داستان دیوانه کننده آلزایمر: یک کابال مانع پیشرفت در رسیدن به درمان
داستان دیوانه کننده‌ای از این که چطور یک کابال آلزایمر مانع از پیشرفت در رسیدن به درمان به مدت چند دهه شده است.
در مدت ۳۰ سالی که محققان زیست پزشکی به طور جدی بر روی پیدا کردن درمانی برای بیماری آلزایمر تلاش کرده‌اند، همتایانشان داروهایی را ساخته‌اند که باعث کاهش میزان مرگ و میر در بیش از نصف بیماری‌های قلبی عروقی شده است و از طرفی نیز داروهای ضد سرطان ساخته شده‌اند که قادر هستند تومورهای لاعلاج را درمان نمایند. اما برای بیماری آلزایمر نه تنها هیچ درمانی وجود ندارد، بلکه درمانی که بتواند پیشرفت بیماری را کند نماید نیز کشف نشده است.
در ادامه بخوانید: » پیشرفت در مقابل بیماری خانمان سوز آلزایمر؛ آیا این خبر واقعی است
محققان مغز و آلزایمر با صبر و حوصله توضیح می‌دهند که درمان بیماری‌های مغزی سخت‌تر از بیماری‌های قلب و سرطان می‌باشد. هرچند این اظهار نظر می‌تواند صحیح باشد، با این حال به طور فزاینده‌ای می‌تواند این واقعیت را نیز برملا کند که یک دلیل نگران کننده تر دیگری نیز برای عدم پیشرفت درمان وجود دارد: تاثیرگذارترین محققان که به نظریه آلزایمر اعتقاد راسخی داشتند نیز به طور سیستماتیکی رویکردهای درمانی جایگزین را بی اثر عنوان کرده‌اند. این دانشمندان اقدامات و برنامه‌هایی که برای کنترل آلزایمر انجام می‌شده است را به عنوان یک کابال (دسیسه) تعریف کردند.
در بیش از دو دهم از مصاحبات انجام شده، دانشمندانی که ایده‌هایشان خارج از اصول بنیادی این بیماری بود اظهار داشتند که چطور برای مدت دهه‌ها فقط به یک فرضیه غالب تکیه شده است و ایده‌های جایگزین همواره سرکوب گردیده است: بودجه تحقیقاتی و انتشار مطالعات در مجلسات منحصراً در اختیار دانشمندانی قرار می گرفت که از این ایده‌های قبلی پیروی می‌کردند و همین دانشمندان در کنفرانس‌های علمی شهرت پیدا کرده و جایگاه سخنرانی فقط به آنها اختصاص یافته است.
تعداد کثیری از محققان می‌گوید که این سرکوب ایده‌های رقیب یکی از دلایل عمده برای این سوال است چرا که هیچ درمانی برای آلزایمر وجود ندارد. (چهار دارو برای آلزایمر تایید شده است که هیچ تاثیری بر روی بیماری ندارند و تنها حافظه موقت را تقویت می‌کنند.)
دانشمندان از موانع ناامید کننده‌ای حرف می‌زنند و حتی از ادامه تحقیقات خودشان نیز انصراف می‌دهند. یک مجله پر طرفدار به یکی از این دانشمندان گفته است که مقاله او را منتشر نخواهد کرد، چرا که سایر مجله‌ها نیز آن را منتشر نکرده‌اند. یکی دیگر توصیه‌هایی دریافت کرد بر این اساس که حداقل وانمود نماید تحقیقاتی که برایشان به دنبال بودجه گرفتن است، با ایده اصلی در ارتباط می‌باشد – این ایده که تکه‌های پروتئینی به نام بتا آمیلوئید در مغز انباشته شده و منجر به مرگ نورون‌ها می‌گردند که در واقع هم علت بیماری آلزایمر است و هم کلیدی برای درمان آن. برخی دانشمندان دیگر نیز حتی نمی‌توانند در جلسات مهم جایگاه سخنرانی دریافت کنند و نتایج تحقیقاتشان را عنوان نمایند. شرکت‌های سرمایه گذار دارویی و شرکت‌های بزرگ بیوفارما نیز به دانشمندانی که برای کشف درمان آلزایمر تلاش می‌کنند همواره گفته‌اند تا فقط از رویکرد و فرضیه مبتنی بر آمیلوئید حمایت می‌کنند.
راشل نیوی نوروبیولوژیست بیمارستان عمومی ماساچوست گفت، فرضیه آمیلوئید یکی از غم انگیزترین داستان‌ها برای تحقیقات بر روی این بیماری بوده است.
در هر حال فرضیه آمیلوئید که به عنوان یک کابال توصیف شده است، نه یک فرضیه سازماندهی شده می‌باشد و نه یک فرضیه شریر. افرادی که از فرضیه آمیلوئید دفاع می‌کردند، واقعاً به آن اعتقاد داشتند و تصورشان این بود که تمرکز مالی و زمانی بر روی آن به جای توجه به ایده‌های رقیب، مطمئن‌ترین راه برای یافتن یک داروی موثر برای این بیماری می‌باشد.
با این حال این فرضیه درست پیش نرفت. تحقیقاتی که بر روی آمیلوئید و تولید و تست داروهایی هدف گیرنده آن انجام شده بودند، میلیاردها دلار از بودجه دولتی و شرکت‌های داروسازی را به خود اختصاص داده بودند که نتوانستند کاری هم از پیش ببرند. هدف قرار دادن آمیلوئید ممکن است برای درمان آلزایمر کافی نباشد و قطعاً موارد دیگری نیز وجود داشته‌اند که نادیده گرفته شده و حتی سانسور نیز گشته‌اند. یکی از بزرگ‌ترین شکست‌ها در ماه مارس اتفاق افتاد؛ زمانی که شرکت بیوژن مطالعه بر روی امیدوار کننده‌ترین داروی آلزایمر را متوقف ساخت – یک آنتی بادی که آمیلوئید را هدف قرار می‌داد.
