چشم انداز پیشرفت‌های آینده در زمینه آلزایمر: شناسایی، کاهش و درمان

یافته‌های اصلی در زمینه آلزایمر

مقاله حاضر پیش‌بینی‌های متخصصین از پیشرفت‌های آینده در زمینه بیماری آلزایمر (AD) را که در سال ۲۰۰۱ انجام شده بررسی کرده و سپس پیشرفت‌های آینده را که برای ۲۰ سال آینده پیش‌بینی شده است مورد ارزیابی قرار می‌دهد.

نوآوری‌های مهم برای ۲۰ سال آینده در سه دسته اصلی مدنظر قرار گرفتند:

• شناسایی ریسک،
• کاهش ریسک و
• درمان بیماری مبتلا شده.

خوش بینی متخصصان در مورد آلزایمر برای ۲۰ سال آینده در مقایسه با ۲۰ سال پیش نشان دهنده پیشرفت‌هایی است که احتمال می‌رود به میزان حداقل ۷۰% تا سال ۲۰۳۷ رخ بدهد.

با این حال چالش‌های مربوط به درمان‌های جدید پیش بینی شده برای AD بیماران همچنان باقی است.

چکیده

در خصوص پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری آلزایمر (AD) در آینده ابهامات زیادی وجود دارد. ما در هر دو زمینه بیماری AD و بیماری های قلبی عروقی نشان داده ایم که پیش بینی پیشرفت‌های آینده تاکنون نسبتاً دقیق بوده اند. مقاله حاضر پیش‌بینی‌های متخصصین از پیشرفت‌های آینده در زمینه بیماری آلزایمر (AD) را که در سال ۲۰۰۱ انجام شده بررسی کرده و سپس پیشرفت های آینده را که برای ۲۰ سال آینده پیش بینی شده است مورد ارزیابی قرار می دهد. امروزه متخصصان خوش بینی بیشتری نسبت به سال ۲۰۰۱ که پیشرفت‌های محدودی برای دو دهه آینده پیش‌بینی شده بود دارند (تا سال ۲۰۲۱ هیچ پیشرفت بزرگتر از ۵۰% پیش‌بینی نشده بود). در مقابل متخصصان امروزه ۱۰ پیشرفت ۷۰% را تخمین زده اند که تا سال ۲۰۳۷ رخ خواهد داد. پیشرفت‌هایی که به احتمال زیاد اتفاق می‌افتند عبارتند از بهبود وضعیت شناسایی ریسک از طریق ارزیابی عملکردی و شناختی، آزمایشات ژنتیکی، تصویربرداری یا سایر نشانگرهای زیستی. بهبود وضعیت کاهش ریسک از طریق کنترل بهتر ریسک فاکتورهای مربوط به بیماری های قلبی عروقی، مداخلات شناختی و اجتماعی، عواملی که آمیلوئید (amyloid) را هدف قرار می‌دهند و یا مداخلاتی که اختلال عملکرد عصبی / متابولیکی را هدف قرار می‌دهند، قابل دستیابی است؛ همچنین درمان بیماری با هدف قرار دادن آمیلوئیدها در بیماران مبتلا به آلزایمر پرودرمال (آلزایمر در مراحل اولیه) (Prodromal Alzheimer) یا زوال عقل (Dementia) ثابت شده است.

مقدمه

زوال عقل بیش از ۵۰ میلیون نفر را درگیر می کند و سالانه حدود ۱.۵ میلیون نفر از سرتاسر جهان را به کام مرگ می کشد و از این رو به سومین علت مرگ و میر در کشورهای با درآمد بالا تبدیل شده است (۱،۲) بیماری آلزایمر (AD) مقصر اصلی این مرگ و میرهاست. با توجه به انجمن آلزایمر، برآورد شده است که ۵.۸ میلیون آمریکایی با بیماری AD زندگی می کنند. طبق پیش بینی های زیسیموپولوس و همکاران، بدون وجود درمان های موثر، حدود ۱۶ میلیون آمریکایی تا سال ۲۰۵۰ به این بیماری مبتلا خواهند شد که ۹.۱ میلیون نفر از آنها ۷۰ سال به بالا هستند (۳،۴)

