فصل ۳ کتاب فیزیولوژی پزشکی گایتون؛ کنترل ژنتیکی پروتئین‌سازی، اعمال سلول و تولید مثل سلول

تقریباً همه می‌دانند که ژن‌هایی که در هسته‌های همه سلول‌های بدن قرار دارند، وراثت را از والدین به فرزندان کنترل می‌کنند، اما بیشتر مردم متوجه نیستند که همین ژن‌ها عملکرد روزانه همه سلول‌های بدن را نیز کنترل می‌کنند. ژن‌ها با تعیین اینکه کدام مواد در سلول سنتز می‌شوند – کدام ساختار، کدام آنزیم، کدام مواد شیمیایی، عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.

شکل ۱-۳ طرح کلی کنترل ژنتیکی را نشان می‌دهد. هر ژن، که یک اسید نوکلئیک به نام اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) است، به طور خودکار تشکیل یک اسید نوکلئیک دیگر، اسید ریبونوکلئیک (RNA) را کنترل می‌کند. سپس این RNA در سراسر سلول پخش می‌شود تا تشکیل یک پروتئین خاص را کنترل کند. کل فرآیند، از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا ترجمه کد RNA و تشکیل یا پروتئین‌ها در سیتوپلاسم سلول، اغلب به عنوان بیان ژن شناخته می‌شود.

شکل ۱-۳ طرح کلی که توسط آن ژن‌ها عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.

از آنجایی که تقریباً ۳۰۰۰۰ ژن مختلف در هر سلول وجود دارد، از نظر تئوری امکان تشکیل تعداد زیادی پروتئین سلولی مختلف وجود دارد.

برخی از پروتئین‌های سلولی، پروتئین‌های ساختاری هستند که در ارتباط با لیپیدها و کربوهیدرات‌های مختلف، ساختار اندامک‌های مختلف درون سلولی مورد بحث در فصل ۲ را تشکیل می‌دهند. با این حال، اکثر پروتئین‌ها آنزیم‌هایی هستند که واکنش‌های شیمیایی مختلف را در سلول‌ها کاتالیز می‌کنند. به عنوان مثال، آنزیم‌ها تمام واکنش‌های اکسیداتیو را که انرژی سلول را تامین می‌کنند، ترویج می‌کنند و سنتز همه مواد شیمیایی سلول مانند لیپیدها، گلیکوژن و آدنوزین تری فسفات (ATP) را ترویج می‌کنند.

ژن‌ها در هسته سلول

در هسته سلول، تعداد زیادی از ژن‌ها در مولکول‌های مارپیچ دو رشته‌ای بسیار طولانی DNA با وزن‌های مولکولی به میلیاردها متصل هستند. بخش بسیار کوتاهی از چنین مولکولی در شکل ۲-۳ نشان داده شده است. این مولکول از چندین ترکیب شیمیایی ساده تشکیل شده است که در یک الگوی منظم به هم متصل شده اند که جزئیات آن در چند پاراگراف بعدی توضیح داده شده است.

شکل ۲-۳ ساختار مارپیچ و دو رشته ای ژن. رشته‌های بیرونی از اسید فسفریک و قند دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. مولکول‌های داخلی که دو رشته مارپیچ را به هم متصل می‌کنند، پایه‌های پورین و پیریمیدین هستند. اینها “کد” ژن را تعیین می‌کنند.

بلوک‌های ساختمانی اصلی DNA

شکل ۳-۳ ترکیبات شیمیایی اساسی دخیل در تشکیل DNA را نشان می‌دهد. اینها عبارتند از (۱) اسید فسفریک، (۲) قندی به نام دئوکسی ریبوز، و (۳) چهار باز نیتروژنی (دو پورین، آدنین و گوانین، و دو پیریمیدین، تیمین و سیتوزین). اسید فسفریک و دئوکسی ریبوز دو رشته مارپیچ را تشکیل می‌دهند که ستون فقرات مولکول DNA هستند و بازهای نیتروژنی بین دو رشته قرار گرفته و آنها را به هم متصل می‌کنند، همانطور که در شکل ۶-۳ نشان داده شده است.

شکل ۳-۳ واحدهای ساختمانی اصلی DNA.

نوکلئوتیدها

اولین مرحله در تشکیل DNA ترکیب یک مولکول اسید فسفریک، یک مولکول دئوکسی ریبوز و یکی از چهار باز برای تشکیل یک نوکلئوتید اسیدی است. بنابراین چهار نوکلئوتید جداگانه تشکیل می‌شود، یکی برای هر یک از چهار باز: اسیدهای دئوکسی دنیلیک، دی اکسی تیمیدیلیک، دی اکسی گوانیلیک و دی اکسی سیتیدیلیک. شکل ۴-۳ ساختار شیمیایی اسید دئوکسی دنیلیک را نشان می‌دهد و شکل ۵-۳ نمادهای ساده ای را برای چهار نوکلئوتید تشکیل دهنده DNA نشان می‌دهد.

شکل ۴-۳ اسید دئوکسی دنیلیک، یکی از نوکلئوتیدهایی که DNA را تشکیل می‌دهند.

شکل ۵-۳ نمادهای چهار نوکلئوتید که ترکیب شده و DNA را تشکیل می‌دهند. هر نوکلئوتید حاوی اسید فسفریک (P)، دئوکسی ریبوز (D) و یکی از چهار باز نوکلئوتیدی است: A، آدنین. تی، تیمین؛ G، گوانین؛ یا C، سیتوزین.

سازماندهی نوکلئوتیدها برای تشکیل دو رشته DNA که به طور سست به یکدیگر متصل هستند

شکل ۶-۳ روشی را نشان می‌دهد که در آن تعداد متعددی از نوکلئوتیدها به یکدیگر متصل می‌شوند تا دو رشته DNA را تشکیل دهند. این دو رشته به نوبه خود با اتصالات عرضی ضعیفی که در شکل ۶-۳ توسط خطوط چین مرکزی نشان داده شده است، به طور سست به یکدیگر متصل می‌شوند. توجه داشته باشید که ستون فقرات هر رشته DNA از مولکولهای اسید فسفریک متناوب و دئوکسی ریبوز تشکیل شده است. به نوبه خود، پایه‌های پورین و پیریمیدین به طرفین مولکول‌های دئوکسی ریبوز متصل می‌شوند. سپس با استفاده از پیوندهای هیدروژنی شل (خطوط بریده) بین بازهای پورین و پیریمیدین، دو رشته DNA مربوطه در کنار هم نگه داشته می‌شوند. اما به موارد زیر توجه کنید:

۱. هر آدنین پایه پورینی از یک رشته همیشه با یک پایه پیریمیدینی تیمین رشته دیگر پیوند می‌یابد، و

۲. هر گوانین پایه پورینی همیشه با یک پایه پیریمیدین سیتوزین پیوند دارد.

شکل ۶-۳ آرایش نوکلئوتیدهای دئوکسی ریبوز در یک رشته دو رشته DNA.

بنابراین، در شکل ۶-۳، دنباله جفت‌های مکمل مکمل CG، CG، GC، TA، CG، TA، GC، AT و AT است. به دلیل سست بودن پیوندهای هیدروژنی، این دو رشته می‌توانند به راحتی از هم جدا شوند و این کار را بارها در طول عملکرد خود در سلول انجام می‌دهند.

برای قرار دادن DNA شکل ۶-۳ در منظر فیزیکی مناسب خود، فقط می‌توان دو انتهای آن را برداشت و آنها را به شکل یک مارپیچ پیچاند. همانطور که در شکل ۲-۳ نشان داده شده است، ده جفت نوکلئوتید در هر چرخش کامل مارپیچ در مولکول DNA وجود دارد.

کد ژنتیکی

اهمیت DNA در توانایی آن در کنترل تشکیل پروتئین‌ها در سلول نهفته است. این کار را با استفاده از کد ژنتیکی انجام می‌دهد. یعنی هنگامی‌که دو رشته مولکول DNA از هم جدا می‌شوند، بازهای پورین و پیریمیدین که به سمت هر رشته DNA بیرون زده می‌شوند، همانطور که توسط رشته بالایی در شکل ۷-۳ نشان داده شده است. این پایگاه‌های برآمده هستند که کد ژنتیکی را تشکیل می‌دهند.

شکل ۷-۳ ترکیب نوکلئوتیدهای ریبوز با رشته ای از DNA برای تشکیل یک مولکول RNA که کد ژنتیکی را از ژن به سیتوپلاسم منتقل می‌کند. آنزیم RNA پلیمراز در طول رشته DNA حرکت می‌کند و مولکول RNA را می‌سازد.

کد ژنتیکی متشکل از «سه‌قلو»های متوالی از پایه‌ها است، یعنی هر سه پایه متوالی یک کلمه رمز هستند. سه قلوهای متوالی در نهایت توالی اسیدهای آمینه را در یک مولکول پروتئینی که قرار است در سلول سنتز شود، کنترل می‌کنند. در شکل ۶-۳ توجه داشته باشید که رشته بالایی DNA که از چپ به راست خوانده می‌شود دارای کد ژنتیکی GGC، AGA، CTT است، سه قلوها با فلش‌ها از یکدیگر جدا می‌شوند. همانطور که این کد ژنتیکی را از طریق شکل‌های ۷-۳ و ۸-۳ دنبال می‌کنیم، می‌بینیم که این سه سه قلو مربوطه مسئول قرار دادن متوالی سه اسید آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک در یک مولکول تازه تشکیل شده از پروتئین هستند.

شکل ۸-۳ بخشی از یک مولکول RNA، که سه «کدون» RNA -CCG، UCU، و GAA را نشان می‌دهد که اتصال سه آمینو اسید، پرولین، سرین، و اسید گلوتامیک را به ترتیب به زنجیره RNA در حال رشد کنترل می‌کنند.

کد DNA در هسته سلول به کد RNA در سیتوپلاسم سلول منتقل می‌شود – فرآیند رونویسی

از آنجایی که DNA در هسته سلول قرار دارد، با این حال بیشتر وظایف سلول در سیتوپلاسم انجام می‌شود، باید وسیله ای برای ژن‌های DNA هسته برای کنترل واکنش‌های شیمیایی سیتوپلاسم وجود داشته باشد. این امر از طریق واسطه نوع دیگری از اسید نوکلئیک به نام RNA حاصل می‌شود که تشکیل آن توسط DNA هسته کنترل می‌شود. بنابراین، همانطور که در شکل ۷-۳ نشان داده شده است، کد به RNA منتقل می‌شود. این فرآیند رونویسی نامیده می‌شود. RNA به نوبه خود از هسته از طریق منافذ هسته ای به بخش سیتوپلاسمی‌منتشر می‌شود، جایی که سنتز پروتئین را کنترل می‌کند.

سنتز RNA

در طول سنتز RNA، دو رشته مولکول DNA به طور موقت از هم جدا می‌شوند. یکی از این رشته‌ها به عنوان الگوی سنتز یک مولکول RNA استفاده می‌شود. سه گانه کد در DNA باعث تشکیل سه گانه کد مکمل (به نام کدون) در RNA می‌شود. این کدون‌ها به نوبه خود، توالی اسیدهای آمینه را در پروتئینی که در سیتوپلاسم سلولی سنتز می‌شود، کنترل می‌کنند.

بلوک‌های ساختمانی اساسی RNA

بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA تقریباً مشابه DNA هستند، به جز دو تفاوت. اول اینکه از قند دئوکسی ریبوز در تشکیل RNA استفاده نمی‌شود. به جای آن قند دیگری با ترکیب کمی‌متفاوت به نام ریبوز وجود دارد که حاوی یک یون هیدروکسیل اضافی است که به ساختار حلقه ریبوز اضافه شده است. دوم اینکه تیمین با پیریمیدین دیگری به نام اوراسیل جایگزین می‌شود.

