Antiepileptic Drugs: AED
داروهای ضد صرع
EPILEPSY vs SEIZURES
▪️Epilepsy is
– Heterogeneous symptom complex (syndrome).
A chronic disorder characterized by recurrent unprovoked seizures.
– Result of altered neurologic function resulting from a paroxysmal discharge of neurons in the cerebral cortex.
▪️Seizures are
– Finite episodes of brain dysfunction resulting from abnormal discharge of cerebral neurons.
▪️Seizures ARE NOT
– Called“epilepsy” unless they develop into chronic condition.
صرع و تشنج
▪️صرع است
– کمپلکس علائم ناهمگن (سندرم).
یک اختلال مزمن که با تشنجهای مکرر بدون دلیل موجه مشخص میشود.
– نتیجه تغییر عملکرد نورولوژیکی ناشی از تخلیه الکتریکی غیرطبیعی نورونهای قشر مغز.
▪️تشنج هستند
– دورههای محدود اختلال عملکرد مغز ناشی از تخلیه الکتریکی غیرطبیعی نورونهای مغزی.
▪️تشنج نیستند
– «صرع» نامیده میشود مگر اینکه به وضعیت مزمن تبدیل شوند.
[صرع اختلال مزمن است که هیچ وقت برطرف نمیشود و درمان ناشدنی است؛ فرد در Seizures حتماً نباید دست و پا بزند و زمین بخورد. هر تشنجی نشان دهنده صرع نیست]
What Causes SEIZURES?
▪️Infection
▪️Neoplasms
▪️Metabolic disorders
▪️Head injury
▪️Fever
▪️Toxic disorders
چه چیزی باعث تشنج میشود؟
▪️عفونت
▪️نئوپلاسمها [رشد غیرطبیعی سلولها در بدن]
▪️اختلالات متابولیک
▪️آسیب سر
▪️تب
▪️اختلالات سمی
[اگر در نقطه ای از مغز یک عامل الکتریکی به وجود آید. این نشان میدهد هر نقطه ای از مغز میتواند باشد یعنی ما چند نوع صرع داریم؛ بستگی به اینکه آن عامل ایجاد کننده جریان عصبی میکند در کدام بخش مغز باشد نتیجه متفاوت است؛ این جریان عصبی از هر قسمتی عبور کند اختلال آن قسمت را ایجاد میکند؛ ممکن است کسی اختلال بینایی پیدا کند کسی دیگر گیج شود و زمین بخورد کسی دیگر تشنج پیدا کند کسی دیگر ابتدا رویا پیدا کند و بعد زمین بخورد ولی در عمومیترین نوع صرع، شخص زمین میخورد و شروع به دست و پا زدن میکند. اما صرع کودکان به مثابه خوابی برای آنهاست. در آن لحظه ایجاد سر ارتباط آنها با محیط قطع میشود اگر دانش آموزی مبتلا به صرع است باید به مدیر و معاونین مدرسه بگوید تا در جریان بیماری باشند. در بعضی از کشورها برای چنین دانش آموزانی مدارس مخصوصی وجود دارد و معلمهای چنین مدارسی آموزشهای لازم در زمینه چگونگی برخورد با افراد صرعی را یافتهاند و گاه خودشان یک پزشک میباشند بچههایی که اختلالهایی مانند کمی حافظه، ADHD، اوتیسم و صرع دارند میبایست حتماً می بایست مدیر و معاونین مدرسه را از این موضوع آگاه کنند.]
Diagnosis of Epilepsy
▪️Made based on
– Patient history
– Nature of the seizure
– EEG pattern
تشخیص صرع
▪️ایجاد شده بر اساس
– سابقه بیمار
– ماهیت تشنج
– الگوی EEG
Types of Seizures
▪️Partial or focal seizures arise from restricted area of cerebral cortex.
– Resulting effect depends on involved region of brain.
– Can be sensory (includes visual disturbances) or motor in nature.
▪️Motor behavior can be purposeful.
– Consciousness is variable and usually there is no memory of seizure.
انواع تشنج
▪️تشنجهای جزئی یا کانونی از ناحیه محدود شده قشر مغز به وجود میآیند.
– اثر حاصل به ناحیه درگیر مغز بستگی دارد.
– میتواند ماهیت حسی (شامل اختلالات بینایی) یا حرکتی داشته باشد.
▪️رفتار حرکتی میتواند هدفمند باشد.
– هوشیاری، متغیر است و معمولاً هیچ خاطره ای از تشنج وجود ندارد.
[اغلب در صرع حافظه از دست میرود]Types of Seizures (cont.)
▪️Generalized seizures are convulsive or non-convulsive.
– Range from blank stare to generalized tonic-clonic seizure.
▪️Absence seizure most common nonconvulsive seizure. They occur most often in children, can be confused with day dreaming.
▪️Myoclonic seizures are rapid symmetric arrhythmic jerks of the extremeties or body.
انواع تشنج (ادامه)
▪️تشنجهای جنرالیزه، حرکتی یا غیرحرکتی هستند.
– محدوده از خیره شدن خالی تا تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه. ▪️تشنج غایب شایع ترین تشنج غیرحرکتی. آنها اغلب در کودکان رخ میدهند، میتوانند با رویاهای روزانه (خیالپروری) اشتباه گرفته شوند. ▪️تشنجهای میوکلونیک تکانهای سریع آریتمی متقارن در قسمتهای انتهایی یا بدن هستند.
[در صرع کودکان اصلا تشنجی در آن مشاهده نمیشود.؛ Absence seizure همان صرع کودکان است که مثل خواب است با نگاه خیره کوتاه است.]
Types of Seizures (cont.)
▪️Tonic seizures are characterized by stiffening of body and limbs and can produce fractures.
▪️Atonic seizures involve loss of muscle tone and can a fall.
▪️A generalized tonic clonic seizure (grand mal seizure) starts with increased muscle tone (stiffening), followed by clonic movements lasting a few minutes. Can be accompanied by vocalization, cyanosis and urinary and/or fecal incontinence,. This is followed by fatigue and confusion.
▪️Epileptic Syndromes based on
– Seizure type.
– Other clinical features such as age on onset.
– Anatomic location
– Etiologic (e.g. fever)
▪️Status epilepticus describes a state of continuous seizures.
انواع تشنج (ادامه)
▪️تشنج تونیک با سفت شدن بدن و اندام مشخص میشود و میتواند باعث شکستگی شود.
▪️تشنج آتونیک شامل از دست دادن تون عضلانی است و ممکن است زمین بخورد.
▪️تشنج ژنرالیزه تونیک کلونیک (تشنج گرند مال) با افزایش تون عضلانی (سفت شدن) شروع میشود و به دنبال آن حرکات کلونیک چند دقیقه طول میکشد. میتواند همراه با صدا، سیانوز و بی اختیاری ادرار و/یا مدفوع باشد. به دنبال آن خستگی و سردرگمیبه دنبال دارد.
▪️سندرمهای صرع بر اساس
– نوع تشنج
– سایر علائم بالینی مانند سن شروع.
– موقعیت آناتومیک
– اتیولوژیک (مثلاً تب)
▪️صرغ بحرانی (پایدار) حالتی از تشنجهای مداوم را توصیف میکند.