افزایش تعداد سالمندان در سرتاسر جهان، شیوع جهانی بیماری AD با افزایش هزینه ها همراه خواهد بود. در سال ۲۰۱۰، سیستم مراقبت های بهداشتی ایالات متحده حدود ۳۰۰ میلیارد دلار برای بیماری آلزایمر هزینه کرد که ترکیبی از هزینه های رسمی پزشکی مانند هزینه پزشکان، بستری در بیمارستان، داروهای تجویز شده (۱۸۰ میلیارد دلار) و هزینه های غیررسمی متحمل شده توسط مراقبان خانگی (۱۲۰ میلیارد دلار) می باشد. بیشتر این هزینه ها (۷۵%) توسط بیمه پزشکی سالمندان (Medicare) و بیمه بهداشت مستمندان (Medicaid) پرداخت می شود ]۴[. پیش بینی می شود که این هزینه ها در دهه های آینده افزایش یافته و تا سال ۲۰۵۰ به ۱.۵ تریلیون دلار برسد ]۳،۴[.

بدین ترتیب نیاز به پیشرفت در تحقیقات در زمینه AD کاملاً محسوس می باشد. هنگامی که سازمان غذا و داروی ایالات متحده (Cognex®) این امر را در ابتدای دهه ۱۹۹۰ تایید کرد، وضعیت درمانی موجود برای AD به یکی از اولویت های مهم برای اندک بیمارانی گردید که نیاز به درمان داشتند ]۵[. در دهه بعد، محققان آکادمیک و تولید کنندگان دارو تعهد خودشان برای یافتن راهی برای پیشگیری یا درمان AD در اواخر دهه ۱۹۹۰ و اوایل دهه ۲۰۰۰ اعلام کردند.

در میان این موج نوآوری ناگهانی، یک گروه چند رشته ای متشکل از محققان پزشکی، بهداشت عمومی و سیاست گذاران در سال ۲۰۰۱ به ارزیابی تاثیر فناوری های سلامتی جدید در دهه آینده پرداختند که بیشترین تاثیر را بر روی سالمندان می گذاشت: بیماری های قلبی عروقی، AD و سرطان. با توسعه این گروه های ترکیبی احتمال پیشرفت ها در زمینه پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری افزایش یافت و ما امیدوار هستیم تا برای اجرای بهینه این نوآوری ها تصمیمات سیاست گذاری بهتری را بگیریم ]۶،۷[. با نزدیک شدن به بیستمین سالگرد این تحقیقات، ما صحت این پیش بینی ها بر روی بیماری AD و بیماری های قلبی عروقی را مورد ارزیابی قرار دادیم. یافته های ما حاکی از این بود که برآورد متخصصین هرچند کاملاً دقیق نیستند، با این حال چشم انداز مفیدی را برای نوآوری های بلندمدت در آینده ارائه می دهند ]۸[.

مطالعه ما با موج جدیدی از نوآوری های امیدبخش در زمینه AD همراه بوده است: تحقیقات بالینی و پیش بالینی در خصوص AD نیازمند بودجه خصوصی و دولتی بسیاری است تا از غربالگری های جدید، برنامه های کاربردی تشخیصی و درمانی حمایت گردد. در سال ۲۰۲۰، موسسه ملی سلامت حدود ۲.۸ میلیارد دلار برای تحقیقات پایه ]۹[ در زمینه AD هزینه کرد و در صورتی که عملیات فاز III تاییدیه قانونی دریافت کند، ممکن است درمان های جدیدی برای این بیماری کشف گردد ]۱۰، [i

روش‌ها

تلاش های قبلی در زمینه ارزیابی فناوری های بالقوه در آینده، بیشتر به نظر و دیدگاه های چندین متخصص متکی بوده است و نظرات آن ها به صورت غیررسمی جمع آوری و مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیست سال پیش ما در پاسخ به درخواست مراکز مدیکر و مدیکید، شیوه های کمّی را توسعه دادیم و یافته هایمان از جست و جوی متون پزشکی را به صورت متمرکز و چند رشته ای ارائه کردیم ]۶[. در طول یک جلسه حضوری، تمامی نوآوری های انجام شده فهرست و تعریف گردیدند و یک گروه غیررسمی برای بحث در مورد شواهد و نظرات سایر متخصصین تشکیل گردید. تخمین هایی که برای نوآوری ها وجود داشت در یک چارچوب زمانی از پیش تعیین شده انجام شده اند – در این مورد، برای مدت ۲۰ سال. این فرآیند به صورت گروهی مورد ارزیابی قرار گرفته و برای بررسی اثربخشی بالینی مداخلات نیز شیوه های جدیدی اتخاذ گردید ]۱۱،۱۲[.

