural Function

سلول‌های گلیال نقش‌های متنوعی در عملکرد عصبی دارند

Ramón y Cajal recognized the close association of glia with neurons and synapses in the brain (Figure 7-14). Although their function was at that time a mystery, he predicted that glia must do more than hold neurons together. Indeed, it is now clear that glial cells are critical players in brain development, function, and disease.

Ramón y Cajal ارتباط نزدیک گلیا را با نورون‌ها و سیناپس‌ها در مغز تشخیص داد (شکل ۷-۱۴). اگرچه عملکرد آنها در آن زمان یک راز بود، او پیش بینی کرد که گلیا باید بیشتر از نگه داشتن نورون‌ها در کنار هم انجام دهد. در واقع، اکنون مشخص شده است که سلول‌های گلیال بازیگران مهمی‌در رشد، عملکرد و بیماری مغز هستند.

Glia Form the Insulating Sheaths for Axons

گلیا غلاف عایق آکسون‌ها را تشکیل می‌دهد

A major function of oligodendrocytes and Schwann cells is to provide the insulating material that allows rapid conduction of electrical signals along the axon. These cells produce thin sheets of myelin that wrap concentrically, many times, around the axon. CNS myelin, produced by oligodendrocytes, is similar, but not identical, to peripheral nervous system myelin, produced by Schwann cells.

عملکرد اصلی الیگودندروسیت‌ها و سلول‌های شوان فراهم کردن مواد عایق است که امکان هدایت سریع سیگنال‌های الکتریکی در امتداد آکسون را فراهم می‌کند. این سلول‌ها ورقه‌های نازکی از میلین تولید می‌کنند که به صورت متحدالمرکز و چندین بار دور آکسون می‌پیچند. میلین CNS که توسط الیگودندروسیت‌ها تولید می‌شود، مشابه میلین سیستم عصبی محیطی است که توسط سلول‌های شوان تولید می‌شود، اما یکسان نیست.

Both types of glia produce myelin only for segments of axons. This is because the axon is not continuously wrapped in myelin, a feature that facilitates propagation of action potentials (Chapter 9). One Schwann cell produces a single myelin sheath for one segment of one axon, whereas one oligodendrocyte produces myelin sheaths for segments of as many as 30 axons (Figures 7-1 and 7-15).

هر دو نوع گلیا فقط برای بخش‌هایی از آکسون‌ها میلین تولید می‌کنند. این به این دلیل است که آکسون به طور مداوم در میلین پیچیده نمی‌شود، ویژگی که انتشار پتانسیل‌های عمل را تسهیل می‌کند (فصل ۹). یک سلول شوان یک غلاف میلین منفرد برای یک بخش از یک آکسون تولید می‌کند، در حالی که یک الیگودندروسیت غلاف میلین را برای بخش‌هایی با ۳۰ آکسون تولید می‌کند (شکل‌های ۷-۱ و ۷-۱۵).

The number of layers of myelin on an axon is proportional to the diameter of the axon-larger axons have thicker sheaths. Axons with very small diameters are not myelinated; nonmyelinated axons conduct action potentials much more slowly than do myelinated axons because of their smaller diameter and lack of myelin insulation (Chapter 9).

تعداد لایه‌های میلین روی آکسون متناسب با قطر آکسون است – آکسون‌های بزرگتر دارای غلاف ضخیم تری هستند. آکسون‌های با قطر بسیار کوچک میلین نمی‌شوند. آکسون‌های غیر میلین دار پتانسیل عمل را بسیار کندتر از آکسون‌های میلین دار انجام می‌دهند زیرا قطر کمتری دارند و عایق نمیلین ندارند (فصل ۹).

The regular lamellar structure and biochemical composition of the sheath are consequences of how myelin is formed from the glial plasma membrane. In the development of the peripheral nervous system, before myelination takes place, the axon lies within a trough formed by Schwann cells. Schwann cells line up along the axon at regular intervals that become the myelinated segments of axon. The external membrane of each Schwann cell surrounds the axon to form a double membrane structure called the mesaxon, which elongates and spirals around the axon in concentric layers (Figure 7-15C). As the axon is ensheathed, the cytoplasm of the Schwann cell is squeezed out to form a compact lamellar structure.

ساختار لایه ای منظم و ترکیب بیوشیمیایی غلاف پیامدهای چگونگی تشکیل میلین از غشای پلاسمایی گلیال است. در توسعه سیستم عصبی محیطی، قبل از اینکه میلیناسیون انجام شود، آکسون در داخل یک فرورفتگی قرار دارد که توسط سلول‌های شوان تشکیل شده است. سلول‌های شوان در امتداد آکسون در فواصل منظم قرار می‌گیرند که به بخش‌های میلین دار آکسون تبدیل می‌شوند. غشای خارجی هر سلول شوان آکسون را احاطه می‌کند تا ساختار غشایی دوتایی به نام مزاکسون را تشکیل دهد که دراز می‌شود و در لایه‌های متحدالمرکز به دور آکسون می‌چرخد ​​(شکل ۷-15C). با پوشاندن آکسون، سیتوپلاسم سلول شوان به بیرون فشرده می‌شود تا ساختار لایه ای فشرده تشکیل شود.

Figure 7-14 Astrocytes interact with neurons and synapses in the brain. This drawing by Ramón y Cajal (based on tissue stained with the sublimated gold chloride method) shows astrocytes of the pyramidal layer and stratum radiatum of Ammon’s horn in the human brain. (A) A large astrocyte ensheathes a pyramidal neuron. (B) Twin astrocytes form a nest around a nerve cell body (C). One of the astrocytes sends two branches to form another nest (D). (E) A cell shows signs of autolysis. (F) Capillary vessel. (Reproduced, with permission, from the Instituto Cajal, Madrid, Spain.)

شکل ۷-۱۴ آستروسیت‌ها با نورون‌ها و سیناپس‌ها در مغز تعامل دارند. این نقاشی توسط Ramón y Cajal (بر اساس بافت رنگ‌شده با روش کلرید طلای تصعید شده) آستروسیت‌های لایه هرمی‌و لایه رادیاتوم شاخ آمون را در مغز انسان نشان می‌دهد. (الف) یک آستروسیت بزرگ یک نورون هرمی‌را پوشانده است. (ب) آستروسیت‌های دوقلو یک لانه در اطراف یک سلول عصبی تشکیل می‌دهند (C). یکی از آستروسیت‌ها دو شاخه می‌فرستد تا لانه دیگری (D) تشکیل دهد. (E) یک سلول علائم اتولیز را نشان می‌دهد. (و) رگ مویرگی. (تکثیر شده، با اجازه، از موسسه کاخال، مادرید، اسپانیا.)

The regularly spaced segments of myelin sheath are separated by unmyelinated gaps, called nodes of Ranvier, where the plasma membrane of the axon is exposed to the extracellular space for approximately 1um (Figure 7-16). This arrangement greatly increases the speed at which nerve impulses are conducted (up to 100 m/s in humans) because the signal jumps from one node to the next, a mechanism called saltatory conduction (Chapter 9). Nodes are easily excited because the density of Na+ channels, which generate the action potential, is approximately 50 times greater in the axon membrane at the nodes than in myelin-sheathed regions of membrane. Cell adhesion molecules around nodes keep the myelin boundaries stable.

بخش‌های غلاف میلین با فاصله منظم توسط شکاف‌های بدون میلین به نام گره‌های رانویه از هم جدا می‌شوند، جایی که غشای پلاسمایی آکسون تقریباً ۱ میلی‌متر در معرض فضای خارج سلولی قرار می‌گیرد (شکل ۷-۱۶). این آرایش سرعت هدایت تکانه‌های عصبی را به شدت افزایش می‌دهد (تا ۱۰۰ متر بر ثانیه در انسان) زیرا سیگنال از یک گره به گره دیگر می‌پرد، مکانیزمی‌که رسانایی شوری نامیده می‌شود (فصل ۹). گره‌ها به راحتی برانگیخته می‌شوند زیرا چگالی کانال‌های Na+ که پتانسیل عمل را ایجاد می‌کنند، در غشای آکسون در گره‌ها تقریباً ۵۰ برابر بیشتر از مناطق پوشیده از میلین غشا است. مولکول‌های چسبنده سلولی در اطراف گره‌ها، مرزهای میلین را ثابت نگه می‌دارند.

Figure 7-15 Glial cells produce the myelin that insulates the axons of central and peripheral neurons.
A. Axons in the central nervous system are wrapped in several layers of myelin produced by oligodendrocytes. Each oligodendrocyte can myelinate many axons. (Adapted from Raine 1984.)

شکل ۷-۱۵ سلول‌های گلیال میلینی را تولید می‌کنند که آکسون‌های نورون‌های مرکزی و محیطی را عایق می‌کند.
الف) آکسون‌ها در سیستم عصبی مرکزی در چندین لایه از میلین تولید شده توسط الیگودندروسیت‌ها پیچیده شده اند. هر الیگودندروسیت می‌تواند آکسون‌های زیادی را میلین کند. (برگرفته از Raine 1984.)

B. This electron micrograph of a transverse section through an axon (Ax) in the sciatic nerve of a mouse shows the origin of a sheet of myelin (MI) at a structure called the inner mesaxon (IM). The myelin arises from the surface membrane (SM) of a Schwann cell, which is continuous with the outer mesaxon (OM). In this image, the Schwann cell cytoplasm (Sc Cyt) still surrounds the axon; eventually it is squeezed out and the myelin layers become compact, as shown in part C. (Reproduced, with permission, from Dyck et al. 1984.)

ب. این میکروگراف الکترونی از یک مقطع عرضی از طریق یک آکسون (Ax) در عصب سیاتیک موش، منشأ ورقه ای از میلین (MI) را در ساختاری به نام مزاکسون داخلی (IM) نشان می‌دهد. میلین از غشای سطحی (SM) یک سلول شوان، که با مزاکسون خارجی (OM) پیوسته است، ایجاد می‌شود. در این تصویر، سیتوپلاسم سلول شوان (Sc Cyt) هنوز آکسون را احاطه کرده است. در نهایت فشرده می‌شود و لایه‌های میلین فشرده می‌شود، همانطور که در قسمت C نشان داده شده است.

C. A peripheral nerve fiber is myelinated by a Schwann cell in several stages. In stage 1, the Schwann cell surrounds the axon. In stage 2, the outer aspects of the plasma membrane have become tightly apposed in one area. This membrane fusion reflects early myelin membrane formation. In stage 3, several layers of myelin have formed because of continued rotation of the Schwann cell cytoplasm around the axon. In stage 4, a mature myelin sheath has formed; much of the Schwann cell cytoplasm has been squeezed out of the inner- most loop. (Adapted, with permission, from Williams et al. 1989.)