تشکیل نوکلئوتیدهای RNA

بلوک‌های ساختمانی اصلی RNA نوکلئوتیدهای RNA را تشکیل می‌دهند، دقیقاً همانطور که قبلاً برای سنتز DNA توضیح داده شد. در اینجا دوباره از چهار نوکلئوتید مجزا در تشکیل RNA استفاده می‌شود. این نوکلئوتیدها حاوی بازهای آدنین، گوانین، سیتوزین و اوراسیل هستند. توجه داشته باشید که اینها همان بازهای موجود در DNA هستند، با این تفاوت که اوراسیل در RNA جایگزین تیمین در DNA می‌شود.

“فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA

مرحله بعدی در سنتز RNA “فعال سازی” نوکلئوتیدهای RNA توسط آنزیمی‌به نام RNA پلیمراز است. این با افزودن دو رادیکال فسفات اضافی به هر نوکلئوتید برای تشکیل تری فسفات‌ها (که در شکل ۷-۳ توسط دو نوکلئوتید RNA در سمت راست در طول تشکیل زنجیره RNA نشان داده شده است) رخ می‌دهد. این دو فسفات آخر با نوکلئوتید توسط پیوندهای فسفات پرانرژی مشتق شده از ATP در سلول ترکیب می‌شوند.

نتیجه این فرآیند فعال‌سازی این است که مقادیر زیادی انرژی ATP در اختیار هر یک از نوکلئوتیدها قرار می‌گیرد و این انرژی برای ترویج واکنش‌های شیمیایی که هر نوکلئوتید RNA جدید را در انتهای زنجیره RNA در حال توسعه اضافه می‌کند، استفاده می‌شود.

مونتاژ زنجیره RNA از نوکلئوتیدهای فعال با استفاده از رشته DNA به عنوان یک الگو – فرآیند “رونویسی”

مونتاژ مولکول RNA به روشی که در شکل ۷-۳ نشان داده شده است، تحت تأثیر آنزیم RNA پلیمراز انجام می‌شود. این یک آنزیم پروتئینی بزرگ است که دارای خواص عملکردی بسیاری است که برای تشکیل مولکول RNA ضروری است. آنها به شرح زیر است:

۱. در رشته DNA بلافاصله جلوتر از ژن اولیه، دنباله ای از نوکلئوتیدها به نام پروموتر وجود دارد. RNA پلیمراز دارای ساختار مکمل مناسبی است که این پروموتر را می‌شناسد و به آن متصل می‌شود. این مرحله ضروری برای شروع تشکیل مولکول RNA است.

۲. پس از اتصال RNA پلیمراز به پروموتر، پلیمراز باعث باز شدن حدود دو چرخش مارپیچ DNA و جدا شدن بخش‌های بدون پیچ دو رشته می‌شود.

۳. سپس پلیمراز در امتداد رشته DNA حرکت می‌کند و به طور موقت دو رشته DNA را در هر مرحله از حرکت خود باز کرده و از هم جدا می‌کند. همانطور که در امتداد حرکت می‌کند، در هر مرحله یک نوکلئوتید RNA فعال شده جدید را با مراحل زیر به انتهای زنجیره RNA تازه تشکیل شده اضافه می‌کند:

آ. ابتدا باعث ایجاد پیوند هیدروژنی بین پایه انتهایی رشته DNA و پایه یک نوکلئوتید RNA در نوکلئوپلاسم می‌شود.

ب سپس، یک به یک، RNA پلیمراز دو رادیکال از سه رادیکال فسفات را از هر یک از این نوکلئوتیدهای RNA جدا می‌کند و مقادیر زیادی انرژی را از پیوندهای فسفات پرانرژی شکسته شده آزاد می‌کند. این انرژی برای ایجاد پیوند کووالانسی فسفات باقیمانده روی نوکلئوتید با ریبوز در انتهای زنجیره RNA در حال رشد استفاده می‌شود.

ج هنگامی‌که RNA پلیمراز به انتهای ژن DNA می‌رسد، با توالی جدیدی از نوکلئوتیدهای DNA به نام زنجیره پایان دهنده مواجه می‌شود. این باعث می‌شود پلیمراز و زنجیره RNA تازه تشکیل شده از رشته DNA جدا شوند. سپس می‌توان از پلیمراز بارها و بارها برای تشکیل زنجیره‌های RNA جدید بیشتری استفاده کرد.

د با تشکیل رشته RNA جدید، پیوندهای هیدروژنی ضعیف آن با الگوی DNA از بین می‌رود، زیرا DNA میل ترکیبی بالایی برای پیوند مجدد با رشته DNA مکمل خود دارد. بنابراین، زنجیره RNA از DNA خارج می‌شود و به نوکلئوپلاسم رها می‌شود.

بنابراین، کدی که در رشته DNA وجود دارد، در نهایت به شکل مکمل به زنجیره RNA منتقل می‌شود. بازهای نوکلئوتیدی ریبوز همیشه با بازهای دئوکسی ریبوز در ترکیبات زیر ترکیب می‌شوند:

پایه DNA		پایه RNA
گوانین	…………………	سیتوزین
سیتوزین	…………………	گوانین
آدنین	…………………	اوراسیل
تیمین	…………………	آدنین

چهار نوع مختلف RNA

هر نوع RNA نقش مستقل و کاملاً متفاوتی در تشکیل پروتئین دارد:

۱. RNA پیام رسان (mRNA)، که کد ژنتیکی را برای کنترل نوع پروتئین تشکیل شده به سیتوپلاسم می‌برد.

۲. انتقال RNA (tRNA)، که آمینو اسیدهای فعال شده را به ریبوزوم‌ها منتقل می‌کند تا در مونتاژ مولکول پروتئین استفاده شود.

۳. RNA ریبوزومی، که همراه با حدود ۷۵ پروتئین مختلف، ریبوزوم‌ها را تشکیل می‌دهد، ساختارهای فیزیکی و شیمیایی که مولکول‌های پروتئین در واقع روی آنها جمع می‌شوند.

۴. MicroRNA (miRNA)، که مولکول‌های RNA تک رشته ای از ۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید هستند که می‌توانند رونویسی و ترجمه ژن را تنظیم کنند.

RNA پیام رسان – کدون‌ها

مولکول‌های mRNA رشته‌های طولانی و منفرد RNA هستند که در سیتوپلاسم معلق هستند. این مولکول‌ها از چند صد تا چند هزار نوکلئوتید RNA در رشته‌های جفت نشده تشکیل شده اند و حاوی کدون‌هایی هستند که دقیقا مکمل سه گانه کد ژن‌های DNA هستند. شکل ۸-۳ بخش کوچکی از یک مولکول RNA پیام رسان را نشان می‌دهد. کدون‌های آن CCG، UCU و GAA هستند. اینها کدونهای اسیدهای آمینه پرولین، سرین و اسید گلوتامیک هستند. رونویسی این کدون‌ها از مولکول DNA به مولکول RNA در شکل ۷-۳ نشان داده شده است.

کدون‌های RNA برای اسیدهای آمینه مختلف

جدول ۱-۳ کدون‌های RNA 22 اسید آمینه رایج موجود در مولکول‌های پروتئین را نشان می‌دهد. توجه داشته باشید که اکثر اسیدهای آمینه با بیش از یک کدون نمایش داده می‌شوند. همچنین، یک کدون نشان دهنده سیگنال “شروع ساخت مولکول پروتئین” و سه کدون نشان دهنده “توقف ساخت مولکول پروتئین” است. در جدول ۱-۳، این دو نوع کدون CI برای “شروع زنجیره” و CT برای “پایان زنجیر” تعیین شده اند.

جدول ۱-۳ کدون‌های RNA برای اسیدهای آمینه و برای شروع و توقف

انتقال RNA – آنتی کدون‌ها

نوع دیگری از RNA که نقش اساسی در سنتز پروتئین ایفا می‌کند، tRNA نامیده می‌شود، زیرا با سنتز پروتئین، مولکول‌های اسید آمینه را به مولکول‌های پروتئین منتقل می‌کند. هر نوع tRNA به طور خاص با ۱ اسید آمینه از ۲۰ اسید آمینه ای که قرار است در پروتئین‌ها ترکیب شود ترکیب می‌شود. سپس tRNA به عنوان یک حامل برای انتقال نوع خاصی از اسید آمینه خود به ریبوزوم‌ها، جایی که مولکول‌های پروتئین در حال تشکیل هستند، عمل می‌کند. در ریبوزوم‌ها، هر نوع خاصی از RNA انتقالی، کدون خاصی را روی mRNA تشخیص می‌دهد (که در ادامه توضیح داده شد) و در نتیجه اسید آمینه مناسب را به مکان مناسب در زنجیره مولکول پروتئینی تازه تشکیل شده تحویل می‌دهد.

RNA انتقالی که تنها حاوی حدود ۸۰ نوکلئوتید است، در مقایسه با mRNA مولکولی نسبتا کوچک است. این یک زنجیره چین خورده از نوکلئوتیدها با ظاهری شبیه برگ شبدری است که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است. در یک انتهای مولکول همیشه یک اسید آدنیلیک وجود دارد. به همین دلیل است که اسید آمینه منتقل شده به گروه هیدروکسیل ریبوز موجود در اسید آدنیلیک متصل می‌شود.

شکل ۹-۳ یک رشته RNA پیام رسان در دو ریبوزوم در حال حرکت است. با عبور هر کدون، یک اسید آمینه به زنجیره پروتئینی در حال رشد اضافه می‌شود که در ریبوزوم سمت راست نشان داده شده است. مولکول RNA انتقالی هر اسید آمینه خاص را به پروتئین تازه تشکیل شده منتقل می‌کند.

از آنجایی که عملکرد tRNA ایجاد اتصال یک اسید آمینه خاص به یک زنجیره پروتئینی در حال تشکیل است، ضروری است که هر نوع tRNA دارای ویژگی برای کدون خاصی در mRNA باشد. کد خاصی در tRNA که به آن اجازه می‌دهد یک کدون خاص را تشخیص دهد، دوباره یک سه قلو از بازهای نوکلئوتیدی است و آنتی کدون نامیده می‌شود. این تقریباً در وسط مولکول tRNA قرار دارد (در پایین پیکربندی برگ شبدر که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است.). در طول تشکیل مولکول پروتئین، بازهای آنتی کدون به طور آزاد با پیوند هیدروژنی با بازهای کدونی mRNA ترکیب می‌شوند. به این ترتیب، اسیدهای آمینه مربوطه یکی پس از دیگری در امتداد زنجیره mRNA ردیف می‌شوند، بنابراین توالی مناسب اسیدهای آمینه در مولکول پروتئین تازه تشکیل شده ایجاد می‌شود.

RNA ریبوزومی

نوع سوم RNA در سلول RNA ریبوزومی‌است. حدود ۶۰ درصد از ریبوزوم را تشکیل می‌دهد. باقی‌مانده ریبوزوم پروتئین است که شامل حدود ۷۵ نوع پروتئین است که هم پروتئین‌های ساختاری و هم آنزیم‌های مورد نیاز برای ساخت مولکول‌های پروتئین هستند.

ریبوزوم ساختار فیزیکی در سیتوپلاسم است که مولکول‌های پروتئین در واقع روی آن سنتز می‌شوند. با این حال، همیشه در ارتباط با دو نوع دیگر RNA نیز عمل می‌کند: tRNA اسیدهای آمینه را برای ادغام در مولکول پروتئین در حال توسعه به ریبوزوم منتقل می‌کند، در حالی که mRNA اطلاعات لازم را برای توالی یابی اسیدهای آمینه به ترتیب مناسب برای هر نوع خاص فراهم می‌کند. پروتئینی که باید تولید شود.