ما ابتدا یک گروه متشکل از شش متخصص AD را در ایالات متحده گردهم آوردیم که سه مورد از این متخصصان از سال ها پیش با ما همکاری داشتند – هوارد فدروف، کالب فینچ و فرانتس هیفتی – و متخصصان جدیدی مانند پل آیسن، جیمز کرکلند و فرانک لافرلا را نیز به کار گماردیم. سوابق و رشته های تخصصی آن ها در جدول ۱ ارائه شده اند.

جدول ۱ – اجزای هیئت متخصصین

هر کدام از این متخصصان فهرستی از نوآوری های مهم را برای ۲۰ سال آینده به فهرست درآوردند. ما از میان لیست ارائه شده توسط این متخصصان چند مورد از رایج ترین نوآوری ها را انتخاب کردیم و در بخش جستجوی ادبیات نیز اضافه کردیم. در یک جلسه حضوری در ژوئن ۲۰۱۷، تمامی این موارد مورد بحث و بررسی قرار گرفته و اصلاح شدند و سپس هر کدام از نوآوری های مهم به صورت یک به یک و بر اساس شواهد موجود مورد ارزیابی دقیق قرار گرفتند. پس از بحث در مورد هر کدام از این موضوعات، از گزینه TurningPoint در بخش رای گیری استفاده کردیم تا رای گیری رسمی را بر این اساس انجام بدهیم. هنگامی که اعضای هیئت متخصصین پیش بینی های متضاد و متناقضی را ارائه می کردند، ما بحث را مجدداً باز می کردیم تا ببینیم آیا این اختلاف نظر ناشی از خود نوآوری است یا تحقیقات جدید توسط متخصصین مطالعه نشده اند. در تمام این شرایط سعی ما این بوده است تا موضوع اصلی را اصلاح کرده و سپس رای گیری را مجدداً انجام بدهیم. با این حال اگر پراکندگی زیادی در خصوص این پیش بینی ها وجود داشت، ما دیگر تلاش زیادی برای ایجاد توافق نکردیم؛ بلکه این نتایج را به عنوان نشانه ای در نظر گرفتیم مبنی بر این که کارشناسان در مورد مزیت های بالقوه نوآوری های مدنظر ما دیدگاه های مختلفی دارند. دلیل و منطق رای های فردی ثبت نشدند؛ انحراف میانگین برای نشان دادن درجه توافق اندازه گیری شد.

نتایج

نوآوری های مهم برای ۲۰ سال آینده در سه دسته اصلی مدنظر قرار گرفتند: شناسایی ریسک، کاهش ریسک و درمان بیماری مبتلا شده. در تمام این دسته ها، ۲۳ نوآوری مورد بحث و رای گیری قرار گرفت (جدول ۲).

جدول ۲: پیش بینی های هیئت متخصصین برای پیشرفت ها در زمینه بیماری آلزایمر تا سال ۲۰۳۷

متخصصین چهار پیشرفت بالقوه را در شناسایی ریسک مدنظر قرار دادند: ۱) تصویربرداری از آمیلوئید و تاو PET و fMRI؛ ۲) پروفایل ژنتیکی؛ ۳) نشانگرهای زیستی مانند اگزوزوم های خون (blood exosomes) و آزمایشات شبکیه عصبی؛ و ۴) شیوه های بهبود یافته برای ارزیابی وضعیت عملکردی و شناختی. تمام این موارد احتمالاً در ۲۰ سال آینده مورد کاربرد بالینی قرار خواهند گرفت و احتمال پیشرفت در تصویربرداری ها ۸۵% و برای سه پیشرفت دیگر ۸۰% خواهد بود. میانگین انحرافات بین ۸% تا ۱۲% خواهد بود که سطح نسبتاً بالایی از توافق را نشان می دهد. شناسایی ریسک به تنهایی نمی تواند نتایج بهتری را برای بیمار دربر داشته باشد، بلکه انتظار می رود مراقبت های بهتری را در افرادی که در معرض ریسک بالایی از بیماری هستند به ارمغان بیاورد.