ج) یک فیبر عصبی محیطی توسط سلول شوان در چند مرحله میلین می‌شود. در مرحله ۱، سلول شوان آکسون را احاطه کرده است. در مرحله ۲، جنبه‌های بیرونی غشای پلاسمایی در یک ناحیه به شدت در هم قرار گرفته اند. این همجوشی غشایی تشکیل اولیه غشای میلین را منعکس می‌کند. در مرحله ۳، چندین لایه از میلین به دلیل چرخش مداوم سیتوپلاسم سلول شوان در اطراف آکسون تشکیل شده است. در مرحله ۴، یک غلاف میلین بالغ تشکیل شده است. بیشتر سیتوپلاسم سلول شوان از درونی ترین حلقه خارج شده است. (اقتباس، با اجازه، از ویلیامز و همکاران ۱۹۸۹.)

In the human femoral nerve, the primary sensory axon is approximately 0.5 m long and the internodal distance is 1 to 1.5 mm; thus, approximately 300 to 500 nodes of Ranvier occur along a primary afferent fiber between the thigh muscle and the cell body in the dorsal root ganglion. Because each internodal segment is formed by a single Schwann cell, as many as 500 Schwann cells participate in the myelination of each peripheral sensory axon.

در عصب فمورال انسان، آکسون حسی اولیه تقریباً ۰.۵ متر طول و فاصله بین گرهی ۱ تا ۱.۵ میلی متر است. بنابراین، تقریباً ۳۰۰ تا ۵۰۰ گره Ranvier در امتداد یک فیبر آوران اولیه بین عضله ران و بدن سلولی در گانگلیون ریشه پشتی رخ می‌دهد. از آنجایی که هر بخش بین گرهی توسط یک سلول شوان تشکیل می‌شود، ۵۰۰ سلول شوان در میلیناسیون هر آکسون حسی محیطی شرکت می‌کنند.

Figure 7-16 The myelin sheath of axons has regular gaps called the nodes of Ranvier.
A. Electron micrographs show the region of nodes in axons from the peripheral nervous system and spinal cord. The axon (Ax) runs vertically in both micrographs. The layers of myelin (M) are absent at the nodes (Nd), where the axon’s membrane (axolemma, Al) is exposed. (Reproduced, with permission, from Peters et al. 1991.)

شکل ۷-۱۶ غلاف میلین آکسون‌ها دارای شکاف‌های منظمی است که گره‌های رانویه نامیده می‌شوند.
الف. میکروگراف‌های الکترونی ناحیه گره‌ها در آکسون‌ها را از سیستم عصبی محیطی و نخاع نشان می‌دهد. آکسون (Ax) در هر دو میکروگراف به صورت عمودی اجرا می‌شود. لایه‌های میلین (M) در گره‌ها (Nd)، جایی که غشای آکسون (آکسولما، Al) در معرض دید قرار دارد، وجود ندارند. (تکثیر شده، با اجازه، از پیترز و همکاران ۱۹۹۱.)

B. Regions on both sides of a node of Ranvier are rich in stable contacts between myelinating cells and the axon, to ensure that the nodes do not move or change in size and to restrict the localization of K+ and Na+ channels in the axon.

ب. نواحی دو طرف گره Ranvier سرشار از تماس‌های پایدار بین سلول‌های میلین کننده و آکسون هستند تا اطمینان حاصل شود که گره‌ها حرکت نمی‌کنند یا اندازه آنها تغییر نمی‌کند و محلی سازی کانال‌های +K و +Na در آکسون را محدود می‌کند.

Potassium-permeable channels and the adhesion protein Caspr2 are concentrated in the juxtaparanode. Paranodal loops (PNL) of Schwann cell or oligodendrocyte cytoplasm form a series of stable junctions with the axon. The paranode region is rich with adhesion proteins such as Caspr2, contactin, and neurofascin (NF155). At the nodes in central axons, perinodal astroglial processes (PNP) contact the axonal membrane, which is enormously enriched with Na* channels. This localization of Na+ permeability is a major basis for the saltatory conduction in myelinated axons. The membrane-cytoskeletal linker ankyrin G (ankG) and the cell adhesion molecules NRCAM and NF186 are also concentrated at the nodes. (Reproduced, with permission, from Peles and Salzer 2000. Copyright © ۲۰۰۰ Elsevier.)

کانال‌های نفوذپذیر به پتاسیم و پروتئین چسبندگی Caspr2 در ناحیه جاکسوتراپرانود متمرکز شده‌اند. حلقه‌های پارانودال (PNL) سیتوپلاسم سلول‌های شووان یا الیگودندروسیت یک سری از اتصالات پایدار با آکسون تشکیل می‌دهند. منطقه پارانود از پروتئین‌های چسبندگی مانند Caspr2، کانتکتین و نوروفسین (NF155) غنی است. در گره‌ها در آکسون‌های مرکزی، فرآیندهای آستروگلیالی پری‌نادال (PNP) با غشای آکسونی تماس دارند که به طرز فوق‌العاده‌ای با کانال‌های +Na غنی شده است. این مکان‌گذاری نفوذپذیری +Na اساس اصلی هدایت پرش مانند در آکسون‌های میلیینه‌شده است. پیوند‌دهنده‌ غشایی-سیتوسکلتالی انکیری جی (ankG) و مولکول‌های چسبندگی سلولی NRCAM و NF186 نیز در گره‌ها متمرکز شده‌اند. (با اجازه، از پلس و سالزر ۲۰۰۰ بازتولید شده است. حقوق نشر © ۲۰۰۰ الزویر.)

Myelin has bimolecular layers of lipid interspersed between protein layers. Its composition is similar to that of the plasmalemma, consisting of 70% lipid and 30% protein with high concentrations of cholesterol and phospholipid. In the CNS, myelin has two major proteins: myelin basic protein, a small, positively charged protein that is situated on the cytoplasmic surface of compact myelin, and proteolipid protein, a hydrophobic integral membrane protein. Presumably, both provide structural stability for the sheath.

میلین دارای لایه‌های دو مولکولی چربی است که بین لایه‌های پروتئینی پراکنده شده اند. ترکیب آن شبیه به پلاسمالما است که از ۷۰ درصد چربی و ۳۰ درصد پروتئین با غلظت بالایی از کلسترول و فسفولیپید تشکیل شده است. در CNS، میلین دارای دو پروتئین اصلی است: پروتئین پایه میلین، یک پروتئین کوچک با بار مثبت که در سطح سیتوپلاسمی‌میلین فشرده قرار دارد، و پروتئین پروتئولیپید، یک پروتئین غشایی انتگرال آبگریز. احتمالاً، هر دو ثبات ساختاری غلاف را فراهم می‌کنند.

Both have also been implicated as important autoantigens against which the immune system can react to produce the demyelinating disease multiple sclerosis. In the peripheral nervous system, myelin contains a major protein, Po, as well as the hydrophobic protein PMP22. Autoimmune reactions to these proteins produce a demyelinating peripheral neuropathy, the Guillain-Barré syndrome. Mutations in myelin protein genes also cause a variety of demyelinating diseases in both peripheral and central axons (Box 7-3). Demyelination slows down, or even stops, conduction of the action potential in an affected axon, because it allows electrical current to leak out of the axonal mem- brane. Demyelinating diseases thus have devastating effects on neuronal circuits in the central and peripheral nervous systems (Chapter 57).

هر دو همچنین به عنوان اتوآنتی ژن‌های مهمی‌که سیستم ایمنی می‌تواند در برابر آن واکنش نشان دهد و بیماری دمیلینه کننده ام اس را ایجاد کند، در نظر گرفته شده است. در سیستم عصبی محیطی، میلین حاوی یک پروتئین اصلی به نام Po و همچنین پروتئین آبگریز PMP22 است. واکنش‌های خودایمنی به این پروتئین‌ها باعث ایجاد یک نوروپاتی محیطی دمیلینه کننده، سندرم گیلن باره می‌شود. جهش در ژن‌های پروتئین میلین نیز باعث ایجاد انواع بیماری‌های دمیلینه کننده در آکسون‌های محیطی و مرکزی می‌شود (کادر ۷-۳). دمیلیناسیون رسانایی پتانسیل عمل در آکسون آسیب دیده را کند می‌کند یا حتی آن را متوقف می‌کند، زیرا به جریان الکتریکی اجازه می‌دهد تا از غشای آکسون نشت کند. بنابراین بیماری‌های دمیلینه کننده اثرات مخربی بر مدارهای عصبی در سیستم عصبی مرکزی و محیطی دارند (فصل ۵۷).

Astrocytes Support Synaptic Signaling

آستروسیت‌ها از سیگنالینگ سیناپسی پشتیبانی می‌کنند

Astrocytes are found in all areas of the brain; indeed, they constitute nearly half the number of brain cells. They play important roles in nourishing neurons and in regulating the concentrations of ions and neurotransmitters in the extracellular space. But astrocytes and neurons also communicate with each other to modulate synaptic signaling in ways that are still poorly understood. Astrocytes are generally divided into two main classes, which are distinguished by morphology, location, and function. Protoplasmic astrocytes are found in gray matter, and their processes are closely associated with synapses as well as blood vessels. Fibrillary (or fibrous) astrocytes in white matter contact axons and nodes of Ranvier. In addition, specialized astrocytes include Bergmann glia in the cerebellum and Müller glia in the retina.

آستروسیت‌ها در تمام نواحی مغز یافت می‌شوند. در واقع، آنها تقریباً نیمی‌از تعداد سلول‌های مغز را تشکیل می‌دهند. آنها نقش مهمی‌در تغذیه نورون‌ها و در تنظیم غلظت یون‌ها و انتقال دهنده‌های عصبی در فضای خارج سلولی دارند. اما آستروسیت‌ها و نورون‌ها نیز با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند تا سیگنال‌های سیناپسی را به روش‌هایی تعدیل کنند که هنوز به درستی درک نشده‌اند. آستروسیت‌ها به طور کلی به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند که از نظر مورفولوژی، مکان و عملکرد متمایز می‌شوند. آستروسیت‌های پروتوپلاسمی‌در ماده خاکستری یافت می‌شوند و فرآیندهای آنها ارتباط نزدیکی با سیناپس‌ها و همچنین عروق خونی دارد. آستروسیت‌های فیبریری (یا فیبری) در آکسون‌ها و گره‌های تماس ماده سفید Ranvier. علاوه بر این، آستروسیت‌های تخصصی شامل برگمان گلیا در مخچه و مولر گلیا در شبکیه است.