بنابراین، ریبوزوم به عنوان یک کارخانه تولیدی عمل می‌کند که در آن مولکول‌های پروتئین تشکیل می‌شوند.

تشکیل ریبوزوم در هسته

ژن‌های DNA برای تشکیل RNA ریبوزومی‌در پنج جفت کروموزوم در هسته قرار دارند و هر یک از این کروموزوم‌ها به دلیل مقادیر زیاد RNA ریبوزومی‌مورد نیاز برای عملکرد سلولی، چندین تکراری از این ژن‌های خاص دارند.

همانطور که RNA ریبوزومی‌تشکیل می‌شود، در هسته جمع می‌شود، یک ساختار تخصصی که در مجاورت کروموزوم‌ها قرار دارد. هنگامی‌که مقادیر زیادی از RNA ریبوزومی‌در حال سنتز است، همانطور که در سلول‌هایی که مقادیر زیادی پروتئین تولید می‌کنند، هسته یک ساختار بزرگ است، در حالی که در سلول‌هایی که پروتئین کمی‌سنتز می‌کنند، هسته ممکن است حتی دیده نشود. RNA ریبوزومی‌به طور ویژه در هسته پردازش می‌شود، جایی که با “پروتئین‌های ریبوزومی” متصل می‌شود تا محصولات متراکم دانه ای را تشکیل دهد که زیر واحدهای اولیه ریبوزوم‌ها هستند. سپس این زیر واحدها از هسته آزاد می‌شوند و از طریق منافذ بزرگ پوشش هسته به تقریباً تمام قسمت‌های سیتوپلاسم منتقل می‌شوند. پس از ورود زیر واحدها به سیتوپلاسم، آنها برای تشکیل ریبوزوم‌های بالغ و عملکردی جمع می‌شوند. بنابراین، پروتئین‌ها در سیتوپلاسم سلول تشکیل می‌شوند، اما در هسته سلول تشکیل نمی‌شوند.

میکرو RNA

نوع چهارم RNA موجود در سلول miRNA است. اینها قطعات RNA تک رشته ای کوتاه (۲۱ تا ۲۳ نوکلئوتید) هستند که بیان ژن را تنظیم می‌کنند (شکل ۱-۳۰). miRNA‌ها از DNA رونویسی شده ژن‌ها کدگذاری می‌شوند، اما به پروتئین ترجمه نمی‌شوند و به همین دلیل اغلب RNA غیر کد کننده نامیده می‌شوند. miRNA‌ها توسط سلول به مولکول‌هایی تبدیل می‌شوند که مکمل mRNA هستند و بیان ژن را کاهش می‌دهند. تولید miRNA‌ها شامل پردازش ویژه RNA‌های پیش ساز اولیه طولانی تر به نام pri-miRNA‌ها است که رونوشت‌های اولیه ژن هستند. سپس pri-miRNA‌ها در هسته سلول توسط مجتمع ریزپردازنده پردازش می‌شوند به pre-miRNA‌ها، که ساختارهای حلقه بنیادی ۷۰ نوکلئوتیدی هستند. سپس این پیش miRNA‌ها توسط یک آنزیم دایسر خاص در سیتوپلاسم پردازش می‌شوند که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده القا شده از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNA‌ها را تولید می‌کند.

شکل ۱-۳۰ تنظیم بیان ژن توسط microRNA (miRNA). miRNA اولیه (pri-miRNA)، رونوشت‌های اولیه یک ژن پردازش شده در هسته سلول توسط مجتمع ریزپردازنده به پیش miRNA‌ها. سپس این پیش miRNA‌ها توسط دایسر در سیتوپلاسم پردازش می‌شوند، آنزیمی‌که به جمع آوری یک کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA (RISC) کمک می‌کند و miRNA‌ها را تولید می‌کند. miRNA‌ها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و سرکوب ترجمه یا ترویج تخریب mRNA قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند.

miRNA‌ها بیان ژن را با اتصال به ناحیه مکمل RNA و ترویج سرکوب ترجمه یا تخریب mRNA قبل از اینکه توسط ریبوزوم ترجمه شود، تنظیم می‌کنند. اعتقاد بر این است که miRNA‌ها نقش مهمی‌در تنظیم طبیعی عملکرد سلول دارند و تغییرات در عملکرد miRNA با بیماری‌هایی مانند سرطان و بیماری قلبی مرتبط است.

نوع دیگری از microRNA RNA مداخله گر کوچک (siRNA) است که RNA خاموش کننده یا RNA تداخلی کوتاه نیز نامیده می‌شود. siRNA‌ها مولکول‌های RNA کوتاه و دو رشته ای با طول ۲۰ تا ۲۵ نوکلئوتید هستند که در بیان ژن‌های خاص اختلال ایجاد می‌کنند. siRNA‌ها عموما به miRNA‌های مصنوعی اشاره دارند و می‌توانند برای خاموش کردن بیان ژن‌های خاص استفاده شوند. آنها برای جلوگیری از پردازش هسته ای توسط مجتمع ریزپردازنده طراحی شده اند و پس از ورود siRNA به سیتوپلاسم، مجتمع خاموش کننده RISC را فعال می‌کند و ترجمه mRNA را مسدود می‌کند. از آنجا که siRNA‌ها را می‌توان برای هر توالی خاص در ژن تنظیم کرد، می‌توان از آنها برای جلوگیری از ترجمه هر mRNA و بنابراین بیان توسط هر ژنی که توالی نوکلئوتیدی برای آن شناخته شده است استفاده کرد. برخی از محققان پیشنهاد کرده اند که siRNA‌ها ممکن است به ابزارهای درمانی مفیدی برای خاموش کردن ژن‌هایی تبدیل شوند که در پاتوفیزیولوژی بیماری‌ها نقش دارند.

تشکیل پروتئین روی ریبوزوم‌ها – فرآیند “ترجمه”

هنگامی‌که یک مولکول RNA پیام رسان با یک ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند و از انتهای از پیش تعیین شده مولکول RNA که توسط یک توالی مناسب از پایگاه‌های RNA مشخص شده است به نام کدون “شروع زنجیره” شروع می‌شود. سپس، همانطور که در شکل ۹-۳ نشان داده شده است، در حالی که RNA پیام رسان از طریق ریبوزوم حرکت می‌کند، یک مولکول پروتئین تشکیل می‌شود – فرآیندی که ترجمه نامیده می‌شود. بنابراین، ریبوزوم کدون‌های RNA پیام‌رسان را به همان شیوه‌ای می‌خواند که یک نوار هنگام عبور از سر پخش یک ضبط صوت «خوانده می‌شود». سپس، هنگامی‌که یک کدون “توقف” (یا “خاتمه زنجیر”) از کنار ریبوزوم می‌لغزد، انتهای یک مولکول پروتئین علامت داده می‌شود و مولکول پروتئین به داخل سیتوپلاسم آزاد می‌شود.

پلی ریبوزوم‌ها

یک مولکول RNA پیام رسان منفرد می‌تواند مولکول‌های پروتئینی را در چندین ریبوزوم به طور همزمان تشکیل دهد زیرا انتهای اولیه رشته RNA می‌تواند همانطور که در شکل ۹-۳ و در شکل پایین سمت چپ نشان داده شده است، همانطور که در شکل ۹-۳ و در شکل نشان داده شده است، با خروج از ریبوزوم متوالی به یک ریبوزوم متوالی منتقل شود. 1-۳۱. مولکول‌های پروتئین در هر ریبوزوم در مراحل مختلف رشد هستند. در نتیجه، خوشه‌هایی از ریبوزوم‌ها اغلب رخ می‌دهند، ۳ تا ۱۰ ریبوزوم به طور همزمان به یک RNA پیام‌رسان متصل می‌شوند. این خوشه‌ها پلی ریبوزوم نامیده می‌شوند.

شکل ۱-۳۱ ساختار فیزیکی ریبوزوم‌ها و همچنین رابطه عملکردی آنها با RNA پیام رسان، RNA انتقالی و شبکه آندوپلاسمی‌در طول تشکیل مولکول‌های پروتئین.

(با احترام از دکتر دان دبلیو. فاوست، مونتانا.)

توجه به این نکته بسیار مهم است که یک RNA پیام رسان می‌تواند باعث تشکیل یک مولکول پروتئین در هر ریبوزوم شود. یعنی هیچ ویژگی ریبوزوم برای انواع خاصی از پروتئین وجود ندارد. ریبوزوم به سادگی کارخانه تولید فیزیکی است که واکنش‌های شیمیایی در آن انجام می‌شود.

بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند

در فصل ۲، اشاره شد که بسیاری از ریبوزوم‌ها به شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. این امر به این دلیل اتفاق می‌افتد که انتهای اولیه بسیاری از مولکول‌های پروتئینی در حال شکل گیری دارای توالی اسیدهای آمینه هستند که بلافاصله به مکان‌های گیرنده خاصی در شبکه آندوپلاسمی‌متصل می‌شوند. این باعث می‌شود که این مولکول‌ها به دیواره شبکه نفوذ کرده و وارد ماتریکس شبکه آندوپلاسمی‌شوند. این به بخش‌هایی از شبکه که در آن پروتئین‌ها تشکیل شده و وارد ماتریکس شبکه می‌شوند، ظاهری دانه ای می‌دهد.

شکل ۱-۳۱ رابطه عملکردی RNA پیام رسان با ریبوزوم‌ها و نحوه اتصال ریبوزوم‌ها به غشای شبکه آندوپلاسمی‌را نشان می‌دهد. توجه داشته باشید که فرآیند ترجمه در چندین ریبوزوم به طور همزمان در پاسخ به یک رشته از RNA پیام رسان رخ می‌دهد. همچنین به زنجیره‌های پلی پپتیدی (پروتئین) تازه تشکیل شده توجه کنید که از غشای شبکه آندوپلاسمی‌به داخل ماتریکس آندوپلاسمی‌عبور می‌کنند.

با این حال باید توجه داشت که به جز در سلول‌های غده‌ای که در آن‌ها مقادیر زیادی وزیکول ترشحی حاوی پروتئین تشکیل می‌شود، بیشتر پروتئین‌های سنتز شده توسط ریبوزوم‌ها به جای اینکه به شبکه آندوپلاسمی‌وارد شوند، مستقیماً در سیتوزول آزاد می‌شوند. این پروتئین‌ها آنزیم‌ها و پروتئین‌های ساختاری داخلی سلول هستند.