با وجود تمام ناامیدی‌هایی که از تسلط نظریه آمیلوئید ایجاد شد، با این حال نِوی یکی از منتقدان سرسخت به شمار می‌رفت: او در سال ۱۹۸۷ مطالعه مربوط به جهش‌های ژنی به نام APP که سطح آمیلوئید را افزایش داده و منجر به آلزایمر در میانسالی می‌شد را رهبری نموده و از آن حمایت کرد. او گفت با این حال معتقد است که یکی از دلایلی که آلزایمر را غیر قابل درمان و علاج نموده است می‌تواند تسلط آمیلوئید بر میدان تحقیقات باشد. با این حال پیروان سرسخت این نظریه همچنان موسسه ملی اختلالات و بیماری‌های عصبی ]بخشی از موسسه ملی سلامت[ را متقاعد می‌کردند که بودجه مربوط به مطالعات آلزایمر را با اختصاص دادن به مطالعاتی که مبتنی بر آمیلوئید نمی‌باشد، هدر ندهند.
مطمئناً NIH برخی تحقیقات آلزایمر را که بر روی آمیلوئید متمرکز نشده بودند نیز تامین مالی کرده است. در وسط دریای از تامین بودجه بر روی مطالعات متمرکز بر آمیلوئید، قطعاً جزیره‌های کوچکی از تحقیق بر روی عواملی نیز استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی و علی الخصوص پروتئین تاو نیز وجود خواهند داشت. نیوی اظهار داشت، مدیر برنامه NINDS به من گفت که فقط با مطالعات مبتنی بر آمیلوئید همکاری خواهد کرد و در غیر این صورت برای گرفتن بودجه برای NINDS اقدام نخواهد کرد. (نیوی درصدد بود تا بر روی نحوه مرگ سلول‌های عصبی مطالعه نماید).
یک دهه بعد از کشف APP، نیوی به طور ناامیدانه‌ای تحقیقات آلزایمر را رها کرده و بر روی تحقیقات برجسته مبتنی بر ویرایش ژن‌ها متمرکز گردید. او گفت که از این که میلیون‌ها نفر بر اثر این بیماری جان خودشان را از دست می‌دهند، به شدت اظهار ناراحتی می‌کند.
دکتر دانیل آلکون، عصب شناس با سابقه NIH که یک شرکت را هم برای توسعه درمان آلزایمر راه اندازی کرده است تاکید بیشتری بر روی این موضوع داشت: اگر این ایده که آمیلوئید باید تنها هدف دارویی در نظر گرفته شود، در تحقیقات سلطه نداشت، ممکن است ما ۱۰ یا ۱۵ سال از جایی که الان قرار داریم جلوتر بودیم.
مشکل بزرگ‌تر این است که پشتیبانی‌های تجربی از فرضیه آمیلوئید نیز همواره متزلزل و بی ثبات بوده است. در طول دهه‌های مختلف نتایج مختلفی کشف شد که نشان می‌داد هدف قرار دادن آمیلوئید به تنهایی قادر است فرآیند آلزایمر را کاهش داده یا معکوس نماید.
سوزان فیتزپاتریک، نوروبیولوژیست و رئیس بنیاد تحقیقات اس. مک دونل گفت، حتی در زمان ظهور فرضیه آمیلوئید در ۳۰ سال پیش هم این نگرانی وجود داشت که آیا درست است ما همه تخم مرغ‌هایمان را در یک سبد قرار بدهیم؟ مخصوصاً با سلطه یافتن این ایده که با پاکسازی مغز از آمیلوئید خواهیم توانست به درمان‌های موفقیت آمیزی برسیم. با این حال تحقیقاتی که به کاستی‌های موجود در این فرضیه اشاره کرده‌اند اظهار دارند که با توجه به سرنخی که این یافته برای دانشمندان و شرکت‌های دارویی ایجاد کرده است، انتقادات را نباید زیاد جدی گرفت.
زاوان خاچاتوریان سالیان سال در NIH برای نظارت بر بودجه اولیه آلزایمر سپری کرد. او گفت که طرفداران آمیلوئید به شرکت‌های دارویی، مجلات و بخش‌های مطالعاتی NIH نفوذ کرده‌اند که گروه‌هایی هستند که عمدتاً در خارج از مطالعات آکادمیک عمل کرده و تعیین می‌کنند که NIH کدام تحقیقات را تامین مالی نماید. این مسائل از حوزه علمی به یک سیستم اعتقادی شبه مذهبی تغییر پیدا کرد که باعث شد مردم حتی در مورد شک و تردیدهای خودشان نیز سوالی نپرسند.
چنین مسائلی برای تحقیقات زیست پزشکی بسیار ناراحت کننده است، اما برای بیماری آلزایمر بیش از حد گسترده شده است. انجمن آلزایمر برآورد کرده است که امروزه ۵.۸ میلیون نفر در ایالات متحده به این بیماری مبتلا هستند و از هر ۱۰ نفر مبتلایان به آن یک نفر ۶۵ سال به بالا می‌باشد. این بیماری پنجمین علت مرگ و میر در این گروه سنی می‌باشد. می‌توان گفت برای بسیاری از بیماران و خانواده‌هایشان این یک لطف کوچک می‌باشد: با فراموش کردن خاطرات، ناتوانی در تشخیص کسانی که دوستشان داشتند، رنجی که قبلاً از روان پریشی می‌بردند و ذهن و هویتشان که از مدت‌ها قبل از دست داده‌اند.
