مبانی علوم اعصاب اریک کندل؛ ژن‌ها و رفتار؛ رابطه بین ژنوتیپ و فنوتیپ

ALL BEHAVIORS ARE SHAPED BY THE interplay of genes and the environment. The most stereotypic behaviors of simple animals are influenced by the environment, while the highly evolved behaviors of humans are constrained by innate proper- ties specified by genes. Genes do not control behavior directly, but the RNAs and proteins encoded by genes act at different times and at many levels to affect the brain. Genes specify the developmental programs that assemble the brain and are essential to the properties of neurons, glia, and synapses that allow neuronal circuits to function. Genes that are stably inherited over generations create the machinery by which new experiences can change the brain during learning.

همه رفتارها توسط تعامل ژن‌ها و محیط شکل می‌گیرند. کلیشه ای ترین رفتارهای حیوانات ساده تحت تأثیر محیط قرار می‌گیرد، در حالی که رفتارهای بسیار تکامل یافته انسان‌ها توسط ویژگی‌های ذاتی مشخص شده توسط ژن‌ها محدود می‌شود. ژن‌ها رفتار را مستقیماً کنترل نمی‌کنند، اما RNA و پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌ها در زمان‌های مختلف و در سطوح مختلف بر مغز تأثیر می‌گذارند. ژن‌ها برنامه‌های رشدی را مشخص می‌کنند که مغز را جمع‌آوری می‌کنند و برای ویژگی‌های نورون‌ها، گلیا و سیناپس‌ها ضروری هستند که به مدارهای عصبی اجازه عملکرد می‌دهند. ژن‌هایی که به طور پایدار در طول نسل‌ها به ارث می‌رسند، ماشینی را ایجاد می‌کنند که توسط آن تجربیات جدید می‌توانند مغز را در طول یادگیری تغییر دهند.

In this chapter, we ask how genes contribute to behavior. We begin with an overview of the evidence that genes do influence behavior, and then review basic principles of molecular biology and genetic transmission. We then provide examples of the way that genetic influences on behavior have been documented. A deep understanding of the ways that genes regulate behavior has emerged from studies of worms, flies, and mice, animals whose genomes are accessible to experimental manipulation. Many persuasive links. between genes and human behavior have emerged from the analysis of human brain development and function. Despite the formidable challenges inherent in studying complex traits in humans, recent progress has begun to reveal the genetic risk factors in neurodevelopmental and psychiatric syndromes such as autism, schizophrenia, and bipolar disorder, offering another important avenue to clarify the relationship between genes, brain, and behavior.

در این فصل، ما می‌پرسیم که ژن‌ها چگونه به رفتار کمک می‌کنند. ما با مروری بر شواهدی که نشان می‌دهد ژن‌ها بر رفتار تأثیر می‌گذارند، شروع می‌کنیم و سپس اصول اولیه زیست‌شناسی مولکولی و انتقال ژنتیکی را مرور می‌کنیم. سپس نمونه‌هایی از نحوه مستندسازی تأثیرات ژنتیکی بر رفتار ارائه می‌کنیم. درکی عمیق از روش‌هایی که ژن‌ها رفتار را تنظیم می‌کنند، از مطالعات کرم‌ها، مگس‌ها و موش‌ها، حیواناتی که ژنوم آنها برای دستکاری تجربی قابل دسترسی است، به دست آمده است. تعداد زیادی لینک متقاعد کننده بین ژن‌ها و رفتار انسان از تجزیه و تحلیل رشد و عملکرد مغز انسان پدید آمده است. علی‌رغم چالش‌های بزرگی که در مطالعه ویژگی‌های پیچیده در انسان وجود دارد، پیشرفت‌های اخیر شروع به آشکار کردن عوامل خطر ژنتیکی در سندرم‌های عصبی رشدی و روانپزشکی مانند اوتیسم، اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی کرده است که راه مهم دیگری برای روشن کردن رابطه بین ژن‌ها، مغز و رفتار ارائه می‌دهد.

An Understanding of Molecular Genetics and Heritability Is Essential to the Study of Human Behavior

درک ژنتیک مولکولی و وراثت پذیری برای مطالعه رفتار انسان ضروری است

Many human psychiatric disorders and neurological diseases have a genetic component. The relatives of a patient are more likely than the general population to have the disease. The extent to which genetic factors account for traits in a population is called heritability. The strongest case for heritability is based on twin studies, first used by Francis Galton in 1883. Identical twins develop from a single fertilized egg that splits into two soon after fertilization; such monozygotic twins share all genes. In contrast, fraternal twins develop from two different fertilized eggs; these dizygotic twins, like normal siblings, share on average half their genetic information. Systematic comparisons over many years have shown that identical twins tend to be more similar (concordant) for neurological and psychiatric traits than fraternal twins, providing evidence of a heritable component of these traits (Figure 2-1A).