[در صرع تونیک هم انقباض و تونوس افزایش مییاید گاه چنان شدید است که ممکن است استخوان را بشکند؛ در صرع آتونیک برعکس ماهیچه ها شل میشوند. سابقا برای درمان افراد مبتلا به تشنج ژنرالیزه تونیک کلونیک، آنها را کتک میزدند تا جن از بدنشان خارج شود 🤦♂️ شاید کتک میزدند تا زودتر دار فانی را وداع کند. اما بهتربن روش برخورد با این افراد این است که اصلا دستی به او نزنیم و فقط محیط اطرافش را از وسایل پاکسازی نمود تا تشنج او تمام شود.؛ در Status epilepticus حملات ادامه دارد یعنی طولانی است اگر صرع generalized tonic clonic مداوم هم باشد خیلی خطرناک است. در این صرع معمولا نزد اطرافیان داروی تزریقی است مثل فنوباربیتال به مجرد افتادن به او تزریق می شود چون ممکن است به دلیل ادامه داشتن بیمار خفه شود؛ صرع ژنرالیزه تونیک کلونیک را صرع بزرگ مینامند ولی صرع Absence seizure را صرع کوچک مینامند.]
DRUGS USED FOR SEIZURES
▪️Compounds are sought that act by one of following mechanisms:
– Increased GABAergic (inhibitory) transmission
OR
– Decreased excititory (usually glutamatergic) transmission
OR
– Modification of ionic conductance
داروهای مورد استفاده برای تشنج
▪️ترکیباتی جستجو میشوند که با یکی از مکانیسمهای زیر عمل کنند:
– افزایش انتقال GABAergic (بازدارنده).
یا
– کاهش انتقال تحریکی (معمولاً گلوتاماترژیک).
یا
– اصلاح نفوذپذیری یونی
[ترکیباتی که سیستم گابا را تحریک میکند مثل فنوباربیتال و بتزودیازپین]How Do AEDs Work?
▪️Na+ channel blockade in neuronal membranes
– Therapeutic levels
▪️Results in prolonging inactivated state of Na+ channel
– Drugs
▪️Phenytoin (Dilantin)
▪️Carbamazepine (Tegretol)
▪️Phenobarbital (Luminal)
▪️Valproic acid (Depakote)
AEDها چگونه کار میکنند؟
▪️مسدود شدن کانال +Na در غشاهای عصبی
– سطوح درمانی
▪️نتایج طولانی شدن حالت غیرفعال کانال +Na
– داروها
▪️فنی توئین (دیلانتین)
▪️کاربامازپین (تگرتول)
▪️فنوباربیتال (لومینال)
▪️والپروئیک اسید (دپاکوت)
[antiepileptic drug: AED]
[برخی داروها چندین مکانیسم دارند]
How Do AEDs Work?
▪️GABA-related targets
▪️Benzodiazepines
▪️Interact with GABAA receptor-chloride ion channel complex
▪️Facilitates inhibitory effects of GABA
▪️Increases frequency of chloride channel opening
▪️Barbiturates
▪️Enhance inhibitory actions of GABA
▪️Acts at different receptor site on chloride channel resulting in increased duration of channel opening
▪️Reduction of glutamate-mediated excitation
▪️Valproic Acid (high levels)
Inhibition of GABA transaminase in terminating GABA action
Leads to enhanced inhibition at synaptic sites by GABA
داروهای ضد صرع چگونه کار میکنند؟
▪️اهداف مرتبط با GABA
▪️بنزودیازپینها
▪️تعامل با کمپلکس گیرنده GABAA – کانال یونی کلرید
▪️اثرات مهاری گابا را تسهیل میکند
▪️فرکانس باز شدن کانال کلریدی را افزایش میدهد
▪️باربیتوراتها
▪️ اقدامات بازدارنده گابا را افزایش دهید
▪️در محل گیرندههای مختلف روی کانال کلرید عمل میکند و در نتیجه باعث افزایش مدت زمان باز شدن کانال میشود
▪️کاهش تحریک با واسطه گلوتامات
▪️والپروئیک اسید (سطوح بالا)
▪️ مهار GABA ترانس آمیناز در خاتمه عمل GABA
▪️منجر به افزایش مهار در سایتهای سیناپسی توسط GABA میشود
[باربیتوراتها از یک سمت اثر گابا را زیاد میکند از سمت دیگر جلوی گلوتامات را میگیرد و روی کانال های یونی هم اثر میگذارد؛ GABA transaminase نقش تجزیه گابا را برعهده دارد]
How Do AEDs Work?
▪️Calcium channel blockade
▪️Ethosuximide
▪️Inhibits low-threshold Ca۲+ currents
▪️Acts in thalamic neurons which act as pacemakers for generation of rhythmic cortical discharge
▪️Other mechanisms
▪️Valproic acid causes neuronal membrane hyperpolarization
▪️Involve K+ enhancing potassium ion permeability
▪️Phenobarbital also blocks glutamate-mediated (excititory) responses by activation of AMPA receptor
داروهای ضد صرع چگونه کار میکنند؟
▪️انسداد کانال کلسیم
▪️اتوسوکسیماید
▪️جریانهای ۲+Ca آستانه پایین را مهار میکند
▪️در نورونهای تالاموس که به عنوان ضربان ساز برای تولید ترشحات قشری ریتمیک عمل میکنند عمل میکند.
▪️سایر مکانیسمها
▪️اسید والپروئیک باعث هیپرپلاریزه شدن غشای عصبی میشود
▪️یون +K درگیر است؛ افزایش نفوذپذیری یون پتاسیم
▪️فنوباربیتال همچنین با فعال شدن گیرنده AMPA پاسخهای گلوتامات (تحریکی) را مسدود میکند.
[اتوسوکسیماید داروی خوبی برای صرع کودکان است؛ اسید والپروئیک روی کانال های یونی اثر میگذارد خروج پتاسیم را زیاد میکند]AEDs – General Pharmacokinetics
▪️Drugs exhibit
-Many similar pharmacokinetic properties even though they have diverse structural and chemical properties
▪️Good absorption (80-100%)
▪️Not highly bound to plasma protein (except phenytoin)
▪️Only phenytoin & valproic acid displace other highly bound drugs
داروهای ضد صرع – فارماکوکینتیک عمومی
▪️داروها بروز میدهند
– بسیاری از خواص فارماکوکینتیک مشابه، حتی اگر دارای خواص ساختاری و شیمیایی متنوعی باشند
▪️جذب خوب (۱۰۰-۸۰%)
▪️قویاً به پروتئین پلاسما متصل نمیشوند (به جز فنی توئین)
▪️فقط فنی توئین و والپروئیک اسید جایگزین سایر داروهای با پیوند قوی میشود
[آن دسته از داروهایی که به پروتئین پلاسما متصل میشوند وقتی با دارویی دیگر به کار روند ممکن است تداخل ایجاد کنند.؛ فنی توئین و والپروئیک اسید هر دو می توانند به پروتئینهای پلاسما متصل شوند اگر هر دو با هم استفاده شوند یکی ممکن است جایگزین دیگری شوند و اثر دیگری را تغییر دهند یعنی تداخل دارویی ایجاد کنند.]
