دعای مطالعه [ نمایش ]
بِسْمِ الله الرَّحْمنِ الرَّحیمِ
اَللّهُمَّ اَخْرِجْنى مِنْ ظُلُماتِ الْوَهْمِ
خدایا مرا بیرون آور از تاریکىهاى وهم،
وَ اَکْرِمْنى بِنُورِ الْفَهْمِ
و به نور فهم گرامى ام بدار،
اَللّهُمَّ افْتَحْ عَلَیْنا اَبْوابَ رَحْمَتِکَ
خدایا درهاى رحمتت را به روى ما بگشا،
وَانْشُرْ عَلَیْنا خَزائِنَ عُلُومِکَ بِرَحْمَتِکَ یا اَرْحَمَ الرّاحِمینَ
و خزانههاى علومت را بر ما باز کن به امید رحمتت اى مهربانترین مهربانان.
| ۴۹۶ | Overview |
| ۴۹۶ | Phenomenology of Sleep |
| ۴۹۷ | Maintenance of Wakefulness |
| ۵۰۰ | Transition from Wakefulness to NREM Sleep |
| ۵۰۲ | Regulation of REM Sleep |
| ۵۰۴ | Circadian Rhythms |
| ۵۰۸ | Sleep and Memory |
| ۵۰۹ | Astrocytes and Brain Homeostasis During Sleep |
| ۵۱۰ | Sleep and Aging |
| ۵۱۱ | Sleep and Circadian Rhythms in Neurodegenerative Dementias |
| ۵۱۱ | Narcolepsy |
| ۵۱۲ | REM Sleep Behavior Disorder |
| ۵۱۲ | Sleep Manifestations of Other Autoimmune and Neurodegenerative Disorders |
| ۵۱۳ | Key Points |
| مرور کلی | ۴۹۶ |
| پدیدارشناسی خواب | ۴۹۶ |
| حفظ بیداری | ۴۹۷ |
| انتقال از بیداری به خواب NREM | ۵۰۰ |
| تنظیم خواب REM | ۵۰۲ |
| ریتم‌های شبانه روزی | ۵۰۴ |
| خواب و حافظه | ۵۰۸ |
| آستروسیت‌ها و هوموستازی مغز در طول خواب | ۵۰۹ |
| خواب و پیری | ۵۱۰ |
| خواب و ریتم‌های شبانه روزی در دمانس‌های نورودژنراتیو | ۵۱۱ |
| نارکولپسی | ۵۱۱ |
| اختلال رفتار خواب REM | ۵۱۲ |
| تظاهرات خواب در سایر اختلالات نورودژنراتیو و خودایمنی | ۵۱۲ |
| نکات کلیدی | ۵۱۳ |
OVERVIEW
مرور کلی
Wake and sleep states are defined by changes in behavior associated with concomitant changes in electrocortical activity reflected in the electroencephalogram (EEG) and changes in motor and autonomic functions (Figure 27.1). The control of the wake-sleep cycle primarily depends on glutamatergic and GABAergic neurons distributed in the basal forebrain, hypothalamus, thalamus, and brainstem. The activity of these neurons is modulated in a state- dependent manner by cholinergic, monoaminergic, and peptidergic inputs. (1, 2) The two primary triggers of sleep are homeostatic sleep “pressure” produced by periods of wakefulness or sleep deprivation, and circadian influences from the suprachiasmatic nucleus (SCN). Sleep promotes memory consolidation and clearance of brain metabolites and interacts with other homeostatic mechanisms, such as thermoregulation. Sleep disturbances are a major manifestation of neurologic disorders, including neurodegenerative, autoimmune, and focal brainstem or hypothalamic disorders. The aims of this chapter are to review: (1) areas involved in maintenance of wakefulness; (2) mechanisms that trigger onset of sleep; (3) the control of REM sleep and its associated phenomena; (4) the roles of the SCN in circadian rhythms; (5) the relationship between sleep and memory, and its age-dependent changes; and (6) primary disorders of sleep regulation.
حالت‌های بیداری و خواب با تغییرات رفتار مرتبط با تغییرات همزمان در فعالیت الکتروکورتیکال منعکس شده در الکتروانسفالوگرام (EEG) و تغییرات در عملکردهای حرکتی و اتونومیک تعریف می‌شوند (شکل ۲۷.۱). کنترل چرخه بیداری-خواب عمدتاً به نورون‌های گلوتاماترژیک و گاباارژیک بستگی دارد که در قاعده مغز قدامی، هیپوتالاموس، تالاموس و ساقه مغز توزیع شده‌اند. فعالیت این نورون‌ها به روشی وابسته به حالت توسط ورودی‌های کولینرژیک، مونوآمینرژیک و پپتیدرژیک تعدیل می‌شود. دو محرک اصلی خواب عبارتند از «فشار» خواب هوموستاتیک ناشی از دوره‌های بیداری یا محرومیت از خواب، و تأثیرات شبانه‌روزی ناشی از هسته سوپراکیاسماتیک (SCN). خواب باعث تقویت حافظه و پاکسازی متابولیت‌های مغز می‌شود و با سایر مکانیسم‌های هوموستاتیک مانند تنظیم حرارت در تعامل است. اختلالات خواب یکی از تظاهرات اصلی اختلالات عصبی از جمله اختلالات عصبی، خودایمنی و کانونی ساقه مغز یا هیپوتالاموس است. اهداف این فصل مروری بر موارد زیر است: (۱) حوزه‌های مربوط به حفظ بیداری. (۲) مکانیسم‌هایی که باعث شروع خواب می‌شوند. (۳) کنترل خواب REM و پدیده‌های مرتبط با آن. (۴) نقش SCN در ریتم‌های شبانه روزی. (۵) رابطه بین خواب و حافظه و تغییرات وابسته به سن آن. و (۶) اختلالات اولیه تنظیم خواب.
PHENOMENOLOGY OF SLEEP
پدیدارشناسی خواب
During wakefulness the EEG shows low-amplitude, fast frequencies, and the EMG shows variable amounts of muscle activity. Brain activity during sleep is characterized by circuit-specific oscillations, including spindles, theta waves, and slow waves, which are nested in thalamocortical or hippocampal networks. (3)
در طول بیداری EEG فرکانس‌های کم دامنه و سریع را نشان می‌دهد و EMG مقادیر متغیری از فعالیت عضلانی را نشان می‌دهد. فعالیت مغز در طول خواب با نوسانات مدار خاص از جمله دوک‌ها، امواج تتا و امواج آهسته مشخص می‌شود که در شبکه‌های تالاموکورتیکال یا هیپوکامپ قرار دارند. (۳)
Non-rapid eye movement (NREM) sleep is associated with EEG patterns that define three stages; stage 1 (N1) at the beginning of sleep; stage 2 (N2) characterized by sleep spindles; and deep or stage 3 sleep (N3) characterized by low-frequency (0.5-2 Hz) delta waves. Sleep spindles during stage N2 are generated by interactions between the reticular nucleus (TRN) of the thalamus and thalamocortical neurons. Slow waves and delta waves in stage N3 reflect both UP and DOWN states in cortical neurons and pacemaker-activity of thalamic neurons. NREM sleep is associated with reductions of muscle tone. REM sleep is associated with low-amplitude mixed frequency in the EEG and absent muscle tone; tonic REM is interrupted by phasic phenomena characterized by brief irregular distal muscle twitches, rapid eye movements, and arousal reflected by increases in EEG frequency and muscle tone. There are also state-related changes in sympathetic and parasympathetic activity, baroreflex sensitivity, respiratory rhythm, chemosensitivity, and airway tone during sleep. (4) Whereas wakefulness and NREM sleep are often considered discrete states, arousal levels vary within these states. For example, levels of arousal vary during wakefulness and may sometimes correlate with pupil diameter. Levels of wakefulness fluctuate during the day, with a “physiological dip” in alertness in the early afternoon that correlates with a tendency for napping. Further, there is a “second wind” of alertness in the early evening, which interferes with falling asleep between 4 and 6 pm. NREM sleep is punctuated by spontaneous or stimulus-induced microarousals detected by spontaneous increase in EEG frequencies, K complexes, or delta bursts. Whereas REM sleep resembles wakefulness on the basis of the EEG, it differs from the waking state in several important aspects. Differences between REM dreaming and waking cognition are at least partly reflected in regional patterns of cerebral blood flow and glucose metabolism. For example, limbic and paralimbic areas (amygdala, hippocampus and anterior cingulate cortex) are more activated during REM sleep than during wakefulness, which may explain the emotional aspects of dreaming. Increased activity of posterior temporo-occipital cortices during REM sleep is consistent with the visual nature of dreams. In contrast, REM sleep is characterized by relative quiescence of frontoparietal associative networks, which could contribute to the lack of insight and control that is typical of dreaming. (5) Cerebral blood flow is higher during REM sleep than in NREM sleep. Dreaming may be reported in at least 50% of NREM sleep awakenings; compared with REM sleep dreams, NREM sleep experiences are shorter, less vivid, less bizarre, and less emotional and more related to current concerns.
خواب حرکت غیر سریع چشم (NREM) با الگوهای EEG مرتبط است که سه مرحله را تعریف می‌کند. مرحله ۱ (N1) در ابتدای خواب؛ مرحله ۲ (N2) که با دوک‌های خواب مشخص می‌شود. و خواب عمیق یا مرحله ۳ (N3) که با امواج دلتا با فرکانس پایین (۰.۵-۲ هرتز) مشخص می‌شود. دوک‌های خواب در مرحله N2 توسط فعل و انفعالات بین هسته شبکه ای (TRN) تالاموس و نورون‌های تالاموکورتیکال ایجاد می‌شوند. امواج آهسته و امواج دلتا در مرحله N3 هر دو حالت بالا و پایین را در نورون‌های قشر مغز و فعالیت ضربان ساز نورون‌های تالاموس منعکس می‌کنند. خواب NREM با کاهش تون عضلانی همراه است. خواب REM با فرکانس مخلوط کم دامنه در EEG و تون عضلانی وجود ندارد. REM تونیک با پدیده‌های فازی که با انقباضات نامنظم مختصر عضلانی دیستال، حرکات سریع چشم، و برانگیختگی که با افزایش فرکانس EEG و تون عضلانی منعکس می‌شود، قطع می‌شود. همچنین تغییرات مرتبط با وضعیت در فعالیت سمپاتیک و پاراسمپاتیک، حساسیت بارورفلکس، ریتم تنفسی، حساسیت شیمیایی و تن راه هوایی در طول خواب وجود دارد.(۴) در حالی که بیداری و خواب NREM اغلب حالت‌های مجزا در نظر گرفته می‌شوند، سطوح برانگیختگی در این حالت‌ها متفاوت است. برای مثال، سطوح برانگیختگی در طول بیداری متفاوت است و گاهی اوقات ممکن است با قطر مردمک همبستگی داشته باشد. سطوح بیداری در طول روز در نوسان است، با یک “افت فیزیولوژیکی” در هوشیاری در اوایل بعد از ظهر که با تمایل به چرت زدن مرتبط است. علاوه بر این، “باد دوم” هوشیاری در اوایل عصر وجود دارد که بین ساعت ۴ تا ۶ بعد از ظهر با به خواب رفتن تداخل می‌کند. خواب NREM با ریزانگیختگی‌های خود به خود یا ناشی از محرک که با افزایش خود به خود در فرکانس‌های EEG، کمپلکس‌های K یا انفجارهای دلتا شناسایی می‌شود، مشخص می‌شود. در حالی که خواب REM شبیه بیداری بر اساس EEG است، از چند جنبه مهم با حالت بیداری متفاوت است. تفاوت بین خواب REM و شناخت بیداری حداقل تا حدی در الگوهای منطقه ای جریان خون مغزی و متابولیسم گلوکز منعکس می‌شود. به عنوان مثال، نواحی لیمبیک و پارالیمبیک (آمیگدال، هیپوکامپ و قشر سینگولیت قدامی) در طول خواب REM بیشتر از هنگام بیداری فعال می‌شوند، که ممکن است جنبه‌های احساسی رویا را توضیح دهد. افزایش فعالیت قشر تمپورو-اکسیپیتال خلفی در طول خواب REM با ماهیت بصری رویاها سازگار است. در مقابل، خواب REM با سکون نسبی شبکه‌های ارتباطی جلویی پاریتال مشخص می‌شود، که می‌تواند به فقدان بینش و کنترلی که نمونه‌ای از رویا است کمک کند. (۵) جریان خون مغزی در خواب REM بیشتر از خواب NREM است. خواب دیدن ممکن است در حداقل ۵۰ درصد از بیداری‌های خواب NREM گزارش شود. در مقایسه با رویاهای خواب REM، تجارب خواب NREM کوتاه تر، کمتر واضح، کمتر عجیب و غریب، و کمتر احساسی و بیشتر مرتبط با نگرانی‌های فعلی هستند.