بسیاری از اختلالات روانپزشکی و بیماری‌های عصبی انسان دارای یک جزء ژنتیکی هستند. بستگان یک بیمار بیشتر از جمعیت عمومی‌به این بیماری مبتلا هستند. به میزانی که عوامل ژنتیکی صفات را در یک جمعیت تشکیل می‌دهند، وراثت پذیری می‌گویند. قوی ترین مورد برای وراثت پذیری بر اساس مطالعات دوقلو است که اولین بار توسط فرانسیس گالتون در سال 1883 مورد استفاده قرار گرفت. چنین دوقلوهای تک تخمکی همه ژن‌های مشترک دارند. در مقابل، دوقلوهای برادر از دو تخم بارور متفاوت رشد می‌کنند. این دوقلوهای دو تخمکی مانند خواهر و برادرهای عادی به طور متوسط ​​نیمی‌از اطلاعات ژنتیکی خود را به اشتراک می‌گذارند. مقایسه‌های سیستماتیک طی سال‌ها نشان داده است که دوقلوهای همسان بیشتر از دوقلوهای برادر از نظر ویژگی‌های عصبی و روان‌پزشکی مشابه (همسان) هستند، که شواهدی از یک جزء ارثی از این صفات ارائه می‌دهد (شکل 2-1A).

In a variation of the twin study model, the Minnesota Twin Study examined identical twins that were separated early in life and raised in different households. Despite sometimes great differences in their environment, twins shared predispositions for the same psychiatric disorders and even tended to share personality traits, like extraversion. This study provides considerable evidence that genetic variation contributes to normal human differences, not just to disease states.

در گونه‌ای از مدل مطالعه دوقلو، مطالعه دوقلوهای مینه‌سوتا دوقلوهای همسان را که در اوایل زندگی از هم جدا شده بودند و در خانواده‌های مختلف بزرگ شده بودند، بررسی کرد. علیرغم گاه تفاوت‌های بزرگ در محیط خود، دوقلوها استعدادهای مشترکی برای اختلالات روانپزشکی مشابه داشتند و حتی تمایل داشتند ویژگی‌های شخصیتی مشترکی مانند برون‌گرایی داشته باشند. این مطالعه شواهد قابل‌توجهی ارائه می‌کند که تنوع ژنتیکی به تفاوت‌های طبیعی انسان کمک می‌کند، نه فقط در حالات بیماری.

Heritability for human diseases and behavioral traits is usually substantially less than 100%, demonstrating that the environment is an important factor in acquiring diseases or traits. Estimates of heritability for many neurological, psychiatric, and behavioral traits from twin studies are around 50%, but heritability can be higher or lower for particular traits (Figure 2-1B). Although studies of identical twins and other kinships provide support for the idea that human behavior has a hereditary component, they do not tell us which genes are important, let alone how specific genes influence behavior. These questions are addressed by studies in experimental animals in which genetic and environmental factors are strictly controlled and by modern methods of gene discovery that are now leading to the systematic, reliable identification of specific variations in DNA sequence and structure that contribute to human psychiatric and neurological phenotypes.

وراثت پذیری بیماری‌ها و ویژگی‌های رفتاری انسان معمولاً به طور قابل ملاحظه ای کمتر از 100٪ است که نشان می‌دهد محیط عامل مهمی‌در ابتلا به بیماری‌ها یا صفات است. تخمین وراثت پذیری برای بسیاری از ویژگی‌های عصبی، روانپزشکی و رفتاری از مطالعات دوقلو حدود 50٪ است، اما وراثت پذیری برای صفات خاص می‌تواند بیشتر یا کمتر باشد (شکل 2-1B). اگرچه مطالعات روی دوقلوهای همسان و سایر خویشاوندی‌ها از این ایده حمایت می‌کند که رفتار انسان دارای یک جزء ارثی است، اما به ما نمی‌گویند کدام ژن مهم است، چه رسد به اینکه ژن‌های خاص چگونه بر رفتار تأثیر می‌گذارند. این سوالات با مطالعات روی حیوانات آزمایشگاهی که در آن عوامل ژنتیکی و محیطی به شدت کنترل می‌شوند و با روش‌های مدرن کشف ژن که اکنون منجر به شناسایی سیستماتیک و قابل اعتماد تغییرات خاص در توالی و ساختار DNA می‌شود که به فنوتیپ‌های روان‌پزشکی و عصبی انسان کمک می‌کند، پرداخته می‌شود.

The Understanding of the Structure and Function of the Genome Is Evolving

درک ساختار و عملکرد ژنوم در حال تکامل است

The related fields of molecular biology and transmission genetics are central to our modern understanding of genes. Here we summarize some key ideas in these fields; a glossary at the end of the chapter defines commonly used terms.

زمینه‌های مرتبط زیست شناسی مولکولی و ژنتیک انتقالی در درک مدرن ما از ژن‌ها نقش اساسی دارند. در اینجا چند ایده کلیدی در این زمینه‌ها را خلاصه می‌کنیم. واژه نامه ای در پایان فصل، اصطلاحات رایج را تعریف می‌کند.

