تأثیر اختلال عملکرد کبد بر قلب؛ نقش پراکسی‌زوم‌ها
ارتباط اختلال عملکرد کبد با بیماری‌های قلبی؛ نقش پراکسی‌زوم‌ها در پیری قلب
ارتباط اختلال عملکرد کبد با سلامت قلب چیست؟
قلب و کبد، اگرچه از نظر ساختار و وظایف فیزیولوژیک تفاوت‌های اساسی دارند، در شبکه‌ای پیچیده از تعاملات متابولیک، التهابی و مولکولی به یکدیگر وابسته‌اند. کبد با تنظیم متابولیسم چربی‌ها، تولید پروتئین‌های ضروری، پردازش مواد مختلف و کنترل بخشی از پاسخ‌های التهابی بدن، نقشی فراتر از یک اندام گوارشی ایفا می‌کند. به همین دلیل، اختلال در عملکرد این اندام ممکن است پیامدهایی داشته باشد که محدود به خود کبد نیست و سلامت دستگاه قلبی‌عروقی را نیز تحت تأثیر قرار دهد.
پژوهشی از دانشگاه ایالتی آیووا (Iowa State University) که در سال ۲۰۲۰ در مجله علمی Nature Communications منتشر شد، شواهد تجربی مهمی درباره ارتباط میان عملکرد کبد و پیری قلب ارائه کرد. این مطالعه نشان داد که اختلال در عملکرد پراکسی‌زوم‌ها در سلول‌های کبدی‌مانند مگس سرکه می‌تواند از طریق فعال‌سازی مسیرهای التهابی، عملکرد قلب را مختل کند. اهمیت این یافته در آن است که برای درک پیری قلب، نباید فقط به تغییرات درون سلول‌های عضلانی قلب توجه کرد؛ وضعیت اندام‌های دیگر نیز ممکن است در این فرایند نقش داشته باشد.
البته باید توجه داشت که این نتایج در مدل آزمایشگاهی مگس سرکه به دست آمده‌اند و به‌تنهایی اثبات نمی‌کنند که همین سازوکار با همان شدت در انسان رخ می‌دهد. بااین‌حال، چنین پژوهش‌هایی مسیرهای زیستی تازه‌ای را برای بررسی ارتباط بیماری‌های کبدی و قلبی معرفی می‌کنند.
پژوهش دانشگاه ایالتی آیووا چگونه ارتباط کبد و قلب را بررسی کرد؟
گروه پژوهشی به سرپرستی هوا بای (Hua Bai)، با مشارکت کِروی هوانگ (Kerui Huang) و دیگر پژوهشگران، به بررسی این پرسش پرداخت که آیا تغییرات وابسته به افزایش سن در بافت‌های خارج از قلب می‌توانند عملکرد عضله قلب را مختل کنند یا خیر.
در مطالعات پیشین، پژوهشگران نشان داده بودند که دست‌کاری برخی ژن‌ها در بافت قلب مگس‌ها می‌تواند بخشی از افت عملکرد قلب در سنین بالا را بهبود دهد. در پژوهش جدید، تمرکز از خود قلب فراتر رفت و ژن‌ها و مسیرهای مولکولی مؤثر بر عملکرد سلول‌های کبدی‌مانند بررسی شدند.
مگس سرکه (Drosophila melanogaster) به دلیل برخورداری از مسیرهای زیستی حفاظت‌شده، ابزار ارزشمندی برای مطالعه ژنتیک، پیری و بیماری‌های وابسته به سن است. سلول‌های اوئنسیت (Oenocytes) در این حشره، برخی عملکردهای متابولیک سلول‌های کبدی مهره‌داران را انجام می‌دهند و از همین رو، در پژوهش‌های مربوط به ارتباط کبد و قلب مورد توجه قرار گرفته‌اند.
نتایج مطالعه نشان داد که اختلال در عملکرد پراکسی‌زوم‌ها در این سلول‌ها با افزایش پیام‌رسانی التهابی و بروز بی‌نظمی در فعالیت قلب همراه است. همچنین، دست‌کاری هدفمند برخی عوامل مولکولی توانست این اختلال قلبی را در مدل آزمایشگاهی کاهش دهد. این یافته‌ها از این دیدگاه حمایت می‌کنند که سلامت قلب صرفاً محصول عملکرد مستقل بافت قلب نیست، بلکه از پیام‌های دریافتی از سایر بافت‌ها نیز تأثیر می‌پذیرد.