FIGURE 27.1 Architecture and neurochemical changes during sleep.
Wake and sleep states are defined by changes in behavior and electrophysiological associated with concomitant changes in electrocortical activity reflected in the electroencephalogram (EEG) and changes in motor and autonomic functions. VLPO, ventrolateral preoptic area.
شکل ۲۷.۱ تغییرات معماری و عصبی شیمیایی در طول خواب.
حالت‌های بیداری و خواب با تغییرات رفتاری و الکتروفیزیولوژیکی مرتبط با تغییرات همزمان در فعالیت الکتروکورتیکال منعکس‌شده در الکتروانسفالوگرام (EEG) و تغییرات در عملکردهای حرکتی و اتونومیک تعریف می‌شوند. VLPO، ناحیه پره‌اپتیک شکمی- جانبی.
The cerebellum also shows changes of activity during sleep. The functional connectivity between the cerebellum and the cerebral cortex is generally decreased during N3 stage; cerebellar activity is increased in REM compared to NREM sleep. (6)
مخچه نیز در طول خواب تغییراتی در فعالیت خود نشان می‌دهد. اتصال عملکردی بین مخچه و قشر مخ به طور کلی در مرحله N3 کاهش می‌یابد. فعالیت مخچه در REM در مقایسه با خواب NREM افزایش می‌یابد. (۶)
MAINTENANCE OF WAKEFULNESS
حفظ بیداری
Several neurochemical systems promote arousal and fast cortical activity typical of wakefulness. Brainstem wake-promoting pathways ascend through the paramedian region of the midbrain and then split into a dorsal pathway that innervates the thalamus and a large ventral pathway that innervates the hypothalamus, basal forebrain, and cortex. The dorsal pathway enables thalamic processing necessary for the content of consciousness. Patients with lesions limited to the thalamus are usually in an awake but unresponsive vegetative state. The ventral pathway via the hypothalamus and forebrain is essential for the behavioral state of wakefulness. Patients with injury affecting this pathway have difficulty staying awake.
چندین سیستم عصبی شیمیایی، تحریک و فعالیت سریع قشر مغزی معمولی بیداری را ترویج می‌کنند. مسیرهای تحریک کننده بیداری ساقه مغز از طریق ناحیه پارادین مغز میانی بالا می‌روند و سپس به یک مسیر پشتی که تالاموس را عصب می‌کند و یک مسیر شکمی‌بزرگ که هیپوتالاموس، قاعده مغز قدامی و قشر مغز را عصب می‌دهد تقسیم می‌شود. مسیر پشتی پردازش تالاموس لازم برای محتوای آگاهی را امکان پذیر می‌کند. بیماران با ضایعات محدود به تالاموس معمولاً در حالت رویشی بیدار هستند اما پاسخ نمی‌دهند. مسیر شکمی‌از طریق هیپوتالاموس و پیش مغز برای حالت رفتاری بیداری ضروری است. بیماران مبتلا به آسیبی که این مسیر را تحت تأثیر قرار می‌دهد، در بیدار ماندن مشکل دارند.
Brainstem Arousal Nuclei
هسته‌های برانگیختگی ساقه مغز
The brainstem contains several groups of glutamatergic, cholinergic, and monoaminergic neurons that change their firing pattern during the wake-sleep cycle (Figure 27.2). These neurons are active during wakefulness and decrease their firing before onset of NREM sleep. This activity reflects the antagonistic influence of excitatory inputs from orexin (ORX, also known as hypocretin) neurons in the posterior lateral hypothalamus maintaining wakefulness and inhibitory inputs from GABAergic neurons in the preoptic region triggering NREM sleep. (1, 2, 7)
ساقه مغز شامل چندین گروه از نورون‌های گلوتاماترژیک، کولینرژیک و مونوآمینرژیک است که الگوی شلیک خود را در طول چرخه بیداری-خواب تغییر می‌دهند (شکل ۲۷.۲). این نورون‌ها در هنگام بیداری فعال هستند و شلیک خود را قبل از شروع خواب NREM کاهش می‌دهند. این فعالیت نشان‌دهنده تأثیر متضاد ورودی‌های تحریکی از نورون‌های اورکسین (ORX، همچنین به عنوان هیپوکرتین) در هیپوتالاموس جانبی خلفی است که بیداری و ورودی‌های مهاری نورون‌های GABAergic را در ناحیه پیش‌اپتیکی که خواب NREM را آغاز می‌کند، حفظ می‌کند. (۱، ۲، ۷)
FIGURE 27.2 Areas involved in maintenance of wakefulness.
The brainstem contains several groups of glutamatergic, cholinergic, and monoaminergic neurons that change their firing pattern during the wake-sleep cycle. They include neurons in the basal forebrain releasing acetylcholine (ACh), GABA, or glutamate (Glu). Neurons in the parabrachial nucleus releasing Glu activate the basal forebrain and may be critical for maintenance of wakefulness. The pedunculopontine tegmental nucleus sends cholinergic projections of the intralaminar thalamic nuclei that activate the cortex via widespread glutamatergic projections. Monoaminergic arousal-promoting neurons including noradrenergic (NE) neurons of the locus coeruleus, serotonergic (5-HT) neurons of the dorsal raphe, and dopaminergic (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA). The posterior lateral hypothalamus contains histaminergic (HA) neurons of the tuberomammillary nucleus; orexin/ hypocretin neurons that promote arousal both directly and via other arousal nuclei; and GABAergic neurons that inhibit several sleep-promoting regions.
شکل ۲۷.۲ مناطق درگیر در حفظ بیداری. ساقه مغز شامل چندین گروه از نورون‌های گلوتاماترژیک، کولینرژیک و مونوآمینرژیک است که الگوی شلیک خود را در طول چرخه بیداری-خواب تغییر می‌دهند. آنها شامل نورون‌هایی در پیش مغز پایه هستند که استیل کولین (ACh)، گابا یا گلوتامات (Glu) آزاد می‌کنند. نورون‌های موجود در هسته parabrachial که Glu را آزاد می‌کنند، قاعده مغز قدامی را فعال می‌کنند و ممکن است برای حفظ بیداری حیاتی باشند. هسته تگمنتال پدانکولوپونتین پروجکشن‌های کولینرژیک هسته‌های تالاموس داخل لایه ای را ارسال می‌کند که از طریق برآمدگی‌های گلوتاماترژیک گسترده قشر را فعال می‌کند. نورون‌های محرک برانگیختگی مونوآمینرژیک شامل نورون‌های نورآدرنرژیک (NE) لوکوس سرولئوس، نورون‌های سروتونرژیک (۵-HT) رافه پشتی و نورون‌های دوپامینرژیک (DA) ناحیه تگمنتال شکمی(VTA). هیپوتالاموس جانبی خلفی حاوی نورون‌های هیستامینرژیک (HA) هسته توبرومامیلاری است. نورون‌های اورکسین/هیپوکرتین که برانگیختگی را هم به طور مستقیم و هم از طریق دیگر هسته‌های برانگیختگی تحریک می‌کنند. و نورون‌های GABAergic که چندین ناحیه خواب را مهار می‌کنند.
The parabrachial nucleus (PB) in the dorsolateral pons contains glutamatergic neurons that project to the forebrain and have a major role in arousal. (8) Neurons in the medial PB heavily innervate the basal forebrain, which in turn provides arousal signals to the cerebral cortex. Brainstem lesions affecting the PB region and surrounding areas are associated with coma in humans. (9) Glutamatergic neurons of the external lateral PB that also express calcitonin gene- related peptide are activated by hypercapnia and mediate hypercapnia arousal, (10, 11) which has important implications for sleep apnea.
هسته parabrachial (PB) در پون پشتی جانبی حاوی نورون‌های گلوتاماترژیک است که به سمت جلوی مغز حرکت می‌کنند و نقش عمده‌ای در برانگیختگی دارند. (۸) نورون‌ها در PB داخلی به شدت قاعده مغز قدامی را عصب می‌کنند، که به نوبه خود سیگنال‌های برانگیختگی را به قشر مغز می‌دهد. ضایعات ساقه مغز که بر ناحیه PB و نواحی اطراف آن تأثیر می‌گذارد با کما در انسان همراه است. (۹) نورون‌های گلوتاماترژیک PB جانبی خارجی که پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین را نیز بیان می‌کنند، توسط هیپرکاپنیا فعال می‌شوند و برانگیختگی هیپرکاپنیا را واسطه می‌کنند، (۱۰، ۱۱) که پیامدهای مهمی‌برای آپنه خواب دارد.
The pedunculopontine tegmental nucleus (PPN/PPT) contains cholinergic, glutamatergic, and GABAergic neurons that provide input to the thalamus, targeting primarily intralaminar nuclei that project diffusely to the cortex. Both cholinergic and glutamatergic PPN/PPT inputs to the thalamus promote thalamocortical activation, manifested by cortical gamma oscillations and EEG desynchronization. Cholinergic inputs promote tonic firing in thalamocortical neurons via nicotinic and M1 muscarinic receptors and inhibit neurons in the TRN via M2 receptors. The response of cholinergic PPN neurons to sensory stimulation is only transient whereas glutamatergic PPN neurons maintain a high discharge their more substantial role in maintaining cortical activation. (12,13)
هسته تگمنتال پدانکولوپونتین (PPN/PPT) حاوی نورون‌های کولینرژیک، گلوتاماترژیک و GABAergic است که ورودی تالاموس را فراهم می‌کنند و عمدتاً هسته‌های داخل لایه‌ای را هدف قرار می‌دهند که به طور پراکنده به قشر مغز می‌رسند. هر دو ورودی PPN/PPT کولینرژیک و گلوتاماترژیک به تالاموس باعث فعال شدن تالاموکورتیکال می‌شوند که با نوسانات گامای قشر مغز و عدم هماهنگی EEG آشکار می‌شود. ورودی‌های کولینرژیک، شلیک تونیک را در نورون‌های تالاموکورتیکال از طریق گیرنده‌های موسکارینی نیکوتین و M1 تقویت می‌کنند و از طریق گیرنده‌های M2، نورون‌ها را در TRN مهار می‌کنند. پاسخ نورون‌های PPN کولینرژیک به تحریک حسی فقط گذرا است در حالی که نورون‌های گلوتاماترژیک PPN تخلیه بالایی را حفظ می‌کنند که نقش مهم‌تری در حفظ فعال‌سازی قشر مغز دارند. (۱۲،۱۳)
Monoaminergic arousal-promoting neurons include noradrenergic (NE) neurons of the locus coeruleus (LC), serotonergic neurons of the dorsal raphe (DR), and dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA). These neurons promote arousal via several mechanisms. For example, the LC-NE system promotes arousal via α۲ receptor-mediated inhibition of sleep-active neurons in the preoptic area, α۱- and β-receptor-mediated activation of local GABAergic neurons in this region, al receptor mediated activation of cholinergic neurons of the basal forebrain, and α۱ and β adrenergic receptors in the thalamus, hypothalamus, and cerebral cortex. Clonidine, which activates inhibitory α۲ autoreceptors in LC neurons, reduces LC firing and has sedating effects. A recent study in humans with a loss-of-function mutation of the gene encoding β۱ receptors that resulted in reduced need to sleep led to identification of wake-active neurons in the dorsal pons that express this receptor and were affected by the mutation. (14) Dopaminergic neurons of the VTA may promote wakefulness especially under conditions of high motivation. Drugs that increase dopamine signaling, such as amphetamines and modafinil, strongly promote wakefulness.