Genes are made of DNA, and it is DNA that is passed on from one generation to the next. In most circumstances, exact copies of each gene are provided to all cells in an organism as well as to succeeding generations through DNA replication. The rare exceptions to this general rule-new (de novo) mutations that are introduced into the DNA of either germline or somatic cells and that play an important role in disease risk are discussed later. DNA is made of two strands, each of which has a deoxyribose-phosphate backbone attached to a series of four subunits: the nucleotides adenine (A), guanine (G), thymine (T), and cytosine (C). The two strands are paired so that an A on one strand is always paired with a T on the complementary strand, and a G with a C (Figure 2-2). This complementarity ensures accurate copying of DNA during DNA replication and drives transcription of DNA into lengths of RNA called transcripts. Given that nearly all of the genome is double-stranded, bases or base pairs are used interchangeably as a unit of measurement. A segment of the genome encompassing a thousand base pairs is referred to as 1 kilobase (1 kb) or 1 kilobase pair (1 kbp), whereas a million base pairs are referred to as 1 mega base (1 Mb) or 1 mega base pairs (1 Mbp). RNA differs from DNA in that it is single-stranded, has a ribose rather than a deoxyribose backbone, and uses the nucleoside base uridine (U) in the place of thymine.

ژن‌ها از DNA ساخته شده اند و این DNA است که از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شود. در بیشتر شرایط، نسخه‌های دقیق هر ژن از طریق تکثیر DNA در اختیار همه سلول‌های یک ارگانیسم و ​​همچنین نسل‌های بعدی قرار می‌گیرد. استثناهای نادر این قانون کلی – جهش‌های جدید (de novo) که به DNA سلول‌های ژرمین یا سوماتیک وارد می‌شوند و نقش مهمی‌در خطر بیماری دارند، بعداً مورد بحث قرار خواهند گرفت. DNA از دو رشته ساخته شده است که هر یک دارای یک ستون فقرات دئوکسی ریبوز فسفات است که به یک سری از چهار زیر واحد متصل است: نوکلئوتیدهای آدنین (A)، گوانین (G)، تیمین (T) و سیتوزین (C). دو رشته جفت می‌شوند به طوری که یک A در یک رشته همیشه با یک T در رشته مکمل، و یک G با یک C جفت می‌شود (شکل 2-2). این مکمل، کپی دقیق DNA را در طول همانندسازی DNA تضمین می‌کند و رونویسی DNA را به طول‌های RNA به نام رونوشت هدایت می‌کند. با توجه به اینکه تقریباً تمام ژنوم دو رشته ای است، بازها یا جفت بازها به عنوان واحد اندازه گیری به جای یکدیگر استفاده می‌شوند. بخشی از ژنوم که هزار جفت باز را در بر می‌گیرد، 1 کیلوباز (1kb) یا 1 کیلو باز (1kbp) نامیده می‌شود، در حالی که به یک میلیون جفت باز به عنوان 1 مگا باز (1Mb) یا 1 مگا جفت باز اشاره می‌شود. (1Mbp). تفاوت RNA با DNA در این است که تک رشته ای است، به جای قسمت اصلی دئوکسی ریبوز، دارای ریبوز است و از پایه نوکلئوزیدی یوریدین (U) به جای تیمین استفاده می‌کند.

In the human genome, approximately 20,000 genes encode protein products, which are generated by translation of the linear messenger RNA (mRNA) sequence into a linear polypeptide (protein) sequence composed of amino acids. A typical protein-coding gene consists of a coding region, which is translated into the protein, and noncoding regions (Figure 2-3). The coding region is usually arranged in small coding segments called exons, which are separated by noncoding stretches called introns. The introns are deleted from the mRNA before its translation into protein.

در ژنوم انسان، تقریباً 20000 ژن محصولات پروتئینی را رمزگذاری می‌کنند که با ترجمه دنباله RNA پیام رسان خطی (mRNA) به یک توالی پلی پپتیدی خطی (پروتئین) متشکل از اسیدهای آمینه تولید می‌شوند. یک ژن کد کننده پروتئین معمولی شامل یک منطقه کد کننده است که به پروتئین ترجمه می‌شود و مناطق غیر کد کننده (شکل 2-3). ناحیه کدگذار معمولاً در بخش‌های کدگذاری کوچکی به نام اگزون‌ها مرتب می‌شود که با کشش‌های غیرکدکننده به نام اینترون از هم جدا می‌شوند. اینترون‌ها از mRNA قبل از تبدیل آن به پروتئین حذف می‌شوند.

Figure 2-1 Familial risk of psychiatric disorders provides evidence of heritability.

A. Correlations between monozygotic twins for psychiatric dis- orders are considerably greater than those between dizygotic twins. Monozygotic twins share nearly all genes and have a high (but not 100%) risk of sharing the disease state. Dizygotic twins share 50% of their genetic material. A score of zero rep- resents no correlation (the average result for two random people), whereas a score of 1.0 represents a perfect correlation. (Adapted from McGue and Bouchard 1998.)

B. The risk of developing schizophrenia is greater in close relatives of a schizophrenic patient. Like dizygotic twins, parents and children, as well as brothers and sisters, share 50% of their genetic material. If only a single gene accounted for schizophrenia, the risk should be the same for parents, siblings, children, and dizygotic twins of patients. The variation between family members shows that more complex genetic and environmental factors are in play. (Adapted, with permission, from Gottesman II. 1991.)