Astrocytes have large numbers of thin processes that enfold all the blood vessels of the brain and ensheathe synapses or groups of synapses. By their intimate physical association with synapses, often closer than 1 um, astrocytes are positioned to regulate extracellular concentrations of ions, neurotransmitters, and other molecules (Figure 7-19). In fact, astrocytes express many of the same voltage-gated ion channels and neurotransmitter receptors that neurons do and are thus well equipped to receive and transmit signals that could affect neuronal excitability and synaptic function.

آستروسیت‌ها دارای تعداد زیادی فرآیند نازک هستند که تمام رگ‌های خونی مغز را پوشانده و سیناپس‌ها یا گروه‌هایی از سیناپس‌ها را پوشش می‌دهند. آستروسیت‌ها با ارتباط فیزیکی نزدیک‌تر با سیناپس‌ها، اغلب نزدیک‌تر از ۱ میکرومتر، برای تنظیم غلظت خارج سلولی یون‌ها، انتقال‌دهنده‌های عصبی و سایر مولکول‌ها قرار می‌گیرند (شکل ۷-۱۹). در واقع، آستروسیت‌ها بسیاری از همان کانال‌های یونی دارای ولتاژ و گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی را بیان می‌کنند که نورون‌ها انجام می‌دهند و بنابراین برای دریافت و انتقال سیگنال‌هایی که می‌توانند بر تحریک‌پذیری نورون‌ها و عملکرد سیناپسی تأثیر بگذارند، مجهز هستند.

How do astrocytes regulate axonal conduction and synaptic activity? The first recognized physiological role was that of K buffering. When neurons fire action potentials, they release K+ ions into the extracellular space. Because astrocytes have high concentrations of K+ channels in their membranes, they can act as spatial buffers: They take up K at sites of neuronal activity, mainly synapses, and release it at distant contacts with blood vessels. Astrocytes can also accumulate K locally within their cytoplasmic processes along with CI ions and water. Unfortunately, accumulation of ions and water in astrocytes can contribute to severe brain swelling after head injury.

چگونه آستروسیت‌ها هدایت آکسونی و فعالیت سیناپسی را تنظیم می‌کنند؟ اولین نقش فیزیولوژیکی شناخته شده بافر K بود. هنگامی‌که نورون‌ها پتانسیل‌های عمل را شلیک می‌کنند، یون‌های K+ را در فضای خارج سلولی آزاد می‌کنند. از آنجا که آستروسیت‌ها دارای غلظت بالایی از کانال‌های K+ در غشاهای خود هستند، می‌توانند به عنوان بافرهای فضایی عمل کنند: آنها K را در مکان‌های فعالیت عصبی، عمدتا سیناپس‌ها، جذب می‌کنند و در تماس‌های دور با رگ‌های خونی آزاد می‌کنند. آستروسیت‌ها همچنین می‌توانند پتاسیم را در فرآیندهای سیتوپلاسمی‌خود به همراه یون‌های CI و آب جمع کنند. متأسفانه، تجمع یون‌ها و آب در آستروسیت‌ها می‌تواند به تورم شدید مغز پس از آسیب سر کمک کند.

Astrocytes also regulate neurotransmitter concentrations in the brain. For example, high-affinity trans- porters located in the astrocyte’s plasma membrane rapidly clear the neurotransmitter glutamate from the synaptic cleft (Figure 7-19C). Once within the glial cell, glutamate is converted to glutamine by the enzyme glutamine synthetase. Glutamine is then transferred to neurons, where it serves as an immediate precursor of glutamate (Chapter 16). Interference with these uptake mechanisms results in high concentrations of extracellular glutamate that can lead to the death of neurons, a process termed excitotoxicity. Astrocytes also degrade dopamine, norepinephrine, epinephrine, and serotonin.

آستروسیت‌ها همچنین غلظت انتقال دهنده‌های عصبی را در مغز تنظیم می‌کنند. به عنوان مثال، انتقال دهنده‌های با میل ترکیبی بالا که در غشای پلاسمایی آستروسیت قرار دارند، به سرعت انتقال دهنده عصبی گلوتامات را از شکاف سیناپسی پاک می‌کنند (شکل ۷-19C). هنگامی‌که گلوتامات وارد سلول گلیال شد، توسط آنزیم گلوتامین سنتتاز به گلوتامین تبدیل می‌شود. گلوتامین سپس به نورون‌ها منتقل می‌شود، جایی که به عنوان پیش ساز فوری گلوتامات عمل می‌کند (فصل ۱۶). تداخل با این مکانیسم‌های جذب منجر به غلظت بالای گلوتامات خارج سلولی می‌شود که می‌تواند منجر به مرگ نورون‌ها شود، فرآیندی که سمیت تحریکی نامیده می‌شود. آستروسیت‌ها همچنین دوپامین، نوراپی نفرین، اپی نفرین و سروتونین را تجزیه می‌کنند.

Astrocytes sense when neurons are active because they are depolarized by the K+ released by neurons and have neurotransmitter receptors similar to those of neurons. For example, Bergmann glia in the cerebellum express glutamate receptors. Thus, the glutamate released at cerebellar synapses affects not only post- synaptic neurons but also astrocytes near the synapse. The binding of these ligands to glial receptors increases the intracellular free Ca2+ concentration, which has several important consequences. The processes of one astrocyte connect to those of neighboring astrocytes through intercellular aqueous channels called gap junctions (Chapter 11), allowing transfer of ions and small molecules between many cells. An increase in free Ca2+ within one astrocyte increases Ca2+ concentrations in adjacent astrocytes. This spread of Ca2+ through the astrocyte network occurs over hundreds of micrometers. It is likely that this Ca2+ wave modulates nearby neuronal activity by triggering the release of nutrients and regulating blood flow. An increase in Ca2+ in astrocytes leads to the secretion of signals that enhance synaptic function and even behavior. Thus astrocyte-neuron signaling contributes to normal neural circuit functioning.

آستروسیت‌ها متوجه می‌شوند که نورون‌ها چه زمانی فعال هستند، زیرا آنها توسط +K آزاد شده توسط نورون‌ها دپلاریزه می‌شوند و گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی مشابه گیرنده‌های نورون‌ها دارند. به عنوان مثال، برگمان گلیا در مخچه گیرنده‌های گلوتامات را بیان می‌کند. بنابراین، گلوتامات آزاد شده در سیناپس‌های مخچه نه تنها بر نورون‌های پس سیناپسی بلکه بر آستروسیت‌های نزدیک سیناپس تأثیر می‌گذارد. اتصال این لیگاندها به گیرنده‌های گلیال باعث افزایش غلظت +Ca2 آزاد داخل سلولی می‌شود که چندین پیامد مهم دارد. فرآیندهای یک آستروسیت از طریق کانال‌های آبی بین سلولی به نام اتصالات شکاف به آستروسیت‌های همسایه متصل می‌شوند (فصل ۱۱)، که امکان انتقال یون‌ها و مولکول‌های کوچک را بین بسیاری از سلول‌ها فراهم می‌کند. افزایش +Ca2 آزاد در یک آستروسیت باعث افزایش غلظت +Ca2 در آستروسیت‌های مجاور می‌شود. این انتشار +Ca2 از طریق شبکه آستروسیت بیش از صدها میکرومتر رخ می‌دهد. این احتمال وجود دارد که این موج +Ca2 با تحریک آزادسازی مواد مغذی و تنظیم جریان خون، فعالیت نورون‌های اطراف را تعدیل کند. افزایش +Ca2 در آستروسیت‌ها منجر به ترشح سیگنال‌هایی می‌شود که عملکرد سیناپسی و حتی رفتار را بهبود می‌بخشد. بنابراین سیگنال دهی آستروسیت-نرون به عملکرد طبیعی مدار عصبی کمک می‌کند.

Box 7-3 Defects in Myelin Proteins Disrupt Conduction of Nerve Signals
Because in myelinated axons normal conduction of the nerve impulse depends on the insulating properties of the myelin sheath, defective myelin can result in severe disturbances of motor and sensory function.

کادر ۷-۳ نقص در پروتئین‌های میلین باعث اختلال در هدایت سیگنال‌های عصبی می‌شود

از آنجایی که در آکسون‌های میلین دار، هدایت طبیعی تکانه‌های عصبی به ویژگی‌های عایق غلاف میلین بستگی دارد، میلین معیوب می‌تواند منجر به اختلالات شدید در عملکرد حرکتی و حسی شود.

Many diseases that affect myelin, including some animal models of demyelinating disease, have a genetic basis. The shiverer (or shi) mutant mice have tremors and frequent convulsions and tend to die young. In these mice, the myelination of axons in the central nervous system is greatly deficient and the myelination that does occur is abnormal.

بسیاری از بیماری‌هایی که میلین را تحت تأثیر قرار می‌دهند، از جمله برخی از مدل‌های حیوانی بیماری دمیلینه‌کننده، مبنای ژنتیکی دارند. موش‌های جهش یافته لرزان (یا شی) دچار لرزش و تشنج‌های مکرر می‌شوند و تمایل دارند در سنین پایین بمیرند. در این موش‌ها، میلیناسیون آکسون‌ها در سیستم عصبی مرکزی بسیار ناقص است و میلینی که اتفاق می‌افتد غیر طبیعی است.

The mutation that causes this disease is a deletion of five of the six exons of the gene for myelin basic protein, which in the mouse is located on chromosome 18. The mutation is recessive; a mouse develops the disease only if it has inherited the defective gene from both parents. Shiverer mice that inherit both defective genes have only approximately 10% of the myelin basic protein (MBP) found in normal mice (Figure 7-17A).

جهشی که باعث این بیماری می‌شود حذف پنج اگزون از شش اگزون ژن پروتئین پایه میلین است که در موش روی کروموزوم ۱۸ قرار دارد. جهش مغلوب است. موش تنها در صورتی به این بیماری مبتلا می‌شود که ژن معیوب را از هر دو والدین به ارث برده باشد. موش‌های Shiverer که هر دو ژن معیوب را به ارث می‌برند، تنها تقریباً ۱۰ درصد از پروتئین پایه میلین (MBP) موجود در موش‌های عادی را دارند (شکل ۷-17A).

When the wild-type gene is injected into fertilized eggs of the shiverer mutant with the aim of rescuing the mutant, the resulting transgenic mice express the wild- type gene but produce only 20% of the normal amounts of MBP. Nevertheless, myelination of central neurons in the transgenic mice is much improved. Although they still have occasional tremors, the transgenic mice do not have convulsions and have a normal life span (Figure 7-17B).