AEDs General Pharmacokinetics
▪️Drugs cleared
– Chiefly by hepatic mechanisms
– Plasma clearance relatively slow so many are medium to long-acting
– Some (primidone & benzodiazepines) converted to active metabolites cleared by liver
– Some induce microsomal enzyme activity (phenobarbital & carbamazepine)
▪️Liver metabolism of AEDs generally low and independent of concentration (except phenytoin)
▪️Distributed to total body water
فارماکوکینتیک عمومیداروهای ضد صرع
▪️پاکسازی دارو
– عمدتاً توسط مکانیسمهای کبدی
– پاکسازی از پلاسما نسبتاً کند است، بنابراین بسیاری از آنها متوسط تا طولانی اثر دارند
– برخی (پریمیدون و بنزودیازپینها) توسط کبد به متابولیتهای فعال تبدیل شده
– برخی فعالیت آنزیم میکروزومی (فنوباربیتال و کاربامازپین) را القا میکنند.
▪️متابولیسم کبدی داروهای ضد صرع به طور کلی کم و مستقل از غلظت است (به جز فنی توئین)
▪️در کل آب بدن توزیع میشود
[فنوباربیتال و کاربامازپین enzyme inducer هستند که هم خودشان را خراب میکنند و هم فامیلشان را. مکانیسمی کبدی طولانی دارند؛]Antiepileptic Drugs
[داروهای ضد صرع دو نوع اند: قدیمی و جدید؛ صرع grand mal همان صرع بزرگ است؛ petit mal همان صرع کوچک است؛ در صرع بحرانی دارویی به کار میبریم که تزریقی هم داشته باشد چون دارو تجویز می شود که صرع بروز نکند؛ علت بروز حمله در صرع: محیط، خواهر، برادر، پلیس و… که فرد را تحریک کنند عوامل داخلی مانند تب، ناراحتی، استرس و… یعنی هر علتی که اضطراب ایجاد کند.؛ گرچه این اسلاید نوشته برای صرع کوچک والپروئیک اسید کاربرد دارد اما باید دانست که اگر صرع کوچک به تنهایی باشد این دارو تجویز نمی شود مگر این صرع با صرع دیگری مخلوط باشد؛ برخی همراه با این داروها امگا هم تجویز میشود.]
Phenytoin (Dilantin)
▪️Partial & Generalized Tonic-Clonic Seizures
▪️Mechanism of Action:
– Alters sodium, potassium and calcium conductance
– Alters membrane potentials
– Alters concentrations of amino acids & neurotransmitters, norepinephrine, acetylcholine and GABA
▪️Major action
– Blocks sodium channels & inhibits generation of repetitive action potentials
فنی توئین (دیلانتین)
▪️تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه و پارشیال
▪️مکانیسم عمل:
– هدایت سدیم، پتاسیم و کلسیم را تغییر میدهد
– پتانسیلهای غشایی را تغییر میدهد
– تغییر غلظت اسیدهای آمینه و انتقال دهندههای عصبی، نوراپی نفرین، استیل کولین و گابا
▪️فعالیت اصلی
– کانالهای سدیم را مسدود میکند و از تولید پتانسیلهای عمل تکراری جلوگیری میکند
[غلظت یونها، اسید امینه و نوروترانسمیترها را تغییر می دهد اما مکانیسم اصلی آن بلوکه کردن کانال های سدیم است]Phenytoin (Dilantin)
▪️Used orally.
▪️Metabolites clinically inactive.
▪️Elimination kinetics are dose-dependent
▪️At low concentrations metabolism is proportionate to rate at which drug presented to liver (1st order kinetics).
▪️As blood levels rise toward upper therapeutic levels maximum metabolism reached.
▪️Shift to zero order elimination kinetics
▪️At moderate to high doses
▪️Further increases in dose may give large changes in free-drug concentrations and result in markedly increased half-life, steady-state not reached, toxicity develops.
فنی توئین (دیلانتین)
▪️مصرف خوراکی.
▪️متابولیتها از نظر بالینی غیر فعال هستند.
▪️سینتیک حذف وابسته به دوز است
▪️در غلظتهای پایین، متابولیسم متناسب با میزان است که در آن دارو به کبد ارائه میشود (سینتیک مرتبه اول).
▪️با افزایش سطح خون به سمت سطوح بالای درمانی، متابولیسم به حداکثر میرسد.
▪️شیفت به سینتیک حذف مرتبه صفر
▪️در دوزهای متوسط تا بالا
▪️افزایش بیشتر دوز ممکن است تغییرات زیادی در غلظت داروی آزاد ایجاد کند و منجر به افزایش قابل توجه نیمه عمر شود، حالت پایدار به دست نیامده، سمیت ایجاد شود.
[خوراکی است؛ dose-dependent تا حدی است بنابراین اگر زیاد به کار رود دیگر دفع نمیشود]Phenytoin (Dilantin)
▪️Half-life
– ۱۲ – ۳۶ hours (mean = 24 hours)
▪️Plasma therapeutic range
– ۱۰ -۲۰ ug/mL
▪️Must change dosage very carefully
▪️Two types of phenytoin available differing in bioavailability. Use care if changing from one to the other
▪️Drug interactions related to protein binding or to metabolism
فنی توئین (دیلانتین)
▪️نیمه عمر
– ۳۶ – ۱۲ ساعت (میانگین = 24 ساعت)
▪️محدوده پلاسما درمانی
– ۱۰-۲۰ میکروگرم در میلی لیتر
▪️دوز مصرفی را باید با دقت تغییر داد
▪️دو نوع فنی توئین موجود که از نظر فراهمیزیستی متفاوت هستند. در صورت تغییر از یکی به دیگری مراقب باشید
▪️تداخلات دارویی مربوط به اتصال پروتئین یا متابولیسم
[نیمه عمر طولانی است؛ وقتی حدی برای دز دارود داده شود یعنی این دارویی است که هر چند مدت باید آزمایش شود چون از این حد فراتر رود سمیت ایجاد میکند؛ فنی توئین و والپروئیک اسید به پروتئئنهای پلاسما متصل میشدند و…]
Phenytoin (Dilantin)
▪️Dose-related adverse effects similar to other AED’s
– Nystagmus
– Loss of smooth extraocular pursuit movements
– Diplopia and ataxia most common-lower dose
– Gingival hyperplasia and hirsutism
▪️Other phenytoins
– Mephenytoin, Ethotoin & Phenacemide
فنی توئین (دیلانتین)
▪️عوارض جانبی مرتبط با دوز مشابه سایر داروهای ضد صرع
– نیستاگموس
– از دست دادن حرکات نرم تعقیب خارج چشمی
– شایع ترین: دوبینی و آتاکسی – دوز پایین تر
– هیپرپلازی لثه و هیرسوتیسم
▪️سایر فنی توئینها
– مفنی توئین، اتووئین و فناسمید
[فنی توئین عارضه ای دارد که در دیگر داروها نیست و آن هیپرپلازی لثه است یعنی افزایش رشد لثه؛ بنابراین در مصرف آن باید احتیاط کرد؛ هیرسوتیسم یا پرمویی؛ مفنی توئین، اتووئین و فناسمید از این خانواده دارویی هستند.]