شکل 2-1 خطر خانوادگی اختلالات روانپزشکی شواهدی از وراثت پذیری را ارائه می‌دهد.
الف. همبستگی بین دوقلوهای تک تخمکی برای اختلالات روانپزشکی به طور قابل توجهی بیشتر از بین دوقلوهای دو تخمکی است. دوقلوهای مونوزیگوتیک تقریباً همه ژن‌ها را به اشتراک می‌گذارند و خطر ابتلا به بیماری مشترک (اما نه 100%) زیاد است. دوقلوهای دو تخمکی 50 درصد از مواد ژنتیکی خود را به اشتراک می‌گذارند. نمره صفر نشان دهنده هیچ همبستگی نیست (نتیجه متوسط ​​برای دو نفر تصادفی)، در حالی که نمره 1.0 نشان دهنده یک همبستگی کامل است. (برگرفته از مک گو و بوچارد 1998.)
ب- خطر ابتلا به اسکیزوفرنی در بستگان نزدیک بیمار اسکیزوفرنی بیشتر است. مانند دوقلوهای دو تخمکی، والدین و فرزندان و همچنین برادران و خواهران 50 درصد از مواد ژنتیکی خود را به اشتراک می‌گذارند. اگر تنها یک ژن عامل اسکیزوفرنی باشد، خطر باید برای والدین، خواهر و برادر، فرزندان و دوقلوهای دو تخمکی بیماران یکسان باشد. تنوع بین اعضای خانواده نشان می‌دهد که عوامل ژنتیکی و محیطی پیچیده تری در بازی نقش دارند. (اقتباس، با اجازه، از Gottesman II. 1991.)

Figure 2-2 Structure of DNA. Four different nucleotide bases, adenine (A), thymine (T), cytosine (C), and guanine (G), are assembled on a sugar phosphate backbone in the double-stranded DNA helix. (Adapted from Alberts et al. 2002.)

شکل 2-2 ساختار DNA. چهار باز نوکلئوتیدی مختلف، آدنین (A)، تیمین (T)، سیتوزین (C) و گوانین (G)، بر روی یک ستون فقرات قند فسفات در مارپیچ DNA دو رشته‌ای جمع شده‌اند. (برگرفته از آلبرتز و همکاران 2002.)

Many functional RNA transcripts do not encode proteins. In fact, in the human genome, over 40,000 noncoding transcripts have been characterized as compared with approximately 20,000 protein-coding genes. Such genes include ribosomal RNAs (rRNAs) and transfer RNAs (tRNAs), essential components of the machinery for mRNA translation. Additional noncoding RNAs (ncRNA) include long noncoding RNAs (IncRNAs), arbitrarily defined as longer than 200 bp in length, that do not encode proteins but can have roles in gene regulation; small noncoding RNAs of several types, including small nuclear RNAs (snRNAs), that guide mRNA splicing; and microRNAs (miRNAs) that pair with complementary sequences in specific mRNAs to inhibit their translation.

بسیاری از رونوشت‌های RNA عملکردی پروتئین‌ها را رمزگذاری نمی‌کنند. در حقیقت، در ژنوم انسان، بیش از 40000 رونوشت غیر کدکننده در مقایسه با حدود 20000 ژن کدکننده پروتئین مشخص شده است. چنین ژن‌هایی شامل RNA‌های ریبوزومی‌(rRNAs) و RNA‌های انتقالی (tRNAs) هستند که اجزای ضروری ماشین ترجمه mRNA هستند. RNA‌های غیر کد کننده اضافی (ncRNA) شامل RNA‌های طولانی غیرکدکننده (IncRNA) هستند که به طور دلخواه به طول بیش از 200 جفت باز تعریف می‌شوند که پروتئین‌ها را کد نمی‌کنند اما می‌توانند در تنظیم ژن نقش داشته باشند. RNA‌های کوچک غیر کد کننده از چندین نوع، از جمله RNA‌های هسته ای کوچک (snRNA)، که پیوند mRNA را هدایت می‌کنند. و microRNA‌ها (miRNA) که با توالی‌های مکمل در mRNA‌های خاص جفت می‌شوند تا از ترجمه آنها جلوگیری کنند.

Each cell in the body contains the DNA for every gene but only expresses a specific subset of the genes as RNAs. The part of the gene that is transcribed into RNA is flanked by noncoding DNA regions that may be bound by other proteins, including transcription factors, to regulate gene expression. These sequence motifs include promoters, enhancers, silencers, and insulators, which together allow accurate expression of the RNA in the right cells at the right time. Promoters are typically found close to the beginning of the region to be transcribed; enhancers, silencers, and insulators may reside at a distance from the gene being regulated. Each type of cell has a unique complement of DNA-binding proteins that interact with promoters and other regulatory sequences to regulate gene expression and the resulting cellular properties.