هنگامی که ژن نوع وحشی با هدف نجات جهش یافته به تخم‌های بارور شده جهش‌دهنده لرزان تزریق می‌شود، موش‌های تراریخته حاصل، ژن نوع وحشی را بیان می‌کنند اما تنها ۲۰ درصد از مقادیر طبیعی MBP را تولید می‌کنند. با این وجود، میلین‌سازی نورون‌های مرکزی در موش‌های تراریخته بسیار بهبود یافته است. اگرچه موش‌های تراریخته هنوز لرزش‌های گاه به گاه دارند، اما تشنج ندارند و طول عمر طبیعی دارند (شکل ۷-17B).

In both the central and peripheral nervous systems, myelin contains a protein termed myelin-associated glycoprotein (MAG). MAG belongs to the immunoglobulin superfamily that includes several important cell surface proteins thought to be involved in cell-to-cell recognition, eg, the major histocompatibility complex of antigens, T-cell surface antigens, and the neural cell adhesion molecule (NCAM).

در هر دو سیستم عصبی مرکزی و محیطی، میلین حاوی پروتئینی به نام گلیکوپروتئین مرتبط با میلین (MAG) است. MAG به ابرخانواده ایمونوگلوبولین‌ها تعلق دارد که شامل چندین پروتئین مهم سطح سلولی است که تصور می‌شود در تشخیص سلول به سلول نقش دارند، به عنوان مثال، مجموعه اصلی سازگاری بافتی آنتی ژن‌ها، آنتی ژن‌های سطح سلول T و مولکول چسبندگی سلول عصبی (NCAM).

Figure 7-17 A genetic disorder of myelination in mice can be partially cured by transfection of the normal gene that encodes myelin basic protein.
A. Electron micrographs show the state of myelination in the optic nerve of a normal mouse, a shiverer mutant, and a shiverer mutant with the transfected gene for myelin basic protein.

شکل ۷-۱۷ اختلال ژنتیکی میلین در موش را می‌توان تا حدی با ترانسفکشن ژن طبیعی که پروتئین پایه میلین را کد می‌کند، درمان کرد.
الف. میکروگراف‌های الکترونی وضعیت میلیناسیون را در عصب بینایی یک موش طبیعی، یک جهش دهنده لرزان و یک جهش لرزان با ژن ترانسفکت شده برای پروتئین پایه میلین نشان می‌دهد.

B. The shiverer mutant exhibits poor posture and weakness. Injection of the wild-type gene into the fertilized egg of the mutant improves myelination; the treated mutant looks as perky as a normal mouse. (Reproduced, with per- mission, from Readhead et al. 1987)

ب. جهش لرزان وضعیت بدنی و ضعف ضعیفی از خود نشان می‌دهد. تزریق ژن نوع وحشی به تخم بارور شده جهش یافته میلین را بهبود می‌بخشد. جهش یافته درمان شده به اندازه یک موش معمولی خوش ذوق به نظر می‌رسد. (تکثیر شده، با اجازه، از Readhead و همکاران ۱۹۸۷)

Box 7-3 Defects in Myelin Proteins Disrupt Conduction of Nerve Signals (continued)

کادر ۷-۳ نقص در پروتئین‌های میلین باعث اختلال در هدایت سیگنال‌های عصبی می‌شود (ادامه)

In the peripheral nervous system, MAG is expressed by Schwann cells early during production of myelin and eventually becomes a component of mature (compact) myelin. Its early expression, subcellular location, and structural similarity to other surface recognition proteins suggest that it is an adhesion molecule important for the initiation of the myelination process. Two isoforms of MAG are produced from a single gene through alternative RNA splicing.

در سیستم عصبی محیطی، MAG توسط سلول‌های شوان در اوایل تولید میلین بیان می‌شود و در نهایت به جزء میلین بالغ (فشرده) تبدیل می‌شود. بیان اولیه، موقعیت درون سلولی و شباهت ساختاری آن با سایر پروتئین‌های تشخیص سطح نشان می‌دهد که این یک مولکول چسبندگی برای شروع فرآیند میلین‌سازی است. دو ایزوفرم MAG از یک ژن از طریق پیوند RNA جایگزین تولید می‌شود.

The major protein in mature peripheral myelin, myelin protein zero (MPZ or Po), spans the plasmalemma of the Schwann cell. It has a basic intracellular domain and, like MAG, is a member of the immunoglobulin superfamily. The glycosylated extracellular part of the protein, which contains the immunoglobulin domain, functions as a homophilic adhesion protein during myelin-ensheathing by interacting with identical domains on the surface of the apposed membrane. Genetically engineered mice in which the function of Po has been eliminated have poor motor coordination, tremors, and occasional convulsions.

پروتئین اصلی در میلین محیطی بالغ، پروتئین میلین صفر (MPZ یا Po)، پلاسمالمای سلول شوان را در بر می‌گیرد. این یک دامنه درون سلولی پایه دارد و مانند MAG، عضوی از ابرخانواده ایمونوگلوبولین‌ها است. بخش خارج سلولی گلیکوزیله پروتئین، که حاوی دامنه ایمونوگلوبولین است، به عنوان یک پروتئین چسبنده هموفیل در طول پوشش میلین با تعامل با حوزه‌های یکسان روی سطح غشای مورد نظر عمل می‌کند. موش‌های دستکاری شده ژنتیکی که عملکرد پو در آنها حذف شده است، هماهنگی حرکتی ضعیف، لرزش و تشنج‌های گاه به گاه دارند.

Observation of trembler mouse mutants led to the identification of peripheral myelin protein 22 (PMP22). This Schwann cell protein spans the membrane four times and is normally present in compact myelin. PMP22 is altered by a single amino acid in the mutants. A similar protein is found in humans, encoded by a gene on chromosome 17.

مشاهده موتان‌های لرزاننده موش منجر به شناسایی پروتئین میلین محیطی ۲۲ (PMP22) شد. این پروتئین سلول شوان چهار بار غشاء را پوشش می‌دهد و به طور معمول در میلین فشرده وجود دارد. PMP22 توسط یک اسید آمینه واحد در جهش یافته‌ها تغییر می‌یابد. پروتئین مشابهی در انسان یافت می‌شود که توسط یک ژن در کروموزوم ۱۷ کدگذاری شده است.

Mutations of the PMP22 gene on chromosome 17 produce several hereditary peripheral neuropathies, while a duplication of this gene causes one form of Charcot-Marie-Tooth disease (Figure 7-18). This disease is the most common inherited peripheral neuropathy and is characterized by progressive muscle weakness, greatly decreased conduction in peripheral nerves, and cycles of demyelination and remyelination. Because both duplicated genes are active, the disease results from increased production of PMP22 (a two- to three- fold increase in gene dosage). Mutations in a number of genes expressed by Schwann cells can produce inherited peripheral neuropathies.

جهش ژن PMP22 در کروموزوم ۱۷ باعث ایجاد چندین نوروپاتی محیطی ارثی می‌شود، در حالی که تکرار این ژن باعث ایجاد یک شکل از بیماری شارکو ماری توث می‌شود (شکل ۷-۱۸). این بیماری شایع‌ترین نوروپاتی محیطی ارثی است و با ضعف عضلانی پیشرونده، کاهش شدید هدایت در اعصاب محیطی و چرخه‌های دمیلیناسیون و میلین‌سازی مجدد مشخص می‌شود. از آنجایی که هر دو ژن تکراری فعال هستند، بیماری ناشی از افزایش تولید PMP22 (افزایش دو تا سه برابری در دوز ژن) است. جهش در تعدادی از ژن‌های بیان شده توسط سلول‌های شوان می‌تواند نوروپاتی‌های محیطی ارثی ایجاد کند.

In the central nervous system, more than half of the protein in myelin is the proteolipid protein (PLP), which has five membrane-spanning domains. Proteolipids differ from lipoproteins in that they are insoluble in water. Proteolipids are soluble only in organic solvents because they contain long chains of fatty acids that are covalently linked to amino acid residues throughout the proteolipid molecule. In contrast, lipoproteins are non- covalent complexes of proteins with lipids and often serve as soluble carriers of the lipid moiety in the blood.

در سیستم عصبی مرکزی، بیش از نیمی‌از پروتئین موجود در میلین، پروتئین پروتئولیپید (PLP) است که دارای پنج حوزه پوششی غشایی است. پروتئولیپیدها با لیپوپروتئین‌ها در نامحلول بودن در آب تفاوت دارند. پروتئولیپیدها فقط در حلال‌های آلی محلول هستند زیرا حاوی زنجیره‌های طولانی اسیدهای چرب هستند که به صورت کووالانسی با باقی مانده اسیدهای آمینه در سراسر مولکول پروتئولیپید مرتبط هستند. در مقابل، لیپوپروتئین‌ها کمپلکس‌های غیرکووالانسی پروتئین‌ها با لیپیدها هستند و اغلب به‌عنوان حامل محلول لیپید در خون عمل می‌کنند.

Many mutations of PLP are known in humans as well as in other mammals, eg, the jimpy mouse. One example is Pelizaeus-Merzbacher disease, a heterogeneous X-linked disease in humans. Almost all PLP mutations occur in a membrane-spanning domain of the molecule. Mutant animals have reduced amounts of (mutated) PLP, hypomyelination, and degeneration and death of oligodendrocytes. These observations suggest that PLP is involved in the compaction of myelin.

بسیاری از جهش‌های PLP در انسان و همچنین در پستانداران دیگر، به عنوان مثال، موش جیمپی شناخته شده است. یک مثال بیماری Pelizaeus-Merzbacher است که یک بیماری ناهمگن مرتبط با X در انسان است. تقریباً تمام جهش‌های PLP در یک حوزه غشایی از مولکول رخ می‌دهد. حیوانات جهش یافته مقادیر (جهش یافته) PLP، هیپومیلیناسیون و انحطاط و مرگ الیگودندروسیت‌ها را کاهش داده اند. این مشاهدات نشان می‌دهد که PLP در فشرده سازی میلین نقش دارد.

Figure 7-18 Charcot-Marie-Tooth disease (type 1A) results from increased production of peripheral myelin protein 22.

شکل ۷-۱۸ بیماری شارکو ماری توث (نوع 1A) ناشی از افزایش تولید پروتئین میلین محیطی ۲۲ است.

A. A patient with Charcot-Marie-Tooth disease shows impaired gait and deformities. (Reproduced, with permission, from Charcot’s original description of the disease, Charcot and Marie 1886.)