Carbamazepine
▪️Partial & Generalized Tonic-Clonic Seizures
▪️Mechanism of action
– Similar to phenytoin, i.e. blocks sodium channels at therapeutic levels and inhibits high-frequency repetitive firing in neurons
– Action probably independent of GABAergic system
– Induces microsomal enzymes
– Has an active metabolite
▪️Toxicity
– Similar to phenytoin except concern over blood dyscrasias (aplastic anemia & agranulocytosis)
کاربامازپین
▪️تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه و پارشیال
▪️مکانیسم عمل
– مشابه فنی توئین، یعنی کانالهای سدیم را در سطوح درمانی مسدود میکند و شلیک تکراری با فرکانس بالا را در نورونها مهار میکند.
– عمل احتمالا مستقل از سیستم GABAergic
– آنزیمهای میکروزومی را القا میکند
– دارای متابولیت فعال است
▪️مسمومیت
– مشابه فنی توئین به جز نگرانی در مورد دیسکرازی خون (آنمیآپلاستیک و آگرانولوسیتوز)
[دیسکرازی در پزشکی باستان و امروزی به معنی هر یک از اختلالات بدن است. این واژه دارای ریشه یونانی باستان به معنای “مخلوط بد” است. دیسکرازیای خونی، بیماریست که خون و مغز استخوان یا بافت لنف را تحتتأثیر قرار میدهد. آنها ممکن است شایع یا غیرمعمول، سرطانی یا خوشخیم باشند. دیسکرازی خونی میتواند از نوع خفیف و بدون علائم تا کُشنده متفاوت باشد. دیسکرازی عبارتی غیراختصاصی است که به هر نوع بیماری مرتبط با خون اشاره دارد؛ کاربامازپین و فنوباربیتال enzyme inducer بودند؛ کاربامازپین متبولیسم فعال دارد ولی فنی توئین این چنین نیست؛ کاربامازپین اختلال خونی ایجاد میکند؛ کدام بیماریها آنمی آپلاستیک ایجاد میکنند و کدام بیماریها آگرانولوسیتوز ایجاد میکنند؟]
phenobarbital
▪️Partial & Generalized Tonic-Clonic Seizures
▪️۱st AED (Not All Barbiturates Have AED Activity)
▪️Mechanism of action
– Thought to selectively suppress abnormal neurons, inhibiting the spread of impulses and suppressing firing from the loci
– Also see enhancement of GABA-mediated inhibition & reduction of glutamate-mediated excitation at therapeutic levels
– Has some similar action to phenytoin
▪️Limitation
– Sedation
– Induces P-450 enzymes; can be involved in drug interactions
فنوباربیتال
▪️تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه و پارشیال
▪️اولین داروهای ضد صرع (همه باربیتوراتها فعالیت داروهای ضد صرع ندارند)
▪️مکانیسم عمل
– به نظر میرسد با سرکوب انتخابی نورونهای غیر طبیعی، مهار گسترش تکانهها و سرکوب شلیک از جایگاهها
– همچنین افزایش مهار با واسطه گابا و کاهش تحریک با واسطه گلوتامات در سطوح درمانی مشاهده میشود.
– اثری مشابه فنی توئین دارد
▪️محدودیت
– آرام بخش
– آنزیمهای P-450 را القا میکند. میتواند در تداخلات دارویی دخیل باشد
[قبلا به عنوان ضد اضطراب و آرامش بخش استفاده می شدند؛ ایندکس درمانی آن کم است یعنی اگر غلظتش زیاد شود موجبات مرگ را فراهم میکند؛ در کرنی ایکتروس کودکان هم استفاده می شود؛ اثری مشابه فنی توئین دارد؛ فنوباربیتال، یک محرک متابولیسم بیلی روبین کبدی میباشد که منجر به افزایش کونژوگاسیون بیلی روبین و در نتیجه افزایش دفع بیلی روبین میشود. به همین خاطر کسانی که بیلی روبین شان زیاد است هایپر بیلی روبین دارند مورد استفاده دارد چون enzyme inducer است و متابولیسم بیلی روبین را انجام می دهد.؛ به عنوان پیش بیهوشی استفاده میشود.؛ چون آرام بخش است پس از مصرف نباید رانندگی کرد؛ چون enzyme inducer است نباید با داروهای دیگر به صورت مخلوط استفاده شود.]
primidone
▪️Used for Partial & Generalized Tonic-Clonic Seizures
▪️Converted to phenobarbital
▪️Mechanism of action
– Similar to phenytoin
▪️Toxicity
– Dose-related and similar to those of phenobarbital
پریمیدون
▪️برای تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه و پارشیال استفاده میشود
▪️تبدیل به فنوباربیتال
▪️مکانیسم عمل
– مشابه فنی توئین
▪️مسمومیت
– وابسته به دوز و مشابه فنوباربیتال
[پریمیدون خودش هیچ کاره است بلکه تبدیل میشود به فنوباربیتال و…. بنابراین مشابه آن عمل میکند]Ethosuximide
▪️Generalized Seizures
▪️Mechanism of action
– Involves calcium channels in thalamic neurons
– Reduces low threshold (T-type) current
– Thought to provide pace-maker current which is responsible for generating rhythmic cortical discharge of absence attack
– Has linear relationship between dose and steady state plasma levels.
▪️Drug interaction
– Valproic acid decreases ethosuximide clearance and gives higher steady state concentrations due to inhibition of metabolism
اتوسوکسیماید
▪️تشنج عمومی
▪️مکانیسم عمل
– کانالهای کلسیمیرا در نورونهای تالاموس درگیر میکند
– جریان آستانه پایین (نوع T) را کاهش میدهد
– تصور میشود که جریان ضربان ساز را فراهم میکند که مسئول ایجاد تخلیه ریتمیک قشری حمله غایب است
– رابطه خطی بین دوز و سطوح پلاسمایی حالت پایدار دارد.
▪️تداخل دارویی
– اسید والپروئیک به دلیل مهار متابولیسم، کلیرانس اتوسوکسیمید را کاهش میدهد و غلظتهای پایدار بالاتری ایجاد میکند.
[اتوسوکسیماید برای صرع کودکان کاربرد دارد؛ بدپن عارضه فقط ممکن است در ابتدای مصرف جهاز هاضمه ایجاد کند بنابراین از غلظت کم شروع می کنند طی چند بعدی تولرانس ایجاد میشود؛ وقتی اسید والپروئیک و اتوسوکسیمید را با هم به کار برند. اسید والپروئیک کلیرانس اتوسوکسیمید را کاهش میدهد و اثر آن را زیاد میکند بنابراین وقتی با هم به کار میروند باید غلظت آن با دقت بررسی شود.]
Ethosuximide
▪️Toxicity
– Dose-related gastric distress (pain, nausea, vomiting)
– Avoid by
▪️Starting at low dose and gradually increasing until reach therapeutic range
– Other side effects considered mild
– Considered to be relatively safe drug
اتوسوکسیماید
▪️مسمومیت
– ناراحتی معده وابسته به دوز (درد، تهوع، استفراغ)
– اجتناب کنید
▪️شروع با دوز کم و افزایش تدریجی تا رسیدن به محدوده درمانی
– سایر عوارض جانبی خفیف در نظر گرفته شده است
– داروی نسبتاً بی خطری محسوب میشود
[اصولا داروی safe و خوبی است برای بچهها؛ تا زمانی که اتوسوکسیماید اثر کند داروی دیگری به کار نمیبریم.]Valproic Acid & Sodium Valproate
▪️Used for Generalized Seizures.