متخصصان ۱۳ پیشرفت مهم را در کاهش ریسک بیماری مدنظر قرار دادند: ۱) عواملی که آمیلوئید را هدف قرار می دهند؛ ۲) کنترل بهتر ریسک فاکتورهای قلبی عروقی؛ ۳) استفاده از مداخلات شناختی و اجتماعی؛ ۴) مداخلات مبتنی بر فرضیه اختلال عملکرد عصبی/ متابولیک؛ ۵) مداخلاتی که سیستم های عروقی مغز و سد خونی مغز را هدف قرار می دهند (برای نفوذ بهتر عوامل بیماری)؛ ۶) داروهای که فرآیندهای اصلی پیری را به عنوان پیشگیری های اولیه هدف قرار می دهند؛ ۷) عواملی که از انسولین و فاکتورهای رشد استفاده می کنند؛ ۸) بهبود وضعیت نوروژنسیس (neurogenesis) و کارآیی سیناپسی (synaptic)؛ ۹) تغییر یا ضعف عوامل محیطی؛ ۱۰) داروهایی که فرآیند پیری اساسی را در AD پیش بالینی هدف قرار می دهند؛ ۱۱) تحویل ژن و اصلاح ژن؛ ۱۲) داروهایی که فرآیند پیری اساسی را در AD پرودرمال هدف قرار می دهند؛ و ۱۳) داروهایی که فرآیند پیری اساسی را در AD مبتلا شده هدف قرار می دهند. چهار مورد از این ۱۳ مورد احتمالی به میزان بیش از ۷۰% در عملیات بالینی ۲۰ سال اخیر مورد استفاده قرار گرفته اند: (۱) عواملی که آمیلوئید را هدف قرار می دهند، (۲) کنترل بهتر ریسک فاکتورهای مربوط به بیماری های قلبی عروقی، (۳) استفاده از مداخلات شناختی و اجتماعی، و (۴) مداخلات مبتنی بر فرضیه اختلال عملکرد عصبی/ متابولیک. درمان های مبتنی بر آمیلوئید (۱) بیشترین احتمال موفقیت را داشتند (احتمال متوسط ۸۵% با میانگین انحراف متوسط ۱۰%)، در حالی که استراتژی های کاهش مبتنی بر ژن و محیط کمترین احتمال موفقیت را دارا بودند (میانگین ۳۵% و ۴۵% با انحراف میانگین ۱۸% و ۸، به ترتیب).

در نهایت متخصصین ۱۰ پیشرفت بالقوه برای درمان بیماری مدنظر قرار دادند: ۱) عواملی که متابولیسم آمیلوئید را در AD پرودرمال هدف قرار می داد؛ ۲) داروهایی که زوال عقل ناشی از آلزایمر را هدف قرار می دهند؛ ۳) درمان های آنتی تاو (Anti-tau)؛ ۴) عواملی که پروتئین های کژتابیده و پاکسازی پروتئین ها هدف قرار می دهند؛ ۵) مداخلات با هدف کاهش التهاب عصبی؛ ۶) درمان های مبتنی بر سلول؛ ۷) مداخلات مربوط به مهندسی عصبی؛ ۸) اصلاح ژن؛ ۹) عواملی که تولید انرژی میتوکندری را هدف قرار می دهند؛ و ۱۰) به کار بردن تقویت کننده های قدرت شناختی. تنها دو مورد از این پیشرفت های بالقوه احتمال کاربرد بالینی ۷۰% یا بیشتر را در طول ۲۰ سال دارند: (۱) عواملی که متابولیسم آمیلوئید را در مرحله پرودرمال (احتمال متوسط ۹۰% با انحراف میانگین ۰%)؛ یا (۲) مرحله اثبات بیماری AD (احتمال متوسط ۷۰% با انحراف میانگین ۱۲%) هدف قرار می دهند. متخصصان در مورد استفاده از تقویت کننده قدرت شناختی و داروهایی که فرآیند کلی پیری را در بیماران مبتلا به AD هدف قرار می دهند، تردید داشتند (میانگین احتمالات ۱۵% و ۲۰% با انحراف میانگین ۸% و ۱۵% به ترتیب).