نورون‌های محرک برانگیختگی مونوآمینرژیک شامل نورون‌های نورآدرنرژیک (NE) لوکوس سرولئوس (LC)، نورون‌های سروتونرژیک رافه پشتی (DR) و نورون‌های دوپامینرژیک ناحیه تگمنتال شکمی(VTA) هستند. این نورون‌ها برانگیختگی را از طریق مکانیسم‌های مختلفی افزایش می‌دهند. به عنوان مثال، سیستم LC-NE برانگیختگی را از طریق مهار با واسطه گیرنده α۲ نورون‌های فعال خواب در ناحیه پیش‌اپتیک، فعال‌سازی با واسطه گیرنده α۱ و β نورون‌های محلی GABAergic در این ناحیه، فعال‌سازی با واسطه گیرنده‌های آلفا نورون‌های کولینرژیک افزایش می‌دهد. از پیش مغز پایه و گیرنده‌های α۱ و β آدرنرژیک در تالاموس، هیپوتالاموس و قشر مغز. کلونیدین، که گیرنده‌های بازدارنده α۲ را در نورون‌های LC فعال می‌کند، شلیک LC را کاهش می‌دهد و اثرات آرام بخشی دارد. یک مطالعه اخیر در انسان با جهش از دست دادن عملکرد ژن رمزکننده گیرنده‌های β۱ که منجر به کاهش نیاز به خواب شد، منجر به شناسایی نورون‌های فعال بیداری در پونز پشتی شد که این گیرنده را بیان می‌کنند و تحت تأثیر جهش قرار گرفتند. (۱۴) نورون‌های دوپامینرژیک VTA ممکن است بیداری را به ویژه در شرایط با انگیزه بالا افزایش دهند. داروهایی که سیگنال دهی دوپامین را افزایش می‌دهند، مانند آمفتامین‌ها و مودافینیل، به شدت بیداری را تقویت می‌کنند.
Basal Forebrain
قاعده مغز قدامی
The basal forebrain contains cholinergic, glutamatergic, and GABAergic neurons that innervate the cerebral cortex and target both pyramidal neurons and interneurons. These different groups of basal forebrain neurons make different contributions in promoting cortical activation. (15) Cholinergic neurons mainly promote fast cortical EEG activity without substantially affecting sleep/wake states. Parvalbumin- expressing fast-spiking GABAergic basal forebrain neu- rons target and inhibit local inhibitory interneurons in the cerebral cortex, thereby promoting both fast EEG activity and wakefulness. In contrast, somatostatin-expressing GABAergic neurons in the basal forebrain increase NREM sleep by inhibiting local wake-promoting cholinergic, GABAergic, and glutamatergic projection neurons. (15)
قاعده مغز قدامی حاوی نورون‌های کولینرژیک، گلوتاماترژیک و GABAergic است که قشر مغز را عصب دهی می‌کنند و هم نورون‌های هرمی‌و هم نورون‌های درونی را هدف قرار می‌دهند. این گروه‌های مختلف از نورون‌های قاعده‌ای پیش‌مغز سهم متفاوتی در ترویج فعال‌سازی قشر مغز دارند. (۱۵) نورون‌های کولینرژیک عمدتاً فعالیت سریع EEG قشر مغز را بدون تأثیر قابل‌توجهی بر وضعیت‌های خواب/بیداری ترویج می‌کنند. نورون‌های قاعده مغز قدامی گاباارژیک که به سرعت بیان می‌کنند، نورون‌های بازدارنده موضعی را در قشر مغز هدف قرار داده و آنها را مهار می‌کنند، در نتیجه باعث افزایش فعالیت سریع EEG و بیداری می‌شوند. در مقابل، نورون‌های گابا ارژیک بیان‌کننده سوماتوستاتین در قاعده مغز قدامی، خواب NREM را با مهار نورون‌های برون‌افکنی کولینرژیک، گابا و گلوتاماترژیک که باعث افزایش بیداری می‌شوند، افزایش می‌دهند. (۱۵)
Hypothalamic Arousal Systems
سیستم‌های برانگیختگی هیپوتالاموس
The posterior lateral hypothalamus contains several groups of neurons that are critical for maintenance of the awake state (Figure 27.3). Injury to this region often causes severe sleepiness. At least three neuronal groups in the posterior lateral hypothalamus have an important role in maintenance of wakefulness: histaminergic neurons of the tuberomammillary nucleus (TMN); ORX (hypocretin) neurons; and GABAergic neurons. Histamine promotes wakefulness by several mechanisms. (16) Via H1 receptors, it activates the cerebral cortex, thalamus, and several wake-promoting brainstem neurons and also activates GABAergic inhibitory neurons in the sleep-promoting preoptic area. The relevance of H1 receptors in promoting wakefulness explains the sleep-promoting effects of H1 receptor antagonists such as diphenhydramine and doxepin. (17) In contrast, presynaptic H3 receptors inhibit the release of histamine and other wake-promoting neurotransmitters. Pitolisant is a histamine H3 receptor antagonist/inverse agonist that triggers a long-lasting activation of histaminergic neurons and has been approved for treatment of narcolepsy.
هیپوتالاموس جانبی خلفی شامل چندین گروه نورون است که برای حفظ حالت بیداری حیاتی هستند (شکل ۲۷.۳). آسیب به این ناحیه اغلب باعث خواب آلودگی شدید می‌شود. حداقل سه گروه عصبی در هیپوتالاموس جانبی خلفی نقش مهمی‌در حفظ بیداری دارند: نورون‌های هیستامینرژیک هسته توبرومامیلاری (TMN). نورون‌های ORX (هیپوکرتین)؛ و نورون‌های GABAergic. هیستامین با مکانیسم‌های مختلفی بیداری را تقویت می‌کند. (۱۶) از طریق گیرنده‌های H1، قشر مغز، تالاموس و چندین نورون ساقه مغز را فعال می‌کند و همچنین نورون‌های بازدارنده GABAergic را در ناحیه پیش‌بینی خواب فعال می‌کند. ارتباط گیرنده‌های H1 در ارتقای بیداری، اثرات خواب‌آور آنتاگونیست‌های گیرنده H1 مانند دیفن هیدرامین و دوکسپین را توضیح می‌دهد. (۱۷) در مقابل، گیرنده‌های H3 پیش سیناپسی از آزاد شدن هیستامین و سایر انتقال دهنده‌های عصبی تحریک کننده بیداری جلوگیری می‌کنند. پیتولیزانت یک آنتاگونیست/آگونیست معکوس گیرنده هیستامین H3 است که باعث فعال شدن طولانی مدت نورون‌های هیستامینرژیک می‌شود و برای درمان نارکولپسی تایید شده است.
FIGURE 27.3 Orexin system and its effectors.
Orexin/hypocretin neurons are active during wakefulness, particularly during active wakefulness in response to stress, homeostatic challenges, and reward. They fire less during quiet wakefulness and very little during NREM or REM sleep. Orexin neurons heavily innervate and activate several regions that promote arousal, including the basal forebrain and brainstem cholinergic and monoaminergic nuclei. These effects are mediated by orexin 1 (OXIR, orexin A) and orexin2 (OX2R, orexin B) receptors.
شکل ۲۷.۳ سیستم اورکسین و عوامل آن. نورون‌های اورکسین/هیپوکرتین در طول بیداری فعال هستند، به ویژه در هنگام بیداری فعال در پاسخ به استرس، چالش‌های هوموستاتیک و پاداش. آنها در هنگام بیداری آرام کمتر شلیک می‌کنند و در طول خواب NREM یا REM بسیار کم شلیک می‌کنند. نورون‌های اورکسین به‌شدت چندین ناحیه را فعال می‌کنند که برانگیختگی را تقویت می‌کنند، از جمله هسته‌های کولینرژیک و مونوآمینرژیک قاعده مغز قدامی‌و ساقه مغز. این اثرات توسط گیرنده‌های orexin 1 (OXIR، orexin A) و orexin2 (OX2R، orexin B) واسطه می‌شوند.
Orexin/hypocretin neurons are scattered across the lateral hypothalamus and include two separate groups, one located around the fornix and the other in the lateral hypothalamic area. These neurons are active during wakefulness, particularly during active wakefulness in response to stress, homeostatic challenges, and reward. They fire less during quiet wakefulness and very little during NREM or REM sleep. Orexin neurons heavily innervate and activate sev- eral regions that promote arousal, including the basal fore- brain and brainstem cholinergic and monoaminergic nuclei (Figure 27.3). These effects are mediated by orexin 1 (OX1R, orexin A) and orexin 2 (OX2R, orexin B) receptors. Via this mechanism, ORX stabilizes wakefulness and orchestrates REM sleep physiology. (18) Orexin neurons also release glutamate locally, triggering a local feedforward autoexcitatory circuit that maintains ORX neuron activity. (19) They may also co-release dynorphin, which inhibits local GABAergic neurons via K-opioid receptors. These local circuits allow maintenance of extracellular ORX levels promoting prolonged maintenance of wakefulness. Suvorexant blocks both OX1 and OX2 receptors and is approved for treatment of insomnia. (17) In addition to their role in maintenance of wakefulness, ORX neurons participate in mechanisms of reward and motivation via projections to the VTA, and promote autonomic and respiratory responses during active behavioral states and stress via projections to the hypothalamus and brainstem. (20) Reciprocally, ORX neurons receive inputs from brain regions that regulate sleep-wake states, circadian rhythms, reward processing, fear and anxiety, autonomic activity, and visceral sensation. For example, ORX neurons are activated by arousal promoting glutamatergic inputs from the PB. (21)
نورون‌های اورکسین/هیپوکرتین در سراسر هیپوتالاموس جانبی پراکنده شده‌اند و شامل دو گروه مجزا هستند، یکی در اطراف فورنیکس و دیگری در ناحیه هیپوتالاموس جانبی قرار دارد. این نورون‌ها در هنگام بیداری فعال هستند، به ویژه در هنگام بیداری فعال در پاسخ به استرس، چالش‌های هوموستاتیک و پاداش. آنها در هنگام بیداری آرام کمتر شلیک می‌کنند و در طول خواب NREM یا REM بسیار کم شلیک می‌کنند. نورون‌های اورکسین به‌شدت چندین نواحی را که برانگیختگی را تقویت می‌کنند، عصب می‌کنند و فعال می‌کنند، از جمله هسته‌های کولینرژیک و مونوآمینرژیک پایه پیش‌مغز و ساقه مغز (شکل ۲۷.۳). این اثرات توسط گیرنده‌های orexin 1 (OX1R, orexin A) و orexin 2 (OX2R, orexin B) واسطه می‌شوند. از طریق این مکانیسم، ORX بیداری را تثبیت می‌کند و فیزیولوژی خواب REM را هماهنگ می‌کند. (۱۸) نورون‌های اورکسین همچنین گلوتامات را به صورت موضعی آزاد می‌کنند و یک مدار خود تحریکی پیش‌خور موضعی را ایجاد می‌کنند که فعالیت نورون ORX را حفظ می‌کند. (۱۹) آنها همچنین ممکن است به طور همزمان دینورفین را آزاد کنند که از طریق گیرنده‌های K-opioid نورون‌های GABAergic محلی را مهار می‌کند. این مدارهای محلی امکان حفظ سطوح ORX خارج سلولی را فراهم می‌کنند که باعث حفظ طولانی مدت بیداری می‌شود. سوورکسانت گیرنده‌های OX1 و OX2 را مسدود می‌کند و برای درمان بی خوابی تایید شده است. (۱۷) نورون‌های ORX علاوه بر نقشی که در حفظ بیداری دارند، در مکانیسم‌های پاداش و انگیزه از طریق پیش‌بینی به VTA شرکت می‌کنند و پاسخ‌های خودمختار و تنفسی را در طول حالت‌های رفتاری فعال و استرس از طریق پیش‌بینی به هیپوتالاموس و ساقه مغز ارتقا می‌دهند. (۲۰) متقابلاً، نورون‌های ORX ورودی‌هایی را از نواحی مغز دریافت می‌کنند که حالت‌های خواب و بیداری، ریتم‌های شبانه‌روزی، پردازش پاداش، ترس و اضطراب، فعالیت خودمختار و احساس احشایی را تنظیم می‌کنند. برای مثال، نورون‌های ORX با تحریک ورودی‌های گلوتاماترژیک از PB فعال می‌شوند. (۲۱)
There are two populations of GABAergic neurons in the posterior lateral hypothalamus that promote wakefulness by inhibiting neuronal group that promote NREM sleep. (22) One population innervates the TRN; the second inner- vates the sleep-promoting brain in the preoptic area. The supramammillary nucleus in the posterior hypothalamus contains a group of glutamatergic neurons that produce sustained behavioral and EEG arousal as well as theta and gamma frequency EEG activity. (23)
دو گروه از نورون‌های GABAergic در هیپوتالاموس جانبی خلفی وجود دارد که با مهار گروه عصبی که خواب NREM را ترویج می‌کنند، بیداری را افزایش می‌دهند. (۲۲) یک جمعیت TRN را عصب دهی می‌کند. دوم مغز خواب آور را در ناحیه پیش بینایی درونی می‌کند. هسته فوق پستانی در هیپوتالاموس خلفی شامل گروهی از نورون‌های گلوتاماترژیک است که برانگیختگی رفتاری و EEG پایدار و همچنین فعالیت EEG فرکانس تتا و گاما را ایجاد می‌کنند. (۲۳)
TRANSITION FROM WAKEFULNESS TO
NREM SLEEP
انتقال از بیداری به خواب NREM
The transition from wakefulness to NREM sleep is regulated by two main influences: previous duration of wakefulness (homeostatic mechanism or sleep pressure) and circadian rhythms. Thermoregulation also affects this transition. There is a functional overlap among these three sleep-promoting mechanisms. Neurons that promote the transition from wakefulness to NREM sleep are primarily distributed in the preoptic area of the hypothalamus.