مراحل شیمیایی در سنتز پروتئین

برخی از رویدادهای شیمیایی که در سنتز یک مولکول پروتئین رخ می‌دهد در شکل ۱-۳۲ نشان داده شده است. این شکل نشان دهنده واکنش‌های سه آمینو اسید مجزا، AA _۱، AA _۲ و AA _۲۰ است. مراحل واکنش‌ها به شرح زیر است: (۱) هر اسید آمینه توسط یک فرآیند شیمیایی فعال می‌شود که در آن ATP با اسید آمینه ترکیب می‌شود و یک کمپلکس آدنوزین مونوفسفات با اسید آمینه تشکیل می‌دهد و دو پیوند فسفات پرانرژی را از بین می‌برد. روند. (۲) اسید آمینه فعال شده، با داشتن انرژی اضافی، سپس با RNA انتقالی خاص خود ترکیب می‌شود تا یک کمپلکس اسید آمینه-tRNA را تشکیل دهد. و در عین حال آدنوزین مونوفسفات را آزاد می‌کند. (۳) سپس RNA انتقالی حامل کمپلکس اسید آمینه با مولکول RNA پیام رسان در ریبوزوم تماس پیدا می‌کند، جایی که آنتی کدون RNA انتقالی به طور موقت به کدون خاص خود از RNA پیام رسان متصل می‌شود، بنابراین اسید آمینه را به صورت مناسب ردیف می‌کند. توالی برای تشکیل یک مولکول پروتئین سپس تحت تأثیر آنزیم پپتیدیل ترانسفراز (یکی از پروتئین‌های موجود در ریبوزوم)، پیوندهای پپتیدی ایجاد می‌شود. بین اسیدهای آمینه متوالی تشکیل می‌شوند، بنابراین به تدریج به زنجیره پروتئین اضافه می‌شوند. این رویدادهای شیمیایی به انرژی از دو پیوند فسفات پرانرژی اضافی نیاز دارند که در مجموع چهار پیوند پرانرژی را برای هر اسید آمینه اضافه شده به زنجیره پروتئین مورد استفاده قرار می‌دهد. بنابراین، سنتز پروتئین یکی از پر انرژی ترین فرآیندهای سلول است.

شکل ۱-۳۲ رویدادهای شیمیایی در تشکیل یک مولکول پروتئین.

پیوند پپتیدی

اسیدهای آمینه متوالی در زنجیره پروتئین با یکدیگر مطابق با واکنش معمول ترکیب می‌شوند:

در این واکنش شیمیایی، یک رادیکال هیدروکسیل (OH-) از قسمت COOH اولین اسید آمینه و یک هیدروژن (H ⁺) از بخش NH _۲ اسید آمینه دیگر حذف می‌شود. اینها با هم ترکیب می‌شوند و آب را تشکیل می‌دهند و دو محل واکنش باقی مانده روی دو اسید آمینه متوالی با یکدیگر پیوند می‌خورند و در نتیجه یک مولکول واحد ایجاد می‌شود. این فرآیند پیوند پپتیدی نامیده می‌شود. همانطور که هر اسید آمینه اضافی اضافه می‌شود، یک پیوند پپتیدی اضافی تشکیل می‌شود.

سنتز مواد دیگر در سلول

هزاران آنزیم پروتئینی که به روشی که توضیح دادیم تشکیل شده اند، اساساً تمام واکنش‌های شیمیایی دیگری را که در سلول‌ها اتفاق می‌افتد کنترل می‌کنند. این آنزیم‌ها سنتز لیپیدها، گلیکوژن، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها و صدها ماده دیگر را تقویت می‌کنند. ما بسیاری از این فرآیندهای مصنوعی را در رابطه با متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و پروتئین در فصل‌های ۶۷ تا ۶۹ مورد بحث قرار می‌دهیم. به وسیله همه این مواد است که بسیاری از وظایف سلول‌ها انجام می‌شود.

کنترل عملکرد ژن و فعالیت بیوشیمیایی در سلول‌ها

از بحث ما تا کنون، واضح است که ژن‌ها عملکرد فیزیکی و شیمیایی سلول‌ها را کنترل می‌کنند. با این حال، درجه فعال شدن ژن‌های مربوطه نیز باید کنترل شود. در غیر این صورت، برخی از قسمت‌های سلول ممکن است بیش از حد رشد کنند یا برخی از واکنش‌های شیمیایی ممکن است بیش از حد عمل کنند تا زمانی که سلول را بکشند. هر سلول دارای مکانیسم‌های کنترل بازخورد داخلی قدرتمندی است که عملیات عملکردی مختلف سلول را با یکدیگر هماهنگ نگه می‌دارد. برای هر ژن (تقریباً ۳۰۰۰۰ ژن در کل)، حداقل یک مکانیسم بازخوردی وجود دارد.

اساساً دو روش وجود دارد که از طریق آنها فعالیت‌های بیوشیمیایی در سلول کنترل می‌شود: (۱) تنظیم ژنتیکی که در آن درجه فعال شدن ژن‌ها و تشکیل محصولات ژنی خود کنترل می‌شود و (۲) تنظیم آنزیمی‌ که در آن سطح فعالیت آنزیم‌های از قبل تشکیل شده در سلول کنترل می‌شود.

تنظیم ژنتیک

تنظیم ژنتیکی یا تنظیم بیان ژن، کل فرآیند از رونویسی کد ژنتیکی در هسته تا تشکیل یا پروتئین‌ها در سیتوپلاسم را پوشش می‌دهد. تنظیم بیان ژن به همه موجودات زنده توانایی پاسخگویی به تغییرات محیطی را می‌دهد. در حیواناتی که انواع مختلفی از سلول‌ها، بافت‌ها و اندام‌ها دارند، تنظیم افتراقی بیان ژن همچنین به انواع مختلف سلول‌های بدن اجازه می‌دهد تا هر کدام وظایف تخصصی خود را انجام دهند. اگرچه یک میوسیت قلبی دارای کد ژنتیکی مشابه سلول اپیتلیوم لوله‌ای کلیه است، ژن‌های بسیاری در سلول‌های قلبی بیان می‌شوند که در سلول‌های لوله‌ای کلیوی بیان نمی‌شوند. معیار نهایی “بیان” ژن این است که آیا (و چه مقدار) از محصولات ژنی (پروتئین‌ها) تولید می‌شود زیرا پروتئین‌ها عملکردهای سلولی مشخص شده توسط ژن‌ها را انجام می‌دهند.

پروموتر بیان ژن را کنترل می‌کند

سنتز پروتئین‌های سلولی فرآیند پیچیده ای است که با رونویسی DNA به RNA آغاز می‌شود. رونویسی DNA توسط عناصر تنظیمی‌موجود در پروموتر یک ژن کنترل می‌شود (شکل ۱۳-۳). در یوکاریوت‌ها، که شامل همه پستانداران می‌شود، پروموتر پایه شامل یک دنباله از هفت باز (TATAAAA) به نام جعبه TATA، محل اتصال پروتئین باند شونده TATA (TBP) و چندین فاکتور رونویسی مهم دیگر است که در مجموع به آنها اشاره می‌شود. کمپلکس IID فاکتور رونویسی علاوه بر کمپلکس فاکتور رونویسی IID، این ناحیه جایی است که فاکتور رونویسی IIB به DNA و RNA پلیمراز ۲ متصل می‌شود تا رونویسی DNA به RNA را تسهیل کند. این پروموتر پایه در همه ژن‌های کدکننده پروتئین یافت می‌شود و پلیمراز باید قبل از اینکه بتواند در امتداد رشته DNA برای سنتز RNA حرکت کند، با این پروموتر پایه متصل شود. پروموتر بالادست دورتر از محل شروع رونویسی در بالادست قرار دارد و حاوی چندین محل اتصال برای فاکتورهای رونویسی مثبت یا منفی است که می‌توانند رونویسی را از طریق برهمکنش با پروتئین‌های متصل به پروموتر پایه تأثیر بگذارند. ساختار و مکان‌های اتصال فاکتور رونویسی در پروموتر بالادست از ژنی به ژن دیگر متفاوت است تا باعث ایجاد الگوهای بیان متفاوت ژن‌ها در بافت‌های مختلف شود.

شکل ۱۳-۳ رونویسی ژن در سلول‌های یوکاریوتی. آرایش پیچیده ای از چندین ماژول تقویت کننده خوشه ای پراکنده با عناصر عایق، که می‌توانند در بالادست یا پایین دست یک پروموتر پایه حاوی جعبه TATA (TATA)، عناصر پروموتور پروگزیمال (عناصر پاسخ، RE) و توالی‌های آغازگر (INR) قرار گیرند.

رونویسی ژن‌ها در یوکاریوت‌ها نیز تحت تأثیر تقویت‌کننده‌ها قرار می‌گیرد، که مناطقی از DNA هستند که می‌توانند فاکتورهای رونویسی را متصل کنند. تقویت‌کننده‌ها می‌توانند در فاصله زیادی از ژنی که روی آن اثر می‌کنند یا حتی روی یک کروموزوم متفاوت قرار بگیرند. آنها همچنین می‌توانند در بالادست یا پایین دست ژنی که تنظیم می‌کنند قرار گیرند. اگرچه تقویت کننده‌ها ممکن است در فاصله زیادی از ژن هدف خود قرار گیرند، اما زمانی که DNA در هسته پیچیده می‌شود، ممکن است نسبتا نزدیک باشند. تخمین زده می‌شود که ۱۱۰۰۰۰ توالی تقویت کننده ژن در ژنوم انسان وجود دارد.

در سازمان کروموزوم، جداسازی ژن‌های فعالی که رونویسی می‌شوند از ژن‌هایی که سرکوب می‌شوند، مهم است. این می‌تواند چالش برانگیز باشد زیرا ممکن است چندین ژن در نزدیکی یکدیگر روی کروموزوم قرار گیرند. این امر توسط عایق‌های کروموزومی‌به دست می‌آید. این عایق‌ها توالی‌های ژنی هستند که مانعی ایجاد می‌کنند تا یک ژن خاص در برابر تأثیرات رونویسی از ژن‌های اطراف جدا شود. عایق‌ها می‌توانند از نظر توالی DNA و پروتئین‌هایی که به آنها متصل می‌شوند بسیار متفاوت باشند. یکی از راه‌هایی که می‌توان فعالیت عایق را تعدیل کرد، متیلاسیون DNA است. این مورد برای ژن فاکتور رشد شبه انسولین ۲ (IGF-2) پستانداران است. آلل مادر دارای یک عایق بین تقویت کننده و پروموتر ژن است که امکان اتصال یک سرکوب کننده رونویسی را فراهم می‌کند. با این حال، توالی DNA پدری متیله می‌شود به طوری که سرکوب کننده رونویسی نمی‌تواند به عایق متصل شود و ژن IGF-2 از نسخه پدری ژن بیان می‌شود.

مکانیسم‌های دیگر برای کنترل رونویسی توسط مروج

تغییرات در مکانیسم اصلی برای کنترل پروموتر به سرعت در ۲ دهه گذشته کشف شده است. اجازه دهید بدون ذکر جزئیات، برخی از آنها را فهرست کنیم:

۱. یک پروموتر اغلب توسط فاکتورهای رونویسی که در جای دیگری در ژنوم قرار دارند کنترل می‌شود. یعنی ژن تنظیم کننده باعث تشکیل یک پروتئین تنظیمی‌می‌شود که به نوبه خود یا به عنوان یک فعال کننده یا یک سرکوب کننده رونویسی عمل می‌کند.

۲. گاهی اوقات، بسیاری از پروموترهای مختلف به طور همزمان توسط یک پروتئین تنظیمی‌کنترل می‌شوند. در برخی موارد، همان پروتئین تنظیمی‌به عنوان یک فعال کننده برای یک پروموتر و به عنوان یک سرکوب کننده برای پروموتر دیگر عمل می‌کند.

۳. برخی از پروتئین‌ها نه در نقطه شروع رونویسی روی رشته DNA، بلکه دورتر در امتداد رشته کنترل می‌شوند. گاهی اوقات کنترل حتی در خود رشته DNA نیست، بلکه در طول پردازش مولکول‌های RNA در هسته قبل از آزاد شدن در سیتوپلاسم است. به ندرت، کنترل ممکن است در سطح تشکیل پروتئین در سیتوپلاسم در طول ترجمه RNA توسط ریبوزوم‌ها رخ دهد.