پراکسی‌زوم چیست و چرا برای سلامت کبد و قلب اهمیت دارد؟
پراکسی‌زوم (Peroxisome) اندامکی تک‌غشایی در سلول‌های یوکاریوتی است که در مجموعه‌ای از واکنش‌های متابولیک و فرایندهای مرتبط با کنترل مواد اکسیدکننده نقش دارد. این اندامک در متابولیسم برخی اسیدهای چرب، از جمله اکسیداسیون اسیدهای چرب بسیار بلندزنجیر، و تنظیم تعادل اکسیداسیون و کاهش مشارکت می‌کند.
پراکسی‌زوم‌ها با میتوکندری‌ها تفاوت دارند، اما عملکرد این دو اندامک کاملاً مستقل از یکدیگر نیست. تعامل آن‌ها برای حفظ هم‌ایستایی سلولی (Cellular Homeostasis)، تنظیم متابولیسم چربی‌ها و پاسخ به تنش‌های سلولی اهمیت دارد.
یکی از وظایف مهم پراکسی‌زوم، مدیریت واکنش‌هایی است که می‌توانند به تولید گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive Oxygen Species; ROS) منجر شوند. این اندامک آنزیم‌هایی مانند کاتالاز را در خود جای می‌دهد که به تجزیه پراکسید هیدروژن کمک می‌کنند. بنابراین، اختلال در عملکرد پراکسی‌زوم ممکن است تعادل اکسیداتیو سلول را برهم بزند و بر پیام‌رسانی التهابی تأثیر بگذارد.
در بافت کبد، چنین تغییراتی می‌توانند اهمیت ویژه‌ای داشته باشند؛ زیرا کبد در تنظیم سوخت‌وساز و پردازش مولکول‌های گوناگون نقش مرکزی دارد. اگر اختلال پراکسی‌زومی به تغییر در ترشح عوامل پیام‌رسان منجر شود، اثرات آن ممکن است از سلول مبدأ فراتر رود و بافت‌های دوردست، از جمله قلب، را تحت تأثیر قرار دهد.
سازوکار مولکولی آسیب قلب در پی اختلال عملکرد کبد
یکی از مهم‌ترین دستاوردهای این پژوهش، شناسایی زنجیره‌ای از رویدادهای مولکولی بود که اختلال پراکسی‌زومی را به تغییر عملکرد قلب مرتبط می‌کرد. این زنجیره را می‌توان در چند مرحله توضیح داد.
۱. اختلال در انتقال پروتئین‌ها به درون پراکسی‌زوم
عملکرد پراکسی‌زوم به حضور مجموعه‌ای از پروتئین‌های اختصاصی وابسته است. بسیاری از این پروتئین‌ها باید از سیتوپلاسم به داخل اندامک منتقل شوند تا وظایف زیستی خود را انجام دهند. این فرایند، ورود پروتئین به پراکسی‌زوم (Peroxisomal Protein Import) نام دارد.
پروتئین PEX5 یکی از اجزای کلیدی این سامانه انتقال است و در شناسایی و هدایت بسیاری از پروتئین‌های دارای نشانگر هدف‌گیری پراکسی‌زومی نقش دارد. پژوهشگران مشاهده کردند که عملکرد انتقال پروتئین به پراکسی‌زوم با افزایش سن در سلول‌های بررسی‌شده دچار اختلال می‌شود. این تغییر می‌تواند کارکرد طبیعی اندامک و تنظیم وضعیت اکسیداتیو سلول را تحت تأثیر قرار دهد.
۲. فعال‌شدن مسیر پیام‌رسانی JNK
اختلال پراکسی‌زومی و افزایش تنش اکسیداتیو می‌توانند مسیرهای پاسخ به استرس سلولی را فعال کنند. در مطالعه مورد بحث، مسیر پیام‌رسانی JNK (c-Jun N-terminal kinase) در ارتباط با افزایش بیان برخی عوامل التهابی شناسایی شد.