انتقال از بیداری به خواب NREM توسط دو تأثیر اصلی تنظیم می‌شود: مدت زمان قبلی بیداری (مکانیسم هوموستاتیک یا فشار خواب) و ریتم‌های شبانه روزی. تنظیم حرارت نیز بر این انتقال تأثیر می‌گذارد. یک همپوشانی عملکردی بین این سه مکانیسم خواب وجود دارد. نورون‌هایی که انتقال از بیداری به خواب NREM را ترویج می‌کنند، عمدتاً در ناحیه پیش‌اپتیک هیپوتالاموس توزیع می‌شوند.
Preoptic and Other Sleep-Promoting Areas
پره‌اپتیک و سایر مناطق تقویت کننده خواب
The ventrolateral preoptic area (VLPO) and median preoptic nucleus (MnPO) contain GABAergic neurons that are essential for promoting the transition from wakefulness to NREM sleep (Figure 27.4). VLPO neurons also produce the neuropeptide galanin. Both the VLPO and MnPO send inhibitory inputs to all arousal-promoting neuronal groups of the hypothalamus, basal forebrain, and brainstem. Reciprocally, arousal promoting nuclei provide in- hibitory projection to the VLPO, either directly or via local GABAergic neurons. One model proposes that the mutual inhibition between the VLPO and wake-promoting areas generates patterns of activity akin to an electrical flip-flop switch. (1) This dynamic interaction should enable rapid transitions between states and the generation of full sleep and awake states with little time spent in intermediate drowsy states.
ناحیه پریاپتیک بطنی جانبی (VLPO) و هسته پیش‌اپتیک میانی (MnPO) حاوی نورون‌های GABAergic هستند که برای ارتقای انتقال از بیداری به خواب NREM ضروری هستند (شکل ۲۷.۴). نورون‌های VLPO همچنین نوروپپتید گالانین را تولید می‌کنند. هر دو VLPO و MnPO ورودی‌های بازدارنده ای را به تمام گروه‌های عصبی محرک برانگیختگی هیپوتالاموس، پیش مغز پایه و ساقه مغز ارسال می‌کنند. متقابلاً، هسته‌های محرک برانگیختگی، به طور مستقیم یا از طریق نورون‌های GABAergic موضعی، به VLPO بازدارنده می‌شوند. یک مدل پیشنهاد می‌کند که بازداری متقابل بین VLPO و نواحی بیدارکننده، الگوهای فعالیتی شبیه یک کلید فلیپ فلاپ الکتریکی ایجاد می‌کند. (۱) این تعامل پویا باید انتقال سریع بین حالت‌ها و ایجاد حالت‌های کامل خواب و بیداری را با صرف زمان کمی‌در حالت‌های خواب‌آلود متوسط امکان‌پذیر کند.
The VLPO and MnPO are not the only sleep-promoting areas. The basal forebrain contains GABAergic neurons that produce somatostatin and increase NREM sleep via local inhibition of wake-active basal forebrain neurons. (15) There is a cluster of NREM sleep-active GABA/glyciner- gic neurons in a region located just dorsal and lateral to the facial nerve in the rostral medulla and referred to as the parafacial zone in rodents; these neurons directly inhibit glutamatergic PB neurons that project to the basal forebrain and promote wakefulness. (24) There is also a sub- population cortical GABAergic interneurons that express nitric oxide synthase, are active during NREM sleep, and may respond to homeostatic sleep drive by synchronizing slow cortical rhythms via long-range, intracortical projections. GABAergic neurons of the TRN are active during NREM sleep, are fundamental for sleep spindles in N2 stage, and contribute to slow oscillations during N3 stage.
VLPO و MnPO تنها مناطق ترویج خواب نیستند. پیش‌مغز پایه حاوی نورون‌های GABAergic است که سوماتوستاتین را تولید می‌کنند و خواب NREM را از طریق مهار موضعی نورون‌های پیش‌مغز بازال فعال بیدار می‌کنند. (۱۵) خوشه ای از نورون‌های GABA/گلیسینرژیک فعال خواب NREM در ناحیه ای وجود دارد که دقیقاً پشتی و جانبی عصب صورت در بصل النخاع قرار دارد و در جوندگان به عنوان ناحیه پارافشیال نامیده می‌شود. این نورون‌ها مستقیماً نورون‌های PB گلوتاماترژیک را که به سمت قاعده مغز قدامی حرکت می‌کنند و بیداری را تقویت می‌کنند، مهار می‌کنند. (۲۴) همچنین یک گروه نورون GABAergic قشری زیر جمعیتی وجود دارد که اکسید نیتریک سنتاز را بیان می‌کند، در طول خواب NREM فعال است و ممکن است با هماهنگ کردن ریتم‌های آهسته قشری از طریق پروجکشن‌های درون قشری دوربرد، به خواب هوموستاتیک پاسخ دهد. نورون‌های GABAergic TRN در طول خواب NREM فعال هستند، برای دوک‌های خواب در مرحله N2 اساسی هستند و به نوسانات آهسته در مرحله N3 کمک می‌کنند.
Homeostatic Mechanism of Sleep Induction
مکانیسم هوموستاتیک القای خواب
Prolonged periods of wakefulness are followed by long periods of deep NREM sleep as revealed by a rebound of slow-wave sleep activity. This homeostatic response is likely mediated by sleep-promoting substances (somnogens) that accumulate during wakefulness and act as paracrine media- tors to promote sleep. They include adenosine, prostaglandin D2, and cytokines such as interleukin-1 and tumor necrosis factor-α. The best-characterized somnogen is adenosine. Levels of adenosine increase in the setting of ATP depletion, thus representing a state of relative energy deficiency. Astrocytes and microglia may influence sleep pressure, duration, and intensity. (25) Astrocytes have multiple roles in sleep. One such role is to modulate the process of sleep homeostasis through the release of adenosine. (25, 26) Adenosine promotes sleep via A1 receptors (A1Rs) and A2 receptors (A2 Rs). The A1Rs mediate presynaptic and postsynaptic inhibition of wake-active neurons in the hypothalamus, basal forebrain, and brainstem; activation of A1Rs also inhibits local GABAergic neurons in the VLPO, thereby disinhibiting sleep-active VLPO neurons. Positron emission tomography studies in humans show increased A1R expression during sleep deprivation and normalization after recovery of sleep. (27) Activation of A2RS promotes both NREM and REM sleep by increasing VLPO neuron activity. Caffeine antagonizes both AIRs and A2RS. Studies in knockout mice indicate that its wake-promoting effects are mediated by A2 R blockade. It has been proposed that activation of A2 Rs promotes sleep by suppressing arousal, whereas AIRS mediate the homeostatic response to sleep deprivation. (28)
دوره‌های طولانی بیداری با دوره‌های طولانی خواب عمیق NREM که با بازگشت مجدد فعالیت خواب موج آهسته آشکار می‌شود، دنبال می‌شود. این پاسخ هومئوستاتیک احتمالاً توسط مواد محرک خواب (سومنوژن‌ها) که در طول بیداری تجمع می‌یابند و به عنوان واسطه‌های پاراکرین برای ارتقای خواب عمل می‌کنند، انجام می‌شود. آنها شامل آدنوزین، پروستاگلاندین D2 و سیتوکین‌هایی مانند اینترلوکین-۱ و فاکتور نکروز تومور دهنده آلفا هستند. بهترین مشخصه خواب زا آدنوزین است. سطوح آدنوزین در شرایط کاهش ATP افزایش می‌یابد، بنابراین وضعیت کمبود انرژی نسبی را نشان می‌دهد. آستروسیت‌ها و میکروگلیا ممکن است بر فشار، مدت و شدت خواب تأثیر بگذارند. (۲۵) آستروسیت‌ها نقش‌های متعددی در خواب دارند. یکی از این نقش‌ها تعدیل فرآیند هموستاز خواب از طریق آزادسازی آدنوزین است. (۲۵، ۲۶) آدنوزین خواب را از طریق گیرنده‌های A1 (A1Rs) و گیرنده‌های A2 (A2 Rs) ارتقا می‌دهد. A1Rها واسطه مهار پیش سیناپسی و پس سیناپسی نورون‌های فعال بیداری در هیپوتالاموس، پیش مغز پایه و ساقه مغز هستند. فعال‌سازی A1Rs همچنین نورون‌های GABAergic موضعی را در VLPO مهار می‌کند و در نتیجه نورون‌های VLPO فعال در خواب را مهار می‌کند. مطالعات توموگرافی گسیل پوزیترون در انسان نشان می‌دهد که بیان A1R در طول محرومیت از خواب و نرمال شدن پس از بهبودی خواب افزایش یافته است. (۲۷) فعال سازی A2RS با افزایش فعالیت نورون VLPO باعث ارتقای خواب NREM و REM می‌شود. کافئین با AIR و A2RS مخالفت می‌کند. مطالعات روی موش‌های ناک اوت نشان می‌دهد که اثرات تحریک‌کننده بیداری آن توسط محاصره A2 R انجام می‌شود. پیشنهاد شده است که فعال سازی A2 Rs با سرکوب برانگیختگی باعث افزایش خواب می‌شود، در حالی که AIRS پاسخ هوموستاتیک به محرومیت از خواب را واسطه می‌کند. (۲۸)
FIGURE 27.4 Sleep-promoting areas and their regulation.
The transition from wakefulness to NREM sleep is regulated by previous duration of wakefulness (homeostatic mechanism or sleep pressure) in part via signals such as adenosine and circadian rhythms controlled by the suprachiasmatic nucleus (SCN); as well as increase in body temperature (T). The neurons that promote the transition from wakefulness to NREM sleep are located in the ventrolateral preoptic area (VLPO) and median preoptic nucleus, which contain GABAergic neurons that send inhibitory inputs to all arousal-promoting neuronal groups of the hypothalamus, basal forebrain, and brainstem. Reciprocally, arousal promoting nuclei, including the tuberomammillary nucleus (TMN), locus coeruleus, orexin (ORX) groups, and dorsomedial nucleus of the hypothalamus (DMH), provide inhibitory projections to the VLPO, either directly or via local GABAergic neurons.
