علوم اعصاب پروس؛ کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی غشای نورون‌ها

Ligand-Gated Ion Channels

Many types of ion channels respond to chemical signals (ligands) rather than to changes in the membrane potential (Figure 4.8). The most important of these ligand-gated ion channels in the nervous system are neurotransmitter receptors, which are activated by binding of neurotransmitters to their extracellular domains (see Figure 4.8A). These channels are essential for synaptic transmission and other forms of cellular signaling phenomena discussed in Chapters 5–8. Whereas the voltage-gated ion channels underlying the action potential typically allow only one type of ion to permeate, channels activated by extracellular ligands are usually less selective, often allowing multiple types of ions to flow. For example, the neurotransmitter receptors involved in excitatory synaptic transmission typically are permeable to both Na⁺ and K⁺, as well as to other cations. The structures and gating mechanisms of neurotransmitter receptors are discussed in detail in Chapter 6. Another important class of channels activated by extracellular chemical signals is the acid-sensing ion channels (ASICs). These Na⁺ channels are gated by external H⁺, rather than by voltage, and are important for a wide range of functions including taste and pain sensation.

کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی

بسیاری از انواع کانال‌های یونی به سیگنال‌های شیمیایی (لیگاندها) پاسخ می‌دهند تا به تغییرات پتانسیل غشا (شکل ۴.۸). مهم‌ترین این کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی در سیستم عصبی، گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی هستند که با اتصال انتقال‌دهنده‌های عصبی به دامنه‌های خارج سلولی خود فعال می‌شوند (شکل ۴.۸A را ببینید). این کانال‌ها برای انتقال سیناپسی و سایر اشکال پدیده‌های سیگنالینگ سلولی که در فصل‌های ۵ تا ۸ مورد بحث قرار گرفته‌اند، ضروری هستند. در حالی که کانال‌های یونی دریچه‌دار ولتاژی که در پتانسیل عمل نقش دارند، معمولاً فقط به یک نوع یون اجازه نفوذ می‌دهند، کانال‌های فعال شده توسط لیگاندهای خارج سلولی معمولاً کمتر انتخابی هستند و اغلب به چندین نوع یون اجازه جریان می‌دهند. به عنوان مثال، گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی که در انتقال سیناپسی تحریکی دخیل هستند، معمولاً به ⁺Na و ⁺K و همچنین به سایر کاتیون‌ها نفوذپذیر هستند. ساختارها و مکانیسم‌های دروازه‌ای گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی به تفصیل در فصل 6 مورد بحث قرار گرفته‌اند. دسته مهم دیگری از کانال‌های فعال‌شده توسط سیگنال‌های شیمیایی خارج سلولی، کانال‌های یونی حسگر اسید (ASIC) هستند. این کانال‌های ⁺Na به جای ولتاژ، توسط ⁺H خارجی دروازه‌بندی می‌شوند و برای طیف وسیعی از عملکردها از جمله حس چشایی و درد مهم هستند.

Other ligand-gated channels are sensitive to chemical signals arising within the cytoplasm of neurons (see Chapter 7), and can be selective for specific ions such as K⁺ or Cl^–, or permeable to all physiological cations. Such channels are distinguished by ligand-binding domains on their intracellular surfaces that interact with second messengers such as Ca²⁺, the cyclic nucleotides cAMP and cGMP, or protons. Examples of channels that respond to intracellular cues include Ca²⁺-activated K⁺ channels (see Figure 4.8C), and the cyclic nucleotide-gated cation channel (see Figure 4.8D). The main function of these channels is to convert intracellular chemical signals into electrical information. This process is particularly important in sensory transduction, where intracellular second messenger signals associated with sensory stimuli—such as odors and light—are transduced into electrical signals by cyclic nucleotide-gated channels.

سایر کانال‌های دریچه‌دار لیگاندی به سیگنال‌های شیمیایی ناشی از سیتوپلاسم نورون‌ها حساس هستند (به فصل 7 مراجعه کنید) و می‌توانند برای یون‌های خاصی مانند ⁺K یا -Cl گزینشی باشند، یا نسبت به همه کاتیون‌های فیزیولوژیکی نفوذپذیر باشند. چنین کانال‌هایی با دامنه‌های اتصال لیگاند روی سطوح درون سلولی خود که با پیام‌رسان‌های ثانویه مانند ⁺Ca² ، نوکلئوتیدهای حلقوی cAMP و cGMP یا پروتون‌ها تعامل دارند، متمایز می‌شوند. نمونه‌هایی از کانال‌هایی که به نشانه‌های درون سلولی پاسخ می‌دهند شامل کانال‌های ⁺K فعال‌شده توسط ⁺Ca² (شکل 4.8C را ببینید) و کانال کاتیون دریچه‌دار نوکلئوتیدی حلقوی (شکل 4.8D را ببینید) است. عملکرد اصلی این کانال‌ها تبدیل سیگنال‌های شیمیایی درون سلولی به اطلاعات الکتریکی است. این فرآیند به ویژه در انتقال حسی اهمیت دارد، جایی که سیگنال‌های پیام‌رسان ثانویه درون سلولی مرتبط با محرک‌های حسی – مانند بوها و نور – توسط کانال‌های دریچه‌دار نوکلئوتیدی حلقوی به سیگنال‌های الکتریکی تبدیل می‌شوند.