دانشمندانی که ارتباط نزدیکی با مدل آمیلوئید برقرار کرده‌اند استدلال می‌کنند که اگر ایده‌های جایگزین از بودجه و حمایت مالی کمی برخوردار شده است، علتش این است که بودجه‌ای که NIH به آلزایمر اختصاص داده است به طرز تاسف باری ناکافی می‌باشد (۴۲۵ میلیون دلار در سال ۲۰۱۲، ۲.۴ میلیارد دلار در سال ۲۰۱۹). دکتر پل آیزن از دانشگاه کلیفرنیای جنوبی و یکی از حامیان برجسته نظریه آمیلوئید گفت، مسئولیت ما این است که مطالعاتی را انتخاب نماییم که امیدوار کننده‌تر از سایر مطالعات باشند و من فکر می‌کنم که ما توانسته‌ایم این کار را انجام بدهیم. من این ایده را رد می‌کنم که اگر آزادی بیشتری به ایده‌های دیگر داده بودیم، وضعیتمان از این که الان هستیم بهتر می‌بود.
دکتر دنیس سلکو از دانشکده پزشکی هاروارد که یک محقق برجسته بر روی فرضیه آمیلوئید نیز می‌باشد چندان از این موضوع اطمینان ندارد. او می‌گوید بودجه پایین NIH برای آلزایمر از دهه ۱۹۸۰ تا ۲۰۰۰ عامل اصلی نادیده گرفتن ایده‌های جایگزین بوده است. در هر حال جامعه این حق را دارد که بپرسد چرا ما پیشرفت زیادی نکرده‌ایم؟ من شک ندارم که ما اگر تحقیقاتمان را به طور گسترده‌تری انجام می‌دادیم اکنون پیشرفت بیشتری داشتیم.
سلکوی اضافه کرد، من فکر نمی‌کنم که تلاش هدفمندی برای نابودی رویکردهای دیگر صورت گرفته باشد. یا همان طور که آیزن هفته گذشته اظهار داشت، فکر نمی‌کنم که ما بخشی از این کابال باشیم.
روت ایتزاکی می‌گوید من حس می‌کنم که در یک خانه آینه‌ای قرار دارد. یک نوروبیولوژیست مولکولی از دانشگاه منچستر انگلستان در سال ۱۹۹۱ پاتوژن‌هایی – ویروس هرپس سیمپلکس تیپ ۱ – را که در مغز افراد مسن فوت کرده از آلزایمر وجود داشتند را مورد بررسی قرار دادند و مشاهده کردند که آنها شایع‌ترین ژن این بیماری را نیز در خودشان دارند. این اولین نشانه‌ای بود که ثابت می‌کرد عوامل عفونی نیز می‌توانند در آلزایمر نقش داشته باشند و این احتمال را نیز به وجود آورد که با از بین بردن این عوامل (و پاسخ ایمنی ناشی از آن، مانند التهاب) می‌توان فرآیند بیماری را متوقف و یا حتی معکوس ساخت.
با این حال نزدیک به نیمی از مقاله‌های ایتزاکی که بر روی این ایده‌ها تمرکز کرده بودند توسط مجله‌های معروف ویروس شناسی و پزشکی رد شدند. یکی از دلایلی که این مجلات معروف از انتشار مقالات او خودداری کرده بودند این بود که مقالات دیگری نظیر آن توسط مجله‌های دیگر رد شده بودند. همان طور که یکی ارزیابان بودجه‌ای که ایتزاکی در سال ۲۰۱۰ درخواست کرده بود نوشت، مقالات بسیار کمی از شما در مجله‌های معتبر و معروف منتشر شده‌اند.
ایتزاکی گفت، و من اینجا بود که فکر کردم تحقیقات باید بر اساس صلاحیت‌ها و شایستگی‌های خودشان مورد قضاوت بگیرند نه مسائل دیگر.
ایتزاکی این ایده را که آمیلوئید در آلزایمر نقش دارد رد نکرده است. سوال ایتزاکی این بود که اگر علت و سبب بیماری، آمیلوئید می‌باشد پس باید هدف دارویی خوبی هم باشد. سپس اظهار داشت که تمرکز بر آمیلوئید برای درمان همانند این است که بر روی سنگ قبر نورون‌های مغزی اقدامات درمانی انجام بدهیم. به عبارت دیگر، هدف قرار دادن آمیلوئید نمی‌تواند نورون‌های مرده را احیا و زنده کند، همان طور که برداشتن سنگ قبر از روی اجساد در یک گورستان نمی‌تواند انسان‌ها را زنده کند.
سرمایه گذاران دیدگاه او را رد نکردند و درب آزمایشگاه‌ها را به روی او باز کردند. هنگامی که ایتزاکی مدیریت یک کارآزمایی بالینی بر روی یک داروی ضد ویروسی با هدف درمان آلزایمر را بر عهده گرفته بود، یکی از دانشمندان بنیاد تحقیقات آلزایمر برای او نوشت، طبق اسنادی که STAT به اشتراک گذاشته است، به نظر می‌رسد که این رویکرد جدید نتیجه امیدوار کننده‌ای نداشته باشد. ایتزاکی متعجب شده بود که وقتی هزاران کارآزمایی بالینی مبتنی بر حذف آمیلوئید نتوانسته است کاری از پیش ببرد، چرا بودجه مالی هنوز هم فقط باید چنین تحقیقاتی اختصاص یابد؟
انجمن آلزایمر بورسیه‌های تحقیقاتی خود را تنها به دانشمندانی اعطا می‌کند که تحقیقاتشان را بر روی فرضیه‌های قبلی متمرکز کرده‌اند و یا قصد به چالش کشیدن آنها را نداشته باشند. با این حال ایتزاکی درصدد بود که مطالعه خودش را پیش ببرد و از این رو در سال ۲۰۰۴ برای مطالعه بر روی نقش ویروس هرپس سیمپلکس بر روی آلزایمر درخواست بودجه مالی نمود.