۴. در سلول‌های هسته دار، DNA هسته ای در واحدهای ساختاری خاص یعنی کروموزوم‌ها بسته بندی می‌شود. درون هر کروموزوم، DNA در اطراف پروتئین‌های کوچکی به نام هیستون پیچیده می‌شود که به نوبه‌ی خود توسط پروتئین‌های دیگر در حالت فشرده به هم متصل می‌شوند. تا زمانی که DNA در این حالت فشرده است، نمی‌تواند برای تشکیل RNA عمل کند. با این حال، مکانیسم‌های کنترلی متعددی در حال کشف شدن هستند که می‌توانند باعث شوند که نواحی انتخابی کروموزوم‌ها هر بار یک قسمت از هم فشرده شوند تا رونویسی جزئی RNA رخ دهد. حتی پس از آن، فاکتور رونویسی خاصسرعت واقعی رونویسی توسط پروموتر در کروموزوم را کنترل می‌کند. بنابراین، برای ایجاد عملکرد مناسب سلول از مرتبه‌های کنترل بالاتری استفاده می‌شود. علاوه بر این، سیگنال‌های خارج از سلول، مانند برخی از هورمون‌های بدن، می‌توانند نواحی کروموزومی‌خاص و فاکتورهای رونویسی خاص را فعال کنند، بنابراین ماشین‌های شیمیایی برای عملکرد سلول را کنترل می‌کنند.

از آنجایی که بیش از ۳۰۰۰۰ ژن مختلف در هر سلول انسانی وجود دارد، تعداد زیادی از راه‌های کنترل فعالیت ژنتیکی تعجب‌آور نیست. سیستم‌های کنترل ژن به ویژه برای کنترل غلظت‌های درون سلولی اسیدهای آمینه، مشتقات آمینو اسید، و بسترهای واسطه و محصولات متابولیسم کربوهیدرات، چربی و پروتئین مهم هستند.

کنترل عملکرد درون سلولی با تنظیم آنزیم

علاوه بر کنترل عملکرد سلول توسط تنظیم ژنتیکی، برخی از فعالیت‌های سلولی توسط مهارکننده‌ها یا فعال کننده‌های داخل سلولی کنترل می‌شوند که مستقیماً بر روی آنزیم‌های داخل سلولی خاص عمل می‌کنند. بنابراین، تنظیم آنزیم نشان‌دهنده دسته دوم مکانیسم‌هایی است که توسط آن‌ها می‌توان عملکردهای بیوشیمیایی سلولی را کنترل کرد.

مهار آنزیم

برخی از مواد شیمیایی تشکیل شده در سلول دارای اثرات بازخورد مستقیم در مهار سیستم‌های آنزیمی‌خاصی هستند که آنها را سنتز می‌کنند. تقریباً همیشه محصول سنتز شده به جای آنزیم‌های بعدی، روی اولین آنزیم در یک توالی عمل می‌کند، معمولاً مستقیماً به آنزیم متصل می‌شود و باعث تغییر ساختار آلوستریک می‌شود که آن را غیرفعال می‌کند. می‌توان به آسانی اهمیت غیرفعال کردن آنزیم اول را تشخیص داد: این از تجمع محصولات واسطه ای که استفاده نمی‌شوند جلوگیری می‌کند.

مهار آنزیم نمونه دیگری از کنترل بازخورد منفی است. این ماده مسئول کنترل غلظت درون سلولی اسیدهای آمینه متعدد، پورین‌ها، پیریمیدین‌ها، ویتامین‌ها و سایر مواد است.

فعال سازی آنزیم

آنزیم‌هایی که معمولاً غیرفعال هستند اغلب می‌توانند در صورت نیاز فعال شوند. یک مثال از این زمانی اتفاق می‌افتد که بیشتر ATP در یک سلول تخلیه شده باشد. در این مورد، مقدار قابل توجهی از آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) به عنوان یک محصول تجزیه ATP شروع به تشکیل می‌شود. حضور این cAMP، به نوبه خود، بلافاصله آنزیم فسفوریلاز تجزیه کننده گلیکوژن را فعال می‌کند، مولکول‌های گلوکز را آزاد می‌کند که به سرعت متابولیزه می‌شوند و انرژی آنها برای پر کردن ذخایر ATP استفاده می‌شود. بنابراین، cAMP به عنوان یک فعال کننده آنزیم برای آنزیم فسفوریلاز عمل می‌کند و در نتیجه به کنترل غلظت ATP داخل سلولی کمک می‌کند.

نمونه جالب دیگری از مهار آنزیم و فعال شدن آنزیم در تشکیل پورین‌ها و پیریمیدین‌ها رخ می‌دهد. این مواد به مقدار تقریباً مساوی برای تشکیل DNA و RNA مورد نیاز سلول هستند. هنگامی‌که پورین‌ها تشکیل می‌شوند، آنزیم‌هایی را که برای تشکیل پورین‌های اضافی مورد نیاز هستند، مهار می‌کنند. با این حال، آنزیم‌ها را برای تشکیل پیریمیدین‌ها فعال می‌کنند. برعکس، پیریمیدین‌ها آنزیم‌های خود را مهار می‌کنند اما آنزیم‌های پورین را فعال می‌کنند. به این ترتیب، تغذیه متقاطع مداوم بین سیستم‌های سنتز کننده برای این دو ماده وجود دارد که در نتیجه تقریباً دقیقاً مقادیر مساوی از این دو ماده در سلول‌ها در همه زمان‌ها ایجاد می‌شود.

خلاصه

به طور خلاصه، دو روش اصلی وجود دارد که سلول‌ها نسبت‌های مناسب و مقادیر مناسب اجزای مختلف سلولی را کنترل می‌کنند: (۱) مکانیسم تنظیم ژنتیکی و (۲) مکانیسم تنظیم آنزیم. ژن‌ها می‌توانند فعال یا مهار شوند و به همین ترتیب، سیستم‌های آنزیمی‌می‌توانند فعال یا مهار شوند. این مکانیسم‌های تنظیمی‌اغلب به‌عنوان سیستم‌های کنترل بازخوردی عمل می‌کنند که به طور مداوم ترکیبات بیوشیمیایی سلول را نظارت می‌کنند و در صورت نیاز اصلاحاتی را انجام می‌دهند. اما در مواردی، مواد خارج از سلول (به ویژه برخی از هورمون‌هایی که در این متن مورد بحث قرار گرفته‌اند) واکنش‌های بیوشیمیایی درون سلولی را نیز با فعال کردن یا مهار یک یا چند سیستم کنترل درون سلولی کنترل می‌کنند.

سیستم ژنتیکی DNA نیز تولید مثل سلولی را کنترل می‌کند

تولید مثل سلولی نمونه دیگری از نقشی است که سیستم ژنتیکی DNA در همه فرآیندهای زندگی ایفا می‌کند. ژن‌ها و مکانیسم‌های تنظیمی‌آن‌ها ویژگی‌های رشد سلول‌ها و همچنین زمان یا اینکه آیا این سلول‌ها برای تشکیل سلول‌های جدید تقسیم می‌شوند یا خیر را تعیین می‌کنند. به این ترتیب، سیستم ژنتیکی بسیار مهم، هر مرحله از رشد انسان را کنترل می‌کند، از تخمک لقاح یافته تک سلولی گرفته تا کل بدن در حال کار. بنابراین، اگر موضوع اصلی زندگی وجود داشته باشد، آن سیستم ژنتیکی DNA است.

چرخه زندگی سلول

چرخه زندگی یک سلول دوره ای از تولید مثل سلول تا تولید مثل سلول بعدی است. وقتی سلول‌های پستانداران مهار نمی‌شوند و با حداکثر سرعتی که می‌توانند تولید مثل می‌کنند، این چرخه زندگی ممکن است به کمتر از ۱۰ تا ۳۰ ساعت برسد. با مجموعه ای از رویدادهای فیزیکی متمایز به نام میتوز که باعث تقسیم سلول به دو سلول دختر جدید می‌شود، پایان می‌یابد. رویدادهای میتوز در شکل ۱۴-۳ نشان داده شده است و بعدا توضیح داده شده است. مرحله واقعی میتوز، با این حال، تنها حدود ۳۰ دقیقه طول می‌کشد، بنابراین بیش از ۹۵ درصد از چرخه زندگی سلول‌هایی که حتی به سرعت بازتولید می‌شوند، با فاصله بین میتوز نشان داده می‌شود که اینترفاز نامیده می‌شود.

شکل ۱۴-۳ مراحل تولید مثل سلولی. الف، ب و ج، پروفاز. د، پرومتافاز. E، متافاز. F، آنافاز. G و H، تلوفاز.

(از مارگارت سی. گلادباخ، املاک مری ای. و دن تاد، کانزاس.)

به جز در شرایط خاص تولید مثل سریع سلولی، عوامل بازدارنده تقریباً همیشه چرخه زندگی مهار نشده سلول را کند یا متوقف می‌کنند. بنابراین، سلول‌های مختلف بدن در واقع دوره‌های چرخه زندگی دارند که از ۱۰ ساعت برای سلول‌های مغز استخوان بسیار تحریک‌شده تا کل طول عمر بدن انسان برای اکثر سلول‌های عصبی متفاوت است.

تولید مثل سلولی با همانندسازی DNA آغاز می‌شود

همانطور که تقریباً در مورد تمام رویدادهای مهم دیگر در سلول صادق است، تولید مثل در خود هسته آغاز می‌شود. اولین مرحله همانندسازی (تکثیر) تمام DNA در کروموزوم‌ها است. تنها پس از وقوع این امر میتوز می‌تواند رخ دهد.

DNA حدود ۵ تا ۱۰ ساعت قبل از میتوز شروع به تکثیر می‌کند و این کار در ۴ تا ۸ ساعت تکمیل می‌شود. نتیجه خالص دو کپی دقیق از تمام DNA است. این کپی‌ها به DNA در دو سلول دختر جدید تبدیل می‌شوند که در میتوز تشکیل می‌شوند. پس از تکثیر DNA، یک دوره ۱ تا ۲ ساعته دیگر تا شروع ناگهانی میتوز وجود دارد. حتی در این دوره، تغییرات اولیه ای که منجر به فرآیند میتوزی می‌شود شروع به ایجاد می‌کند.

شکل جدید: همانندسازی DNA، که چنگال همانندسازی و رشته های پیشرو و عقب مانده DNA را نشان می دهد

رویدادهای شیمیایی و فیزیکی همانندسازی DNA

DNA تقریباً به همان روشی که RNA در پاسخ به DNA رونویسی می‌شود، تکثیر می‌شود، به جز چند تفاوت مهم:

۱. هر دو رشته DNA در هر کروموزوم تکثیر می‌شوند، نه فقط یکی از آنها.

۲. هر دو رشته کل مارپیچ DNA به جای بخش‌های کوچکی از آنها، همانطور که در رونویسی RNA اتفاق می‌افتد، از انتهایی به انتهای دیگر همانندسازی می‌شوند.

۳. آنزیم‌های اصلی برای تکثیر DNA مجموعه ای از چندین آنزیم به نام DNA پلیمراز هستند که با RNA پلیمراز قابل مقایسه است. به رشته الگوی DNA می‌چسبد و در امتداد آن حرکت می‌کند در حالی که آنزیم دیگر، DNA لیگاز، باعث پیوند نوکلئوتیدهای DNA متوالی به یکدیگر می‌شود و از پیوندهای فسفات پر انرژی برای انرژی بخشیدن به این اتصالات استفاده می‌کند.

۴. تشکیل هر رشته DNA جدید به طور همزمان در صدها بخش در امتداد هر یک از دو رشته مارپیچ اتفاق می‌افتد تا زمانی که کل رشته همانندسازی شود. سپس انتهای زیر واحدها توسط آنزیم DNA لیگاز به یکدیگر متصل می‌شوند.