FIGURE 4.8 Ligand-gated ion channels. Some ligand-gated ion channels are activated by the extracellular presence of neurotransmitters, such as glutamate (A), while others are activated by extracellular H⁺ (B). Still other channels are activated by intracellular second messengers, such as Ca²⁺ (C) or the cyclic nucleotides cAMP and cGMP (D). (A from Sobolevsky et al., 2009; B from Gonzalez et al., 2009; C from Hite et al., 2017; D from Li et al., 2017.)

شکل ۴.۸ کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی. برخی از کانال‌های یونی دریچه‌دار لیگاندی توسط حضور خارج سلولی انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند گلوتامات (A) فعال می‌شوند، در حالی که برخی دیگر توسط ⁺H خارج سلولی (B) فعال می‌شوند. کانال‌های دیگری نیز توسط پیام‌رسان‌های ثانویه درون سلولی مانند Ca²⁺ (C) یا نوکلئوتیدهای حلقوی cAMP و cGMP (D) فعال می‌شوند. (A از Sobolevsky و همکاران، ۲۰۰۹؛ B از Gonzalez و همکاران، ۲۰۰۹؛ C از Hite و همکاران، ۲۰۱۷؛ D از Li و همکاران، ۲۰۱۷.)

Although many ligand-gated ion channels are located in the cell surface membrane, others are found in the membranes of intracellular organelles such as mitochondria or the endoplasmic reticulum. Some of these latter channels are selectively permeable to Ca²⁺ and regulate the release of Ca²⁺ from the lumen of the endoplasmic reticulum into the cytoplasm, where this second messenger can trigger a spectrum of cellular responses such as those described in Chapter 7.

اگرچه بسیاری از کانال‌های یونی وابسته به لیگاند در غشای سطح سلول قرار دارند، برخی دیگر در غشای اندامک‌های درون سلولی مانند میتوکندری یا شبکه آندوپلاسمی یافت می‌شوند. برخی از این کانال‌های اخیر به طور انتخابی نسبت به ⁺Ca² نفوذپذیر هستند و آزادسازی ⁺Ca² را از لومن شبکه آندوپلاسمی به سیتوپلاسم تنظیم می‌کنند، جایی که این پیام‌رسان ثانویه می‌تواند طیفی از پاسخ‌های سلولی مانند آنچه در فصل 7 شرح داده شده است را آغاز کند.

Thermosensitive and Mechanosensitive Channels

Still other ion channels respond to other forms of stimuli, such as heat. Thermosensitive ion channels (Figure 4.9A), including some members of the transient receptor potential (TRP) gene family, contribute to the sensations of pain and body temperature. These cation channels open in response to specific temperature ranges, with some activated by cold temperatures rather than by heat. In some cases, channel gating is mediated by a unique mechanism based on a temperature-dependent displacement of membrane lipids (Figure 4.9B). Many thermosensitive TRP channels also are gated by ligands and are used to detect chemical signals. For example, the same TRP channel (called TRPV1; see Figure 4.9A) that responds to temperatures above 40°C is also sensitive to capsaicin (the ingredient that makes chili peppers spicy; see Box 10A); this channel thus transduces two different types of physical stimuli into the sensation of “hot.” Thermosensitive TRP channels participate in numerous other functions, including pain sensation and inflammation (see Chapter 10).

کانال‌های حساس به دما و حساس به مکان

کانال‌های یونی دیگری نیز به انواع دیگر محرک‌ها، مانند گرما، پاسخ می‌دهند. کانال‌های یونی حساس به دما (شکل 4.9A)، از جمله برخی از اعضای خانواده ژن پتانسیل گیرنده گذرا (TRP)، در احساس درد و دمای بدن نقش دارند. این کانال‌های کاتیونی در پاسخ به محدوده‌های دمایی خاص باز می‌شوند و برخی از آنها به جای گرما، توسط دمای سرد فعال می‌شوند. در برخی موارد، دریچه کانال توسط مکانیسم منحصر به فردی بر اساس جابجایی وابسته به دما در لیپیدهای غشایی انجام می‌شود (شکل 4.9B). بسیاری از کانال‌های TRP حساس به دما نیز توسط لیگاندها دریچه‌دار می‌شوند و برای تشخیص سیگنال‌های شیمیایی استفاده می‌شوند. به عنوان مثال، همان کانال TRP (به نام TRPV1؛ به شکل 4.9A مراجعه کنید) که به دماهای بالاتر از 40 درجه سانتیگراد پاسخ می‌دهد، به کپسایسین (ماده‌ای که فلفل چیلی را تند می‌کند؛ به کادر 10A مراجعه کنید) نیز حساس است. بنابراین، این کانال دو نوع محرک فیزیکی مختلف را به احساس “داغ” تبدیل می‌کند. کانال‌های TRP حساس به دما در عملکردهای متعدد دیگری از جمله حس درد و التهاب نیز نقش دارند (به فصل 10 مراجعه کنید).