هر سلول در بدن حاوی DNA برای هر ژن است اما فقط زیر مجموعه خاصی از ژن‌ها را به عنوان RNA بیان می‌کند. بخشی از ژن که به RNA رونویسی می‌شود توسط نواحی DNA غیرکدکننده احاطه شده است که ممکن است توسط پروتئین‌های دیگر، از جمله فاکتورهای رونویسی، برای تنظیم بیان ژن متصل شوند. این موتیف‌های توالی شامل پروموترها، تقویت‌کننده‌ها، خفه‌کننده‌ها و عایق‌ها هستند که با هم امکان بیان دقیق RNA را در سلول‌های مناسب در زمان مناسب فراهم می‌کنند. مروج معمولاً نزدیک به ابتدای منطقه ای که قرار است رونویسی شود پیدا می‌شود. تقویت کننده‌ها، خفه کن‌ها و عایق‌ها ممکن است در فاصله ای از ژن تنظیم شده قرار داشته باشند. هر نوع سلول دارای مکمل منحصربه‌فردی از پروتئین‌های متصل‌کننده به DNA است که با پروموترها و دیگر توالی‌های تنظیم‌کننده برای تنظیم بیان ژن و خواص سلولی ناشی از آن تعامل دارند.

The brain expresses a greater number of genes than any other organ in the body, and within the brain, diverse populations of neurons express different groups of genes. The selective gene expression controlled by promoters, other regulatory sequences, and the DNA-binding proteins that interact with them permits a fixed number of genes to generate a vastly larger number of neuronal cell types and connections in the brain.

مغز تعداد بیشتری از ژن‌ها را نسبت به هر اندام دیگری در بدن بیان می‌کند و در درون مغز، جمعیت‌های متنوعی از نورون‌ها گروه‌های مختلفی از ژن‌ها را بیان می‌کنند. بیان ژن انتخابی که توسط پروموترها، دیگر توالی‌های تنظیم‌کننده و پروتئین‌های متصل به DNA که با آنها تعامل دارند، کنترل می‌شود، به تعداد ثابتی از ژن‌ها اجازه می‌دهد تا تعداد بسیار بیشتری از انواع سلول‌های عصبی و اتصالات را در مغز ایجاد کنند.

Figure 2-3 Gene structure and expression.
A. A gene consists of coding regions (exons) separated by noncoding regions (introns). Its transcription is regulated by noncoding regions such as promoters and enhancers that are frequently found near the beginning of the gene.
B. Transcription leads to production of a primary single-stranded RNA transcript that includes both exons and introns.
C. Splicing removes introns from the immature transcript and ligates the exons into a mature messenger RNA (mRNA), which is exported from the nucleus of the cell.
D. Translation of the mature mRNA produces a protein product.

شکل 2-3 ساختار و بیان ژن.
الف) یک ژن شامل مناطق کد کننده (اگزون) است که توسط مناطق غیر کد کننده (اینترون) از هم جدا شده اند. رونویسی آن توسط نواحی غیر کدکننده مانند پروموترها و تقویت کننده‌هایی که اغلب در نزدیکی ابتدای ژن یافت می‌شوند، تنظیم می‌شود.
ب. رونویسی منجر به تولید رونوشت RNA تک رشته ای اولیه می‌شود که هم اگزون و هم اینترون را شامل می‌شود.
ج. پیوند، اینترون‌ها را از رونوشت نابالغ حذف می‌کند و اگزون‌ها را به یک RNA پیام رسان بالغ (mRNA)، که از هسته سلول صادر می‌شود، پیوند می‌دهد.
د. ترجمه mRNA بالغ یک محصول پروتئینی تولید می‌کند.

Although genes specify the initial development and properties of the nervous system, the experience of an individual and the resulting activity in specific neural circuits can itself alter the expression of genes. In this way, environmental influences are incorporated into the structure and function of neural circuits. Some of the principal goals of genetic studies are to unravel the ways that individual genes affect biological processes, the ways that networks of genes influence each other’s activity, and the ways that genes interact with the environment.

اگرچه ژن‌ها رشد اولیه و ویژگی‌های سیستم عصبی را مشخص می‌کنند، تجربه یک فرد و فعالیت‌های ناشی از آن در مدارهای عصبی خاص می‌تواند بیان ژن‌ها را تغییر دهد. به این ترتیب، تأثیرات محیطی در ساختار و عملکرد مدارهای عصبی گنجانده می‌شود. برخی از اهداف اصلی مطالعات ژنتیکی، کشف راه‌هایی است که ژن‌های منفرد بر فرآیندهای بیولوژیکی تأثیر می‌گذارند، روش‌هایی که شبکه‌های ژن‌ها بر فعالیت یکدیگر تأثیر می‌گذارند، و روش‌هایی که ژن‌ها با محیط تعامل دارند.

Genes Are Arranged on Chromosomes

ژن‌ها روی کروموزوم‌ها مرتب شده اند

The genes in a cell are arranged in an orderly fashion on long, linear stretches of DNA called chromosomes. Each gene in the human genome is reproducibly located at a characteristic position (locus) on a specific chromosome, and this genetic “address” can be used to associate biological traits with a gene’s effects. Most multicellular animals (including worms, fruit flies, and mice, as well as humans) are diploid; every somatic cell carries two complete sets of chromosomes, one from the mother and the other from the father.