JNK بخشی از شبکه پیام‌رسانی سلولی است که به محرک‌های مختلف، از جمله تنش‌های سلولی، پاسخ می‌دهد. فعال‌شدن این مسیر در شرایط خاص می‌تواند بیان ژن‌های مرتبط با التهاب را تغییر دهد. البته اثر JNK به نوع سلول، شدت و مدت محرک و زمینه فیزیولوژیک وابسته است؛ بنابراین، فعال‌شدن آن را نباید در همه شرایط معادل آسیب قطعی بافتی دانست.
۳. افزایش پیام‌رسان التهابی UPD3
پژوهشگران دریافتند که افزایش سن و اختلال در عملکرد پراکسی‌زوم با افزایش بیان مولکولی به نام UPD3 در سلول‌های اوئنسیت مگس سرکه ارتباط دارد. UPD3 یک سیتوکین در مگس سرکه است که از نظر عملکردی با خانواده پیام‌رسان‌های التهابی، از جمله اینترلوکین ۶ (IL-6) در مهره‌داران، ارتباط مفهومی دارد؛ بااین‌حال، این دو مولکول یکسان نیستند.
در این مطالعه، پیام‌رسانی ناشی از اختلال پراکسی‌زومی توانست از بافت مبدأ فراتر رود و بر عملکرد بافت قلب اثر بگذارد. پژوهشگران برای عوامل هورمون‌مانند ناشی از اختلال عملکرد پراکسی‌زوم، اصطلاح «پراکسی‌کاین» (Peroxikine) را مطرح کردند. این مفهوم بر نقش اندامک‌ها در تنظیم ارتباط شیمیایی میان بافت‌های مختلف تأکید دارد.
۴. فعال‌شدن پیام‌رسانی JAK-STAT و بروز آریتمی
در مرحله بعد، پیام‌رسانی التهابی بر مسیر JAK-STAT در سلول‌های قلبی اثر گذاشت. این مسیر در انتقال پیام‌های خارج سلولی و تنظیم بیان ژن‌ها نقش دارد. تغییر فعالیت آن می‌تواند عملکرد سلول را تحت تأثیر قرار دهد.
در مدل مگس سرکه، این زنجیره با افزایش بی‌نظمی در ریتم قلب همراه بود. نکته مهم آن است که پژوهشگران توانستند با کاهش بیان UPD3 در سلول‌های مبدأ یا مهار پیام‌رسانی JAK-STAT در سلول‌های قلبی، بخشی از اختلال ریتم قلب را کاهش دهند. این یافته، شواهد مکانیکی قوی‌تری نسبت به مشاهده صرف یک همبستگی فراهم می‌کند؛ هرچند تعمیم مستقیم آن به درمان بیماری‌های قلبی انسان همچنان به پژوهش‌های تکمیلی نیاز دارد.
آیا بیماری کبدی می‌تواند خطر بیماری قلبی را افزایش دهد؟
ارتباط میان بیماری‌های کبدی و اختلالات قلبی‌عروقی موضوعی گسترده‌تر از یافته‌های یک پژوهش آزمایشگاهی است. کبد و قلب از طریق متابولیسم چربی‌ها، تنظیم التهاب، عوامل محلول در خون و تعامل با سایر اندام‌ها به یکدیگر مرتبط‌اند.
برای مثال، بیماری کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) اغلب با عواملی مانند مقاومت به انسولین، چاقی شکمی، دیابت نوع ۲ و اختلال در چربی‌های خون همراه است. همین عوامل می‌توانند خطر بیماری‌های قلبی‌عروقی را افزایش دهند. ازاین‌رو، در بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن کبدی، ارزیابی خطر قلبی‌عروقی اهمیت بالینی دارد.
بااین‌حال، باید میان دو موضوع تمایز قائل شد: نخست، همراهی آماری بیماری کبدی و بیماری قلبی در جمعیت‌های انسانی؛ دوم، اثبات یک مسیر علّی مشخص که در آن اختلال عملکرد کبد مستقیماً موجب آسیب قلب می‌شود. پژوهش دانشگاه ایالتی آیووا یک سازوکار مولکولی مشخص را در مگس سرکه بررسی کرده است، اما برای تعیین سهم همین مسیر در بیماری‌های انسانی به مطالعات بالینی و آزمایش‌های تکمیلی نیاز داریم.