Still other ion channels, including certain TRP channels and Piezo channels, respond to mechanical distortion of the plasma membrane. These mechanosensitive channels (Figure 4.9C) are the critical components of stretch receptors and neuromuscular stretch reflexes (see Chapters 9, 16, and 17). A specialized form of these channels apparently enables hearing by allowing auditory hair cells to respond to sound waves (see Chapter 13). The trimeric structure of Piezo channels is somewhat unusual compared with that of most other ion channels. Though still possessing a central pore, Piezo channels have extracellular blade structures that apparently serve as levers to open the channel pore in response to mechanical stimuli (see Figure 4.9D).

کانال‌های یونی دیگری، از جمله کانال‌های TRP خاص و کانال‌های پیزو، به اعوجاج مکانیکی غشای پلاسما پاسخ می‌دهند. این کانال‌های حساس به مکان (شکل 4.9C) اجزای حیاتی گیرنده‌های کششی و رفلکس‌های کششی عصبی-عضلانی هستند (به فصل‌های 9، 16 و 17 مراجعه کنید). ظاهراً شکل تخصصی این کانال‌ها با اجازه دادن به سلول‌های مویی شنوایی برای پاسخ به امواج صوتی، شنوایی را ممکن می‌سازد (به فصل 13 مراجعه کنید). ساختار سه‌تایی کانال‌های پیزو در مقایسه با اکثر کانال‌های یونی دیگر تا حدودی غیرمعمول است. اگرچه کانال‌های پیزو هنوز دارای یک منفذ مرکزی هستند، اما دارای ساختارهای تیغه‌ای خارج سلولی هستند که ظاهراً به عنوان اهرم‌هایی برای باز کردن منفذ کانال در پاسخ به محرک‌های مکانیکی عمل می‌کنند (به شکل 4.9D مراجعه کنید).

In summary, a tremendous variety of ion channels allows neurons to generate electrical signals in response to a broad range of stimuli, including changes in membrane potential, synaptic input, intracellular second messengers, light, odors, heat, sound, touch, pressure, pH, and many other stimuli.

به طور خلاصه، تنوع بسیار زیاد کانال‌های یونی به نورون‌ها اجازه می‌دهد تا در پاسخ به طیف وسیعی از محرک‌ها، از جمله تغییرات در پتانسیل غشا، ورودی سیناپسی، پیام‌رسان‌های ثانویه درون سلولی، نور، بوها، گرما، صدا، لمس، فشار، pH و بسیاری از محرک‌های دیگر، سیگنال‌های الکتریکی تولید کنند.

FIGURE 4.9 Thermosensitive and mechanosensitive channels. (A) The TRPV1 channel responds to heat as well as to chemical signals such as capsaicin. This channel consists of four subunits, which form a central cation-selective pore. (B)Heat is thought to open the TRPV1 channel pore by displacing membrane lipids closely associated with the channel, leading to a structural rearrangement that opens channel gates (red). (C) Piezo, an example of a mechanosensitive channel, has a unique structure that includes three subunits and large blades on the extracellular side of the channel. (D) The Piezo channel pore is thought to open when mechanical force displaces the blades, leading to rearrangement of the structure of the rest of the channel. (A after Gao et al., 2016; B after Ge et al., 2015.)

شکل ۴.۹ کانال‌های حساس به دما و حساس به مکان. (الف) کانال TRPV1 به گرما و همچنین به سیگنال‌های شیمیایی مانند کپسایسین پاسخ می‌دهد. این کانال از چهار زیر واحد تشکیل شده است که یک منفذ مرکزی کاتیون‌گزین را تشکیل می‌دهند. (ب) تصور می‌شود که گرما با جابجایی لیپیدهای غشایی که از نزدیک با کانال مرتبط هستند، منفذ کانال TRPV1 را باز می‌کند و منجر به بازآرایی ساختاری می‌شود که دروازه‌های کانال را باز می‌کند (قرمز). (ج) پیزو، نمونه‌ای از یک کانال حساس به مکان، دارای ساختار منحصر به فردی است که شامل سه زیر واحد و تیغه‌های بزرگ در سمت خارج سلولی کانال است. (د) تصور می‌شود که منفذ کانال پیزو زمانی باز می‌شود که نیروی مکانیکی تیغه‌ها را جابجا کند و منجر به بازآرایی ساختار بقیه کانال شود. (الف پس از گائو و همکاران، 2016؛ ب پس از جی و همکاران، 2015.)