ژن‌های یک سلول به‌طور منظم بر روی امتداد خطی و طولانی DNA به نام کروموزوم قرار گرفته‌اند. هر ژن در ژنوم انسان به طور قابل تکرار در یک موقعیت مشخص (موقعیت) روی یک کروموزوم خاص قرار دارد و از این «آدرس» ژنتیکی می‌توان برای مرتبط کردن ویژگی‌های بیولوژیکی با اثرات یک ژن استفاده کرد. اکثر حیوانات چند سلولی (از جمله کرم‌ها، مگس‌های میوه و موش‌ها و همچنین انسان‌ها) دیپلوئید هستند. هر سلول سوماتیکی حامل دو مجموعه کامل کروموزوم است، یکی از مادر و دیگری از پدر.

Humans have about 20,000 genes but only 46 chromosomes: 22 pairs of autosomes (chromosomes that are present in both males and females) and two sex chromosomes (two X chromosomes in females, one X and one Y chromosome in males) (Figure 2-4). Each parent supplies one copy of each autosome to the diploid offspring. Each parent also supplies one X chromosome to female (XX) offspring, but XY males inherit their single X chromosome from their mothers and their single Y chromosome from their fathers. Sex-linked inheritance was discovered in fruit flies by Thomas Hunt Morgan in 1910. This pattern of sex-linked inheritance associated with the single X chromosome has been highly significant in human genetic studies, where certain X-linked genetic diseases are commonly observed only in males but are genetically transmitted from mothers to their sons.

انسان‌ها حدود 20000 ژن دارند اما فقط 46 کروموزوم: 22 جفت اتوزوم (کروموزوم‌هایی که هم در مردان و هم در زنان وجود دارند) و دو کروموزوم جنسی (دو کروموزوم X در زنان، یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y در مردان) (شکل 2-4). هر یک از والدین یک نسخه از هر اتوزوم را در اختیار فرزندان دیپلوئید قرار می‌دهد. هر یک از والدین همچنین یک کروموزوم X را به فرزندان ماده (XX) عرضه می‌کنند، اما مردان XY کروموزوم X خود را از مادر خود و کروموزوم Y را از پدر خود به ارث می‌برند. توماس‌هانت مورگان در سال 1910 در مگس‌های میوه کشف کرد. این الگوی وراثت وابسته به جنس مرتبط با کروموزوم X منفرد در مطالعات ژنتیکی انسانی بسیار مهم بوده است، جایی که برخی از بیماری‌های ژنتیکی مرتبط با X معمولاً فقط در آنها مشاهده می‌شود. نر اما به طور ژنتیکی از مادر به پسرانشان منتقل می‌شود.

Figure 2-4 A map of normal human chromosomes at metaphase illustrates the distinctive morphology of each chromosome. Characteristic sizes and characteristic light and dark regions allow chromosomes to be distinguished from one another. (Adapted, with permission, from Watson, Tooze, and Kurtz 1983.)

شکل 2-4 نقشه کروموزوم‌های طبیعی انسان در متافاز مورفولوژی متمایز هر کروموزوم را نشان می‌دهد. اندازه‌های مشخصه و مناطق روشن و تاریک مشخصه باعث می‌شود کروموزوم‌ها از یکدیگر متمایز شوند. (اقتباس شده، با اجازه، از واتسون، توز، و کورتز 1983.)

In addition to the genes on chromosomes, a very small number of an organism’s genes are transmitted through mitochondria, cytoplasmic organelles that carry out metabolic processes. Mitochondria in all children come from the ovum and therefore are transmitted from the mother to the child. Certain human disorders, including some neuromuscular degenerative diseases, some forms of intellectual disability, and some forms of deafness, are caused by mutations in the mitochondrial DNA.

علاوه بر ژن‌های روی کروموزوم‌ها، تعداد بسیار کمی‌از ژن‌های موجودات زنده از طریق میتوکندری، اندامک‌های سیتوپلاسمی‌که فرآیندهای متابولیک را انجام می‌دهند، منتقل می‌شوند. میتوکندری در همه کودکان از تخمک می‌آید و بنابراین از مادر به کودک منتقل می‌شود. برخی از اختلالات انسانی، از جمله برخی بیماری‌های دژنراتیو عصبی عضلانی، برخی از اشکال ناتوانی ذهنی، و برخی از اشکال ناشنوایی، در اثر جهش در DNA میتوکندری ایجاد می‌شوند.

The Relationship Between Genotype and Phenotype Is Often Complex

رابطه بین ژنوتیپ و فنوتیپ اغلب پیچیده است

The two copies of a particular autosomal gene in an individual are called alleles. If the two alleles are identical, the individual is said to be homozygous at that locus. If the alleles vary because of mutations, the individual is heterozygous at that locus. Males are hemizygous for genes on the X chromosome. A population can have a large number of alleles of a gene; for example, a single gene that affects human eye color, called OCA2, can have alleles that encode shades of blue, green, hazel, or brown. Because of this variation, it is important to distinguish the genotype of an organism (its genetic makeup) and the phenotype (its appearance). In the broad sense, a genotype is the entire set of alleles forming the genome of an individual; in the narrow sense, it is the specific alleles of one gene. By contrast, a phenotype is a description of a whole organism, and is a result of the expression of the organism’s genotype in a particular environment.