این همانند تجربه یک ایمپالاست که از عظمت شیرها درخواست حمایت داشت. یکی از چهار ارزیاب به او نمره “ضعیف” (۳ از ۱۰) داده و استدلالش این بود که چون هیچ مدرک قطعی مبنی بر نقش اصلی این پاتوژن در بیماری آلزایمر وجود ندارد، از این رو این مطالعه ممکن است هیچ تاثیری در پیشرفت تحقیقات زوال عقل نداشته باشد. ارزیاب دوم نقش پاتوژن‌ها در آلزایمر را یک موضوع حاشیه‌ای خوانده است. با این حال یکی از این ارزیاب‌ها نمره ۱۰ به ایتزاکی داد (بالاترین نمره)، اما دو نمره پایین قبلی شانس او برای این مطالعه را از بین برده بود.
این یک جلوه دیگری از قدرت طرفداران آمیلوئید بود. چرا که حتی وقتی برخی از ارزیابان ایده‌های جایگزین را می‌پذیرند، تخصیص بودجه برای این گونه مطالعات به شدت رقابتی شده و حتی یک نظر منفی هم به معنای شکست بود.
ایتزاکی با شرکت در گردهمایی‌های سالانه و گرفتن جایگاه سخنرانی اوضاع را اندکی بهتر کرد. در سال ۲۰۰۴، او و یکی از همکارانش به نام جورج پری، عصب شناس دانشگاه تگزاس در سن آنتونیو، با سازمان دهندگان کنفرانس بین المللی آلزایمر صحبت کردند تا فرصت ۱۰ دقیقه سخنرانی را به ایتزاکی بدهند که او می‌گوید برای متقاعد کردن افراد زمان زیادی لازم داشتند.
ایتزاکی می‌گوید این نخستین باری بود که او اجازه سخنرانی پیدا کرده بود، در حالی که هر سال این تقاضا را می‌کرد. آنها هرگز ویروس‌ها را در لیست موضوع جلسات قرار نمی‌دادند و من هم فقط اجازه داشتم فقط یک پوستر داشته باشم. هیچ دانشمند بانفوذی حتی برای دیدن آن هم نیامد.
علیرغم تمام موانعی که بر سر راه او قرار داشت، ایتزاکی در سال ۲۰۰۹ نشان داد که ویروس هرپس سیمپلکس تیپ ۱ یک ریسک فاکتور قوی برای آلزایمر می‌باشد و در سال ۲۰۰۷ نیز نشان داد که بتا آمیلوئید در مغز یک موش آلوده به عفونت اجتماع یافته بود. او با مطالعه بر روی مغز موش‌ها و بیماران شواهدی را به دست آورد که این ویروس عامل اصلی پلاک‌های آمیلوئیدی است و بنابراین ممکن است یک عامل مهم در بیماری آلزایمر در نظر گرفته شود.
در سال گذشته دو مطالعه که توسط تیم مونت سینای و هاروارد انجام شد، عوامل عفونی را قوی‌تر از هر مطالعه دیگری با آلزایمر مرتبط دانستند و از این ایده حمایت کردند که هدف قرار دادن پاتوژن‌ها به جای پاسخ به پیامدهای پاتوژن‌ها (پلاک‌های آمیلوئیدی) می‌تواند از بروز آلزایمر جلوگیری کرده و یا پیشرفت آن را کند نماید. یک مطالعه کم اهمیت دیگری در تایوان که سال گذشته منتشر گردید نشان داد که احتمال ابتلا به زوال عقل در افراد مبتلا به ویروس تبخال تا ۲.۶ برابر بیشتر از افراد بدون تبخال است، با این حال داروهای ضد ویروسی قادر هستند این ریسک را تا ۹۰ درصد کاهش بدهند. در سال ۲۰۱۷ اولین کارآزمایی بالینی با بررسی داروهای ضد ویروسی در افراد مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط در دانشگاه کلمبیا آغاز گردید.
ایتزاکی می‌گوید، تعجب من از این است که فقط ما بودیم که نقش عوامل بیماری زا در آلزایمر را مطالعه کردیم و انتشارات و جلساتی که بر روی آلزایمر تشکیل می‌شد فقط مبتنی بر آمیلوئید بودند.
در حقیقت، طرفداران واقعی این نظریه شواهد مستندی از نقش آمیلوئید در بیماری آلزایمر داشتند.
اولین بیمار آلزایمر
آگوست دیتر اولین فردی بود که به بیماری آلزایمر مبتلا شد و در سال ۱۹۰۶ درگذشت.
در سال ۱۹۰۶، هنگامی که دکتر آلویس آلزایمر نوروپاتولوژیست آلمانی مغز یک زن ۵۱ ساله را که به دلیل زوال عقل پیش از سالمندی فوت کرد بود مورد بررسی قرار داد و پلاک‌های چسبنده‌ای را بین نورون‌ها به همراه پروتئین‌های رشته‌ای در هم تنیده در داخلشان پیدا کرد. این پلاک‌ها به طور منحصر به فردی در هم گره خورده بودند و از آن زمان به بعد آنها عامل اصلی بیماری در نظر گرفته شدند.
با یک نگاه به سال ۱۹۸۴: دانشمندان وزن، طول و توالی مولکولی این قطعات پروتئینی یا پپتیدی را که پلاک‌های مغزی را تشکیل می‌دهند شناسایی نمودند. مشخص گردید که آنها بتا آمیلوئید می‌باشند.