شکل ۲۷.۴ مناطق تقویت کننده خواب و تنظیم آنها.
انتقال از بیداری به خواب NREM با مدت زمان قبلی بیداری (مکانیسم هوموستاتیک یا فشار خواب) تا حدی از طریق سیگنال‌هایی مانند آدنوزین و ریتم‌های شبانه روزی کنترل شده توسط هسته فوق کیاسماتیک (SCN) تنظیم می‌شود. و همچنین افزایش دمای بدن (T). نورون‌هایی که انتقال از بیداری به خواب NREM را ترویج می‌کنند در ناحیه پیش‌اپتیک شکمی(VLPO) و هسته پیش‌اپتیک میانی قرار دارند که حاوی نورون‌های GABAergic هستند که ورودی‌های مهاری را به همه گروه‌های عصبی محرک برانگیختگی هیپوتالاموس، قاعده مغز قدامی و ساقه مغز ارسال می‌کنند. . متقابلاً، هسته‌های محرک برانگیختگی، از جمله هسته توبرومامیلاری (TMN)، لوکوس سرولئوس، گروه‌های اورکسین (ORX) و هسته پشتی میانی هیپوتالاموس (DMH)، به طور مستقیم یا از طریق نورون‌های گابا ارژیک موضعی، پیش‌بینی‌های مهاری برای VLPO فراهم می‌کنند.
Suprachiasmatic Nucleus and Circadian Regulation of Sleep
هسته سوپراکیاسماتیک و تنظیم شبانه روزی خواب
Circadian rhythms dominate all physiological and metabolic functions, primarily via the sleep-wake cycle. (29) The principal circadian pacemaker is the SCN, which consists of GABAergic neurons that exert their effects on biological rhythms via projections to other hypothalamic nuclei. Via indirect projections, the SCN inhibits the sleep-promoting neurons in the VLPO and MnPO. The circadian clock integrates external and internal timing cues. This requires entrainment-the synchronization of the autonomous oscillator with an external timing cue, or zeitgeber. The most potent circadian zeitgeber is light, which activates the SCN via the retinohypothalamic tract. The circadian clock thus promotes wakefulness during the day even as homeostatic sleep drive builds. This wake-promoting influence turns off just before habitual bedtime. The functions of the SCN are discussed later in this chapter.
ریتم‌های شبانه روزی بر تمام عملکردهای فیزیولوژیکی و متابولیک، عمدتاً از طریق چرخه خواب و بیداری، تسلط دارند. (۲۹) ضربان ساز شبانه روزی اصلی SCN است که متشکل از نورون‌های GABAergic است که اثرات خود را بر روی ریتم‌های بیولوژیکی از طریق پیش بینی به دیگر هسته‌های هیپوتالاموس اعمال می‌کند. از طریق پیش بینی‌های غیرمستقیم، SCN نورون‌های خواب را در VLPO و MnPO مهار می‌کند. ساعت شبانه روزی نشانه‌های زمان بندی خارجی و داخلی را ادغام می‌کند. این نیاز به حباب دارد – همگام سازی نوسان ساز مستقل با یک نشانه زمان بندی خارجی یا zeitgeber. قوی ترین زیتگبر شبانه روزی نور است که SCN را از طریق دستگاه رتینوهیپوتالاموس فعال می‌کند. بنابراین، ساعت شبانه‌روزی باعث بیداری در طول روز می‌شود، حتی با افزایش خواب هوموستاتیک. این تأثیر تحریک کننده بیداری درست قبل از خواب معمولی خاموش می‌شود. عملکردهای SCN بعداً در این فصل مورد بحث قرار می‌گیرد.
Thermoregulatory Influences on Sleep Onset
تأثیرات تنظیم کننده حرارت بر شروع خواب
The circadian clock regulates timing and quality of sleep both directly and via its effects on thermoregulation. (29, 30) There is a circadian rhythm in core body temperature of around one degree, with higher values at daytime and lower values during nighttime. Sleep onset is fundamentally connected with thermoregulation and occurs simultaneously with a reduction in core temperature. (30) Sleep promotes body cooling. Direct skin warming can shorten sleep-latency and promote NREM sleep. In humans, immersion in warm water between 1 and 8 h before but not immediately before going to bed promotes sleep this is known as the “warm bath effect.” The interactions between changes in body temperature and sleep onset involves a microcircuitry in the preoptic area. Warm-sensitive neurons in the MnPO facilitate induction of NREM sleep both via direct inhibitory GABAergic projections to wake-active brainstem neurons and via excitatory glutamatergic/nitroxidergic projections to sleep-active VLPO neurons. There is a strong link be- tween circadian cycle of core temperature and the onset of the first NREM sleep episode. If sleep onset is postponed by sleep deprivation, then the circadian temperature rhythm is disrupted. (30)
ساعت شبانه روزی زمان و کیفیت خواب را هم به طور مستقیم و هم از طریق تأثیر آن بر تنظیم حرارت تنظیم می‌کند. (۲۹، ۳۰) یک ریتم شبانه روزی در دمای مرکزی بدن در حدود یک درجه وجود دارد که در طول روز مقادیر بالاتر و در طول شب مقادیر کمتری دارد. شروع خواب اساساً با تنظیم حرارت مرتبط است و همزمان با کاهش دمای هسته رخ می‌دهد. (۳۰) خواب باعث خنک شدن بدن می‌شود. گرم شدن مستقیم پوست می‌تواند تاخیر خواب را کوتاه کند و خواب NREM را تقویت کند. در انسان، غوطه ور شدن در آب گرم بین ۱ تا ۸ ساعت قبل، اما نه بلافاصله قبل از رفتن به رختخواب، باعث افزایش خواب می‌شود که به عنوان “اثر حمام گرم” شناخته می‌شود. فعل و انفعالات بین تغییرات دمای بدن و شروع خواب شامل یک ریز مدار در ناحیه پره‌اپتیک است. نورون‌های حساس به گرم در MnPO القای خواب NREM را هم از طریق پیش‌بینی‌های GABAergic مهاری مستقیم به نورون‌های فعال ساقه مغز و هم از طریق برآمدگی‌های گلوتاماترژیک/نیتروکسیدژیک تحریک‌کننده به نورون‌های VLPO فعال در خواب تسهیل می‌کنند. بین چرخه شبانه روزی دمای مرکزی و شروع اولین دوره خواب NREM ارتباط قوی وجود دارد. اگر شروع خواب با کم خوابی به تعویق بیفتد، ریتم دمای شبانه روزی مختل می‌شود. (۳۰)
Role of the Basal Ganglia
نقش گانگلیون‌های قاعده‌ای
There is increasing evidence that the basal ganglia control wakefulness and sleep. (31) Dopaminergic inputs from the VTA to the nucleus accumbens (NAC) promote wake- fulness during motivational states. The shell of the NAc contains a group of GABAergic neurons that promote sleep via projections the ventral pallidum, lateral hypothalamus, VTA, and PB. (2) These NAC neurons are inhibited by dopaminergic inputs from the VTA via D2 receptors and acti- vated by adenosine via A2Rs. In the absence of motivating stimuli, wakefulness is depressed via activation A2, Rs in the NAC. (32) The NAc also contains a second population of neurons that express D1 receptors, are activated by dopamine, and promote wakefulness. These neurons project to the midbrain and lateral hypothalamus, and might disinhibit midbrain dopamine neurons and lateral hypothalamus orexin neurons via their inhibitory effects on local GABAergic neurons. (33) Recent evidence also supports a role of the external globus pallidus (GPe) on sleep control. The GPe contains GABAergic neurons that target the TRN, and both local GABAergic and projection neurons of the PFC. The GPe is a target of A2 R-expressing GABAergic neurons in the striatum, which promote sleep via their inhibitory effect on the GPe. (34) A recent report showed that deep brain stimulation of the GPe improved objective and subjective sleep quality indices in a patient with severe insomnia. (35)
شواهد فزاینده ای وجود دارد که عقده‌های قاعده ای بیداری و خواب را کنترل می‌کنند. (۳۱) ورودی‌های دوپامینرژیک از VTA به هسته اکومبنس (NAC) بیداری را در طول حالت‌های انگیزشی ترویج می‌کند. پوسته NAc شامل گروهی از نورون‌های GABAergic است که خواب را از طریق برآمدگی‌های پالیدوم شکمی، هیپوتالاموس جانبی، VTA و PB تقویت می‌کنند. (۲) این نورون‌های NAC توسط ورودی‌های دوپامینرژیک از VTA از طریق گیرنده‌های D2 مهار شده و توسط آدنوزین از طریق A2Rs فعال می‌شوند. در غیاب محرک‌های محرک، بیداری از طریق فعال سازی A2، Rs در NAC افسرده می‌شود. (۳۲) NAc همچنین حاوی دومین جمعیت نورون است که گیرنده‌های D1 را بیان می‌کنند، توسط دوپامین فعال می‌شوند و بیداری را تقویت می‌کنند. این نورون‌ها به سمت مغز میانی و هیپوتالاموس جانبی حرکت می‌کنند و ممکن است نورون‌های دوپامین مغز میانی و نورون‌های اورکسین هیپوتالاموس جانبی را از طریق اثرات بازدارنده خود بر روی نورون‌های GABAergic موضعی مهار کنند. (۳۳) شواهد اخیر همچنین از نقش گلوبوس پالیدوس خارجی (GPe) در کنترل خواب حمایت می‌کند. GPe حاوی نورون‌های GABAergic است که TRN را هدف قرار می‌دهند و هم نورون‌های محلی GABAergic و هم نورون‌های پروجکشنی PFC را هدف قرار می‌دهند. GPe هدف نورون‌های GABAergic بیان کننده A2 R در جسم مخطط است که از طریق اثر مهاری خود بر GPe خواب را بهبود می‌بخشد. (۳۴) یک گزارش اخیر نشان داد که تحریک عمیق مغز GPe باعث بهبود شاخص‌های کیفیت خواب عینی و ذهنی در یک بیمار مبتلا به بی خوابی شدید شد. (۳۵)
REGULATION OF REM SLEEP
تنظیم خواب REM
The initiation and phenomenology of REM sleep depends on neurons in the dorsal pons, and is affected by several influences from the brainstem and hypothalamus (Figure 27.5).
شروع و پدیدارشناسی خواب REM به نورون‌های پل پشتی بستگی دارد و تحت تأثیر چندین اثر از ساقه مغز و هیپوتالاموس قرار می‌گیرد (شکل ۲۷.۵).
Pontine REM-on Generator
ژنراتور Pontine REM-on
Onset of REM sleep depends on a pontine region referred to as subcoeruleus nucleus (in primates, including humans) or sublaterodorsal nucleus (in rodents). (36, 37) Neurons in this region fire tonically throughout REM sleep (REM-on neurons), and their activation rapidly produces low-voltage EEG, prominent EEG theta activity, and muscle atonia. Glutamatergic REM-on subcoeruleus neurons project to the gigantocellular reticular nucleus in the medulla, which sends an inhibitory GABA/glycinergic projection to spinal motor neurons; this pathway is responsible for muscle atonia during REM sleep. There may also be a glutamatergic projection that excites spinal glycine and/or GABAergic interneurons, indirectly inhibiting the motor neurons. Other neurons in the subcoeruleus nucleus promote rapid eye movements and EEG desynchronization via projections to adjacent nuclei in the pons and lower midbrain. Lesions that extend into adjacent regions can reduce the total amount of REM sleep.