به دو نسخه از یک ژن اتوزومی خاص در یک فرد آلل می گویند. اگر دو آلل یکسان باشند، گفته می شود که فرد در آن مکان هموزیگوت است. اگر آلل ها به دلیل جهش متفاوت باشند، فرد در آن مکان هتروزیگوت است. نرها از نظر ژن های روی کروموزوم X همزیگوت هستند. یک جمعیت می تواند تعداد زیادی از آلل های یک ژن را داشته باشد. برای مثال، یک ژن به نام OCA2 که بر رنگ چشم انسان تأثیر می‌گذارد، می‌تواند دارای آلل‌هایی باشد که سایه‌های آبی، سبز، فندقی یا قهوه‌ای را رمزگذاری می‌کنند. به دلیل این تنوع، تشخیص ژنوتیپ یک موجود زنده (آرایش ژنتیکی آن) و فنوتیپ (ظاهر آن) مهم است. در مفهوم گسترده، یک ژنوتیپ مجموعه ای از آلل های تشکیل دهنده ژنوم یک فرد است. در معنای محدود، آلل های خاص یک ژن است. در مقابل، فنوتیپ توصیفی از یک ارگانیسم کامل است و نتیجه بیان ژنوتیپ ارگانیسم در یک محیط خاص است.

If a mutant phenotype is expressed only when both alleles of a gene are mutated, the resulting phenotype is called recessive. This can occur if individuals are homozygous for the mutant allele or if they are carrying a different damaging allele in a given gene on each of their chromosomes (so-called compound heterozygote). Recessive mutations usually result from loss or reduction of a functional protein. Recessive inheritance of mutant traits is commonly observed in humans and experimental animals.

اگر یک فنوتیپ جهش یافته تنها زمانی بیان شود که هر دو آلل یک ژن جهش یافته باشند، فنوتیپ حاصل را مغلوب می‌نامند. اگر افراد برای آلل جهش یافته هموزیگوت باشند یا اگر حامل یک آلل مخرب متفاوت در یک ژن معین بر روی هر یک از کروموزوم‌های خود باشند (به اصطلاح هتروزیگوت ترکیبی) این اتفاق می‌افتد. جهش‌های مغلوب معمولاً در نتیجه از دست دادن یا کاهش یک پروتئین عملکردی ایجاد می‌شوند. توارث مغلوب صفات جهش یافته معمولاً در انسان و حیوانات آزمایشی مشاهده می‌شود.

If a mutant phenotype results from a combination of one mutant and one wild-type allele, the phenotypic trait and mutant allele are said to be dominant. Some mutations are dominant because 50% of the gene product is not enough for a normal phenotype (haploinsufficiency). Other dominant mutations lead to the production of an abnormal protein or to the expression of the wild-type gene product at an inappropriate time or place; if this acts antagonistically to the normal protein product, it is called a dominant negative mutation.

اگر یک فنوتیپ جهش یافته از ترکیب یک آلل جهش یافته و یک آلل نوع وحشی حاصل شود، گفته می‌شود که صفت فنوتیپی و آلل جهش یافته غالب هستند. برخی از جهش‌ها غالب هستند زیرا 50 درصد محصول ژن برای یک فنوتیپ طبیعی (هاپلئوناکافی) کافی نیست. سایر جهش‌های غالب منجر به تولید یک پروتئین غیرطبیعی یا بیان محصول ژنی نوع وحشی در زمان یا مکان نامناسب می‌شوند. اگر این به طور متضاد با محصول طبیعی پروتئین عمل کند، جهش منفی غالب نامیده می‌شود.

The difference between genotype and phenotype is evident when considering the consequences of having one normal (wild-type) allele and one mutant allele of the same gene. Recent progress in gene discovery in a range of neurodevelopmental disorders, including autism and epilepsy, has dem- onstrated that the human genome is more sensitive to haploinsufficiency than previously appreciated. However, while the complete inactivation of both copies of a gene typically has a reliable effect, the severity and manifestation of haploinsufficiency vary to a greater degree from individual to individual, a phenomenon known as variable, partial, or incomplete penetrance.

تفاوت بین ژنوتیپ و فنوتیپ با در نظر گرفتن پیامدهای داشتن یک آلل طبیعی (نوع وحشی) و یک آلل جهش یافته از یک ژن مشهود است. پیشرفت‌های اخیر در کشف ژن در طیفی از اختلالات رشد عصبی، از جمله اوتیسم و ​​صرع، نشان داده است که ژنوم انسان نسبت به نارسایی‌هاپلو حساس‌تر از آنچه قبلاً شناخته شده بود، حساس است. با این حال، در حالی که غیرفعال کردن کامل هر دو نسخه از یک ژن به طور معمول یک اثر قابل اعتماد دارد، شدت و تظاهرات نارسایی‌هاپلویی به میزان بیشتری از فردی به فرد دیگر متفاوت است، پدیده‌ای که به عنوان نفوذ متغیر، جزئی یا ناقص شناخته می‌شود.