– Effective in absence seizures; some myoclonic seizures; some partial seizures
▪️Valproic acid fully ionized at body pH
▪️Active form is valproate ion
▪️Mechanism of action
– Broad spectrum in nature due to having more than one molecular mechanism
– In some cases involves sodium currents; some changes in GABA levels in brain, may also involve potassium channels
والپروئیک اسید و سدیم والپروات
▪️برای تشنج عمومیاستفاده میشود.
– موثر در تشنج غایب؛ برخی از تشنجهای میوکلونیک؛ برخی تشنجهای جزئی
▪️اسید والپروئیک در pH بدن کاملاً یونیزه میشود
▪️شکل فعال یون والپروات است
▪️مکانیسم عمل
– طیف گسترده در طبیعت به دلیل داشتن بیش از یک مکانیسم مولکولی
– در برخی موارد شامل جریانهای سدیم است. برخی از تغییرات در سطح GABA در مغز، همچنین ممکن است شامل کانالهای پتاسیم باشد.
[برای ایجاد مدل اوتیسمی، به موش ماده والپروئیک اسید داده میشود تا بچه آن اوتیستیک شود پس در آزمایش های حیوانی استفاده دارد]Valproic Acid & Sodium Valproate
▪️Highly ionized; highly protein-bound, distribution confined to extracellular water
▪️Drug interactions
– Inhibits own metabolism, decreasing intrinsic clearance of drug
– Displaces phenytoin from proteins
– Inhibits metabolism of
▪️Phenobarbital, phenytoin & carbamazepine
والپروئیک اسید و سدیم والپروات
▪️بسیار یونیزه؛ بسیار متصل به پروتئین، توزیع محدود به آب خارج سلولی
▪️تداخلات دارویی
– متابولیسم خود را مهار میکند و کلیرانس درونی دارو را کاهش میدهد
– فنی توئین را از پروتئینها جابجا میکند
– متابولیسم را مهار میکند
▪️فنوباربیتال، فنی توئین و کاربامازپین
[سدیم والپروات در بدن به یون والپروات تبدیل میشود که شکل فعال آن است؛ مکانیسم آن گابا است گابا ترانس آمیناز را مهار میکند تا گابا خراب نشود جلوی reuptake گابا را هم میگیرد؛ متابولیسم خود را مهار میکند و کلیرانس درونی دارو را کاهش میدهد؛ والپروئیک اسید اثر فنی توئین را زیاد میکند… متابولیسم فنوباربیتال، فنی توئین و کاربامازپین را متوقف میکند بنابراین اگر با هم به کار ببریم باید مواظب غلظتشان باشیم.]
Valproic Acid & Sodium Valproate
▪️Toxicity
– Most common dose-related effect
▪️GI problems (nausea, vomiting, abdominal pain & heartburn)
– Idiosyncratic hepatotoxicity which may be severe
▪️Risk greatest under 2 years old. Should monitor liver function carefully
– Women taking drug during pregnancy had children with birth defects
▪️Spina bifida and cardiovascular, orofacial and digital abnormalities
والپروئیک اسید و سدیم والپروات
▪️مسمومیت
– شایع ترین اثر وابسته به دوز
▪️مشکلات گوارشی (تهوع، استفراغ، درد شکم و سوزش سر دل)
– سمیت کبدی خاص که ممکن است شدید باشد
▪️بیشترین خطر در سنین زیر ۲ سال. باید عملکرد کبد را به دقت کنترل کرد
– زنانی که در دوران بارداری دارو مصرف میکردند، دارای فرزندی با نقص مادرزادی بودند
▪️اسپینا بیفیدا و ناهنجاریهای قلبی عروقی، دهان و صورت و دیجیتال
[ایدیوسنکرازی (idiosyncrasy) دارد بیشتر اختلالات مادرزادی را از روی والپرویک اسید متوجه شدهاند مادران سریع موقعی که از این دارو استفاده میکنند معلوم است که فرزندانشان چه بلایی سرشان میآید؛ مُهرهشِکاف یا اسپینا بیفیدا یا شکاف مادرزاد مهرهها بهصورت آشکار یا پنهان یا مُهرهشِکاف]
سوال خودم: digital abnormalities چیست؟
Benzodiazepines
▪️IV route; status epilepticus
– Diazepam
– Lorazepam
▪️Oral route; long acting; absence seizures
– Clonazepam
▪️Oral route; complex partial seizures in adults
– Clorazepate dipotassium
▪️Common side effects of group
– Drowsiness
– Lethargy
بنزودیازپینها
▪️طبق معمول تزریق داخل وریدی; صرع بحرانی
– دیازپام
– لورازپام
▪️مسیر دهانی (به طور خوراکی); فعالیت طولانی؛ تشنج غایب
– کلونازپام
▪️مسیر دهانی; تشنج جزئی پیچیده در بزرگسالان
– کلورازپات دی پتاسیم
▪️عوارض رایج گروه
– خواب آلودگی
– بی حالی
[شما اگر پزشک باشید و خانم صرعی برای مشورت در مورد باردار شدن به شما مراجعه کند چه توصیهای به او میکنید؟ توصیه بر این است باردار نشود اگر خواهان باشد باید شرایط محیطی کنترل شود. بیماران صرعی معمولا با یک دارو کنترل نمیشوند بلکه با چند دارو کنترل میشوند این خانم ها می بایست به دو پزشک باید مراجعه کنند: نورولوژیست و ژنیکولوژیست. ژنیکولوژیست کارهای زنانه را میکند و نورولوژیست به ایشان میگوید چه دارویی مصرف کند. اولین کاری که نورولوژیست میکند این است که کاری کند که فقط یک دارو مصرف شود و چون اثر دارو در خانم باردار کم میشود بنابراین میبایست غلظت دارو را افزایش داد بنابراین اگر چند دارو تجویز شود پزشک کدام دارو را زیاد کند!!! بنابراین می بایست تا قبل از بارداری روی یک دارو کنترل را ایجاد کند تا بعد از بارداری غلظت آن دارو را افزایش دهد ر غیر این صورت نمیتواند آن را کنترل کند نتیجه این کنترل نکردن، ممکن است به مرگ بچه و خود فرد منجر شود. بنابراین اگر این گونه باشد بهتر این است که بچه دار نشود. تا منجر به مرگ شود یا بچه ناقص الخلقه به دنیا آید!! استفاده از اسید فولیک به عنوان درمان مکمل در زنان در سنین باروری برای جلوگیری از نقایص مادرزادی (مانند اسپینا بیفیدا)؛ لورازپام و دیازپام چون تزریقی دارند به طور معمول در صرع بحرانی استفاده میشوند]
AEDs – Special Toxicity Aspects
▪️Withdrawal of drug
– Can cause increased seizure frequency and severity
▪️Overdose
– Most dangerous effect in high doses is
▪️Respiratory depression which may be potentiated by other agents such as alcohol
▪️Tetratogenicity
▪️Use folic acid as supplemental therapy in women of child bearing age to prevent birth defects (e.g. spina bifida)
داروهای ضد صرع – جنبههای سمیت ویژه
▪️قطع دارو
– میتواند باعث افزایش دفعات و شدت تشنج شود
▪️مصرف بیش از حد
– خطرناک ترین اثر در دوزهای بالا است
▪️دپرسیون تنفسی که ممکن است توسط عوامل دیگری مانند الکل تشدید شود
▪️تتراتوژنیسیته
▪️استفاده از اسید فولیک به عنوان درمان مکمل در زنان در سنین باروری برای جلوگیری از نقایص مادرزادی (مانند اسپینا بیفیدا)
[تراتوژن (Teratogenesis) (از ریشه یونانی teras به معنی «هیولا») یا آسیب زا به هرگونه عامل محیطی که در دوره پیش از تولد جنین، به آن آسیب میرساند: ناهنجاری زا]
Vigabatrin
▪️Partial seizures & Infantile spasms (refractory to other treatments).
