آنزیم Chondroitinase ABC؛ امیدی تازه برای ترمیم آسیب مغز و نخاع
مقابله با آسیبهای مغز و نخاع با یک آنزیم طبیعی؛ امید تازه برای بازسازی بافت عصبی
آسیب مغزی و آسیب نخاعی از دشوارترین چالشهای علوم اعصاب و پزشکی ترمیمی هستند؛ زیرا سیستم عصبی مرکزی (Central Nervous System; CNS) برخلاف بسیاری از بافتهای بدن، ظرفیت محدودی برای بازسازی و ترمیم خود دارد. پس از آسیب تروماتیک مغز (Traumatic Brain Injury; TBI)، آسیب نخاعی (Spinal Cord Injury; SCI) یا سکته مغزی (Stroke)، مجموعهای از تغییرات سلولی و مولکولی در محل آسیب رخ میدهد که میتواند بازگشت عملکرد عصبی را با دشواری جدی مواجه کند.
اما در میان این پیچیدگی، دانشمندان به یک هدف درمانی بسیار جذاب رسیدهاند: اسکار گلیال (Glial Scar).
اسکار گلیال در نگاه نخست دشمن ترمیم عصبی نیست. این ساختار بخشی از پاسخ دفاعی بدن به آسیب است و در مراحل اولیه میتواند از گسترش آسیب جلوگیری کند. بااینحال، در مراحل بعدی، تجمع برخی مولکولهای موجود در آن، بهویژه پروتئوگلیکانهای کندرویتین سولفات (Chondroitin Sulfate Proteoglycans; CSPGs)، میتواند محیطی بازدارنده برای رشد آکسونها ایجاد کند. به بیان دیگر، همان سازوکاری که در ابتدا به محافظت از بافت آسیبدیده کمک میکند، ممکن است در ادامه به مانعی برای بازسازی عصبی (Neural Regeneration) تبدیل شود.
آنزیمی که میتواند سد مولکولی ترمیم عصبی را هدف بگیرد
حدود دو دهه پیش، پژوهشگران دریافتند که آنزیمی طبیعی به نام کندروایتیناز ABC (Chondroitinase ABC; ChABC) میتواند برخی از مولکولهای سازنده محیط اسکار گلیال را تجزیه کند.
این آنزیم توسط باکتری Proteus vulgaris تولید میشود و با تجزیه CSPGها، بخشی از محیط مهاری اطراف نورونها و آکسونهای آسیبدیده را تغییر میدهد. نتیجه بالقوه این فرایند، فراهمشدن شرایط مناسبتر برای رشد آکسون (Axonal Regrowth) و رشد زوائد نورونی (Neurite Outgrowth) است.
اهمیت این یافته در این است که دانشمندان الزاماً مجبور نیستند برای ترمیم سیستم عصبی، تنها به تولید نورونهای جدید متکی باشند؛ بلکه میتوانند محیطی را که مانع ترمیم است نیز تغییر دهند.
این تغییر نگاه، یکی از مفاهیم مهم در نورورژنراسیون (Neuroregeneration) است: گاهی برای کمک به ترمیم شبکه عصبی، ابتدا باید «سد» موجود در برابر ترمیم را برداشت.
مشکل بزرگ: آنزیم طبیعی برای بدن انسان بیش از حد شکننده است
با وجود نتایج امیدوارکننده، ChABC طبیعی یک ضعف مهم دارد: پایداری پایین.
این پروتئین در محیط طبیعی محل زندگی باکتری عملکرد مناسبی دارد، اما شرایط بدن انسان، بهویژه دمای فیزیولوژیک، برای آن چالشبرانگیز است. آنزیم میتواند تجمع پیدا کند و بهصورت تودهای درآید؛ پدیدهای که فعالیت آن را کاهش میدهد. افزون بر این، فرایندهای مربوط به آمادهسازی و رساندن پروتئین به محل آسیب نیز میتوانند باعث تخریب یا غیرفعالشدن آن شوند.
از همینجا یک پرسش اساسی شکل گرفت:
آیا میتوان خود آنزیم را بازطراحی کرد تا در بدن پایدارتر بماند، اما همچنان فعالیت زیستی خود را حفظ کند؟
پاسخ پژوهشگران، یک «بله» بسیار مهم بود.
وقتی هوش محاسباتی به کمک زیستشناسی آمد
گروهی از پژوهشگران دانشگاه تورنتو و دانشگاه میشیگان به جای آنکه صرفاً به روشهای انتقال و محافظت از آنزیم متوسل شوند، ساختار خود پروتئین را هدف قرار دادند.
آنها با استفاده از شیمی محاسباتی (Computational Chemistry) و الگوریتمهای رایانهای، اثر جایگزینی اسیدهای آمینه مختلف را بر پایداری پروتئین بررسی کردند. این رویکرد که با مفهوم طراحی اجماعی (Consensus Design) مرتبط است، به پژوهشگران اجازه داد فضای عظیم انتخابهای ممکن برای تغییر ساختار پروتئین را محدود کنند.