سال ۱۹۸۷ نیوی و همکارانش ژن مرتبط با آمیلوئید را کشف کردند و چندین ژن دیگر به نام‌های PS1، PS2 و APP را نیز که با آلزایمر زودرس ارتباط دارد مورد بررسی قرار دادند که ۵% این موارد را تشکیل می‌دهد. در سال ۱۹۹۱ یک جهش ژنتیکی جدید برای APP شناسایی شد (هرچند که تعداد زیادی از این جهش‌ها وجود دارد). تمامی این جهش‌ها سطح آمیلوئید در مغز را افزایش می‌دادند و افرادی که آلوده به آنها بودند قبل از سن ۶۵ سالگی به آلزایمر مبتلا می‌شدند.
در عصری که دانشمندان گرایش به ارزیابی ژن‌ها و نقششان در این بیماری پیدا کرده بودند، یک اصل اعتقادی به وجود آمد که ژنتیک قادر است این بیماری را درمان نماید. پری از UT می‌گوید، یکی از منتقدان قدیمی فرضیه آمیلوئید می‌گوید، هنگامی که یافته‌های ژنتیکی برملا شدند همه آنها به نقش مهم آمیلوئید اشاره داشتند.
در اواسط دهه ۱۹۹۰، یک شرکت بیوتکنولوژی در سانفرانسیسکو به نام Athena Neuroscience که اکنون منحل شده است، با استفاده از ژن انسانی جهش یافته و تولید کننده آمیلوئید اولین موش دستکاری ژنتیکی شده را ایجاد کرد. مغز این حیوانات با پلاک‌های آمیلوئیدی پر شده و حافظه‌شان را از دست دادند. موش‌ها به عنوان الگویی برای آزمایشات دارویی ]آلزایمر[ می‌باشند و بدین ترتیب موش‌ها دنیا را تکان داده و این تحقیقات مورد تحسین قرار گرفتند: پاکسازی مغز از آمیلوئید تا حدودی می‌تواند فرآیند از دست دادن حافظه و سایر نقص‌های شناختی را معکوس نماید.
آلکون، عصب شناس سابق NIH می‌گوید، اگر آمیلوئید را متوقف سازید، موش‌ها بهتر می‌شوند. همه دانشمندان اتفاق نظر داشتند که این می‌تواند راهی برای درمان آلزایمر باشد.
بدین ترتیب آنها در این زمینه تلاش‌هایی کردند. غول‌هایی داروسازی مانند شرکت فایزر (Pfizer)، الی لیلی (Eli Lilly)، مِرک (Merck)، بیوژن (Biogen) و اِلان (Elan) منحل شده (که در سال ۱۹۹۶Athena نام داشت) به همراه صدها محقق دانشگاهی شروع به ساختن یک واکسن یا آنتی بادی برای جلوگیری از تشکیل پلاک‌های آمیلوئیدی نمودند که از اجتماع آمیلوئید (پیش پلاک‌ها) در مغز جلوگیری می‌کرد.
آلکون گفت، شما یک صنعت کامل داشتید که تنها بر روی آمیلوئید تمرکز کرده بود و صدها کارآزمایی بالینی که تمامشان به شیوه‌های مختلفی آمیلوئید را هدف قرار می‌داد. حتی با وجود آزمایش بر روی میلیون‌ها موش که هیچ کدامشان نیز بر روی بیماران آلزایمر موثر واقع نشدند.
پلاک‌های آمیلوئید مدت‌هاست که به عنوان عامل زوال شناختی در بیماران آلزایمر در نظر گرفته می‌شود. شرکت‌های داروسازی میلیاردها دلار برای تولید داروهایی که آمیلوئید را هدف قرار می‌داد هزینه کردند و در عین حال نیز همه آنها شکست خوردند. STAT’s Damian Garde علت این شکست‌ها را توضیح داده است.
دانشمندانی که به فرضیه آمیلوئید شک داشتند، دلیل خودشان را داشتند. آنها تصور می‌کردند که رسوبات آمیلوئید در واقع پاسخی به عامل اصلی بروز آلزایمر می‌باشد و از این رو تنها یک نشانه برای این بیماری است – سنگ قبر نورون‌ها و سیناپس‌ها، نه قاتلان اصلی آنها.
شواهد؟ یک آسیب شناس در سال ۱۹۹۱ کشف کرد که هرچند مغز بیماران مسن آلزایمر به پلاک‌های آمیلوئیدی آلوده است، با این حال چرا همتایان آنها که بدون هیچ نشانه‌ای از زوال عقل جانشان را از دست داده‌اند نیز این پلاک‌های آمیلوئیدی را دارا هستند. چرا آمیلوئید حافظه آنها را از بین نبرده بود؟ از طرف دیگر موش‌هایی که با ژن‌های انسانی مهندسی ژنتیکی شده بودند، آلوده به پلاک‌های آمیلوئید شده و به زوال مبتلا شدند. بدین ترتیب هیچ مدرکی وجود نداشت که نشان دهد شکل بسیار رایج‌تر و دیررس آلزایمر دقیقاً به طور مشابهی با سایر گونه‌های آن عمل می‌کند. بله، پلاک‌های آمیلوئیدی سیناپس‌ها (اساس حافظه و سایر عملکردهای مغزی) را در مغز موش‌ها از بین برده بود، اما هیچ ارتباطی بین اختلال شناختی در انسان و بار آمیلوئیدی در هیپوکامپ یا بخش حافظه در مغز وجود نداشت.