الف- بیمار مبتلا به بیماری شارکو ماری توث اختلال در راه رفتن و بدشکلی‌ها را نشان می‌دهد. (با اجازه از شرح اصلی بیماری شارکو، شارکو و ماری ۱۸۸۶، تکثیر شده است.)

B. The disordered myelination in Charcot-Marie-Tooth disease (type 1A) results from increased production of peripheral myelin protein 22 (PMP22).

ب. اختلال میلیناسیون در بیماری شارکو ماری توث (نوع 1A) ناشی از افزایش تولید پروتئین میلین محیطی ۲۲ (PMP22) است.

۱. Sural nerve biopsies from a normal individual (reproduced, with permission, from A.P. Hays) and from a patient with Charcot-Marie-Tooth disease (reproduced, with per- mission, from Lupski and Garcia 1992). In the patient’s biopsy, the myelin sheath is slightly thinner than normal and is surrounded by concentric rings of Schwann cell processes. These changes are typical of the recurrent demyelination and remyelination seen in this disorder.

۱. بیوپسی عصب سورال از یک فرد طبیعی (تکثیر شده، با اجازه A.P. Hays) و از یک بیمار مبتلا به بیماری Charcot-Marie-Tooth (تکثیر، با اجازه، از Lupski و Garcia 1992). در بیوپسی بیمار، غلاف میلین کمی‌نازکتر از حد طبیعی است و توسط حلقه‌های متحدالمرکز فرآیندهای سلول شوان احاطه شده است. این تغییرات نمونه ای از دمیلیناسیون مکرر و میلیناسیون مجدد است که در این اختلال مشاهده می‌شود.

۲. The increase in PMP22 is caused by a duplication of a normal 1.5-Mb region of the DNA on the short arm of chromosome 17 at 17p11.2-p12. The PMP22 gene is flanked by two similar repeat sequences (CMT1A-REP), as shown in the normal chromosome 17 on the left. Normal individuals have two normal chromosomes. In patients with the disease (right), the duplication results in two functioning PMP22 genes, each flanked by a repeat sequence. The normal and duplicated regions are shown in the expanded diagrams indicated by the dashed lines. (The repeats are thought to have given rise to the original duplication, which was then inherited. The presence of two similar flanking sequences with homology to a transposable element is believed to increase the frequency of unequal crossing over in this region of chromosome 17 because the repeats enhance the probability of mispairing of the two parental chromosomes in a fertilized egg.)

۲. افزایش PMP22 ناشی از تکرار یک ناحیه طبیعی ۱.۵ مگابایتی از DNA در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۷ در 17p11.2-p12 است. ژن PMP22 با دو توالی تکرار مشابه (CMT1A-REP)، همانطور که در کروموزوم ۱۷ طبیعی در سمت چپ نشان داده شده است، احاطه شده است. افراد عادی دارای دو کروموزوم طبیعی هستند. در بیماران مبتلا به این بیماری (سمت راست)، تکرار منجر به دو ژن PMP22 می‌شود که هر کدام با یک توالی تکرار کنار هم قرار می‌گیرند. مناطق عادی و تکراری در نمودارهای گسترش یافته نشان داده شده است که با خطوط چین نشان داده شده است. (تصور می‌رود که تکرارها باعث تکثیر اولیه شده‌اند، که سپس به ارث رسیده است. اعتقاد بر این است که وجود دو توالی کناری مشابه با یک عنصر قابل جابجایی، فرکانس تلاقی نابرابر را در این ناحیه از کروموزوم ۱۷ افزایش می‌دهد، زیرا تکرارها احتمال جفت شدن نادرست دو کروموزوم والدین را در یک تخمک بارور شده افزایش می‌دهد.)

۳. Although a large duplication (3 Mb) cannot be detected in routine examination of chromosomes in the light microscope, evidence for the duplication can be obtained using fluorescence in situ hybridization. The PMP22 gene is detected with an oligonucleotide probe tagged with the dye Texas Red. An oligonucleotide probe that hybridizes with DNA from region 11.2 (indicated by the green segment close to the centromere) is used for in situ hybridization on the same sample. A nucleus from a normal individual (left) shows a pair of chromosomes, each with one red site (PMP22 gene) for each green site. A nucleus from a patient with the disease (right) has one extra red site, indicating that one chromosome has one PMP22 gene and the other has two PMP22 genes. (Adapted, with permission, from Lupski et al. 1991.)

۳. اگرچه یک تکرار بزرگ (۳ مگابایت) را نمی‌توان در بررسی معمول کروموزوم‌ها در میکروسکوپ نوری تشخیص داد، شواهدی برای تکرار را می‌توان با استفاده از هیبریداسیون فلورسانس در محل به دست آورد. ژن PMP22 با یک پروب الیگونوکلئوتیدی که با رنگ تگزاس رد برچسب گذاری شده است، شناسایی می‌شود. یک پروب الیگونوکلئوتیدی که با DNA ناحیه ۱۱.۲ هیبرید می‌شود (که با قسمت سبز نزدیک به سانترومر مشخص می‌شود) برای هیبریداسیون درجا در همان نمونه استفاده می‌شود. یک هسته از یک فرد عادی (سمت چپ) یک جفت کروموزوم را نشان می‌دهد که هر کدام دارای یک محل قرمز (ژن PMP22) برای هر مکان سبز رنگ است. یک هسته از یک بیمار مبتلا به این بیماری (سمت راست) یک محل قرمز اضافی دارد که نشان می‌دهد یک کروموزوم دارای یک ژن PMP22 و دیگری دارای دو ژن PMP22 است. (اقتباس، با اجازه، از لوپسکی و همکاران ۱۹۹۱.)

Figure 7-19 Astrocyte processes are intimately associated with synapses.
A. Astrocytes occupy discrete volumes. The central astrocyte (green) is shown to occupy a volume distinct from its three neighbors (red), with only a small overlap (yellow) at the ends of their processes, which are interconnected by gap junctions Bar = 20 μm. (Reproduced, with permission, from Bushong et al. 2002. Copyright © ۲۰۰۲ Society for Neuroscience.)

شکل ۷-۱۹ فرآیندهای آستروسیت با سیناپس‌ها ارتباط نزدیکی دارند.
الف) آستروسیت‌ها حجم‌های مجزایی را اشغال می‌کنند. نشان داده شده است که آستروسیت مرکزی (سبز) حجمی‌متمایز از سه همسایه خود (قرمز) را اشغال می‌کند، تنها با یک همپوشانی کوچک (زرد) در انتهای فرآیندهای آنها، که با اتصالات شکاف نوار = 20 میکرومتر به هم متصل شده اند. (تکثیر شده، با اجازه، از Bushong و همکاران. ۲۰۰۲. حق چاپ © ۲۰۰۲ Society for Neuroscience.)

B. This high-voltage electron micrograph shows several thick processes emanating from the cell body of an astrocyte and branching into extraordinarily fine processes. The typical envelopment of a blood vessel is shown at lower right. (Reproduced, with permission, from Hama et al. 1994. Copyright © ۱۹۹۴ Wiley.)

ب. این میکروگراف الکترونی ولتاژ بالا چندین فرآیند ضخیم را نشان می‌دهد که از بدنه سلولی یک آستروسیت سرچشمه می‌گیرد و به فرآیندهای فوق العاده ظریف منشعب می‌شود. پوشش معمولی یک رگ خونی در پایین سمت راست نشان داده شده است. (تکثیر، با اجازه، از Hama و همکاران. ۱۹۹۴. حق چاپ © ۱۹۹۴ Wiley.)

C. The processes of astrocytes are intimately associated with both presynaptic and postsynaptic elements. 1. The close association between astrocyte processes and synapses is seen in this electron micrograph of hippocampal cells. (Reproduced, with permission, from Ventura and Harris 1999. Copyright © ۱۹۹۹ Society for Neuroscience.) 2. Glutamate released from the presynaptic neuron activates not only receptors on the postsynaptic neuron but also AMPA-type (α-amino-3-hydroxy- 5-methylisoxazole-4-propionate) receptors on astrocytes. Astrocytes remove glutamate from the synaptic cleft by uptake through high-affinity transporters. (Adapted from Gallo and Chittajallu 2001.)

ج) فرآیندهای آستروسیت‌ها با عناصر پیش سیناپسی و پس سیناپسی ارتباط نزدیکی دارند. ۱. ارتباط نزدیک بین فرآیندهای آستروسیت و سیناپس‌ها در این میکروگراف الکترونی سلول‌های هیپوکامپ دیده می‌شود. (تکثیر شده، با اجازه، از Ventura و Harris 1999. Copyright © ۱۹۹۹ Society for Neuroscience.) 2. گلوتامات آزاد شده از نورون پیش سیناپسی نه تنها گیرنده‌های روی نورون پس سیناپسی بلکه نوع AMPA (α-آمینو-۳-هیدروکسی- را فعال می‌کند. گیرنده‌های ۵-methylisoxazole-4-propionate) روی آستروسیت‌ها آستروسیت‌ها گلوتامات را با جذب از طریق انتقال دهنده‌های با میل ترکیبی بالا از شکاف سیناپسی حذف می‌کنند. (برگرفته از گالو و چیتجالو ۲۰۰۱.)

Astrocytes also are important for the development of synapses. Their appearance at synapses in the post- natal brain coincides with periods of synaptogenesis and synapse maturation. Astrocytes prepare the surface of the neuron for synapse formation and stabilize newly formed synapses. For example, astrocytes secrete several synaptogenic factors, including thrombospondins, hevin, and glycipans, that promote the formation of new synapses. Astrocytes can also help remodel and eliminate excess synapses during development by phagocytosis (Chapter 48). In the adult CNS, astrocytes continue to phagocytose synapses, and as this phagocytosis is dependent on neuronal activity, it is possible that this remodeling of synapses contributes to learning and memory. In pathological states, such as chromatolysis produced by axonal damage, astrocytes and presynaptic terminals temporarily retract from the damaged postsynaptic cell bodies. Astrocytes release neurotrophic and gliotrophic factors that promote the development and survival of neurons and oligodendrocytes. They also protect other cells from the effects of oxidative stress. For example, the glutathione peroxidase in astrocytes detoxifies toxic oxygen free radicals released during hypoxia, inflammation, and neuronal degeneration.