شروع خواب REM به ناحیه ای از پونتین بستگی دارد که به عنوان هسته ساب سرولئوس (در پستانداران، از جمله انسان) یا هسته سابلاترودورسال (در جوندگان) شناخته می‌شود. (۳۶، ۳۷) نورون‌های این ناحیه در طول خواب REM (نرون‌های REM-on) به‌صورت تونیک فعال می‌شوند و فعال شدن آنها به سرعت EEG ولتاژ پایین، فعالیت تتا EEG برجسته و آتونی عضلانی ایجاد می‌کند. نورون‌های گلوتاماترژیک REM-on زیر سرولئوس به هسته شبکه‌ای غول‌سلولی در بصل النخاع می‌رسند، که یک طرح مهاری GABA/گلیسینرژیک را به نورون‌های حرکتی نخاعی ارسال می‌کند. این مسیر مسئول آتونی عضلانی در طول خواب REM است. همچنین ممکن است یک برجستگی گلوتاماترژیک وجود داشته باشد که گلایسین نخاعی و/یا نورون‌های گابا ارژیک را تحریک می‌کند و به طور غیرمستقیم نورون‌های حرکتی را مهار می‌کند. سایر نورون‌های موجود در هسته ساب‌سرولئوس، حرکات سریع چشم و همگام‌سازی EEG را از طریق برآمدگی‌ها به هسته‌های مجاور در پونز و مغز میانی تحتانی تقویت می‌کنند. ضایعاتی که به نواحی مجاور گسترش می‌یابند می‌توانند مقدار کل خواب REM را کاهش دهند.
REM Sleep-Suppressing (REM-off) Pontine Neurons
نورون‌های پونتین سرکوب کننده خواب REM (REM-off)
Several neuronal populations in the pons are thought to suppress REM sleep. There is a population of GABAergic REM sleep-suppressing neurons located in the ventrolateral periaqueductal gray matter (vIPAG) and the lateral pontine tegmentum. These neurons are silent during REM sleep and active during wakefulness and NREM sleep and send an inhibitory GABAergic projection to the REM-on subcoeruleus neurons. Reciprocally, during REM sleep, the VIPAG/ lateral pontine tegmentum REM-off neurons are held in check by projections from REM-sleep active GABAergic neurons of the subcoeruleus nucleus. This mutually inhibitory circuit regulates REM sleep. (36,37)
تصور می‌شود که چندین جمعیت عصبی در پونز خواب REM را سرکوب می‌کنند. جمعیتی از نورون‌های سرکوب کننده خواب REM گابا وجود دارد که در ماده خاکستری دور قناتی بطنی جانبی (vIPAG) و تگمنتوم پونتین جانبی قرار دارند. این نورون‌ها در طول خواب REM ساکت و در هنگام بیداری و خواب NREM فعال هستند و یک برجستگی مهاری GABAergic را به نورون‌های زیر سرولئوس REM-on ارسال می‌کنند. متقابلاً، در طول خواب REM، نورون‌های VIPAG/Pontine Tegmentum REM-off توسط پیش‌بینی‌های نورون‌های GABAergic فعال در خواب REM در هسته زیرسرولئوس کنترل می‌شوند. این مدار بازدارنده متقابل خواب REM را تنظیم می‌کند. (۳۶،۳۷)
Brainstem Modulation of REM Sleep
مدولاسیون ساقه مغز در رابطه با خواب REM
The neurons involved in the REM-on/REM-off switch receive modulatory inputs from the hypothalamus and brainstem. Cholinergic neurons of the PPT/LDT are positive modulators of the REM-on subcoeruleus neurons and increase their firing prior to REM sleep onset. In contrast, noradrenergic neurons of the LC and serotonergic neurons in the DR are REM-off neurons that inhibit the subcoeruleus REM-on nucleus and become nearly silent during REM sleep. Antidepressants that increase monoamine levels often suppress REM sleep. There is a group of neurons located in the dorsal and lateral paragigantocellular nuclei of the medulla that promote REM sleep by sending inhibitory GABAergic projections to REM sleep-suppressing neurons of the LC, DR, and VIPAG/lateral poutine tegmentum. (38)
نورون‌های درگیر در کلید REM-on/REM-off ورودی‌های تعدیلی را از هیپوتالاموس و ساقه مغز دریافت می‌کنند. نورون‌های کولینرژیک PPT/LDT تعدیل‌کننده‌های مثبت نورون‌های زیرسرولئوس REM هستند و شلیک آنها را قبل از شروع خواب REM افزایش می‌دهند. در مقابل، نورون‌های نورآدرنرژیک LC و نورون‌های سروتونرژیک در DR، نورون‌های خاموش REM هستند که هسته زیرسرولئوس REM-on را مهار می‌کنند و در طول خواب REM تقریباً ساکت می‌شوند. داروهای ضد افسردگی که سطح مونوآمین را افزایش می‌دهند اغلب خواب REM را سرکوب می‌کنند. گروهی از نورون‌های واقع در هسته‌های پاراژیگانتوسلولار پشتی و جانبی مدولا وجود دارند که با ارسال پروجکشن‌های مهارکننده GABAergic به نورون‌های سرکوب‌کننده خواب REM LC، DR و VIPAG/تگمنتوم پوتین جانبی، خواب REM را ارتقا می‌دهند. (۳۸)
FIGURE 27.5 Regulation of REM sleep.
Onset of REM sleep depends on a pontine region referred to as subcoeruleus nucleus (in primates, including humans) or sublaterodorsal nucleus. Glutamatergic REM-on subcoeruleus neurons project to the gigantocellular reticular nucleus in the medulla, which sends an inhibitory GABA/glycinergic projection to spinal motor neurons; this pathway is responsible for muscle atonia during REM sleep. A population of GABAergic REM sleep-suppressing neurons located in the ventrolateral periaqueductal gray matter (vIPAG) and the lateral pontine tegmentum send an inhibitory GABAergic projection to the REM-on subcoeruleus neurons. Reciprocally, during REM sleep, the VIPAG/lateral pontine tegmentum REM-off neurons are held in check by projections from REM-sleep active GABAergic neurons of the subcoeruleus nucleus. The neurons involved in the REM-on/REM-off switch receive modulatory inputs from the hypothalamus and brainstem. Cholinergic neurons of the pedunculopontine and laterodorsal tegmental nuclei are positive modulators of the REM-on subcoeruleus neurons, whereas noradrenergic neurons of the locus coeruleus (LC) and serotonergic neurons in the dorsal raphe (DR) are REM-off neurons that inhibit the subcoeruleus REM-on nucleus. There is a group of neurons located in the dorsal and lateral paragigantocellular nuclei of the medulla that promote REM sleep by sending inhibitory GABAergic projections to REM sleep-off neurons. Orexin (ORX) neurons inhibit REM sleep via their input to REM sleep-suppressing regions such as the LC, DR, and vIPAG/lateral pontine tegmentum. In contrast, neurons producing melanin-concentrating hormone (MCH) promote REM sleep by inhibiting the REM-off groups, either directly or via co-release of GABA. One group of neurons in the extended ventrolateral preoptic area (eVLPO) send inhibitory GABA/galanin projections to REM-off neurons and also promote REM sleep.
شکل ۲۷.۵ تنظیم خواب REM. شروع خواب REM بستگی به یک ناحیه پونتین دارد که به آن هسته ساب سرولئوس (در پستانداران، از جمله انسان) یا هسته سابلاترودورسال گفته می‌شود. نورون‌های گلوتاماترژیک REM-on زیر سرولئوس به هسته شبکه‌ای غول‌سلولی در بصل النخاع می‌رسند، که یک برجستگی مهاری GABA/گلیسینرژیک را به نورون‌های حرکتی نخاعی ارسال می‌کند. این مسیر مسئول آتونی عضلانی در طول خواب REM است. جمعیتی از نورون‌های سرکوب کننده خواب GABAergic REM واقع در ماده خاکستری دور قناتی بطنی جانبی (vIPAG) و تگمنتوم پونتین جانبی یک برجستگی GABAergic مهاری را به نورون‌های زیر سرولئوس REM-on ارسال می‌کنند. متقابلاً، در طول خواب REM، نورون‌های VIPAG/Pontine Tegmentum REM-off توسط پیش‌بینی‌های نورون‌های GABAergic فعال در خواب REM در هسته زیرسرولئوس کنترل می‌شوند. نورون‌های درگیر در کلید REM-on/REM-off ورودی‌های تعدیلی را از هیپوتالاموس و ساقه مغز دریافت می‌کنند. نورون‌های کولینرژیک هسته‌های پدانکولوپونتین و لاترودورسال تعدیل‌کننده‌های مثبت نورون‌های ساب سرولئوس REM-on هستند، در حالی که نورون‌های نورآدرنرژیک لوکوس سرولئوس (LC) و نورون‌های سروتونرژیک در رافه پشتی (DR) نورون‌های REM-off هستند که نورون‌های REM-on هسته زیرسرولئوس را مهار می‌کنند. گروهی از نورون‌ها در هسته‌های پاراژیگانتوسلولار پشتی و جانبی مدولا قرار دارند که با ارسال پیش‌بینی‌های مهاری GABAergic به نورون‌های خواب خاموش REM، خواب REM را ارتقا می‌دهند. نورون‌های اورکسین (ORX) از طریق ورودی خود به مناطق سرکوب کننده خواب REM مانند LC، DR و vIPAG/tegmentum پونتین جانبی، خواب REM را مهار می‌کنند. در مقابل، نورون‌هایی که هورمون متمرکز کننده ملانین (MCH) تولید می‌کنند، خواب REM را با مهار گروه‌های خاموش REM، چه به طور مستقیم یا از طریق انتشار همزمان GABA، ترویج می‌کنند. یک گروه از نورون‌ها در ناحیه پیش‌اپتیک بطنی جانبی گسترش‌یافته (eVLPO) پیش‌بینی‌های مهاری GABA/galanin را به نورون‌های خاموش REM ارسال می‌کنند و همچنین خواب REM را ارتقا می‌دهند.
Hypothalamic Modulation of REM Sleep
مدولاسیون هیپوتالاموس در رابطه با خواب REM
There are several hypothalamic groups that modulate REM sleep. ORX neurons inhibit REM sleep via their input to REM sleep-suppressing regions such as the LC, DR, and vIPAG/lateral pontine tegmentum. In contrast, neurons scattered across the lateral and posterior hypothalamus and producing melanin-concentrating hormone (MCH) (39) are strongly activated during REM sleep. These neurons are intermingled with ORX neurons and widely project to the brainstem, where they inhibit the REM-off groups, either directly via MCH-1 receptors or via co-release of GABA. Furthermore, glutamate released from these MCH neurons may directly activate pontine REM sleep-promoting neurons. In addition, MCH neurons send GABAergic inhibitory inputs to TMN histamine neurons, thereby reducing wakefulness. The firing pattern of MCH neurons is reciprocal to that of the ORX neurons; MCH neurons discharge maximally during REM sleep when complete muscle atonia occurs, whereas the ORX neurons are silent during REM sleep but fire maximally during active wakefulness when muscle tone is high. These two groups of neurons innervate each other, potentially exerting mutually inhibitory effects. One group of neurons located just dorsal and medial to the VLPO, in a region referred to as the extended VLPO, sends inhibitory GABA/galanin projections to REM-off neurons in the LC, DR, and vIPAG/lateral pontine tegmentum and also promotes REM sleep.