نیکولاوس روباکیس، عصب شناس دانشکده پزشکی ایکان در مونت سینای که جهش ژنتیکی مرتبط با آلزایمر زودرس را کشف کرده است گفت، سرنخ‌های زیادی برای این بیماری وجود دارد. تمامی مطالعات به نحوی از این فرضیه حمایت می‌کنند، اما شک و تردیدهایی که اکنون به وجود آمده‌اند بسیار قوی‌تر شده‌اند. با این حال بسیاری از دانشمندان نقاط ضعف این نظریه را نادیده می‌گیرند.
همان طور که فیتزپاتریک از بنیاد مک دانل اشاره کرده است، دانشمندان از این که اعتراف کنند شاید اشتباه کرده‌اند اکراه دارند و همین امر کار را برای محققانی که با یک پرچم قرمز می‌خواهند شیوه‌های دیگری را برای پیشگیری و درمان آلزایمر کشف کنند دشوار کرده است. ایده‌های جایگزین از میکروب‌های عامل عفونت و التهاب تا جریان خون و ترمیم سیناپس‌ها به عنوان درمان متغیر بودند. امروزه درمان‌های مبتنی بر این ایده‌ها در افراد مختلف مورد آزمایش قرار می‌گیرد.
پری گفت با این حال بسیاری از دانشمندان هنوز هم با ایده‌های جایگزین مخالف هستند و می‌گویند آنها ما را به ناکجا آباد می‌کشانند. پری با گرفتن مقام ریاست کالج پزشکی در UT سن آنتونیو توانست اوضاع را اندکی بهتر کند، با این حال هنوز هم پیشنهاد تخصیص بودجه NIH برای این گونه مطالعات یکی پس از دیگری رد می‌شدند. پری گفت یکی از دوستانم به من گفت که درخواست بودجه از NIH برای یکی از مطالعاتش به دلیل این که خارج از حیطه آمیلوئید بود رد شده است. او چند هفته بعد در یک جلسه به سراغ من آمده و از من پرسید که چرا مقالاتی را در زمینه آمیلوئید نوشته‌ام.
هر دانشمند جوانی قادر به وارد شدن به میدان جنگ‌های آلزایمر نمی‌باشد. مالو تانزی نوروفیزیولوژیست دانشگاه اِموری (Emory) نزدیک به دو دهه است که بر روی التهاب عصبی تمرکز کرده و متقاعد شده است که پاسخ ایمنی بالا سیناپس‌ها و نورون‌ها را از بین برده و یافته‌های جالب توجهی را در مورد فرآیند پیشرفت آلزایمر در مغز ارائه می‌دهد.
او گفت اگر این یافته درست باشد، نشان دهنده این است که باید بر روی اهداف دارویی غیر آمیلوئیدی نیز تمرکز کرد.
با این حال برای دانشمند جوانی مثل او این جایگاه قابل دستیابی نبود. در سال ۲۰۰۲، تانزی در اولین سخنرانی خودش در دانشگاه به عنوان یکی از اعضای هیات علمی، مطالعاتش را شرح داد. او خاطر نشان می‌کند که یکی از اعضای ارشد هیئت علمی بند شده و گفته است که التهاب عصبی ربطی به آلزایمر ندارد. این واقعاً وحشتناک بود.
او از آن زمان به بعد بر روی بیماری پارکینسون تمرکز کرد، با این حال هنوز هم در جهت دریافت بودجه برای تحقیق بر روی التهاب عصبی و ارتباط آن با آلزایمر تلاش می‌کرد.
به طور مشابه در مونت سینای یکی از همکاران فوق دکترای او نیز شاهد این بود که بودجه اختصاص یافته برای مطالعاتی نظیر بقای سلول‌های عصبی (بدون در نظر گرفتن نقش آمیلوئید) به قدری پایین بود که بخش تحقیقات حتی در مورد آن بحث هم نکردند.
ریباکس گفت، او تحقیقات آلزایمر را رها کرد تا یک موضوع با دردسر کمتر مانند سد خونی مغزی را مطالعه کند. این اتفاق بارها و بارها افتقاده بود.
دکتر ریموند تسی مدیر اجرایی بیوتکنولوژی گفت، برای دانشمندان جوان آکادمیک شکست خوردن در میدانی که همه از یک هدف واحد پشتیبانی می‌کنند، شکست بسیار سختی است. آلزایمر برخلاف هر چیزی که من تا به حال دیده‌ام، دارای جنبه‌ها و حوزه‌های گسترده‌ای است.
تسی به قدری با توضیح التهاب عصبی و نقش آن در آلزایمر متقاعد شده بود که قول داد شرکتی را برای توسعه درمان بر این اساس تاسیس نماید. او تقریباً از یک دهه پیش این کار را شروع کرده و گفت، من با همه در این زمینه صحبت کردم: شرکت لیلی و نوارتیس، سرمایه گذاران ریسک پذیری بودند که باور داشتند التهاب عصبی می‌تواند عامل بیماری زای اصلی در آلزایمر باشد. ما نتوانستیم آن را نادیده بگیریم. در حالی که اگر تحقیقات شما مبتنی بر آمیلوئید نباشد، به سختی می‌توانستید حتی یک جلسه هم با سایر دانشمندان برگزار کنید.
او این وضعیت را نمونه‌ای از اجماع عمومی شرکت‌های بیوفارما می‌نامد. تمامی شرکت‌های داروسازی ابتدا نظر دانشمندان پیشرو در آلزایمر را می‌پرسند و می‌گویند چه باید بکنیم؟ و از آن جا که تمامی این رهبران ، از هاروارد گرفته تا دانشگاه کالیفرنیای جنوبی بر روی آمیلوئید اجماع نظر داشتند، بدین ترتیب پاسخ همیشه یکی بود: پاکسازی آمیلوئید.