اهمیت این یافته‌ها برای درمان بیماری‌های قلبی و کبدی
یکی از پیامدهای مهم این پژوهش، گسترش نگاه درمانی از اندام آسیب‌دیده به شبکه زیستی مرتبط با آن است. اگر اختلال عملکرد یک بافت بتواند از طریق عوامل پیام‌رسان بر اندام دیگری اثر بگذارد، مداخله در بافت مبدأ ممکن است به اندازه مداخله مستقیم در بافت هدف اهمیت پیدا کند.
در مطالعه مورد بحث، افزایش بیان PEX5 در سلول‌های اوئنسیت مگس سرکه با کاهش افزایش وابسته به سن در UPD3 و بهبود بی‌نظمی ریتم قلب همراه بود. این یافته نشان می‌دهد که حفظ عملکرد پراکسی‌زومی ممکن است یکی از مسیرهای پژوهشی برای بررسی راهبردهای مقابله با افت عملکرد قلب در پیری باشد.
بااین‌حال، PEX5 در حال حاضر بر اساس این مطالعه به‌عنوان یک درمان تأییدشده برای بیماری‌های قلبی یا کبدی انسان معرفی نمی‌شود. پیش از هرگونه کاربرد درمانی، باید ایمنی، اثربخشی، اختصاصیت بافتی و پیامدهای دست‌کاری این مسیر در مدل‌های پستانداران و سپس مطالعات انسانی بررسی شود.
از منظر داروسازی، مسیرهای مرتبط با پراکسی‌زوم، التهاب و پیام‌رسانی بین‌بافتی می‌توانند اهداف بالقوه‌ای برای توسعه درمان‌های آینده باشند. ارزش این یافته‌ها بیش از آنکه در ارائه یک داروی آماده باشد، در شناسایی سازوکارهایی است که پیش‌تر کمتر مورد توجه قرار گرفته بودند.
جمع‌بندی: سلامت قلب را نمی‌توان جدا از سلامت کبد بررسی کرد
پژوهش دانشگاه ایالتی آیووا نشان می‌دهد که پیری قلب ممکن است تحت تأثیر تغییرات مولکولی در بافت‌های خارج از قلب نیز قرار گیرد. در مدل مگس سرکه، اختلال در انتقال پروتئین به پراکسی‌زوم با فعال‌شدن مسیرهای مرتبط با استرس سلولی، افزایش پیام‌رسان التهابی UPD3 و تغییر عملکرد قلب ارتباط داشت. مداخله در برخی از این مسیرها نیز توانست بی‌نظمی قلبی را کاهش دهد.
اهمیت علمی این یافته در ارائه تصویری شبکه‌ای از فیزیولوژی بدن است؛ تصویری که در آن اندام‌ها واحدهایی مستقل نیستند، بلکه از طریق پیام‌های متابولیک و التهابی بر یکدیگر اثر می‌گذارند. شناخت دقیق‌تر ارتباط کبد و قلب می‌تواند در آینده به شناسایی نشانگرهای زیستی و اهداف درمانی تازه برای بیماری‌های وابسته به سن کمک کند.
در حال حاضر، پیام بالینی قابل اتکا این است که سلامت متابولیک، کنترل عوامل خطر قلبی‌عروقی و رسیدگی مناسب به بیماری‌های کبدی اهمیت دارند. در مقابل، ادعای اینکه هدف‌گیری پراکسی‌زوم‌ها یا پروتئین PEX5 در انسان از بیماری قلبی جلوگیری می‌کند، هنوز زودهنگام است. فاصله میان یک کشف مولکولی و یک درمان مؤثر، به پژوهش‌های دقیق و شواهد انسانی نیاز دارد.
منبع علمی
Huang K, Miao T, Chang K, Kim J, Kang P, Jiang Q, et al. Impaired peroxisomal import in Drosophila oenocytes causes cardiac dysfunction by inducing upd3 as a peroxikine. Nature Communications. 2020;11:2943. doi:10.1038/s41467-020-16781-w.
متن کامل مقاله در Nature Communications و اطلاعات کتاب‌شناختی آن در PubMed در دسترس است.