نتیجه، طراحی چند گونه جدید از آنزیم بود.
در میان آنها، گونهای که با نام ChABC-37 شناخته میشود، دارای ۳۷ جایگزینی اسید آمینه بود و توانست همزمان ویژگیهای مهمی مانند پایداری و فعالیت آنزیمی را بهبود دهد.
در مطالعه منتشرشده در Science Advances در سال ۲۰۲۰، فرم طبیعی ChABC بیشتر فعالیت خود را در حدود ۲۴ ساعت از دست میداد؛ درحالیکه فرم بازطراحیشده میتوانست تا حدود ۷ روز فعال باقی بماند. (U of T Engineering News)
این اختلاف، صرفاً یک تغییر آزمایشگاهی کوچک نیست؛ زیرا در پزشکی ترمیمی، پایداری پروتئین درمانی میتواند یکی از عوامل تعیینکننده در امکان استفاده مؤثر از آن باشد.
از «ترمیم بافت» تا مهندسی محیط عصبی
یکی از جذابترین جنبههای این پژوهش، ترکیب مهندسی پروتئین، زیستشناسی سلولی، علوم اعصاب و سامانههای دارورسانی است.
پژوهشگران علاوه بر بازطراحی آنزیم، روی روشهایی برای رساندن و آزادسازی کنترلشده آن در محل آسیب نیز کار کردهاند. برای نمونه، استفاده از هیدروژلهای تزریقی (Injectable Hydrogels) میتواند امکان آزادسازی پایدارتر آنزیم در محیط آسیبدیده را فراهم کند. پژوهشهای بعدی نیز فعالیت این فرم مهندسیشده را در مدلهای حیوانی سکته مغزی بررسی کردهاند.
در واقع، مسیر پژوهش از یک سؤال ساده فراتر رفته است:
چگونه میتوان محیط آسیبدیده مغز یا نخاع را از یک محیط ضدترمیم به محیطی مساعد برای بازسازی تبدیل کرد؟
این پرسش در قلب پزشکی بازساختی عصبی (Neural Regenerative Medicine) قرار دارد.
آیا این آنزیم میتواند روزی آسیب نخاعی و سکته مغزی را درمان کند؟
هنوز باید با احتیاط سخن گفت.
ChABC مهندسیشده در حال حاضر یک درمان استاندارد و تأییدشده برای بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، آسیب مغزی یا سکته مغزی نیست. بخش مهمی از شواهد این حوزه همچنان از مطالعات پیشبالینی و مدلهای حیوانی به دست آمده است.
بااینحال، مسیر پژوهش بهطور جدی ادامه یافته است. برای مثال، مطالعات جدیدتر روی فرم بازطراحیشده ChABC و سامانههای دارورسانی پایدار آن در مغز آسیبدیده از سکته و نخاع آسیبدیده انجام شدهاند.
این نکته اهمیت فراوانی دارد: موفقیت در مدل حیوانی به معنای موفقیت قطعی در انسان نیست، اما نشان میدهد که هدف زیستی، مهندسی پروتئین و راهبرد دارورسانی ارزش ادامه تحقیقات را دارند.
آیندهای که شاید از اصلاح محیط مغز آغاز شود
شاید بزرگترین پیام این پژوهش آن باشد که برای بازسازی سیستم عصبی، همیشه لازم نیست مستقیماً نورون جدید بسازیم.
گاهی کافی است مانعی را که در برابر بازسازی قرار گرفته است، دقیقتر بشناسیم و آن را هدف قرار دهیم.
Chondroitinase ABC نمونهای چشمگیر از همین تفکر است: یک آنزیم طبیعی با منشأ باکتریایی، با کمک مهندسی پروتئین (Protein Engineering) و طراحی محاسباتی پروتئین (Computational Protein Design) بازطراحی شده تا بتواند در شرایط دشوارتر، پایداری و فعالیت خود را حفظ کند.
اگر پژوهشهای آینده بتوانند این رویکرد را از مدلهای آزمایشگاهی و حیوانی به درمان ایمن و مؤثر در انسان منتقل کنند، شاید روزی بتوان بخشی از موانع مولکولی موجود در مسیر ترمیم مغز و نخاع را هدف گرفت و ظرفیت طبیعی سیستم عصبی برای انعطافپذیری عصبی (Neuroplasticity) و بازسازی را بیشتر به کار گرفت.
این داستان هنوز به پایان نرسیده است؛ اما نشان میدهد که آینده نورورژنراسیون ممکن است نه فقط در ساختن سلولهای عصبی جدید، بلکه در بازطراحی محیطی که سلولهای عصبی در آن تلاش میکنند دوباره رشد کنند نهفته باشد.