آستروسیت‌ها همچنین برای توسعه سیناپس‌ها مهم هستند. ظهور آنها در سیناپس‌های مغز پس از زایمان با دوره‌های سیناپتوژنز و بلوغ سیناپس همزمان است. آستروسیت‌ها سطح نورون را برای تشکیل سیناپس آماده می‌کنند و سیناپس‌های تازه تشکیل شده را تثبیت می‌کنند. به عنوان مثال، آستروسیت‌ها چندین فاکتور سیناپتوژن، از جمله ترومبوسپوندین‌ها، هیوین و گلیسیپان‌ها را ترشح می‌کنند که باعث تشکیل سیناپس‌های جدید می‌شوند. آستروسیت‌ها همچنین می‌توانند به بازسازی و از بین بردن سیناپس‌های اضافی در طول رشد توسط فاگوسیتوز کمک کنند (فصل ۴۸). در CNS بالغ، آستروسیت‌ها به فاگوسیتوز کردن سیناپس‌ها ادامه می‌دهند و از آنجایی که این فاگوسیتوز به فعالیت عصبی وابسته است، ممکن است این بازسازی سیناپس‌ها به یادگیری و حافظه کمک کند. در حالت‌های پاتولوژیک، مانند کروماتولیز ناشی از آسیب آکسونی، آستروسیت‌ها و پایانه‌های پیش سیناپسی به طور موقت از بدنه‌های سلولی پس سیناپسی آسیب دیده عقب می‌نشینند. آستروسیت‌ها عوامل نوروتروفیک و گلیوتروفیک را آزاد می‌کنند که باعث رشد و بقای نورون‌ها و الیگودندروسیت‌ها می‌شود. آنها همچنین سلول‌های دیگر را از اثرات استرس اکسیداتیو محافظت می‌کنند. به عنوان مثال، گلوتاتیون پراکسیداز موجود در آستروسیت‌ها رادیکال‌های آزاد اکسیژن سمی‌آزاد شده در طول هیپوکسی، التهاب و دژنراسیون عصبی را سم زدایی می‌کند.

Finally, astrocytes ensheathe small arterioles and capillaries throughout the brain, forming contacts between the ends of astrocyte processes and the basal lamina around endothelial cells. The CNS is sequestered from the general circulation so that macromolecules in the blood do not passively enter the brain and spinal cord (the blood-brain barrier). The barrier is largely the result of tight junctions between endothelial cells and cerebral capillaries, a feature not shared by capillaries in other parts of the body. Nevertheless, endothelial cells have a number of transport properties that allow some molecules to pass through them into the nervous system. Because of the intimate contacts of astrocytes and blood vessels, the transported molecules, such as glucose, can be taken up by astrocyte end-feet.

در نهایت، آستروسیت‌ها شریان‌ها و مویرگ‌های کوچک را در سراسر مغز می‌پوشانند و تماس‌هایی را بین انتهای فرآیندهای آستروسیت و لایه بازال اطراف سلول‌های اندوتلیال ایجاد می‌کنند. CNS از گردش خون عمومی‌جدا می‌شود تا ماکرومولکول‌های خون به طور غیر فعال وارد مغز و نخاع (سد خونی مغزی) نشوند. این مانع عمدتاً نتیجه اتصالات محکم بین سلول‌های اندوتلیال و مویرگ‌های مغزی است، ویژگی که مویرگ‌های سایر قسمت‌های بدن مشترک نیستند. با این وجود، سلول‌های اندوتلیال دارای تعدادی خاصیت انتقال هستند که به برخی از مولکول‌ها اجازه می‌دهد از طریق آنها به سیستم عصبی عبور کنند. به دلیل تماس نزدیک آستروسیت‌ها و رگ‌های خونی، مولکول‌های انتقال یافته، مانند گلوکز، می‌توانند توسط پاهای انتهایی آستروسیت جذب شوند.

Following brain injury and disease, astrocytes undergo a dramatic transformation called reactive astrocytosis, which involves changes in gene expression, morphology, and signaling. The functions of reactive astrocytes are complex and poorly understood, as they both hinder and support CNS recovery. Recent studies have found evidence for at least two kinds of reactive astrocytes; one type helps to promote repair and recovery, whereas another is harmful, actively contributing to the death of neurons after acute CNS injury; how- ever there are likely other subtypes. These neurotoxic reactive astrocytes are prominent in patients with Alzheimer disease and other neurodegenerative diseases and thus are an attractive target for new therapies. An interesting question is why the brain ever generates a neurotoxic reactive astrocyte. Quite possibly, removal of injured or sick neurons allows synapses to reorganize to help preserve neural circuit function. In addition, removal of virally infected neurons could help limit the spread of viral infections.

به دنبال آسیب مغزی و بیماری، آستروسیت‌ها دچار یک دگرگونی چشمگیر به نام آستروسیتوز واکنشی می‌شوند که شامل تغییراتی در بیان ژن، مورفولوژی و سیگنال‌دهی می‌شود. عملکرد آستروسیت‌های واکنشی پیچیده و ناشناخته است، زیرا هم مانع بهبود CNS می‌شوند و هم از آن پشتیبانی می‌کنند. مطالعات اخیر شواهدی را برای حداقل دو نوع آستروسیت فعال پیدا کرده است. یک نوع به ارتقاء ترمیم و بازیابی کمک می‌کند، در حالی که نوع دیگر مضر است و به طور فعال در مرگ نورون‌ها پس از آسیب حاد CNS نقش دارد. با این حال، احتمالاً انواع فرعی دیگری نیز وجود دارد. این آستروسیت‌های واکنش‌دهنده نوروتوکسیک در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر و سایر بیماری‌های نورودژنراتیو برجسته هستند و بنابراین هدفی جذاب برای درمان‌های جدید هستند. یک سوال جالب این است که چرا مغز یک آستروسیت فعال عصبی تولید می‌کند؟ احتمالاً حذف نورون‌های آسیب دیده یا بیمار به سیناپس‌ها امکان سازماندهی مجدد را می‌دهد تا به حفظ عملکرد مدار عصبی کمک کند. علاوه بر این، حذف نورون‌های آلوده به ویروس می‌تواند به محدود کردن گسترش عفونت‌های ویروسی کمک کند.

Microglia Have Diverse Functions in Health and Disease

میکروگلیا عملکردهای متنوعی در سلامت و بیماری دارد

Microglia compose about 10% of glia in the CNS and exist in multiple morphological states in the healthy and damaged brain. Despite being described by Rio Hortega over 100 years ago, the functions of micro- glia are poorly understood compared to other cell types. Unlike neurons, astrocytes, and oligodendrocytes, microglia do not belong to the neuroectodermal lineage. Long thought to derive from the bone marrow, recent fate mapping studies reveal that microglia are in fact derived from myeloid progenitors in the yolk sac.

میکروگلیا حدود ۱۰ درصد از گلیا را در CNS تشکیل می‌دهد و در حالت‌های مورفولوژیکی متعدد در مغز سالم و آسیب دیده وجود دارد. علیرغم توصیف ریو هورتگا بیش از ۱۰۰ سال پیش، عملکرد میکروگلیاها در مقایسه با انواع دیگر سلول‌ها ضعیف است. برخلاف نورون‌ها، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها، میکروگلیا به دودمان نورواکتودرمی‌تعلق ندارد. مطالعات اخیر نقشه‌برداری سرنوشت نشان می‌دهد که میکروگلیا در واقع از اجداد میلوئیدی در کیسه زرده مشتق شده است.

Microglia colonize brain very early in embryonic development and reside in all regions of the brain throughout life (Figure 7-20). During development, microglia help sculpt developing neural circuits by engulfing pre- and postsynaptic structures (Figure 7-21), and emerging evidence suggests microglia may modulate other aspects of brain development and brain homeostasis. Recent in vivo imaging studies have revealed dynamic interactions between micro- glia and neurons. In the healthy adult cerebral cortex, microglia processes continuously survey their sur rounding extracellular environment and contact neurons and synapses, but the functional significance of this activity remains unknown.

میکروگلیاها در مراحل اولیه رشد جنینی مغز را مستعمره می‌کنند و در تمام نواحی مغز در طول زندگی ساکن هستند (شکل ۷-۲۰). در طول رشد، میکروگلیا با فرو بردن ساختارهای پیش و پس سیناپسی به پیکربندی مدارهای عصبی در حال رشد کمک می‌کند (شکل ۷-۲۱)، و شواهد در حال ظهور نشان می‌دهد که میکروگلیا ممکن است جنبه‌های دیگر رشد مغز و هومئوستاز مغز را تعدیل کند. مطالعات تصویربرداری in vivo اخیر برهمکنش‌های دینامیکی بین میکروگلیا و نورون‌ها را نشان داده‌اند. در قشر مغز بالغ سالم، فرآیندهای میکروگلیا به طور مداوم محیط خارج سلولی اطراف خود و نورون‌ها و سیناپس‌ها را بررسی می‌کنند، اما اهمیت عملکردی این فعالیت ناشناخته باقی مانده است.

Following injury and disease, microglia undergo a dramatic increase in the motility of their processes and changes in morphology and gene expression and can be rapidly recruited to sites of damage where they can have beneficial roles. For example, they serve to bring lymphocytes, neutrophils, and monocytes into the CNS and expand the lymphocyte population, important immunological activities in infection, stroke, and immunologic demyelinating disease. They also protect the brain by phagocytosing debris as well as unwanted and dying cells and toxic proteins, actions that are critical for preventing further damage and maintaining brain homeostasis. Although critical for the immune response to infection or trauma, microglia also contribute to pathological neuroinflammation by releasing cytokines and neurotoxic proteins and by inducing neurotoxic reactive astrocytes. They also contribute to synapse loss and dysfunction in models of Alzheimer disease and neurodegenerative disease.

به دنبال آسیب و بیماری، میکروگلیا افزایش قابل توجهی در تحرک فرآیندهای خود و تغییرات در مورفولوژی و بیان ژن را تجربه می‌کند و می‌تواند به سرعت در مکان‌های آسیب که می‌توانند نقش‌های مفیدی داشته باشند، جذب شوند. به عنوان مثال، آنها برای وارد کردن لنفوسیت‌ها، نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها به CNS و گسترش جمعیت لنفوسیتی، فعالیت‌های مهم ایمونولوژیک در عفونت، سکته مغزی و بیماری دمیلینه کننده ایمونولوژیک عمل می‌کنند. آنها همچنین با فاگوسیتوز کردن باقیمانده‌ها و همچنین سلول‌های ناخواسته و در حال مرگ و پروتئین‌های سمی‌از مغز محافظت می‌کنند، اقداماتی که برای جلوگیری از آسیب بیشتر و حفظ هومئوستاز مغز ضروری است. اگرچه میکروگلیا برای پاسخ ایمنی به عفونت یا تروما حیاتی است، اما میکروگلیا با آزاد کردن سیتوکین‌ها و پروتئین‌های نوروتوکسیک و با القای آستروسیت‌های واکنش‌دهنده نوروتوکسیک به التهاب عصبی پاتولوژیک کمک می‌کند. آنها همچنین به از دست دادن و اختلال عملکرد سیناپس در مدل‌های بیماری آلزایمر و بیماری‌های عصبی کمک می‌کنند.