▪️Mechanism of action
– Irreversible inhibitor of GABA aminotransferase ( GABA-T ).
– Increasing of GABA released at synaptic sites
– Potentiate GABA by inhibiting the GABA transporter
ویگاباترین
▪️تشنج نسبی و اسپاسم نوزادی ( مقاوم به درمانهای دیگر).
▪️مکانیسم عمل
– مهار کننده برگشت ناپذیر GABA آمینوترانسفراز (GABA-T).
– افزایش GABA منتشر شده در سایتهای سیناپسی
– گابا را با مهار انتقال دهنده گابا تقویت میکند
[از این اسلاید به بعد داروهای جدید صرع میباشند؛ Infantile spasms را برخی صرع میدانند. عمل ویگاباترین: تقویت اثر گابا است؛]Vigabatrin
▪️Toxicity
Drowsiness, Dizziness & Weight gain
▪️Adverse reactions
– Agitation, Confusion & Psychosis
– Visual field defects in the long-term therapy (One-third of patients)
▪️Contraindication (relative)
– Preexisting mental illness
ویگاباترین
▪️مسمومیت
خواب آلودگی، سرگیجه و افزایش وزن
▪️عوارض نامطلوب
– آشفتگی، سردرگمی و روان پریشی
– نقص میدان بینایی در درمان طولانی مدت (یک سوم بیماران)
▪️منع مصرف (نسبی)
– بیماری روانی از قبل موجود
[اغلب داروهای ضد صرع خواب آلودگی را دارند مخصوصا آنهایی که از طریق گابا فعالیت میکنند؛ با توجه به این که داروهای ضد صرع به صورت کرونیک و مزمن مصرف می شوند عوارض آنها اجتناب ناپذیر است؛ بیماران mentally منع مصرف دارند چون Psychosis از عوارض آن است. ]Vigabatrin (Cont.)
▪️Dosage
– In adults: 500 mg twice daily( should be started)
– Total of 2-3 g daily for full effectiveness
▪️Pharmacokinetics
– Absorption is rapid
– Peak levels (1-3 h )
– Bioavailability excess of 60%
– Volume of distribution (0.8 L/kg )
ویگاباترین (ادامه)
▪️مقدار مصرف
– در بزرگسالان: ۵۰۰ میلی گرم دو بار در روز (باید شروع شود)
– در مجموع ۳-۲ گرم در روز برای اثربخشی کامل
▪️فارماکوکینتیک
– جذب سریع است
– سطوح اوج (۳-۱ ساعت)
– فراهمی زیستی بیش از ۶۰ درصد
– حجم توزیع (۰.۸ L/kg)
[نیمه عمر آن کوتاه است بنابراین مدت اثر کوتاه است و چندین بار در روز مصرف میشود.]Vigabatrin (Cont.)
▪️Pharmacokinetics (Cont.)
– Half-life (6-8 h)
– Linear kinetics
– No active metabolites
– Binds minimally to plasma proteins
– Elimination by kidneys (predominantly)
ویگاباترین (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک (ادامه)
– نیمه عمر (۸-۶ ساعت)
– سینتیک خطی
– بدون متابولیت فعال
– اندکی به پروتئینهای پلاسما متصل میشود
– دفع از طریق کلیه (عمدتا)
Gabapentin
▪️Effective as an adjunct against partial seizures & generalized tonic-clonic seizures
▪️Mechanism of action
– Not to act on GABA receptors
– It may, alter GABA metabolism, its nonsynaptic release, or its reuptake by GABA transporters
گاباپنتین
▪️مؤثر در درمان تشنجهای جزئی و تشنجهای تونیک-کلونیک ژنرالیزه
▪️مکانیسم عمل
– بر روی گیرندههای GABA عمل نکند
– ممکن است متابولیسم GABA، آزادسازی غیرسیناپسی آن یا بازجذب آن توسط ناقلان GABA را تغییر دهد.
[در ابتدا تصور بر این بود که بر گیرندههای گابا موثر است ولی متوجه شدند که این چنین نیست بلکه گابا را زیاد میکند]Gabapentin (Cont.)
▪️Adverse effects
– Somnolence
– Dizziness
– Ataxia
– Headache
– Tremor
گاباپنتین (ادامه)
▪️عوارض نامطلوب
– خواب آلودگی
– سرگیجه
– آتاکسی
– سردرد
– لرزش
Gabapentin (Cont.)
▪️Pharmacokinetics
– The drug is not metabolized & dose not induce hepatic enzymes
– Absorption is non linear (Dose-dependent at very high doses)
– Elimination kinetics are linear
– Drug is not bound to plasma proteins
گاباپنتین (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک
– دارو متابولیزه نمیشود و دوز آن باعث القای آنزیمهای کبدی نمیشود
– جذب غیرخطی است (وابسته به دوز در دوزهای بسیار بالا)
– سینتیک حذف، خطی است
– دارو به پروتئینهای پلاسما متصل نمیشود
[این چنین نیست که هر چقدر از این دارو تجویز شود جذب شود. اما حذف برعکس است هر چقدر بیشتر جذب شده باشد بیشتر دفع میشود]Gabapentin (Cont.)
▪️Pharmacokinetics (cont.)
– Elimination is via renal mechanisms
– Excreted unchanged
– Half-life is short (5 to 8 h)
– Administered two or three times per day
گاباپنتین (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک (ادامه)
– دفع از طریق مکانیسمهای کلیوی است
– بدون تغییر دفع میشود
– نیمه عمر کوتاه است (۵ تا ۸ ساعت)
– دو یا سه بار در روز تجویز شود
[گاباپنتین برای کمردرد و انواع درد نیز تجویز میشود]Lamotrigine
▪️Effective as add-on therapy or as monotherapy for partial seizures & Active against absence and myoclonic seizures in children
▪️Mechanism of action
– Like that phenytoin, concerns sodium channels
لاموتریژین
▪️مؤثر به عنوان درمان مکمل یا تک درمانی برای تشنجهای جزئی و فعال در برابر تشنج غایب و تشنج میوکلونیک در کودکان
▪️مکانیسم عمل
– مانند آن فنی توئین، مربوط به کانالهای سدیم است
Lamotrigine (Cont.)
▪️Mechanism of action (Cont.)