محدودیت‌ها

مطالعه حاضر چند محدودیت دارد. اولاً یافته های ما ممکن است حاصل مطالعات گسترده ای بر روی AD و جوامع بالینی نباشد. با این حال ترکیب هیئت متخصصان و فرآیند کار از همان شیوه هایی پیروی می کند که ما در ۲۰ سال پیش انجام دادیم و نتیجه گیری های نسبتاً دقیقی را برای ۲۰ سال بعد در خصوص AD در پی داشت. با این حال برنامه های آینده ممکن است درصدد باشند تا پیش بینی های ما را با نمونه های بزرگ تری از متخصصان AD مورد ارزیابی قرار دهند. این نوع ارزیابی خارجی ممکن است معیارهای دیگری را نیز مانند آنژیوگرافی عروق کرونر با استفاده از شیوه تناسب RAND دربر بگیرد، روشی که ما در پیش بینی های خودمان هم مدنظر قرار دادیم ]۱۱،۱۲[. در یک نمونه تعداد ۱۰۵۸ پزشک انتخاب شده و از میان آن ها یک هیئت متخصصین ۹ نفره تشکیل گردید ]۱۳[. بنابراین در آزمون منتشر شده از اعتباریابی به شیوه RAND، نتایج از اعتبار خارجی خوبی برخوردار بودند و از این رو شواهدی به دست آمدند که نشان می دادند داده های حاصل از نمونه های بزرگتر نیز ممکن است با یافته های ما که در این مطالعه گزارش کردیم مشابه باشد.

دوماً هدف ما انجام پیش بینی های با چشم انداز ۲۰ ساله بود. انتخاب این چشم انداز ۲۰ ساله برای ارزیابی عدم اطمینان در خصوص پیش بینی ها و یک برنامه ریزی دقیق ضروری بود. بنابراین پیش بینی پیشرفت های پنج سال آینده هر چند ممکن است دقیق باشد، با این حال این امکان نیز وجود دارد که زمان کافی برای برنامه ریزی بر روی تغییرات قابل توجه در فرآیند تشخیص یا درمان وجود نداشته باشد. رویکردهای آینده شاید نیاز به یک بررسی پنج ساله، ۱۰ ساله و ۲۰ ساله داشته باشد.

بحث

خوش بینی متخصصان برای پیشرفت های AD از همان ۲۰ سال قبل وجود داشته است اما به وضوح در مطالعات بیان نشده است. در ارزیابی ما ۱۰ پیشرفت با میزان موفقیت ۷۰% تا سال ۲۰۳۷ تعیین گردید، در حالی که در مطالعه سال ۲۰۰۱، با وجود ۵۰% پیشرفتی که تا سال ۲۰۲۱ حاصل شده است، هیچ پیش بینی خاصی در این زمینه نشده بود. این خوش بینی مربوط به راه هایی است که برای درمان های جدید کشف شده است. با توجه به طیف وسیعی از عوامل بیولوژیکی که تاکنون کشف شده است، احتمال می رود بهبود بیماری و اصلاح مولکول های کوچکی که اکنون در فاز II و III کارآزمایی های بالینی قرار دارند، جزو پیشرفت های آینده باشد.