Figure 7-20 Large numbers of microglia reside in the mammalian central nervous system. The micrograph on the left shows microglia (in brown, immunocytochemistry) in the cerebral cortex of an adult mouse. The blue blobs are the nuclei of nonmicroglial cells. The microglial cells have fine, lacy processes, as shown in the higher magnification micrograph on the right. (Reproduced, with permission, from Berry et al. 2002.)

شکل ۷-۲۰ تعداد زیادی میکروگلیا در سیستم عصبی مرکزی پستانداران قرار دارند. میکروگراف سمت چپ میکروگلیا (به رنگ قهوه ای، ایمونوسیتوشیمی) را در قشر مغز یک موش بالغ نشان می‌دهد. حباب‌های آبی هسته سلول‌های غیر میکروگلیال هستند. همانطور که در میکروگراف با بزرگنمایی بالاتر در سمت راست نشان داده شده است، سلول‌های میکروگلیال دارای فرآیندهای ظریف و توری هستند. (تکثیر شده، با اجازه، از بری و همکاران ۲۰۰۲.)

Figure 7-21 Microglia interact with and sculpt synaptic elements in the healthy brain. Two-photon imaging in the olfactory bulb of adult mice shows microglial processes expressing a fractalkine receptor-GFP fusion (CX3CR1-GFP) (green) connecting to td Tomato-labeled neurons (red). (Reproduced, with permission, from Hong and Stevens 2016.)

شکل ۷-۲۱ میکروگلیا با عناصر سیناپسی در مغز سالم تعامل دارد و آنها را می سازد. تصویربرداری دو فوتونی در حباب بویایی موش‌های بالغ، فرآیندهای میکروگلیال را نشان می‌دهد که یک ترکیب گیرنده فراکتالکین-GFP (CX3CR1-GFP) (سبز) را نشان می‌دهد که به نورون‌های نشاندار شده با گوجه‌فرنگی (قرمز) متصل می‌شود. (تکثیر شده، با اجازه، از Hong and Stevens 2016.)

Choroid plexus and Ependymal Cells Produce Cerebrospinal Fluid

شبکه کوروئید و سلول‌های اپاندیمی مایع مغزی نخاعی تولید می‌کنند

The function of neurons and glia is tightly regulated by the extracellular environment of the CNS. Interstitial fluid (ISF) fills spaces between neurons and glia in the parenchyma. Cerebrospinal fluid (CSF) bathes the brain’s ventricles, the subarachnoid space of the brain and spinal cord, and the major cisterns of the CNS. The ISF and CSF deliver nutrients to cells in the CNS, maintain ion homeostasis, and serve as a removal system for metabolic waste products. In conjunction with the meningeal layers that surround the brain and spinal cord, the CSF provides a cushion that protects CNS tissues from mechanical damage. The fluid environment of the CNS is maintained by endothelial cells of the blood-brain barrier and choroid plexus epithelial cells of the blood-CSF barrier. These barriers not only serve to regulate the extracellular environment of the brain and spinal cord but also relay critical information between the CNS and the periphery.

عملکرد نورون‌ها و گلیا به شدت توسط محیط خارج سلولی CNS تنظیم می‌شود. مایع بینابینی (ISF) فضاهای بین نورون‌ها و گلیا را در پارانشیم پر می‌کند. مایع مغزی نخاعی (CSF) بطن‌های مغز، فضای زیر عنکبوتیه مغز و نخاع و مخازن اصلی CNS را پر می‌کند. ISF و CSF مواد مغذی را به سلول‌های CNS می‌رسانند، هومئوستاز یونی را حفظ می‌کنند و به عنوان یک سیستم حذف برای محصولات زائد متابولیک عمل می‌کنند. در ارتباط با لایه‌های مننژی که مغز و نخاع را احاطه کرده اند، CSF بالشتکی را فراهم می‌کند که از بافت‌های CNS در برابر آسیب‌های مکانیکی محافظت می‌کند. محیط مایع CNS توسط سلول‌های اندوتلیال سد خونی مغزی و سلول‌های اپیتلیال شبکه کوروئیدی در سد خونی-CSF حفظ می‌شود. این موانع نه تنها برای تنظیم محیط خارج سلولی مغز و نخاع عمل می‌کنند، بلکه اطلاعات حیاتی را بین CNS و محیط اطراف منتقل می‌کنند.

The cells of the choroid plexus and the ependymal layer contribute to CSF production, composition, and dynamics. The choroid plexuses appear as epithelial invaginations soon after neural tube closure where the lateral, third, and fourth ventricles will eventually form. Through embryonic development, the choroid plexuses mature, each forming a ciliated cuboidal epithelial layer that encapsulates a stromal and immune cell network and an extensive capillary bed. The ependyma is a single layer of ciliated cuboidal cells, a type of glia cell that lines the ventricles of the brain. At several places in the lateral and fourth ventricles, specialized ependymal cells form the epithelial layer that surrounds the choroid plexus (Figure 7-22B).

سلول‌های شبکه کوروئید و لایه اپاندیمی به تولید، ترکیب و پویایی CSF کمک می‌کنند. شبکه کوروئیدی بلافاصله پس از بسته شدن لوله عصبی به صورت توده‌های اپیتلیال ظاهر می‌شود که در نهایت بطن‌های جانبی، سوم و چهارم تشکیل می‌شوند. از طریق رشد جنینی، شبکه‌های کوروئیدی بالغ می‌شوند و هر کدام یک لایه اپیتلیال مکعبی مژه‌دار را تشکیل می‌دهند که یک شبکه سلولی استرومایی و ایمنی و یک بستر مویرگی گسترده را در بر می‌گیرد. اپاندیم یک لایه منفرد از سلول‌های مکعبی مژک دار است که نوعی سلول گلیا است که بطن‌های مغز را می‌پوشاند. در چندین مکان در بطن‌های جانبی و چهارم، سلول‌های اپاندیمی تخصصی لایه اپیتلیال را تشکیل می‌دهند که شبکه کوروئیدی را احاطه کرده است (شکل ۷-22B).

The choroid plexus produces most of the CSF that bathes the brain. Loose junctions between ependymal cells provide access for CSF to the brain’s interstitial space. Ciliary motion in the ependymal cells helps to move CSF through the ventricular system (Figure 7-22A), facilitating long-range delivery of molecules to other cells in the CNS and transport of waste from the CNS to the periphery.

شبکه کوروئیدی بیشتر CSF را تولید می‌کند که مغز را شستشو می‌دهد. اتصالات شل بین سلول‌های اپاندیمی دسترسی CSF را به فضای بینابینی مغز فراهم می‌کند. حرکت مژگانی در سلول‌های اپاندیمی‌به حرکت CSF از طریق سیستم بطنی کمک می‌کند (شکل ۷-22A)، تحویل طولانی‌مدت مولکول‌ها به سلول‌های دیگر در CNS و انتقال مواد زائد از CNS به محیط را تسهیل می‌کند.

The choroid plexus transports fluid and solutes from the serum into the CNS to generate CSF. The fenestrated capillaries that traverse the choroid plexus allow free passage of water and small molecules from the blood into the stromal space of the choroid plexus. The choroid plexus epithelial cells, however, form tight junctions, preventing further unregulated movement of these molecules into the brain. Instead, import of water, ions, metabolites, and protein mediators that compose the CSF is tightly regulated by transporters and channels in the choroid plexus epithelium. Active transport mechanisms in the epithelium are bidirectional, additionally mediating the flux of molecules from the CSF back into the peripheral circulation.

شبکه کوروئید مایع و املاح را از سرم به CNS منتقل می‌کند تا CSF تولید کند. مویرگ‌های دم دار که از شبکه کوروئیدی عبور می‌کنند اجازه عبور آزادانه آب و مولکول‌های کوچک از خون را به فضای استرومایی شبکه کوروئیدی می‌دهند. سلول‌های اپیتلیال شبکه کوروئیدی، با این حال، اتصالات محکمی را تشکیل می‌دهند و از حرکت غیرقابل تنظیم بیشتر این مولکول‌ها به مغز جلوگیری می‌کنند. در عوض، واردات آب، یون‌ها، متابولیت‌ها و واسطه‌های پروتئینی که CSF را تشکیل می‌دهند، توسط ناقل‌ها و کانال‌های اپیتلیوم شبکه کوروئیدی به شدت تنظیم می‌شود. مکانیسم‌های انتقال فعال در اپیتلیوم دو طرفه هستند، علاوه بر این، شار مولکول‌ها از CSF به گردش خون محیطی را واسطه می‌کنند.

The choroid plexus epithelial cells also synthesize and secrete many proteins into the CSF. In the healthy embryonic and postnatal brain, these proteins modulate development of neural stem cells and may regulate processes such as cortical plasticity. The choroid plexus epithelial cell secretome can also be altered by inflammatory signals from the periphery or from within the brain, with consequences for neuronal function during infection and in aging. Functional roles for other choroid plexus-derived factors in the healthy and diseased brain-including microRNAs, long noncoding RNAs, and extracellular vesicles-are beginning to emerge, further underlining the important contribution of this structure to brain development and homeostasis.

سلول‌های اپیتلیال شبکه کوروئیدی نیز پروتئین‌های زیادی را در CSF سنتز و ترشح می‌کنند. در مغز جنینی و پس از تولد سالم، این پروتئین‌ها رشد سلول‌های بنیادی عصبی را تعدیل می‌کنند و ممکن است فرآیندهایی مانند انعطاف‌پذیری قشر مغز را تنظیم کنند. ترشحات سلولی اپیتلیال شبکه کوروئیدی همچنین می‌تواند توسط سیگنال‌های التهابی از محیط یا داخل مغز تغییر کند، که عواقبی برای عملکرد نورون‌ها در طول عفونت و در پیری دارد. نقش‌های عملکردی سایر فاکتورهای مشتق از شبکه کوروئیدی در مغز سالم و بیمار – از جمله microRNA‌ها، RNA‌های طولانی غیرکدکننده و وزیکول‌های خارج سلولی – شروع به ظهور کرده‌اند که بر نقش مهم این ساختار در رشد مغز و هومئوستاز تأکید می‌کند.