– Suppresses sustained rapid firing of neurons and produces a voltage -and use – dependent inactivation of sodium channels (explains it’s efficacy in focal epilepsy)
– Actions on voltage-activated Ca۲+ channels
لاموتریژین (ادامه)
▪️مکانیسم عمل (ادامه)
– شلیک سریع مداوم نورونها را سرکوب میکند و باعث غیرفعال شدن کانالهای سدیم وابسته به ولتاژ و استفاده میشود (توضیح میدهد که اثربخشی آن در صرع کانونی است)
– اقدامات روی کانالهای ۲+Ca فعال شده با ولتاژ
[با بستن کانال سدیم مانع ایجاد پتانسیل عمل میشود.]Lamotrigine (Cont.)
▪️Adverse effects
– Dizziness
– Headache
– Diplopia
– Nausea
– Somnolence
– Skin rash
لاموتریژین (ادامه)
▪️عوارض نامطلوب
– سرگیجه
– سردرد
– دوبینی
– حالت تهوع
– خواب آلودگی
– بثورات پوستی
Lamotrigine (Cont.)
▪️Pharmacokinetics
– Almost completely absorbed
– Volume of distribution (1-1.4 L/kg )
– Protein binding is 55%
– Linear kinetics
– Metabolized by glucuronidation to the 2-N-glucuronide (excreted in the urine)
لاموتریژین (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک
– تقریباً کاملاً جذب میشود
– حجم توزیع (۱.۴-۱ L/kg)
– اتصال به پروتئین ۵۵ درصد است
– سینتیک خطی
– متابولیزه شده توسط گلوکورونیداسیون به ۲-ان-گلوکورونید (از طریق ادرار دفع میشود)
[Linear kinetics به چه معناست؟]Lamotrigine (Cont.)
▪️Pharmacokinetics (Cont.)
– Half-life is 24 h (decreases to 13-15 h in patients taking enzyme inducing drugs )
– Valproate causes a twofold increase in the drug half-life
– In patient receiving Valproate, the initial dosage of Lamotrigine must be reduced to 25 mg every other day
– Usual dose between 100 and 300 mg/d
لاموتریژین (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک (ادامه)
– نیمه عمر ۲۴ ساعت است (در بیمارانی که از داروهای القا کننده آنزیم استفاده میکنند به ۱۵-۱۳ ساعت کاهش مییابد).
– والپروات باعث افزایش دو برابری نیمه عمر دارو میشود
– در بیمارانی که والپروات دریافت میکنند، دوز اولیه لاموتریژین باید به ۲۵ میلی گرم یک روز در میان کاهش یابد.
– دوز معمول بین ۱۰۰ تا ۳۰۰ میلی گرم در روز
[بیماران مبتلا به امراض مزمن و نورولوژیک باید مرتب به پزشک مراجعه کنند چون بیماری نوسان دارد و میبایست دز دارو و… مرتب تغییر کند. تا سمیت دارو ایجاد نشود و… به عبارت دیگر بیمار دارای بیماری مزمن می بایست به طور مزمن به پزشک مراجعه کند. دز دارو به درد داروسازان و پزشکان میخورد.]Topiramate
▪️A substitued monosaccharide that is structurally different from all other antiseizure drugs
▪️Clinical use
– Partial and generalized tonic-clonic seizure
– Lennox-Gestaut syndrome
– Absence seizure
توپیرامات
▪️یک مونوساکارید جایگزین که از نظر ساختاری با سایر داروهای ضد تشنج متفاوت است.
▪️کاربرد بالینی
– تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه و پارشیال
– سندرم لنوکس-ژستات
– تشنج غائب
[سندرم لنوکس-ژستات، سندروم انقباض عضلات است و ربطی به صرع ندارد.]Topiramate (Cont.)
▪️Dosages
– Typically ranged from 200 to 600 mg/d
– Most clinicians begin slowly ( 50 mg/d ) and increase slowly to avoid adverse effect
▪️Mechanism of action
– Blocks repetitive firing of cultured spinal cord neurons as do phenytoin and carbamazepin
توپیرامات (ادامه)
▪️مقدار مصرف
– معمولاً بین ۲۰۰ تا ۶۰۰ میلی گرم در روز متغیر است
– اکثر پزشکان به آرامیشروع میکنند (۵۰ میلی گرم در روز) و به آرامیافزایش میدهند تا از عوارض جانبی جلوگیری شود
▪️مکانیسم عمل
– از شلیک مکرر نورونهای نخاعی کشت شده مانند فنی توئین و کاربامازپین جلوگیری میکند.
Topiramate (Cont.)
▪️Mechanism (Cont.)
– Blocks voltage-dependent sodium channels
– Potentiate the inhibitory effect of GABA
– Acting at a site different from the benzodiazepine or barbiturate sites
– Depress the exitatory action of kainate on AMPA receptors
توپیرامات (ادامه)
▪️مکانیسم (ادامه)
– کانالهای سدیم وابسته به ولتاژ را مسدود میکند
– تقویت اثر مهاری گابا
– عمل در محلی متفاوت از محلهای بنزودیازپین یا باربیتورات
– عمل خروجی کاینات را بر روی گیرندههای AMPA کاهش دهید
[پیکروتوکسین به عنوان ماده تشنج زا است قادر به ایجاد تشنجات ژنرالیزه تونیک – کلونیک می باشد با تحریک سایتی در گیرنده گابا؛ بنزودیازپین با اثر بر سایت خود در گیرنده کابا تعداد باز شدن را تغییر میدهد ولی باربیتورات با اثر بر سایت خود در این گیرنده مدت زمان باز بودن این گیرنده را تغییر میدهد.]
Topiramate (Cont.)
▪️Side effects:
– Somnolence
– Fatigue
– Dizziness
– Cognitive slowing
– Paresthesias
– Nervousness
– Confusion
– Urolithiasis
– Teratogenic (in animal models)
توپیرامات (ادامه)
▪️عوارض جانبی:
– خواب آلودگی
– خستگی
– سرگیجه
– کند شدن شناختی
– پارستزیها
– عصبی بودن
– گیجی
– سنگ کلیه
– تراتوژن (در مدلهای حیوانی)
[در افراد صرعی Cognitive slowing وجود دارد خود داروی صرعی آن را بدتر میکند؛ پارستزیها، ضعف عضلانی است؛ Urolithiasis چیست؟ سنگ کلیه؛ تراتوژن یعنی در خانم باردار موجب نقص مادرزادی میشود. حتی آب هم می خواهید به خانم باردار بدهید باید فکر کنید که تراتوژن است؛ دارو به عنوان درمان ممکن است برای خانم باردار تراتوژن است به همین خاطر خانم صرعی قبل از باردار شدن باید به نورولوژیست و… مراجعه کند.]
Topiramate (Cont.)