با این حال چالش ها در خصوص ارائه درمان های جدید برای بیماری AD همچنان ادامه دارد، از استفاده از ابزارهای غربالگری شناختی مناسب ]۱۵[ گرفته تا آمادگی سیستم های مراقبت های بهداشتی ملی برای تشخیص و درمان تعداد زیادی از بیماران واجد شرایط ]۱۶[. علاوه بر این میزان پاسخ دهی به درمان ها تا پیش از سن ۶۵ سالگی (و واجد شرایط بودن برای بیمه پزشکی سالمندان) ممکن است چالش دیگری باشد که باعث تاخیر در دسترسی به خدمات درمانی می شود. در نهایت این که سرانه هزینه های مراقبت های بهداشتی – پس از تعدیل تورم – مابین سال های ۲۰۰۳ و ۲۰۱۸ به میزان ۳۲.۵% افزایش یافته است. ]۱۷[ این فشار ناشی از هزینه ها از طرفی نیز بدین معناست که حتی اگر علم حمایت از این پیشرفت ها نیز وجود داشته باشد، با این حال شرایط بازار ممکن است دسترسی بیماران به چنین نوآوری هایی را به تاخیر انداخته و ایجاد اختلال نماید.

پانوشت‌ها

هیئت ما پیش از به انجام رساندن کارآزمایی EMERGE شرکت بیوژن، جلسه ای برگزار کرده و در مورد پیشرفت های احتمالی آینده در خصوص AD رای گیری نمود.

این نوآوری را می توان تحت عنوان کاهش ریسک یا درمان بیماری مبتلا شده طبقه بندی نمود. ما مورد دوم را برای اهداف این آنالیز انتخاب کردیم.

References

1. Alzheimer’s Association. Alzheimer’s & Dementia: Global Resources. https://alz.org/global/. Published 2017. Accessed October 10, 2017.
2. World Health Organization. The Top 10 Causes of Death. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Published 2017. Accessed October 10, 2017.
3. Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s & Dementia. 2017;13:325-373.
4. Zissimopoulos J, Crimmins E, St. Clair P. The Value of Delaying Alzheimer’s Disease Onset. In Forum for Health Economics and Policy. Vol 182015:25.
5. Associated Press. Alzheimer’s Drug Approved by FDA. The New York Times, 1993.
6. Shekelle PG, Ortiz E, Newberry SJ, et al. Identifying potential health care innovations for the future elderly. Health affairs. 2005;24 Suppl 2:W5R67-76.
7. Goldman DP, Shekelle PG, Bhattacharya J, et al. Health Status and Medical Treatment of the Future Elderly. Final Report. Santa Monica, CA: RAND Corp.;2004.
8. Shekelle PG, Goldman DP. Development of a Group Judgment Process for Forecasts of Health Care Innovations. JAMA Netw Open. 2018;1(7):e185108.
9. Alzheimer’s Association. Fiscal Year 2021 Alzheimer’s Research Funding. Chicago, IL, 2020.
10. Biogen Inc. Biogen Plans Regulatory Filing for Aducanumab in Alzheimer’s Disease Based on New Analysis of Larger Dataset From Phase 3 Studies. https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease/. Published 2019. Accessed April 23, 2020.
11. Brook RH, Chassin MR, Fink A, Solomon DH, Kosecoff J, Park RE. A method for the detailed assessment of the appropriateness of medical technologies. International journal of technology assessment in health care. 1986;2(1):53-63.
12. Shekelle P. The Appropriateness Method. Medical decision making: an international journal of the Society for Medical Decision Making. 2004;24(2):228-231.
13. Ayanian JZ, Landrum MB, Normand SL, Guadagnoli E, McNeil BJ. Rating the appropriateness of coronary angiography–do practicing physicians agree with an expert panel and with each other? N Engl J Med. 1998;338(26):1896-1904.
14. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2019. Alzheimers Dement (N Y). 2019;5:272-293.
15. Lam J, Hlavka J, Mattke S. The Potential Emergence of Disease-Modifying Treatments for Alzheimer Disease: The Role of Primary Care in Managing the Patient Journey. J Am Board Fam Med. 2019;32(6):931-940.
16. Hlavka JP, Mattke S, Liu JL. Assessing the Preparedness of the Health Care System Infrastructure in Six European Countries for an Alzheimer’s Treatment. Rand Health Q. 2019;8(3):2.
17. CMS. National Health Expenditure Accounts (Historical). https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/and-Reports/NationalHealthExpendData/NationalHealthAccountsHistorical. Published 2019. Accessed April 24, 2020.