Figure 7-22 Ependyma and choroid plexus.
A. The ependyma is a single layer of ciliated, cuboidal cells lining the cerebral ventricles (V). The lower image, a high magnification of the ependymal lining (rectangle in upper image), shows the cilia on the ventricular side of the ependymal cells.

شکل ۷-۲۲ اپاندیم و شبکه کوروئیدی.
الف. اپاندیم یک لایه منفرد از سلول‌های مژک دار و مکعبی شکل است که بطن‌های مغزی را پوشانده اند (V). تصویر پایین، بزرگنمایی بالای پوشش اپاندیمی‌ (مستطیل در تصویر بالا)، مژک‌ها را در سمت بطن سلول‌های اپاندیمی‌نشان می‌دهد.

B. The choroid plexus is continuous with the ependyma but projects into the ventricles, where it covers thin blood vessels and forms a highly branched papillary structure. This is the site of cerebrospinal fluid formation. High magnification (lower image) shows the blood vessel core (BV) and overlying choroid plexus (CP). The arrow denotes the direction of fluid flow from capillary into ventricle during the formation of cerebrospinal fluid.

ب) شبکه کوروئیدی با اپاندیم پیوسته است اما به داخل بطن‌ها می‌رود، جایی که رگ‌های خونی نازک را می‌پوشاند و یک ساختار پاپیلاری بسیار منشعب را تشکیل می‌دهد. اینجا محل تشکیل مایع مغزی نخاعی است. بزرگنمایی بالا (تصویر پایین تر) هسته رگ خونی (BV) و شبکه کوروئیدی پوشاننده (CP) را نشان می‌دهد. فلش نشان دهنده جهت جریان مایع از مویرگ به بطن در طول تشکیل مایع مغزی نخاعی است.

Highlights

نکات برجسته

۱. The morphology of neurons is elegantly suited to receive, conduct, and transmit information in the brain. Dendrites provide a highly branched, elongated surface for receiving signals. Axons conduct electrical impulses rapidly over long distances to their synaptic terminals, which release neurotransmitters onto target cells.

۱. مورفولوژی نورون‌ها برای دریافت، هدایت و انتقال اطلاعات در مغز بسیار مناسب است. دندریت‌ها یک سطح بسیار منشعب و کشیده برای دریافت سیگنال‌ها ایجاد می‌کنند. آکسون‌ها تکانه‌های الکتریکی را به سرعت در فواصل طولانی به پایانه‌های سیناپسی خود هدایت می‌کنند که انتقال‌دهنده‌های عصبی را روی سلول‌های هدف آزاد می‌کنند.

۲. Although all neurons conform to the same basic cellular architecture, different subtypes of neurons vary widely in their specific morphological features, functional properties, and molecular identities.

۲. اگرچه همه نورون‌ها با معماری سلولی پایه یکسانی مطابقت دارند، اما زیرگروه‌های مختلف نورون‌ها از نظر ویژگی‌های مورفولوژیکی خاص، ویژگی‌های عملکردی و هویت‌های مولکولی متفاوت هستند.

۳. Neurons in different locations differ in the complexity of their dendritic trees, extent of axon branching, and the number of synaptic terminals that they form and receive. The functional significance of these morphological differences is plainly evident. For example, motor neurons must have a more complex dendritic tree than sensory neurons, as even simple reflex activity requires integration of many excitatory and inhibitory inputs. Different types of neurons use different neurotransmitters, ion channels, and neurotransmitter receptors. Together, these biochemical, morphological, and electrophysiological differences contribute to the great complexity of information processing in the brain.

۳. نورون‌ها در مکان‌های مختلف از نظر پیچیدگی درختان دندریتیک، وسعت انشعاب آکسون و تعداد پایانه‌های سیناپسی که تشکیل می‌دهند و دریافت می‌کنند، متفاوت هستند. اهمیت عملکردی این تفاوت‌های مورفولوژیکی به وضوح مشهود است. به عنوان مثال، نورون‌های حرکتی باید درخت دندریتی پیچیده‌تری نسبت به نورون‌های حسی داشته باشند، زیرا حتی فعالیت‌های بازتابی ساده نیاز به ادغام بسیاری از ورودی‌های تحریکی و بازدارنده دارد. انواع مختلف نورون‌ها از انتقال دهنده‌های عصبی، کانال‌های یونی و گیرنده‌های انتقال دهنده عصبی متفاوتی استفاده می‌کنند. این تفاوت‌های بیوشیمیایی، مورفولوژیکی و الکتروفیزیولوژیکی با هم به پیچیدگی بزرگ پردازش اطلاعات در مغز کمک می‌کنند.

۴. Neurons are among the most highly polarized cells in our body. The considerable size and complexity of their dendritic and axonal compartments represent significant cell biological challenges for these cells, including transport of various organelles, proteins, and mRNA over long distances (up to a meter for some axons). Most neuronal proteins are synthesized in the cell body, but some synthesis occurs in dendrites and axons. The newly synthesized proteins are folded with the assistance of chaperones, and their final structure is often modified by permanent or reversible posttranslational modifications. The final destination of a protein in the neuron depends on signals encoded in its amino acid sequence.

۴. نورون‌ها از جمله سلول‌های بسیار قطبی شده در بدن ما هستند. اندازه و پیچیدگی قابل توجه بخش‌های دندریتی و آکسونی آنها چالش‌های بیولوژیکی سلولی قابل توجهی را برای این سلول‌ها نشان می‌دهد، از جمله انتقال اندامک‌های مختلف، پروتئین‌ها و mRNA در فواصل طولانی (تا یک متر برای برخی آکسون‌ها). بیشتر پروتئین‌های عصبی در بدن سلولی سنتز می‌شوند، اما مقداری سنتز در دندریت‌ها و آکسون‌ها اتفاق می‌افتد. پروتئین‌های تازه سنتز شده با کمک چپرون‌ها تا می‌شوند و ساختار نهایی آنها اغلب با تغییرات دائمی‌یا برگشت پذیر پس از ترجمه اصلاح می‌شود. مقصد نهایی یک پروتئین در نورون به سیگنال‌های کدگذاری شده در توالی اسید آمینه آن بستگی دارد.

۵. Transport of proteins and mRNA occurs with great specificity and results in the vectorial transport of selected membrane components. The cytoskeleton provides an important frame- work for the transport of organelles to different intracellular locations in addition to controlling axonal and dendritic morphology.

۵. حمل و نقل پروتئین‌ها و mRNA با ویژگی بسیار زیاد اتفاق می‌افتد و منجر به انتقال برداری اجزای انتخاب شده غشاء می‌شود. اسکلت سلولی علاوه بر کنترل مورفولوژی آکسون و دندریتی، چارچوب مهمی‌برای انتقال اندامک‌ها به مکان‌های مختلف درون سلولی فراهم می‌کند.

۶. All these fundamental cell biological processes are profoundly modifiable by neuronal activity, which produces the dramatic changes in cell structure and function by which neural circuits adapt to experience (learning).

۶. همه این فرآیندهای بیولوژیکی سلولی بنیادی عمیقاً توسط فعالیت عصبی قابل تغییر هستند، که باعث ایجاد تغییرات چشمگیر در ساختار و عملکرد سلول می‌شود که توسط آن مدارهای عصبی با تجربه (یادگیری) سازگار می‌شوند.

۷. The nervous system also contains several types of glial cells. Oligodendrocytes and Schwann cells produce the myelin insulation that enables axons to conduct electrical signals rapidly. Astrocytes and nonmyelinating Schwann cells ensheathe other parts of the neuron, particularly synapses. Astrocytes control extracellular ion and neurotransmitter concentrations and actively participate in the formation and function of synapses. Microglia resident immune cells and phagocytes dynamically interact with neurons and glial cells and have diverse roles in health and disease.

۷. سیستم عصبی همچنین حاوی چندین نوع سلول گلیال است. الیگودندروسیت‌ها و سلول‌های شوان عایق میلین تولید می‌کنند که آکسون‌ها را قادر می‌سازد سیگنال‌های الکتریکی را به سرعت هدایت کنند. آستروسیت‌ها و سلول‌های شوان غیر میلین کننده، سایر قسمت‌های نورون، به ویژه سیناپس‌ها را می‌پوشانند. آستروسیت‌ها غلظت یون‌های خارج سلولی و انتقال دهنده‌های عصبی را کنترل می‌کنند و به طور فعال در تشکیل و عملکرد سیناپس‌ها شرکت می‌کنند. سلول‌های ایمنی ساکن میکروگلیا و فاگوسیت‌ها به طور پویا با نورون‌ها و سلول‌های گلیال تعامل دارند و نقش‌های متنوعی در سلامت و بیماری دارند.

۸. The cells of the choroid plexus and the ependymal layer contribute to CSF production, composition, and dynamics.

۸. سلول‌های شبکه کوروئید و لایه اپاندیمی‌به تولید، ترکیب و پویایی CSF کمک می‌کنند.

۹. New advances in genomics and single-cell RNA sequencing are beginning to define the immense diversity of cell types, not only among neurons but also among glial cells.

۹. پیشرفت‌های جدید در ژنومیک و توالی یابی RNA تک سلولی شروع به تعریف تنوع بسیار زیاد انواع سلولی، نه تنها در بین نورون‌ها، بلکه در بین سلول‌های گلیال می‌کند.

۱۰. Recent progress in genetics, cell biology, and in vivo microscopy (two-photon microscopy, light- sheet microscopy) is providing new insights into the unique mechanisms by which neurons establish and maintain their polarity throughout an individual’s life span.

۱۰. پیشرفت‌های اخیر در ژنتیک، زیست‌شناسی سلولی و میکروسکوپ درون تنی (میکروسکوپ دو فوتونی، میکروسکوپ ورقه‌ای نوری) بینش‌های جدیدی را در مورد مکانیسم‌های منحصربه‌فردی که نورون‌ها بوسیله آن‌ها قطبیت خود را در طول عمر یک فرد ایجاد و حفظ می‌کنند، ارائه می‌کند.

۱۱. These new insights provide important clues into the cell biological steps, including for example defects in axon transport, that trigger neurodegenerative diseases such as Huntington, Parkinson, and Alzheimer disease.

۱۱. این بینش‌های جدید سرنخ‌های مهمی‌را در مورد مراحل بیولوژیکی سلول، از جمله نقص در انتقال آکسون، که باعث ایجاد بیماری‌های عصبی مانند‌هانتینگتون، پارکینسون و بیماری آلزایمر می‌شود، ارائه می‌دهد.