۵. هر رشته تازه تشکیل شده DNA با پیوند هیدروژنی سست به رشته DNA اصلی که به عنوان الگوی آن استفاده می‌شد، متصل باقی می‌ماند. بنابراین، دو مارپیچ DNA به هم پیچیده شده اند.

۶. از آنجایی که مارپیچ‌های DNA در هر کروموزوم تقریباً ۶ سانتی‌متر طول دارند و میلیون‌ها چرخش مارپیچ دارند، اگر مکانیسم خاصی نبود برای دو مارپیچ DNA تازه تشکیل‌شده غیرممکن بود که از یکدیگر باز شوند. این امر توسط آنزیم‌هایی حاصل می‌شود که به طور دوره ای هر مارپیچ را در تمام طول آن برش می‌دهند، هر بخش را به اندازه ای می‌چرخانند که باعث جدایی شود، و سپس مارپیچ را به هم متصل می‌کنند. بنابراین، دو مارپیچ جدید از هم باز می‌شوند.

ترمیم DNA، “اصلاح” DNA، و “جهش”.

در طول یک ساعت یا بیشتر بین تکثیر DNA و شروع میتوز، یک دوره تعمیر فعال و “تصحیح” رشته‌های DNA وجود دارد. یعنی هر جا که نوکلئوتیدهای DNA نامناسب با نوکلئوتیدهای رشته الگوی اصلی تطبیق داده شده باشد، آنزیم‌های ویژه نواحی معیوب را بریده و نوکلئوتیدهای مکمل مناسب را جایگزین آن می‌کنند. این امر توسط همان DNA پلیمرازها و DNA لیگازهایی که در همانندسازی استفاده می‌شوند به دست می‌آید. این فرآیند ترمیم به عنوان تصحیح DNA نامیده می‌شود.

به دلیل تعمیر و تصحیح، فرآیند رونویسی به ندرت اشتباه می‌کند. اما هنگامی‌که اشتباهی رخ می‌دهد، به آن جهش می‌گویند. این جهش باعث تشکیل پروتئین غیرطبیعی در سلول به جای پروتئین مورد نیاز می‌شود که اغلب منجر به عملکرد غیرطبیعی سلولی و گاهی حتی مرگ سلولی می‌شود. با این حال، با توجه به اینکه ۳۰۰۰۰ ژن یا بیشتر در ژنوم انسان وجود دارد و دوره از یک نسل انسانی به نسل دیگر حدود ۳۰ سال است، می‌توان انتظار داشت که ۱۰ یا بسیاری جهش بیشتر در انتقال ژنوم از والدین به فرزند وجود داشته باشد. با این حال، به عنوان محافظت بیشتر، هر ژنوم انسانی توسط دو مجموعه کروموزوم مجزا با ژن‌های تقریباً یکسان نشان داده می‌شود. بنابراین، یک ژن عملکردی از هر جفت تقریباً همیشه با وجود جهش در دسترس کودک است.

کروموزوم‌ها و تکثیر آنها

مارپیچ‌های DNA هسته در کروموزوم‌ها بسته بندی شده اند. سلول انسان شامل ۴۶ کروموزوم است که در ۲۳ جفت مرتب شده اند. بیشتر ژن‌های دو کروموزوم هر جفت یکسان یا تقریباً یکسان هستند، بنابراین معمولاً گفته می‌شود که ژن‌های مختلف نیز به صورت جفت وجود دارند، اگرچه گاهی اوقات اینطور نیست.

علاوه بر DNA در کروموزوم، مقدار زیادی پروتئین در کروموزوم وجود دارد که عمدتاً از بسیاری از مولکول‌های کوچک هیستون‌های دارای بار الکتریکی مثبت تشکیل شده است. هیستون‌ها در تعداد زیادی از هسته‌های کوچک مانند بوبین سازماندهی شده اند. بخش‌های کوچکی از هر مارپیچ DNA به طور متوالی در اطراف یک هسته پس از دیگری پیچیده می‌شوند.

هسته‌های هیستون نقش مهمی‌در تنظیم فعالیت DNA ایفا می‌کنند زیرا تا زمانی که DNA به طور محکم بسته بندی شده باشد، نمی‌تواند به عنوان یک الگو برای تشکیل RNA یا همانندسازی DNA جدید عمل کند. علاوه بر این، برخی از پروتئین‌های تنظیم‌کننده نشان داده شده است که بسته‌بندی هیستونی DNA را متراکم می‌کنند و به بخش‌های کوچک در هر زمان اجازه می‌دهند تا RNA را تشکیل دهند.

چندین پروتئین غیرهیستونی نیز اجزای اصلی کروموزوم‌ها هستند که هم به عنوان پروتئین‌های ساختاری کروموزومی‌و هم در ارتباط با ماشین‌های تنظیم کننده ژنتیکی به عنوان فعال کننده‌ها، بازدارنده‌ها و آنزیم‌ها عمل می‌کنند.

تکثیر کروموزوم‌ها به طور کامل طی چند دقیقه بعد از تکمیل تکثیر مارپیچ‌های DNA انجام می‌شود. مارپیچ‌های DNA جدید مولکول‌های پروتئین جدید را در صورت نیاز جمع آوری می‌کنند. دو کروموزوم تازه تشکیل شده (تا زمان میتوز) در نقطه ای به نام سانترومر در نزدیکی مرکز آنها به یکدیگر متصل می‌مانند. به این کروموزوم‌های تکراری اما همچنان متصل، کروماتید می‌گویند.

میتوز سلولی

فرآیند واقعی که توسط آن سلول به دو سلول جدید تقسیم می‌شود، میتوز نامیده می‌شود. هنگامی‌که هر کروموزوم برای تشکیل دو کروماتید تکثیر شد، در بسیاری از سلول‌ها، میتوز به طور خودکار در عرض ۱ یا ۲ ساعت انجام می‌شود.

دستگاه میتوتیک: عملکرد سانتریول‌ها

یکی از اولین رویدادهای میتوز در سیتوپلاسم رخ می‌دهد، که در آخرین مرحله اینترفاز در داخل یا اطراف ساختارهای کوچکی به نام سانتریول رخ می‌دهد. همانطور که در شکل ۱۴-۳ نشان داده شده است، دو جفت سانتریول نزدیک به یکدیگر در نزدیکی یک قطب از هسته قرار دارند. این سانتریول‌ها، مانند DNA و کروموزوم‌ها، در طول اینترفاز، معمولاً کمی‌قبل از همانندسازی DNA، نیز همانندسازی می‌شوند. هر سانتریول یک جسم استوانه ای کوچک به طول حدود ۰.۴ میکرومتر و حدود ۰.۱۵ میکرومتر قطر است که عمدتاً از ۹ ساختار لوله ای موازی تشکیل شده است که به شکل یک استوانه چیده شده اند. دو سانتریول هر جفت در زاویه قائمه با یکدیگر قرار دارند. هر جفت سانتریول به همراه مواد pericentriolar متصل، a نامیده می‌شود سانتروزوم

اندکی قبل از وقوع میتوز، دو جفت سانتریول شروع به دور شدن از یکدیگر می‌کنند. این به دلیل پلیمریزاسیون میکروتوبول‌های پروتئینی است که بین جفت‌های سانتریول مربوطه رشد می‌کنند و در واقع آنها را از هم جدا می‌کنند. در همان زمان، ریزلوله‌های دیگر به صورت شعاعی دور از هر یک از جفت‌های سانتریول رشد می‌کنند و یک ستاره خاردار به نام aster را در هر انتهای سلول تشکیل می‌دهند. برخی از خارهای ستاره به غشای هسته نفوذ می‌کنند و به جداسازی دو مجموعه کروماتید در طول میتوز کمک می‌کنند. مجموعه ریزلوله‌هایی که بین دو جفت سانتریول جدید گسترش می‌یابند، دوک می‌گویند و کل مجموعه میکروتوبول‌ها به اضافه دو جفت سانتریول را دستگاه میتوزی می‌گویند.

پروفاز

مرحله اول میتوز که پروفاز نامیده می‌شود، در شکل ۱۴-۳ A، B و C نشان داده شده است. در حالی که دوک در حال شکل گیری است، کروموزوم‌های هسته (که در فاز میانی از رشته‌های پیچ خورده شل تشکیل شده اند) به کروموزوم‌های کاملاً مشخص متراکم می‌شوند.

پرومتافاز

در طی این مرحله (شکل ۱۴-۳ D را ببینید)، خارهای میکروتوبولی در حال رشد ستاره، پوشش هسته را تکه تکه می‌کنند. در همان زمان، ریز لوله‌های متعددی از ستاره به کروماتیدها در سانترومرها متصل می‌شوند، جایی که کروماتیدهای جفت شده هنوز به یکدیگر متصل هستند. سپس لوله‌ها یک کروماتید از هر جفت را به سمت یک قطب سلولی و شریک آن را به سمت قطب مخالف می‌کشند.

متافاز

در طول متافاز (شکل ۱۴-۳ E را ببینید)، دو ستاره دستگاه میتوزی دورتر از هم رانده می‌شوند. اعتقاد بر این است که این اتفاق می‌افتد زیرا خارهای میکرولوله‌ای از دو ستاره، جایی که با یکدیگر در هم می‌پیوندند و دوک میتوزی را تشکیل می‌دهند، در واقع یکدیگر را دور می‌کنند. دلیلی وجود دارد که باور کنیم مولکول‌های پروتئین انقباضی کوچکی به نام « موتورهای مولکولی »، که احتمالاً از پروتئین ماهیچه ای اکتین تشکیل شده اند، بین خارهای مربوطه گسترش یافته و با استفاده از یک حرکت پله مانند در عضلات، به طور فعال خارها را در جهت معکوس در امتداد یکدیگر می‌لغزند. به طور همزمان، کروماتیدها توسط میکروتوبول‌های متصل به مرکز سلول، محکم کشیده می‌شوند و صفحه استوایی را تشکیل می‌دهند. از دوک میتوزی.

آنافاز

در طول این مرحله (شکل ۱۴-۳ F را ببینید)، دو کروماتید هر کروموزوم در سانترومر از هم جدا می‌شوند. همه ۴۶ جفت کروماتید از هم جدا شده اند و دو مجموعه مجزا از ۴۶ کروموزوم دختر را تشکیل می‌دهند. یکی از این مجموعه‌ها به سمت یک ستاره میتوزی و دیگری به سمت ستاره دیگر کشیده می‌شود زیرا دو قطب مربوطه سلول تقسیم کننده هنوز از هم دورتر می‌شوند.

تلوفاز

در تلوفاز (شکل ۱۴-۳ G و H را ببینید)، دو مجموعه کروموزوم دختر کاملاً از هم دور می‌شوند. سپس دستگاه میتوزی حل می‌شود و یک غشای هسته ای جدید در اطراف هر مجموعه کروموزوم ایجاد می‌شود. این غشاء از بخش‌هایی از شبکه آندوپلاسمی‌تشکیل شده است که قبلاً در سیتوپلاسم وجود دارد. مدت کوتاهی پس از آن، سلول در میانه راه بین دو هسته، دو قسمت می‌شود. این به دلیل تشکیل یک حلقه انقباضی از ریز رشته‌ها متشکل از اکتین و احتمالاً میوزین (دو پروتئین انقباضی ماهیچه‌ها) در محل اتصال سلول‌های تازه در حال رشد است که آنها را از یکدیگر جدا می‌کند.