▪️Pharmacokinetics
– Rapidly absorbed (about 2 h)
– ۸۰% bioavailable
– No food effect on absorption
– Plasma protein binding is minimal (15%)
– Metabolism is moderate (20-50 %)
– No active metabolites
– Excreted unchanged in the urine
– Half-life is about 20-30 h
– Kinetics are linear
توپیرامات (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک
– جذب سریع (حدود ۲ ساعت)
– ۸۰ درصد فراهمی زیستی
– عدم تاثیر غذا در جذب
– اتصال به پروتئین پلاسما حداقل است (۱۵%)
– متابولیسم متوسط (۵۰-۲۰%)
– بدون متابولیت فعال
– بدون تغییر از طریق ادرار دفع میشود
– نیمه عمر حدود ۳۰-۲۰ ساعت است
– سینتیکها خطی هستند
[Kinetics are linear یعنی به همان مقدار که زیاد شود میزان دفع آن نیز زیاد میشود.]Felbamate
▪️Effective in some patients with partial seizures, and the seizure that occur in Lennox-Gastaut syndrome
▪️Third-line drug for refractory cases
▪️Dosage :
– Adults ( 2000 – 4000 mg/d )
– Effective plasma levels range from 30 µg/ml to 100 µg/ml
فلبامات
▪️در برخی از بیماران مبتلا به تشنج جزئی و تشنجی که در سندرم لنوکس-گاستوت رخ میدهد، موثر است.
▪️داروی خط سوم برای موارد مقاوم به درمان
▪️مقدار مصرف:
– بزرگسالان (۴۰۰۰ – ۲۰۰۰ میلی گرم در روز)
– سطوح موثر پلاسما از ۳۰ میکروگرم بر میلی لیتر تا ۱۰۰ میکروگرم بر میلی لیتر متغیر است
[refractory cases عواملی است که مرتب برمیگردد؛ Third-line drug: داروهایی که در مرحله سوم داده میشود.]Felbamate (cont.)
▪️Side effect (high rates):
– Aplastic anemia
– Severe hepatitis
▪️Pharmacokinetics
– Half-life 20 h (Shorter with Phenytoin or Carbamazepine)
– Increases plasma Phenytoin and Valproic acid levels
فلبامات (ادامه)
▪️عوارض جانبی (میزان بالا):
– کمخونی آپلاستیک – هپاتیت شدید
▪️فارماکوکینتیک
– نیمه عمر ۲۰ ساعت (کوتاه تر با فنی توئین یا کاربامازپین)
– سطح فنی توئین و اسید والپروئیک پلاسما را افزایش میدهد
[فلبامات Aplastic anemia و هپاتیت شدید ایجاد میکند و تجویز آن باید با احتیاط صورت بگیرد.؛ با جلوگیری از دفع فنی توئین و اسید والپروئیک میزان پلاسمایی آنهارا افزایش میدهد به عبارت دیگر تداخل دارویی دارد]Felbamate (Cont.)
▪️Pharmacokinetics (Cont.)
– Decrease levels of Carbamazepine
– Metabolized by hydroxylation and conjugation
– Excreted unchanged in the urine
فلبامات (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک (ادامه)
– کاهش سطح کاربامازپین
– توسط هیدروکسیلاسیون و کونژوگه متابولیزه میشود
– بدون تغییر از طریق ادرار دفع میشود
Levetiracetam
▪️Piracetam analog
▪️Effective against partial seizures
▪️Dosage
– Begin with 500 mg orally twice daily
– Some patients require up to 3000 mg/d
▪️Mechanism of action
– Unknown
لوتیراستام
▪️آنالوگ پیراستام
▪️در برابر تشنج جزئی موثر است
▪️مقدار مصرف
– با ۵۰۰ میلی گرم خوراکی دو بار در روز شروع کنید
– برخی از بیماران تا ۳۰۰۰ میلی گرم در روز نیاز دارند
▪️مکانیسم عمل
– ناشناخته
Levetiracetam (cont.)
▪️Side effects
– Somnolence
– Asthenia
– Dizziness
▪️Pharmacokinetics
– Oral absorption is nearly complete (rapid and unaffected by food)
– Peak plasma concentrations in 1.3 h
لوتیراستام (ادامه)
▪️عوارض جانبی
– خواب آلودگی
– آستنیا (سستی ماهیچه)
– سرگیجه
▪️فارماکوکینتیک
– جذب خوراکی تقریباً کامل است (سریع و بدون تأثیر غذا)
– حداکثر غلظت پلاسما در ۱.۳ ساعت
[Asthenia: ضعف ماهیچه است]Levetiracetam (Cont.)
▪️Pharmacokinetics (Cont.)
– Kinetics are linear
– Protein binding is less than 10%
– Half-life 6-8 h
– Excreted unchanged in the urine (Two-thirds)
– Drug interactions are minimal
– Not metabolized by Cytochrome P 450
لوتیراستام (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک (ادامه)
– سینتیکها خطی هستند
– اتصال به پروتئین کمتر از ۱۰ درصد است
– نیمه عمر ۸-۶ ساعت
– بدون تغییر از طریق ادرار دفع میشود (دو سوم)
– تداخلات دارویی حداقل است
– توسط سیتوکروم P 450 متابولیزه نمیشود
[پس اگر با فنوباربیتال و کاربامازپین تجویز شود مشکلی ایجاد نمیکند؛ ]Zonisamide
▪️Sulfonamide derivative
▪️Clinical uses
– Effective against partial and generalized tonic-clonic seizures
– Useful against infantile spasms and certain myoclonias
▪️Dosage:
– Adults (100 – ۶۰۰ mg/d )
– Children (4 – ۱۲ mg/d )
زونیسامید
▪️مشتق سولفونامید
▪️کاربردهای بالینی
– موثر در برابر تشنجهای تونیک-کلونیک ژنرالیزه و جزئی
– مفید در برابر اسپاسم نوزادی و میوکلونیای خاص
▪️مقدار مصرف:
– بزرگسالان (۶۰۰-۱۰۰ میلی گرم در روز)
– کودکان (۴ تا ۱۲ میلی گرم در روز)
[سولفونامیدها داروهای ضد باکتری هستند؛ تشنجهای تونیک-کلونیک ژنرالیزه و جزئی اغلب با هم هستند]Zonisamide (Cont.)
▪️Mechanism
– It’s primary site of action appears to be on the sodium channel
– It may also act on voltage-dependent calcium channels
▪️Adverse effects
– Drowsiness
– Cognitive impairment
زونیسامید (ادامه)
▪️مکانیسم – به نظر میرسد محل اصلی اثر آن روی کانال سدیم باشد
– همچنین ممکن است بر روی کانالهای کلسیم وابسته به ولتاژ عمل کند
▪️عوارض نامطلوب
– خواب آلودگی
– اختلال شناختی
Zonisamide (cont.)
▪️Pharmacokinetics
– Bioavailability is good
– Linear kinetics
– Low protein-binding
– Renal excretion
– Half-life 1-3 days
زونیسامید (ادامه)
▪️فارماکوکینتیک
– فراهمیزیستی خوب است
– سینتیک خطی
– اتصال به پروتئین کم است.
– دفع کلیوی
– نیمه عمر ۳-۱ روز
[Bioavailability is good یعنی به راحتی و خوبی در دسترس بیماری قرار میگیرد؛ نیمه عمر خیلی زیاد است]Inactivation of Na channels:
Carbamazepine, phenytoine, lamotrigine, valproate
غیر فعال سازی کانالهای سدیم:
کاربامازپین، فنی توئین، لاموتریژین، والپروات
Inactivation of Ca channels:
Valproate, ethosuximide, dimethadione
غیر فعال کردن کانالهای کلسیم
والپروات، اتوسوکسیماید، دی متادیون
گیرنده گابا و داروهای ضد صرع
CV استاد گرانقدر و نخبع جهانی آقای دکتر محمدرضا زرین دست