در سال ۲۰۱۵ تسی و همکارانش در نهایت توانستند یک بودجه مالی ۱ میلیون دلاری را از انجمن آلزایمر برای تاسیس شرکت INmune Bio بگیرند و بر روی درمان التهاب عصبی تمرکز کردند. در آن سال تخمین زده شد که ۹۰% از هزینه‌های NIH صرف تحقیق و تولید دارویی برای آلزایمر می‌شود که تنها یک ایده را قبول می‌کند که آن هم آمیلوئید است.
شرکت INmune در ماه جاری فاز ۱ آزمایشات بالینی بر روی عامل ضد التهابی XPro1595 را آغاز کرده است. ممکن است این آزمایشات شکست بخورند، در هر حال INmune افراد مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط را هدف قرار داده است که تقریباً تمام شرکت‌های دارویی بزرگ آنها را نادیده گرفته‌اند. اگر استفاده از یک عامل ضد التهابی به این بیماران کمک کند، این بدین معناست که ما می‌توانستیم میلیون‌ها حافظه نابود شده پیش از این را نجات بدهیم. تسی مدیر اجرایی این شرکت گفت، ما احتمالاً پنج سال از مطالعات خودمان را از دست داده‌ایم.
آلکون گفت او نیز حس می‌کند که همین مقدار از سال‌ها را از دست داده است. در طول مدت سه دهه، NIH اقدامات پیشگامی را بر روی حافظه با پایه سلولی و مولکولی انجام داده و صدها مقاله علمی را منتشر کرده است که تاکنون وجود نداشتند، با این حال او در سال ۱۹۹۹ حس کرد که باید این کارها را انجام بدهد.
بنابراین او از NIH استعفا داده و سرپرستی یک موسسه تحقیقات عصبی را که توسط خانواده راکفلر تاسیس شده بود بر عهده گرفته و بر روی یک ترکیب عجیب به نام بریواستاتین – ۱ (ساخته شده از جلبک‌های دریایی۹ مطالعه کرد که توانایی قابل توجهی در افزایش مولکول‌های تقویت کننده سیناپس‌ها داشتند. آلکون با این امید که بریواستاتین را به داروی آلزایمر تبدیل کند، شرکت NeurotropeBioScience را در سال ۲۰۱۲ تاسیس نمود و درصدد بود تا یک داروسازی پیشرو را برای تولید این دارو راه اندازی نماید.
آلکون در جلسه‌ای که در دفتر مرکزی این شرکت داروسازی برگزار کرده بود، داده‌های موجود را بررسی نمود. در نورون‌های انسانی که در ظروف آزمایشگاهی رشد یافته بودند، بریواستاتین از سیناپس‌ها در مقابل آمیلوئید محافظت می‌کرد. این دارو سطح یادگیری و حافظه را در موش‌هایی که سطح آمیلوئید در مغزشان بالا بود بهبود بخشید. این دارو نه تنها از سیناپس‌ها محافظت می‌کرد، بلکه مولکول‌های آمیلوئید را نیز به خود جذب می‌کرد که در واقع پلاک‌های چسبنده حاصل از این پروتئین عامل اصلی بیماری در نظر گرفته می‌شوند. همچنین در مطالعات قبلی که تاثیر بریواستاتین بر روی سرطان مورد آزمایش قرار گرفته بود نیز نتایج امیدبخشی حاصل شده بود.
مدیران این پروژه گفتند، خیلی خوب، عالی! اما فقط یک مسئله باقی مانده بود.
آلکون خاطر نشان می‌سازد که تنها راهی که آنها می‌توانستند بریواستاتین را برای درمان آلزایمر مدنظر قرار بدهند این بود که ثابت شود رسوب آمیلوئید را متوقف می‌سازد. آنها فقط به این فرضیه علاقه داشتند نه نوع تاثیری که بر روی سیناپس‌ها گذاشته و باعث از دست دادن حافظه و بروز زوال شناختی در بیماران آلزایمری می‌شود. آلکون معتقد بود که یافته‌هایشان ممکن است کلید درمان این بیماری باشد.
این شرکت (که او از ذکر نامش خودداری کرد تا فعالیت‌های آینده‌اش به خطر نیفتد) نیز منحل گردید. او تصمیم به یافتن راه‌های بهتری برای از بین بردن آمیلوئید بپردازد و اهمیتی به بازیابی سیناپس‌ها نمی‌داد. شرکت‌های بعدی که آلکون به آنها نزدیک شده بود نیز تقریباً همان مسئله را عنوان کردند: در همه زمان‌ها هدف فقط آمیلوئید بوده است. او گفت، من تقریباً با همه شرکت‌ها صحبت کردم و تنها تعداد اندکی بود که با آنها ارتباط نداشتم.
هیچ کسی نمی‌توانست ادعا کند که اگر هفت سال پیش برواستاتین با یک قیمت بالا در داروخانه‌ها به فروش می‌رفت، امروزه درمانی برای آلزایمر وجود داشت یا خیر. با توجه به داده‌هایی که در ماه ژانویه در مجله آلزایمر منشر شد، این داروی آزمایشی نتیجه یک کارآزمایی بالینی کوچک بود، هرچند که عملکرد شناختی بیماران را به قدری بهبود بخشیده بود که شرکت Neurotrope در حال انجام یک مطالعه بزرگ‌تر بر روی آن بوده و باور دارد که این دارو بهبودی واقعی در بیماران ایجاد می‌کند.
جف بورگوف به مدت سه سال به آزمایش داروی آلزایمر در بایوژن پرداخته است. شکست اخیر او و خانواده‌اش باعث شده است تا از گزینه‌های درمانی بعدی نیز اطمینان خاطر نداشته باشد.