چندین گروه هیپوتالاموس وجود دارند که خواب REM را تعدیل می‌کنند. نورون‌های ORX از طریق ورودی‌های خود به نواحی سرکوب‌کننده خواب REM مانند LC، DR، و vIPAG/tegmentum پونتین جانبی، خواب REM را مهار می‌کنند. در مقابل، نورون‌های پراکنده در سراسر هیپوتالاموس جانبی و خلفی و تولید هورمون متمرکز کننده ملانین (MCH) (39) به شدت در طول خواب REM فعال می‌شوند. این نورون‌ها با نورون‌های ORX آمیخته می‌شوند و به طور گسترده به ساقه مغز می‌رسند، جایی که گروه‌های REM-off را یا مستقیماً از طریق گیرنده‌های MCH-1 یا از طریق انتشار همزمان GABA مهار می‌کنند. علاوه بر این، گلوتامات آزاد شده از این نورون‌های MCH ممکن است مستقیماً نورون‌های تحریک‌کننده خواب REM پونتین را فعال کند. علاوه بر این، نورون‌های MCH ورودی‌های بازدارنده GABAergic را به نورون‌های هیستامین TMN ارسال می‌کنند و در نتیجه بیداری را کاهش می‌دهند. الگوی شلیک نورون‌های MCH متقابل با نورون‌های ORX است. نورون‌های MCH در طول خواب REM زمانی که آتونی کامل عضله رخ می‌دهد، حداکثر تخلیه می‌شوند، در حالی که نورون‌های ORX در طول خواب REM ساکت هستند اما در هنگام بیداری فعال، زمانی که تون عضلانی بالا است، حداکثر شلیک می‌کنند. این دو گروه از نورون‌ها به یکدیگر عصب دهی می‌کنند و به طور بالقوه اثرات بازدارندگی متقابلی را اعمال می‌کنند. یک گروه از نورون‌ها که فقط پشتی و میانی VLPO قرار دارند، در ناحیه‌ای به نام VLPO توسعه‌یافته، برآمدگی‌های مهاری GABA/galanin را به نورون‌های خاموش REM در LC، DR، و vIPAG/تگمنتوم پونتین جانبی می‌فرستند و خواب REM را نیز ارتقا می‌دهند.
During REM sleep there is activation of the anterior cingulate, retrosplenial, medial entorhinal, and dentate gyrus, whereas other cortical areas are inactivated. The tonic activation of these limbic areas may reflect projections from glutamatergic neurons in the claustrum and GABA/glutamatergic neurons in the supramammillary nucleus driven by GABAergic neurons in the medial septum involved in generation of the theta rhythm. (5)
در طول خواب REM، سینگولیت قدامی، رتروسپلنیال، آنتورینال داخلی و شکنج دندانه دار فعال می‌شود، در حالی که سایر نواحی قشری غیرفعال می‌شوند. فعال‌سازی تونیک این نواحی لیمبیک ممکن است منعکس‌کننده برآمدگی‌های نورون‌های گلوتاماترژیک در کلاستروم و نورون‌های GABA/گلوتاماترژیک در هسته فوق پستانی باشد که توسط نورون‌های GABAergic در سپتوم میانی درگیر در تولید ریتم تتا ایجاد می‌شود. (۵)
CIRCADIAN RHYTHMS
ریتم‌های شبانه روزی
Circadian rhythms are driven by cellular “clocks” that are distributed throughout the body and prepare the body to perform functions appropriate for the anticipated day or anticipated night. The defining property of circadian clocks is that their intrinsic oscillation persists “free-running” with a period of approximately (circa-) one day (diem) when deprived of environmental cues. Circadian rhythms result from programs of negative feedback oscillations of transcription and translation that direct tissue-specific patterns of gene expression.
ریتم‌های شبانه‌روزی توسط «ساعت‌های» سلولی هدایت می‌شوند که در سراسر بدن توزیع می‌شوند و بدن را برای انجام عملکردهای مناسب برای روز یا شب پیش‌بینی‌شده آماده می‌کنند. ویژگی تعیین‌کننده ساعت‌های شبانه‌روزی این است که نوسان ذاتی آنها با دوره‌ای تقریباً (حدود) یک روزه، زمانی که از نشانه‌های محیطی محروم می‌شود، «آزاد در حال اجرا» باقی می‌ماند. ریتم‌های شبانه‌روزی ناشی از برنامه‌های نوسانات بازخورد منفی رونویسی و ترجمه است که الگوهای بیان ژن را برای بافت خاص هدایت می‌کند.
Molecular Clock Mechanisms
مکانیسم‌های ساعت مولکولی
The cellular basis of circadian timekeeping in the SCN and other tissue is a cell-autonomous clock consisting of interlocking transcriptional-translational feedback loops that drive spontaneous oscillations of gene and protein expression (40-44) (Figure 27.6). These self-sustaining loops begin at circadian dawn (circadian time 0) with the formation of a heterodimer of the transcription factors CLOCK and BMAL1. These heterodimers bind to E-boxes in DNA sequences, driving the expression of an estimated 10%-15% of all genes in all tissues. Among them are the genes encoding the repressor factors (PER) and cryptochrome (CRY). At the end of the circadian day (circadian time 12) large PER-CRY multimeric complexes that have translocated into the nucleus repress their own transcription and that of CLOCK/BMAL1 activated genes. During the course of the ensuing circadian night (circadian time 12-24/0) the PER and CRY mRNA levels fall and PER and CRY undergo posttranslational modifications and then proteasomal degradation, ultimately allowing the start of a new circadian cycle. In addition to this central circuit, there is an additional regulatory loop that involves the nuclear retinoic acid receptor-related orphan receptors RORa and REV-ERB that regulate BMAL1 transcription. A variety of signaling pathways influence core clock regu- lators by inducing several posttranslational modifications that ultimately lead to changes in clock control. They include acetylation, phosphorylation, and sumoylation. One important example is posttranslational phosphorylation of PER, which affects its nuclear localization. PER phosphorylation is regulated by the balanced activity of casein kinase 1 and protein phosphatase 1. Changes in phosphorylation of PER resulting from missense mutation at a putative phosphorylation site in PER2 cause familial advanced sleep phase syndrome, which is characterized by a lifelong pattern of sleep onset in the early evening and offset in the early morning. (45.46) Several other mutations have been linked to this disorder. (47)
اساس سلولی زمان‌سنجی شبانه‌روزی در SCN و سایر بافت‌ها، یک ساعت سلولی مستقل است که از حلقه‌های بازخورد رونویسی-ترجمه‌ای به هم پیوسته تشکیل شده است که نوسانات خود به خودی بیان ژن و پروتئین را هدایت می‌کند (۴۰-۴۴) (شکل ۲۷.۶). این حلقه‌های خودپایدار در طلوع شبانه روزی (زمان شبانه روزی ۰) با تشکیل یک هترودایمر از فاکتورهای رونویسی CLOCK و BMAL1 شروع می‌شوند. این هترودایمرها در توالی‌های DNA به جعبه‌های E متصل می‌شوند و بیان حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد از همه ژن‌ها را در تمام بافت‌ها هدایت می‌کنند. از جمله ژن‌های کد کننده فاکتورهای سرکوبگر (PER) و کریپتوکروم (CRY) هستند. در پایان روز شبانه روزی (زمان شبانه روزی ۱۲) کمپلکس‌های مولتی مری بزرگ PER-CRY که به هسته منتقل شده اند، رونویسی خود و ژن‌های فعال CLOCK/BMAL1 را سرکوب می‌کنند. در طول شب شبانه روزی بعدی (زمان شبانه روزی ۱۲-۲۴/۰) سطح mRNA PER و CRY کاهش می‌یابد و PER و CRY تحت تغییرات پس از ترجمه و سپس تخریب پروتئازومی‌قرار می‌گیرند، که در نهایت امکان شروع یک چرخه شبانه روزی جدید را فراهم می‌کند. علاوه بر این مدار مرکزی، یک حلقه تنظیمی‌اضافی وجود دارد که شامل گیرنده‌های یتیم مرتبط با گیرنده رتینوئیک اسید هسته ای RORa و REV-ERB است که رونویسی BMAL1 را تنظیم می‌کند. انواع مسیرهای سیگنالینگ با ایجاد چندین تغییر پس از ترجمه که در نهایت منجر به تغییر در کنترل ساعت می‌شود، بر تنظیم کننده‌های ساعت مرکزی تأثیر می‌گذارد. آنها عبارتند از: استیلاسیون، فسفوریلاسیون و سومویلاسیون. یک مثال مهم، فسفوریلاسیون پس از ترجمه PER است که بر محلی سازی هسته ای آن تأثیر می‌گذارد. فسفوریلاسیون PER توسط فعالیت متعادل کازئین کیناز ۱ و پروتئین فسفاتاز ۱ تنظیم می‌شود. تغییرات در فسفوریلاسیون PER ناشی از جهش نادرست در محل فسفوریلاسیون احتمالی در PER2 باعث سندرم فاز پیشرفته خواب خانوادگی می‌شود که با یک الگوی خواب مادام العمر مشخص می‌شود. در اوایل غروب و جبران در اوایل صبح. (۴۵.۴۶) چندین جهش دیگر با این اختلال مرتبط است. (۴۷)
The control of circadian gene expression by the clock is associated with chromatin remodeling. Among chromatin remodelers, the nicotine adenine dinucleotide (NAD)-dependent sirtuin 1 (SIRT1) deacetylase provides a molecular link between metabolism, epigenetics, and the circadian clock. By this mechanism, circadian oscillations in kinase pathways, energy metabolism (AMP/ATP ratio), and redox state (NAD/NADH ratio) link global control of cellular physiology and metabolism to the mo- lecular clock. For example, CLOCK-BMAL1 complexes control the expression of nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT), which is the rate-limiting enzyme of NAD biosynthesis. Thus, NAMPT oscillations control circadian fluctuations in NAD levels, which in turn mod- ulate SIRT1 activity and signaling. High levels of NAD+ activate SIRT1 which interacts directly with CLOCK- BMAL1 to deacetylate BMAL1 and inhibit CLOCK-driven transcription.
کنترل بیان ژن شبانه روزی توسط ساعت با بازسازی کروماتین مرتبط است. در میان بازسازی‌کننده‌های کروماتین، دی استیلاز وابسته به نیکوتین آدنین دی نوکلئوتید (NAD) sirtuin 1 (SIRT1) یک پیوند مولکولی بین متابولیسم، اپی ژنتیک و ساعت شبانه‌روزی فراهم می‌کند. با این مکانیسم، نوسانات شبانه روزی در مسیرهای کیناز، متابولیسم انرژی (نسبت AMP/ATP) و حالت ردوکس (نسبت NAD/NADH) کنترل جهانی فیزیولوژی سلولی و متابولیسم را به ساعت مولکولی مرتبط می‌کند. به عنوان مثال، کمپلکس‌های CLOCK-BMAL1 بیان نیکوتین آمید فسفریبوزیل ترانسفراز (NAMPT) را کنترل می‌کنند، که آنزیم محدود کننده سرعت بیوسنتز NAD است. بنابراین، نوسانات NAMPT نوسانات شبانه روزی در سطوح NAD را کنترل می‌کند، که به نوبه خود فعالیت و سیگنال دهی SIRT1 را تعدیل می‌کند. سطوح بالای NAD+ SIRT1 را فعال می‌کند که مستقیماً با CLOCK-BMAL1 تعامل می‌کند تا BMAL1 را استیله کند و رونویسی مبتنی بر ساعت را مهار کند.
Properties of SCN Neurons
خواص نورون‌های SCN
The SCN is composed of approximately 10,000 interconnected neurons in humans. All SCN neurons are GABAergic, and are subdivided into two functionally distinct and interconnected regions: the ventral core and the dorsal shell (Figure 27.7). Neurons in the core also contain vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and are the recipients of retinal inputs via the retinohypothalamic tract (RHT). Neurons in the shell also express arginine vasopressin (AVP) and other neuropeptides; they receive input from the core region, pro- vide feedback to the core, and send direct outputs to other brain areas. A key feature of SCN neurons is their sponta- neous firing cycle, which oscillates between <1 Hz and >10 Hz and encodes the solar time. The ability of SCN neurons to sustain autonomous circadian oscillations reflects their powerful intercellular coupling conferred by electrophys- iological and synaptic activity. Individual SCN neurons exhibit spontaneous rhythms in membrane potential and firing rate that peaks in the middle of day; the resting membrane potential spontaneously switches between daytime depolarization (about 45 mV) and nocturnal hyperpolarization (about -55mV). The circadian regulation of the membrane potential in SCN neurons reflects an alternating state determined by the complementary circadian changes in depolarizing sodium and calcium conductances and hyperpolarizing potassium conductances (i.e., the “bicycle” model). The linkage between balanced daily programs of ionic conductances and molecular oscillations in the SCN probably involves second-messenger signals such as circadian oscillations of cyclic AMP (CAMP) and intracellular calcium, which peak in the middle of circadian day and correlate with the daily peak of membrane depolarization and neuronal firing rate.