کنترل رشد سلولی و تولید مثل سلولی

می‌دانیم که سلول‌های خاصی مانند سلول‌های خون ساز مغز استخوان، لایه‌های زایایی پوست و اپیتلیوم روده همیشه رشد می‌کنند و تولید مثل می‌کنند. با این حال، بسیاری از سلول‌های دیگر، مانند سلول‌های عضلانی صاف، ممکن است برای سال‌های زیادی تکثیر نشوند. تعداد کمی‌از سلول‌ها مانند نورون‌ها و اکثر سلول‌های ماهیچه‌ای مخطط، در تمام طول زندگی فرد تکثیر نمی‌شوند، مگر در دوره اولیه زندگی جنین.

در بافت‌های خاص، نارسایی برخی از انواع سلول‌ها باعث رشد و تکثیر سریع آن‌ها می‌شود تا زمانی که دوباره تعداد مناسبی از آنها در دسترس باشد. به عنوان مثال، در برخی از حیوانات جوان، هفت هشتم کبد را می‌توان با جراحی برداشت، و سلول‌های یک هشتم باقی مانده رشد کرده و تقسیم می‌شوند تا زمانی که توده کبد تقریباً به حالت عادی برگردد. همین امر برای بسیاری از سلول‌های غده ای و بیشتر سلول‌های مغز استخوان، بافت زیر جلدی، اپیتلیوم روده و تقریباً هر بافت دیگری به جز سلول‌های بسیار متمایز شده مانند سلول‌های عصبی و عضلانی رخ می‌دهد.

ما در مورد مکانیسم‌هایی که تعداد مناسبی از انواع مختلف سلول‌ها را در بدن حفظ می‌کنند، اطلاعات کمی‌داریم. با این حال، آزمایش‌ها حداقل سه راه را نشان داده اند که می‌توان رشد را کنترل کرد. اول، رشد اغلب توسط عوامل رشد کنترل می‌شود که از سایر قسمت‌های بدن می‌آیند. برخی از این‌ها در خون گردش می‌کنند، اما برخی دیگر از بافت‌های مجاور منشاء می‌گیرند. به عنوان مثال، سلول‌های اپیتلیال برخی از غدد، مانند پانکراس، بدون فاکتور رشد از بافت همبند زیرین غده رشد نمی‌کنند. ثانیاً، بیشتر سلول‌های طبیعی زمانی که فضای کافی برای رشد ندارند، رشد نمی‌کنند. این زمانی اتفاق می‌افتد که سلول‌ها در کشت بافت رشد می‌کنند. سلول‌ها رشد می‌کنند تا زمانی که با یک جسم جامد تماس پیدا کنند و سپس رشد متوقف می‌شود. ثالثاً، سلول‌های رشد یافته در کشت بافت اغلب زمانی رشد نمی‌کنند که مقادیر کمی‌از ترشحات خود در محیط کشت جمع‌آوری شود. این نیز می‌تواند وسیله‌ای برای کنترل بازخورد منفی رشد باشد.

شکل جدید: کنترل تکثیر سلولی توسط تلومرها و تلومراز. کروموزوم های سلولی توسط تلومرها پوشیده شده اند، که در غیاب فعالیت تلومراز، با هر تقسیم سلولی کوتاه می شوند تا زمانی که سلول تکثیر را متوقف می کند. بنابراین، بیشتر سلول های بدن نمی توانند به طور نامحدود تکثیر شوند. در سلول های سرطانی، تلومراز و تلومر فعال می شود طول حفظ می شود تا سلول ها به تکثیر غیرقابل کنترل خود ادامه دهند. 

تنظیم اندازه سلول

اندازه سلول تقریباً به طور کامل توسط مقدار عملکرد DNA در هسته تعیین می‌شود. اگر تکثیر DNA اتفاق نیفتد، سلول به اندازه معینی رشد می‌کند و پس از آن در آن اندازه باقی می‌ماند. برعکس، با استفاده از ماده شیمیایی کلشیسین، می‌توان از تشکیل دوک میتوزی جلوگیری کرد و در نتیجه از میتوز جلوگیری کرد، حتی اگر همانندسازی DNA ادامه یابد. در این رویداد، هسته حاوی مقادیر بسیار بیشتری از DNA نسبت به حالت عادی است و سلول به نسبت بزرگتر می‌شود. فرض بر این است که این امر صرفاً ناشی از افزایش تولید RNA و پروتئین‌های سلولی است که به نوبه خود باعث بزرگتر شدن سلول می‌شود.

تمایز سلولی

یک ویژگی خاص رشد سلولی و تقسیم سلولی تمایز سلولی است که به تغییرات در خواص فیزیکی و عملکردی سلول‌ها در هنگام تکثیر در جنین برای تشکیل ساختارها و اندام‌های مختلف بدن اشاره دارد. شرح یک آزمایش به خصوص جالب که به توضیح این فرآیندها کمک می‌کند در ادامه می‌آید.

هنگامی‌که هسته سلول مخاط روده قورباغه با جراحی در تخمک قورباغه ای کاشته می‌شود که هسته اصلی تخمک از آن خارج شده است، نتیجه اغلب تشکیل یک قورباغه طبیعی است. این نشان می‌دهد که حتی سلول مخاطی روده، که یک سلول کاملاً تمایز یافته است، تمام اطلاعات ژنتیکی لازم برای توسعه تمام ساختارهای مورد نیاز در بدن قورباغه را حمل می‌کند.

بنابراین، مشخص شده است که تمایز ناشی از از دست دادن ژن‌ها نیست، بلکه ناشی از سرکوب انتخابی پروموتورهای مختلف ژن است. در واقع، میکروگراف‌های الکترونی نشان می‌دهند که برخی از بخش‌های مارپیچ DNA که در اطراف هسته‌های هیستونی پیچیده شده‌اند، چنان متراکم می‌شوند که دیگر برای تشکیل مولکول‌های RNA باز نمی‌شوند. یک توضیح برای این موضوع به شرح زیر است: فرض بر این است که ژنوم سلولی در مرحله خاصی از تمایز سلولی برای تولید یک پروتئین تنظیم‌کننده شروع می‌شود که برای همیشه پس از آن گروهی از ژن‌ها را سرکوب می‌کند. بنابراین، ژن‌های سرکوب شده دیگر هرگز عمل نمی‌کنند. صرف نظر از مکانیسم، سلول‌های بالغ انسان حداکثر بین ۸۰۰۰ تا ۱۰۰۰۰ پروتئین تولید می‌کنند تا ۳۰۰۰۰ یا بیشتر اگر همه ژن‌ها فعال باشند.

آزمایشات جنین شناسی نشان می‌دهد که سلول‌های خاصی در یک جنین تمایز سلول‌های مجاور را کنترل می‌کنند. به عنوان مثال، آکورد-مزودرم اولیه سازمان دهنده اولیه جنین نامیده می‌شود زیرا کانونی را تشکیل می‌دهد که بقیه جنین در اطراف آن رشد می‌کند. به یک محور مزودرمی‌متمایز می‌شود که شامل سومیت‌هایی است که به‌صورت قطعه‌ای مرتب شده‌اند و در نتیجه القایی در بافت‌های اطراف، باعث تشکیل اساساً تمام اندام‌های بدن می‌شود.

نمونه دیگری از القاء زمانی اتفاق می‌افتد که وزیکول‌های چشمی‌در حال رشد با اکتودرم سر تماس پیدا می‌کنند و باعث ضخیم شدن اکتودرم به صفحه عدسی می‌شوند که به سمت داخل تا می‌شود و عدسی چشم را تشکیل می‌دهد. بنابراین، بخش بزرگی از جنین در نتیجه چنین القایی رشد می‌کند، یک قسمت از بدن بر قسمت دیگر تأثیر می‌گذارد و این قسمت بر قسمت‌های دیگر تأثیر می‌گذارد.

بنابراین، اگرچه درک ما از تمایز سلولی هنوز مبهم است، اما مکانیسم‌های کنترلی زیادی را می‌دانیم که توسط آنها تمایز می‌تواند رخ دهد.

آپوپتوز – مرگ برنامه ریزی شده سلولی

۱۰۰ تریلیون سلول بدن اعضای یک جامعه بسیار سازمان یافته هستند که در آن تعداد کل سلول‌ها نه تنها با کنترل میزان تقسیم سلولی بلکه با کنترل میزان مرگ سلولی تنظیم می‌شود. هنگامی‌که سلول‌ها دیگر مورد نیاز نیستند یا به تهدیدی برای ارگانیسم تبدیل می‌شوند، دچار مرگ سلولی برنامه ریزی شده خودکشی یا آپوپتوز می‌شوند. این فرآیند شامل یک آبشار پروتئولیتیک خاص است که باعث می‌شود سلول منقبض و متراکم شود، اسکلت سلولی خود را از هم جدا کند و سطح سلولی آن را تغییر دهد تا یک سلول فاگوسیتی مجاور، مانند ماکروفاژ، بتواند به غشای سلولی بچسبد و سلول را هضم کند.

برخلاف مرگ برنامه ریزی شده، سلول‌هایی که در نتیجه یک آسیب حاد می‌میرند، معمولاً به دلیل از دست دادن یکپارچگی غشای سلولی متورم می‌شوند و می‌ترکند، فرآیندی که به آن نکروز سلولی می‌گویند. سلول‌های نکروز ممکن است محتویات خود را بریزند و باعث التهاب و آسیب به سلول‌های همسایه شوند. با این حال، آپوپتوز یک مرگ منظم سلولی است که منجر به جداسازی و فاگوسیتوز سلول قبل از هر گونه نشت محتویات آن می‌شود و سلول‌های همسایه معمولاً سالم می‌مانند.

آپوپتوز با فعال شدن خانواده ای از پروتئازها به نام کاسپازها آغاز می‌شود. اینها آنزیم‌هایی هستند که به صورت پروکاسپازهای غیرفعال سنتز و در سلول ذخیره می‌شوند. مکانیسم‌های فعال‌سازی کاسپازها پیچیده است، اما پس از فعال شدن، آنزیم‌ها شکافته می‌شوند و سایر پروکاسپازها را فعال می‌کنند و باعث ایجاد آبشاری می‌شوند که به سرعت پروتئین‌ها را در سلول تجزیه می‌کند. بنابراین سلول خود را از بین می‌برد و بقایای آن به سرعت توسط سلول‌های فاگوسیتی مجاور هضم می‌شود.

مقدار زیادی آپوپتوز در بافت‌هایی که در حین رشد در حال بازسازی هستند رخ می‌دهد. حتی در انسان بالغ، میلیاردها سلول در هر ساعت در بافت‌هایی مانند روده و مغز استخوان می‌میرند و با سلول‌های جدید جایگزین می‌شوند. مرگ برنامه ریزی شده سلولی، با این حال، به طور معمول با تشکیل سلول‌های جدید در بزرگسالان سالم متعادل می‌شود. در غیر این صورت، بافت‌های بدن کوچک شده یا بیش از حد رشد می‌کنند. مطالعات اخیر نشان می‌دهد که ناهنجاری‌های آپوپتوز ممکن است نقش کلیدی در بیماری‌های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر، و همچنین در سرطان و اختلالات خود ایمنی ایفا کند. برخی از داروهایی که به طور موفقیت آمیزی برای شیمی‌درمانی استفاده شده اند، ظاهراً باعث القای آپوپتوز در سلول‌های سرطانی می‌شوند.

سرطان

سرطان در همه یا تقریباً همه موارد به دلیل جهش یا برخی دیگر از فعال شدن غیر طبیعی ژن‌های سلولی که رشد سلولی و میتوز سلولی را کنترل می‌کنند، ایجاد می‌شود. ژن‌های غیر طبیعی را انکوژن می‌نامند. بیش از ۱۰۰ انکوژن مختلف کشف شده است.