شکست هر ترکیب آزمایشی که مبتنی بر آمیلوئید می‌باشد در نهایت منجر شد تا او بفهمد چقدر اشتباه کرده است و باعث شده است که تا سال ۲۰۱۹ هیچ کدام از افراد مبتلا به آلزایمر بهبودی قابل توجهی پیدا نکنند. واقعاً چه اتفاقی افتاده است؟
روباکیس از مونت سینای می‌گوید، کسانی که می‌گفتند صبر کنید ممکن است به این سادگی‌ها هم نباشد که با از بین بردن آمیلوئید بیماری را درمان کنید، در واقع خلاف جهت موج شنا می‌کردند. تفکر انتقادی آنها در نهایت جایش را به تعصبات سفت و سخت قبلی داد. آنچه که شما به آن باور دارید می‌تواند تحت تاثیر ایده‌های درونی و بیرونی قرار بگیرد. شما پذیرفته شدن گسترده یک نظریه با وجود ضعف‌های بیشمار آن را چطور توضیح می‌دهید؟
روباکیس همواره توسط NIH (به همراه مطالعات غیر مرتبط با آلزایمر) تامین مالی شده است و از این رو انتقاد او نمی‌تواند انگور ترشی باشد. با این حال او احساس می‌کرد که میدان آمیلوئید گسترده‌تر از این است که بتوان به نقص‌های این نظریه اشاره‌ای کرد. او گفت، من در نهایت بودجه مالی برای این تحقیقات را از دست دادم. اگر کمک هزینه‌ها و بودجه تحقیقات مختص آمیلوئید نبود، اوضاع بهتر می‌بود. تعصبات سفت و سختی وجود داشتند که نمی‌خواستند قبول کنند اشتباه کرده‌اند. دیگر نمی‌شود اسم این تعصبات را علم گذاشت.
او مکث کرده و سپس ادامه داد، ما باید این را از قبل می‌دانستیم. وقتی نتوانستیم هیچ تغییری را تا به امروز ایجاد کنید، شاید بهتر بود بر روی ایده‌های جایگزین فکر کنیم ]برای درمان‌های آلزایمر[ که در این صورت اوضاع خیلی بهتر می‌بود.
تا به امروز: یک بیمارستان و یک خانواده در طول این همه گیری از بین رفته‌اند.
فیتزپاتریک گفت، درک اینکه چرا صدها نفر از دانشگاهیان در طول سالیان سال پشت سر فرضیه آمیلوئید به صف ایستاده‌اند دشوار نمی‌باشد. او در سال ۲۰۱۸ آنالیزی بر روی این امر کرده و نوشت، وقتی که تمامی حوزه‌های علمی بر روی یک فرضیه منحصر به فرد اجماع نظر پیدا کرده‌اند، در نتیجه منابع تحقیقی اعم از بودجه، مدل‌های آزمایشی و آموز‌ش‌ها همگی در یک خط قرار می‌گیرد. این وضعیت در نهایت منجر به معاملات پر سود و درآمد خوبی برای این دانشمندان شده است. اعتراف کردن به اشتباه نه فقط ضربه‌ای به هویت این اقدامات می‌باشد، بلکه تهدیدی برای درآمد و شغل آنها نیز هست.
جک د لا توره از دانشگاه تگزاس به همراه آستین که این ایده را مورد مطالعه قرار داده است اظهار دارند که کاهش جریان خون در مغز یکی از عوامل کلیدی تاثیرگذار در بیماری می‌باشد. او گفت دانشگاهیانی که به آزمایشات بالینی بر روی داروهای با هدف آمیلوئید می‌پردازند، هر شکست را با یک بهانه‌ای توجیه کرده‌اند. چرا که دوست ندارند منبع درآمد داروخانه‌ها از طریق آلزایمر بسته شود.
درک سخت‌تر این است که چرا شرکت‌های داروسازی حتی پس از شکست‌های مکرر همچنان میلیاردها دلار برای مطالعات مشابه خرج می‌کنند. یک دانشمند باسابقه داروسازی که اخیراً یک شرکت بیوتکنولوژی را راه اندازی کرده است در این رابطه می‌گوید، اگر مدیران شرکت‌های داروسازی برای تولید یک داروی مبتنی بر آمیلوئید چراغ سبز نشان بدهند و این دارو شکست بخورد، شغلشان را از دست نمی‌دهند چرا که ممتازترین افراد در دانشگاه گفته‌اند این راهیست که باید طی شود. اما اگر شما نوع دیگری از درمان آلزایمر را نشان دادید و شکست خوردید، خدا به داد شغلتان برسد!
از آن جا که ثابت شده است که اگر ایده‌های غیر آمیلوئیدی حمایت بیشتری را دریافت کنند می‌توانند پیشرفت زیادی به وجود آورند، از این رو این جایگزین‌ها هم اکنون در تحقیقات پایه و آزمایشات بالینی مورد بررسی قرار می‌گیرند. به عنوان مثال NIH مطالعه بر روی ۱۳۰ بیمار را تامین مالی کرده است با این مذمون که آیا استفاده از ضد ویروس‌ها می‌تواند به درمان بیماران آلزایمری کمک کند یا خیر. دکتر داوانگر دیوانداد از کلمبیا می‌گوید که رهبری یکی از این مطالعات را بر عهده گرفته و انتظار دارد تا سه سال دیگر نتایجی را به دست آورد.
تنوع و گوناگونی روز افزون این شیوه‌های درمانی در نهایت می‌تواند به میلیون‌ها بیماری که به آلزایمر دچار شده‌اند و ده‌ها میلیون بیمار دیگری که ممکن است در آینده به آن مبتلا شوند کمک کند. پری از UT می‌گوید، تراژدی این است که ما می‌توانستیم خیلی سال‌ها زودتر از این به نقطه برسیم.