SCN از تقریباً ۱۰۰۰۰ نورون به هم پیوسته در انسان تشکیل شده است. تمام نورون‌های SCN GABAergic هستند و به دو ناحیه عملکردی مجزا و به هم پیوسته تقسیم می‌شوند: هسته شکمی‌و پوسته پشتی (شکل ۲۷.۷). نورون‌ها در هسته همچنین حاوی پلی پپتید روده ای فعال عروقی (VIP) هستند و دریافت کننده ورودی‌های شبکیه از طریق دستگاه رتینوهیپوتالامیک (RHT) هستند. نورون‌های موجود در پوسته نیز آرژنین وازوپرسین (AVP) و نوروپپتیدهای دیگر را بیان می‌کنند. آنها ورودی را از ناحیه هسته دریافت می‌کنند، بازخوردی را به هسته ارائه می‌دهند و خروجی‌های مستقیم را به سایر مناطق مغز ارسال می‌کنند. یکی از ویژگی‌های کلیدی نورون‌های SCN چرخه شلیک خود به خود آنهاست که بین <1 هرتز و >10 هرتز در نوسان است و زمان خورشیدی را رمزگذاری می‌کند. توانایی نورون‌های SCN برای حفظ نوسانات شبانه روزی خودمختار نشان دهنده جفت شدن بین سلولی قدرتمند آنها است که توسط فعالیت الکتروفیزیولوژیکی و سیناپسی ایجاد می‌شود. تک تک نورون‌های SCN ریتم‌های خود به خودی را در پتانسیل غشاء و سرعت شلیک نشان می‌دهند که در اواسط روز به اوج خود می‌رسد. پتانسیل غشای در حال استراحت به طور خود به خود بین دپلاریزاسیون در طول روز (حدود ۴۵ میلی ولت) و‌هایپرپلاریزاسیون شبانه (حدود -۵۵ میلی ولت) تغییر می‌کند. تنظیم شبانه روزی پتانسیل غشایی در نورون‌های SCN منعکس کننده یک حالت متناوب است که توسط تغییرات شبانه روزی مکمل در رسانایی سدیم و کلسیم دپلاریزه کننده و رسانایی پتاسیم هیپرپلاریزه تعیین می‌شود (یعنی مدل “دوچرخه”). ارتباط بین برنامه‌های متعادل روزانه رسانایی یونی و نوسانات مولکولی در SCN احتمالاً شامل سیگنال‌های پیام رسان دوم مانند نوسانات شبانه روزی AMP حلقوی (CAMP) و کلسیم داخل سلولی است که در اواسط روز شبانه روزی به اوج خود می‌رسد و با پیک روزانه دپلاریزاسیون غشا و سرعت شلیک عصبی مرتبط است.
FIGURE 27.6 Molecular circadian clocks.
The cellular basis of circadian timekeeping is in a cell-autonomous clock consisting of interlocking transcriptional-translational feedback loops. These self-sustaining loops begin at circadian dawn with the formation of a heterodimer of the transcription factors CLOCK and BMAL1. These heterodimers bind to E-boxes in DNA sequences encoding repressors period (PER) and cryptochrome (CRY). At the end of the circadian day (circadian time 12) large PER-CRY multimeric complexes that have translocated into the nucleus repress their own transcription and that of CLOCK/BMAL1-activated genes. There is an additional regulatory loop that involves the nuclear retinoic acid receptor-related orphan receptors RORa and REV-ERB that regulate BMAL1 transcription. One important mechanism that regulates the feedback loops is posttranslational phosphorylation of PER controlled by the balanced activity of casein kinase 1 (CK1). The control of circadian gene expression by the clock is associated with chromatin remodeling. The nicotine adenine dinucleotide (NAD)-dependent sirtuin 1 (SIRT1) deacetylase participates in this processs. CLOCK-BMAL1 complexes control the expression of nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT), which is the rate-limiting enzyme of NAD+ biosynthesis.
شکل ۲۷.۶ ساعت‌های شبانه روزی مولکولی. اساس سلولی زمان‌سنجی شبانه‌روزی در یک ساعت سلولی مستقل است که از حلقه‌های بازخورد رونویسی-ترجمه‌ای به هم پیوسته تشکیل شده است. این حلقه‌های خودپایدار در طلوع شبانه روز با تشکیل هترودایمر فاکتورهای رونویسی CLOCK و BMAL1 آغاز می‌شوند. این هترودایمرها در توالی‌های DNA که دوره سرکوبگرها (PER) و کریپتوکروم (CRY) را رمزگذاری می‌کنند، به جعبه‌های E متصل می‌شوند. در پایان روز شبانه روزی (زمان شبانه روزی ۱۲) کمپلکس‌های مولتیمری بزرگ PER-CRY که به هسته منتقل شده اند، رونویسی خود و ژن‌های فعال شده با CLOCK/BMAL1 را سرکوب می‌کنند. یک حلقه تنظیمی‌اضافی وجود دارد که شامل گیرنده‌های یتیم مرتبط با گیرنده رتینوئیک اسید هسته ای RORa و REV-ERB است که رونویسی BMAL1 را تنظیم می‌کند. یکی از مکانیسم‌های مهمی‌که حلقه‌های بازخورد را تنظیم می‌کند، فسفوریلاسیون پس از ترجمه PER است که توسط فعالیت متعادل کازئین کیناز ۱ (CK1) کنترل می‌شود. کنترل بیان ژن شبانه روزی توسط ساعت با بازسازی کروماتین مرتبط است. سرتوئین ۱ (SIRT1) داستیلاز وابسته به نیکوتین آدنین دی نوکلئوتید (NAD) در این فرآیند شرکت می‌کند. کمپلکس‌های CLOCK-BMAL1 بیان نیکوتین آمید فسفریبوزیل ترانسفراز (NAMPT) را کنترل می‌کنند که آنزیم محدود کننده سرعت بیوسنتز NAD+ است.
Retinohypothalamic Tract and Light Entrainment of the Circadian Rhythm
مسیر رتینوهیپوتالاموس و تحریک نوری در رابطه با ریتم شبانه روزی
The major source of light information to the SCN is the RHT, which primarily originates in intrinsically photosensitive melanopsin-synthesizing retinal ganglion cells. These cells are most sensitive to relatively short wavelengths, paralleling the particularly strong effect of blue light in entrainment. In response to light, melanopsin causes depolarization of these cells, resulting in the release of glutamate and pituitary adenylyl-cyclase-activating peptide from RHT terminals in the ventral core of the SCN. Glutamate activates these core neurons, which then propagate this activity to the surrounding shell in a paracrine fashion via VIP and GABA. Light-induced increase in SCN firing causes a phase shift in the transcriptional-translational feedback loop, which likely involves circadian oscillations of cAMP and intracellular calcium. Given that the PER genes contain calcium/cAMP-response elements in their promoters, these cytosolic oscillations can influence core clock gene expression. Other robust afferent projections are the geniculohypothalamic tract originating from the thalamic intergeniculate leaflet, serotonergic input from the median raphe, and histaminergic input from the TMN. (49)
منبع اصلی اطلاعات نوری به SCN RHT است که اساساً از سلول‌های گانگلیونی شبکیه‌ای که ملانوپسین سنتز می‌کنند، منشأ می‌گیرد. این سلول‌ها به طول موج‌های نسبتاً کوتاه حساس‌تر هستند و به موازات اثر شدید نور آبی در حباب هستند. در پاسخ به نور، ملانوپسین باعث دپلاریزاسیون این سلول‌ها می‌شود و در نتیجه گلوتامات و پپتید فعال کننده آدنیلیل سیکلاز هیپوفیز از پایانه‌های RHT در هسته شکمیSCN آزاد می‌شود. گلوتامات این نورون‌های اصلی را فعال می‌کند، که سپس این فعالیت را به پوسته اطراف به صورت پاراکرین از طریق VIP و GABA منتشر می‌کنند. افزایش ناشی از نور در شلیک SCN باعث تغییر فاز در حلقه بازخورد رونویسی-ترجمه ای می‌شود که احتمالاً شامل نوسانات شبانه روزی cAMP و کلسیم درون سلولی می‌شود. با توجه به اینکه ژن‌های PER حاوی عناصر پاسخ‌دهنده کلسیم/cAMP در پروموترهای خود هستند، این نوسانات سیتوزولی می‌توانند بر بیان ژن ساعت مرکزی تأثیر بگذارند. سایر پروجکشن‌های آوران قوی عبارتند از: دستگاه ژنیکولو هیپوتالامیک که از برگچه بین ژنی تالاموس منشأ می‌گیرد، ورودی سروتونرژیک از رافه میانه و ورودی هیستامینرژیک از TMN. (49)
FIGURE 27.7 Physiology of the suprachiasmatic nucleus (SCN).
The SCN includes a core that contains GABA/vasoactive intestinal polypeptide (VIP) neurons that receive retinal inputs via the retinohypothalamic tract (RHT) and a shell that contains GABA/arginine vasopressin (AVP) neurons that receive input from the core region, provide feedback to the core, and send direct outputs to other brain areas. SCN neurons have a spontaneous firing cycle. Individual SCN neurons exhibit spontaneous rhythms in membrane potential and firing rate that peaks in the middle of day; the resting membrane potential spontaneously switches between daytime depolarization (about -45 mV) and nocturnal hyperpolarization (about -55mV). The linkage between balanced daily programs of ionic conductances and molecular oscillations in the SCN probably involves second-messenger signals such as circadian oscillations of cyclic AMP (CAMP) and intracellular calcium (Ca2+), which peak in the middle of circadian day and correlate with the daily peak of membrane depolarization and neuronal firing rate. The major source of light information to the SCN is the RHT, which primarily originates in intrinsically photosensitive melanopsin-synthesizing retinal ganglion cells that release of glutamate and pituitary adenylyl-cyclase activating peptide (PACAP) from RHT terminals.
شکل ۲۷.۷ فیزیولوژی هسته سوپراکیاسماتیک (SCN).
SCN شامل یک هسته حاوی نورون‌های پلی پپتیدی روده ای گابا/وازواکتیو (VIP) است که ورودی‌های شبکیه را از طریق مجرای رتینوهیپوتالاموس (RHT) دریافت می‌کند و پوسته ای حاوی نورون‌های گابا/آرژنین وازوپرسین (AVP) که ورودی را از ناحیه هسته دریافت می‌کند، بازخورد ارائه می‌کند. به هسته، و ارسال خروجی‌های مستقیم به مناطق دیگر مغز. نورون‌های SCN چرخه شلیک خود به خودی دارند. تک تک نورون‌های SCN ریتم‌های خود به خودی را در پتانسیل غشاء و سرعت شلیک نشان می‌دهند که در اواسط روز به اوج خود می‌رسد. پتانسیل غشای در حال استراحت به طور خود به خود بین دپلاریزاسیون در طول روز (حدود -۴۵ میلی ولت) و‌هایپرپلاریزاسیون شبانه (حدود -۵۵ میلی ولت) تغییر می‌کند. ارتباط بین برنامه‌های متعادل روزانه رسانایی یونی و نوسانات مولکولی در SCN احتمالاً شامل سیگنال‌های پیام رسان دوم مانند نوسانات شبانه روزی AMP حلقوی (CAMP) و کلسیم داخل سلولی (Ca2+) است که در اواسط روز شبانه روزی به اوج خود می‌رسد و با آن ارتباط دارد. پیک روزانه دپلاریزاسیون غشا و سرعت شلیک عصبی منبع اصلی اطلاعات نوری به SCN RHT است که عمدتاً در سلول‌های گانگلیونی شبکیه سنتز کننده ملانوپسین ذاتی حساس به نور است که گلوتامات و پپتید فعال کننده آدنیلیل سیکلاز هیپوفیز (PACAP) را از پایانه‌های RHT آزاد می‌کند.
»» ادامه فصل
»» فصل قبل: تالاموس و تعاملات تالاموکورتیکال
»» تمامی‌کتاب