همچنین در همه سلول‌ها آنتی انکوژن وجود دارد که فعال شدن انکوژن‌های خاص را سرکوب می‌کند. بنابراین، از دست دادن یا غیرفعال شدن آنتی انکوژن‌ها می‌تواند باعث فعال شدن انکوژن‌هایی شود که منجر به سرطان می‌شوند.

تنها بخش کوچکی از سلول‌هایی که در بدن جهش می‌کنند منجر به سرطان می‌شوند. دلایل متعددی برای این امر وجود دارد. اولاً، اکثر سلول‌های جهش‌یافته قابلیت بقای کمتری نسبت به سلول‌های عادی دارند و به سادگی می‌میرند. دوم، تنها تعداد کمی‌از سلول‌های جهش‌یافته که زنده می‌مانند سرطانی می‌شوند، زیرا حتی اکثر سلول‌های جهش‌یافته هنوز دارای کنترل‌های بازخورد طبیعی هستند که از رشد بیش از حد جلوگیری می‌کند.

سوم، آن دسته از سلول‌هایی که بالقوه سرطانی هستند، اغلب توسط سیستم ایمنی بدن قبل از تبدیل شدن به سرطان از بین می‌روند. این به روش زیر رخ می‌دهد: اکثر سلول‌های جهش یافته به دلیل ژن‌های تغییر یافته، پروتئین‌های غیر طبیعی را در بدن سلولی خود تشکیل می‌دهند و این پروتئین‌ها سیستم ایمنی بدن را فعال می‌کنند و باعث می‌شوند که آنتی بادی‌ها یا لنفوسیت‌های حساسی تشکیل شود که در برابر سلول‌های سرطانی واکنش نشان می‌دهند و آنها را از بین می‌برند. در تأیید این واقعیت این واقعیت است که در افرادی که سیستم ایمنی آنها سرکوب شده است، مانند افرادی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را پس از پیوند کلیه یا قلب مصرف می‌کنند، احتمال ابتلا به سرطان تا پنج برابر افزایش می‌یابد.

چهارم، معمولاً چندین انکوژن فعال مختلف به طور همزمان برای ایجاد سرطان مورد نیاز است. به عنوان مثال، یکی از این ژن‌ها ممکن است تولید مثل سریع یک رده سلولی را تقویت کند، اما هیچ سرطانی رخ نمی‌دهد زیرا یک ژن جهش یافته همزمان برای تشکیل رگ‌های خونی مورد نیاز وجود ندارد.

اما چه چیزی باعث تغییر ژن‌ها می‌شود؟ با توجه به اینکه سالانه تریلیون‌ها سلول جدید در انسان‌ها تشکیل می‌شود، ممکن است یک سوال بهتر این باشد که چرا همه ما میلیون‌ها یا میلیاردها سلول سرطانی جهش یافته ایجاد نمی‌کنیم؟ پاسخ، دقت باورنکردنی است که با آن رشته‌های کروموزومی‌DNA در هر سلول قبل از انجام میتوز تکثیر می‌شوند و همچنین فرآیند تصحیح که هر رشته DNA غیرطبیعی را قبل از ادامه فرآیند میتوزی برش داده و ترمیم می‌کند. با این حال، با وجود تمام این اقدامات احتیاطی سلولی ارثی، احتمالاً یک سلول تازه تشکیل شده از هر چند میلیون هنوز دارای ویژگی‌های جهش یافته قابل توجهی است.

بنابراین، شانس به تنهایی تنها چیزی است که برای انجام جهش لازم است، بنابراین می‌توانیم فرض کنیم که تعداد زیادی از سرطان‌ها صرفاً نتیجه یک اتفاق بدشانسی هستند.

با این حال، زمانی که فرد در معرض عوامل شیمیایی، فیزیکی یا بیولوژیکی خاصی قرار می‌گیرد، احتمال جهش می‌تواند چندین برابر افزایش یابد، از جمله موارد زیر:

۱. به خوبی شناخته شده است که پرتوهای یونیزه کننده مانند اشعه ایکس، اشعه گاما و تابش ذرات مواد رادیواکتیو و حتی اشعه ماوراء بنفش می‌تواند افراد را مستعد ابتلا به سرطان کند. یون‌های تشکیل شده در سلول‌های بافتی تحت تأثیر چنین تشعشعی بسیار واکنش پذیر هستند و می‌توانند رشته‌های DNA را پاره کنند و در نتیجه جهش‌های زیادی ایجاد کنند.

۲. مواد شیمیایی از انواع خاصی نیز تمایل زیادی برای ایجاد جهش دارند. مدت‌ها پیش کشف شد که مشتقات مختلف رنگ آنیلین احتمالاً باعث سرطان می‌شوند، بنابراین کارگران کارخانه‌های شیمیایی که چنین موادی را تولید می‌کنند، اگر محافظت نشده باشند، مستعد ابتلا به سرطان هستند. مواد شیمیایی که می‌توانند باعث جهش شوند، سرطان زا نامیده می‌شوند. مواد سرطان زا که در حال حاضر بیشترین تعداد مرگ و میر را ایجاد می‌کنند، در دود سیگار هستند. آنها باعث حدود یک چهارم مرگ و میرهای ناشی از سرطان می‌شوند.

۳. محرک‌های فیزیکی نیز می‌توانند منجر به سرطان شوند، مانند ساییدگی مداوم پوشش‌های روده توسط برخی از انواع غذا. آسیب به بافت‌ها منجر به جایگزینی سریع میتوزی سلول‌ها می‌شود. هرچه سرعت میتوز بیشتر باشد، احتمال جهش بیشتر می‌شود.

۴. در بسیاری از خانواده‌ها، تمایل ارثی قوی به سرطان وجود دارد. این امر از این واقعیت ناشی می‌شود که بیشتر سرطان‌ها قبل از وقوع سرطان به یک جهش نیاز ندارند، بلکه به دو یا چند جهش نیاز دارند. در خانواده‌هایی که به ویژه مستعد ابتلا به سرطان هستند، فرض بر این است که یک یا چند ژن سرطانی قبلاً در ژنوم ارثی جهش یافته اند. بنابراین، قبل از اینکه سرطان شروع به رشد کند، باید جهش‌های اضافی بسیار کمتری در چنین اعضای خانواده رخ دهد.

۵. در حیوانات آزمایشگاهی، انواع خاصی از ویروس‌ها می‌توانند باعث ایجاد انواع سرطان از جمله سرطان خون شوند. این معمولاً به یکی از دو روش منجر می‌شود. در مورد ویروس‌های DNA، رشته DNA ویروس می‌تواند مستقیماً خود را به یکی از کروموزوم‌ها وارد کند و در نتیجه جهشی ایجاد کند که منجر به سرطان می‌شود. در مورد ویروس‌های RNA، برخی از این‌ها آنزیمی‌به نام رونوشت معکوس را با خود حمل می‌کنند که باعث رونویسی DNA از RNA می‌شود. سپس DNA رونویسی شده خود را به ژنوم سلول حیوانی وارد می‌کند و منجر به سرطان می‌شود.

ویژگی مهاجم سلول سرطانی

تفاوت‌های عمده بین سلول سرطانی و سلول طبیعی به شرح زیر است: (۱) سلول سرطانی محدودیت‌های معمول رشد سلولی را رعایت نمی‌کند. دلیل این امر این است که احتمالاً این سلول‌ها به همه عوامل رشدی که برای رشد سلول‌های طبیعی ضروری هستند نیاز ندارند. (۲) سلول‌های سرطانی اغلب کمتر از سلول‌های طبیعی به یکدیگر چسبیده اند. بنابراین، آنها تمایل دارند در بافت‌ها سرگردان شوند، وارد جریان خون شوند و در سراسر بدن منتقل شوند، جایی که آنها را برای رشد سرطانی جدید تشکیل می‌دهند. (۳) برخی از سرطان‌ها همچنین عوامل رگ‌زایی تولید می‌کنند که باعث می‌شود بسیاری از رگ‌های خونی جدید به سرطان تبدیل شوند، بنابراین مواد مغذی مورد نیاز برای رشد سرطان را تامین می‌کنند.

چرا سلول‌های سرطانی می‌کشند؟

پاسخ به این سوال معمولا ساده است. بافت سرطانی برای جذب مواد مغذی با بافت‌های طبیعی رقابت می‌کند. از آنجایی که سلول‌های سرطانی به طور نامحدود به تکثیر ادامه می‌دهند و تعداد آنها روز به روز چند برابر می‌شود، سلول‌های سرطانی به زودی اساساً تمام مواد مغذی موجود برای بدن یا بخش ضروری بدن را می‌طلبند. در نتیجه بافت‌های طبیعی به تدریج دچار مرگ تغذیه ای می‌شوند.

کتاب درسی فیزیولوژی پزشکی گایتون و‌ هال، ویرایش دوازدهم فصل ۳

---

---

---

---

کلیک کنید «بیبلیوگرافی: فهرست کتب مربوطه»

Alberts B., Johnson A., Lewis J., et al. Molecular Biology of the Cell, ed 5. New York: Garland Science, 2008.

Aranda A., Pascal A. Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev. ۲۰۰۱;۸۱:۱۲۶۹.

Brodersen P., Voinnet O. Revisiting the principles of microRNA target recognition and mode of action. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۱۴۱.

Cairns B.R. The logic of chromatin architecture and remodelling at promoters. Nature. ۲۰۰۹;۴۶۱:۱۹۳.

Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. ۲۰۰۹;۱۳۶:۶۴۲.

Castanotto D., Rossi J.J. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۲۶.

Cedar H., Bergman Y. Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۲۹۵.

Croce C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۷۰۴.

Frazer K.A., Murray S.S., Schork N.J., et al. Human genetic variation and its contribution to complex traits. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۲۴۱.

Fuda N.J., Ardehali M.B., Lis J.T. Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo. Nature. ۲۰۰۹;۴۶۱:۱۸۶.

Hahn S. Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery. Nat Struct Mol Biol. ۲۰۰۴;۱۱:۳۹۴.

Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., et al. Mechanisms of change in gene copy number. Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۵۵۱.

Hoeijmakers J.H. DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med. ۲۰۰۹;۳۶۱:۱۴۷۵.

Hotchkiss R.S., Strasser A., McDunn J.E., et al. Cell death. N Engl J Med. ۲۰۰۹;۳۶۱:۱۵۷۰.

Jinek M., Doudna J.A. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۰.

Jockusch B.M., Hüttelmaier S., Illenberger S. From the nucleus toward the cell periphery: a guided tour for mRNAs. News Physiol Sci. ۲۰۰۳;۱۸:۷.

Kim V.N., Han J., Siomi M.C. Biogenesis of small RNAs in animals. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۱۲۶.

Misteli T., Soutoglou E. The emerging role of nuclear architecture in DNA repair and genome maintenance. Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۰:۲۴۳.

Moazed D. Small RNAs in transcriptional gene silencing and genome defence. Nature. ۲۰۰۹;۴۵۷:۴۱۳.

Siller K.H., Doe C.Q. Spindle orientation during asymmetric cell division. Nat Cell Biol. ۲۰۰۹;۱۱:۳۶۵.

Sims R.J.3rd, Reinberg D. Is there a code embedded in proteins that is based on post-translational modifications? Nat Rev Mol Cell Biol. ۲۰۰۸;۹:۸۱۵.

Stappenbeck T.S., Miyoshi H. The role of stromal stem cells in tissue regeneration and wound repair. Science. ۲۰۰۹;۳۲۴:۱۶۶۶.

Sutherland H., Bickmore W.A. Transcription factories: gene expression in unions? Nat Rev Genet. ۲۰۰۹;۱۰:۴۵۷.

---