Active Transporters Create and Maintain Ion Gradients

Up to this point, the discussion of the molecular basis of electrical signaling has taken for granted the remarkable fact that nerve cells maintain ion concentration gradients across their surface membranes: none of the ions of physiological importance (Na⁺, K⁺, Cl^–, H⁺, and Ca²⁺) are in electrochemical equilibrium. Further, because channels produce electrical effects by allowing one or more of these ions to diffuse down their electrochemical gradients, there would be a gradual dissipation of these concentration gradients unless nerve cells could restore ions displaced during the current flow that occurs as a result of both neural signaling and the continual leakage of ions that occurs even at rest. The work of generating and maintaining concentration gradients for particular ions is carried out by plasma membrane proteins known as active transporters. These proteins are called active transporters because they must consume energy as they transport ions uphill against their electrochemical gradients.

انتقال‌دهنده‌های فعال، گرادیان‌های یونی را ایجاد و حفظ می‌کنند

تا این مرحله، بحث در مورد مبانی مولکولی سیگنالینگ الکتریکی، این واقعیت قابل توجه را بدیهی فرض کرده است که سلول‌های عصبی گرادیان‌های غلظت یون را در سراسر غشاهای سطحی خود حفظ می‌کنند: هیچ یک از یون‌های دارای اهمیت فیزیولوژیکی (⁺Na⁺، K⁺، Cl-، H و ⁺Ca²) در تعادل الکتروشیمیایی نیستند. علاوه بر این، از آنجا که کانال‌ها با اجازه دادن به یک یا چند مورد از این یون‌ها برای انتشار به سمت پایین گرادیان‌های الکتروشیمیایی خود، اثرات الکتریکی ایجاد می‌کنند، این گرادیان‌های غلظت به تدریج از بین می‌روند، مگر اینکه سلول‌های عصبی بتوانند یون‌های جابجا شده در طول جریان فعلی را که در نتیجه سیگنالینگ عصبی و نشت مداوم یون‌ها که حتی در حالت استراحت نیز رخ می‌دهد، بازیابی کنند. کار تولید و حفظ گرادیان‌های غلظت برای یون‌های خاص توسط پروتئین‌های غشای پلاسمایی که به عنوان انتقال‌دهنده‌های فعال شناخته می‌شوند، انجام می‌شود. این پروتئین‌ها، انتقال‌دهنده‌های فعال نامیده می‌شوند زیرا باید هنگام انتقال یون‌ها به سمت بالا در خلاف جهت گرادیان‌های الکتروشیمیایی خود، انرژی مصرف کنند.

Active transporters carry out their task by forming complexes with the ions they are translocating. The process of ion binding and unbinding during transport typically requires several milliseconds. As a result, ion translocation by active transporters is orders of magnitude slower than the diffusion of ions through channel pores (recall that a single ion channel can conduct thousands of ions across a membrane each millisecond). In short, active transporters gradually store energy in the form of ion concentration gradients, whereas the opening of ion channels rapidly dissipates this stored energy during relatively brief electrical signaling events. Although the specific jobs of active transporters are highly diverse, active transporters can be sorted into two main types on the basis of the source of energy used for ion movement: ATPase pumps and ion exchangers.

ناقل‌های فعال وظیفه خود را با تشکیل کمپلکس‌هایی با یون‌هایی که جابجا می‌کنند، انجام می‌دهند. فرآیند اتصال و باز شدن یون در طول انتقال معمولاً به چند میلی‌ثانیه زمان نیاز دارد. در نتیجه، انتقال یون توسط ناقل‌های فعال، چندین برابر کندتر از انتشار یون‌ها از طریق منافذ کانال است (به یاد داشته باشید که یک کانال یونی واحد می‌تواند هزاران یون را در هر میلی‌ثانیه از غشاء عبور دهد). به طور خلاصه، ناقل‌های فعال به تدریج انرژی را به شکل گرادیان غلظت یون ذخیره می‌کنند، در حالی که باز شدن کانال‌های یونی به سرعت این انرژی ذخیره شده را در طول رویدادهای سیگنالینگ الکتریکی نسبتاً کوتاه از بین می‌برد. اگرچه وظایف خاص ناقل‌های فعال بسیار متنوع است، ناقل‌های فعال را می‌توان بر اساس منبع انرژی مورد استفاده برای حرکت یون به دو نوع اصلی طبقه‌بندی کرد: پمپ‌های ATPase و مبدل‌های یونی.

ATPase Pumps