Genetic variations that disturb development, cell function, or behavior in humans fall on a continuum between common alleles (also referred to as polymorphisms), which generally have small individual effects on biology and behavior, and rare variants, which may have larger biological effects (Box 2-1). While these categorizations are useful generalizations, there are nonetheless important cases in which com- mon polymorphisms carry large disease risks; a com- mon variation in the APOE gene, present in 16% of the population, results in a four-fold increase in the risk of late-onset Alzheimer disease.

تغییرات ژنتیکی که باعث اختلال در رشد، عملکرد یا رفتار سلولی در انسان می‌شود، بر روی زنجیره‌ای بین آلل‌های مشترک (که به چند شکلی نیز گفته می‌شود) قرار می‌گیرند، که عموماً تأثیرات فردی کوچکی بر زیست‌شناسی و رفتار دارند، و انواع نادر، که ممکن است اثرات بیولوژیکی بزرگ‌تری داشته باشند. کادر 2-1). در حالی که این دسته بندی‌ها تعمیم‌های مفیدی هستند، با این وجود موارد مهمی وجود دارد که در آنها پلی مورفیسم‌های رایج خطرات بیماری بزرگی را به همراه دارند. یک تغییر رایج در ژن APOE که در 16 درصد از جمعیت وجود دارد، منجر به افزایش چهار برابری خطر ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس می‌شود.

Genes Are Conserved Through Evolution

ژن‌ها از طریق تکامل حفظ می‌شوند

The nearly complete nucleotide sequence of the human genome was reported in 2001, and the complete nucleotide sequences of many animal genomes have also been decoded. Comparisons between these genomes lead to a surprising conclusion: the unique human species did not result from the invention of unique new human genes.

توالی نوکلئوتیدی تقریباً کامل ژنوم انسان در سال 2001 گزارش شد و توالی نوکلئوتیدی کامل بسیاری از ژنوم‌های حیوانی نیز رمزگشایی شده است. مقایسه بین این ژنوم‌ها منجر به یک نتیجه شگفت انگیز می‌شود: گونه منحصر به فرد انسان از اختراع ژن‌های منحصر به فرد جدید انسانی حاصل نشده است.

Humans and chimpanzees are profoundly different in their biology and behavior, yet they share 99% of their protein-coding genes. Moreover, most of the approximately 20,000 genes in humans are also present in other mammals, such as mice, and over half of all human genes are very similar to genes in invertebrates such as worms and flies (Figure 2-5). The conclusion from this surprising discovery is that ancient genes that humans share with other animals are regulated in new ways to produce novel human properties, like the capacity to generate complex thoughts and language.

انسان‌ها و شامپانزه‌ها از نظر زیست‌شناسی و رفتار عمیقاً متفاوت هستند، با این حال 99 درصد از ژن‌های کدکننده پروتئین خود را به اشتراک می‌گذارند. علاوه بر این، بیشتر حدود 20000 ژن در انسان در پستانداران دیگر مانند موش نیز وجود دارد و بیش از نیمی‌از ژن‌های انسان بسیار شبیه به ژن‌های موجود در بی مهرگان مانند کرم‌ها و مگس‌ها هستند (شکل 2-5). نتیجه‌گیری از این کشف شگفت‌انگیز این است که ژن‌های باستانی که انسان‌ها با حیوانات دیگر به اشتراک می‌گذارند به روش‌های جدیدی تنظیم می‌شوند تا ویژگی‌های جدید انسانی مانند ظرفیت تولید افکار و زبان پیچیده را ایجاد کنند.

Because of this conservation of genes throughout evolution, insights from studies of one animal can often be applied to other animals with related genes, an important fact as animal experiments are often possible when experiments on humans are not. For example, a gene from a mouse that encodes an amino acid sequence similar to a human gene usually has a similar function to the orthologous human gene.

به دلیل حفظ ژن‌ها در طول تکامل، بینش‌های حاصل از مطالعات یک حیوان را اغلب می‌توان برای حیوانات دیگر با ژن‌های مرتبط به کار برد، این واقعیت مهم است زیرا آزمایش‌های حیوانی اغلب ممکن است در حالی که آزمایش‌ها روی انسان‌ها امکان‌پذیر نیست. به عنوان مثال، یک ژن از موش که یک توالی اسید آمینه شبیه به یک ژن انسانی را رمزگذاری می‌کند، معمولاً عملکردی مشابه با ژن انسانی ارتولوگ دارد.

Approximately one-half of the human genes have functions that have been demonstrated or inferred from orthologous genes in other organisms (Figure 2-6). A set of genes shared by humans, flies, and even unicellular yeasts encodes the proteins for intermediary metabolism; synthesis of DNA, RNA, and protein; cell division; and cytoskeletal structures, protein transport, and secretion.

تقریباً نیمی‌از ژن‌های انسانی دارای عملکردهایی هستند که از ژن‌های ارتولوگ موجودات دیگر نشان داده یا استنباط شده است (شکل 2-6). مجموعه‌ای از ژن‌های مشترک انسان‌ها، مگس‌ها و حتی مخمرهای تک سلولی، پروتئین‌ها را برای متابولیسم واسطه‌ای کد می‌کند. سنتز DNA، RNA و پروتئین؛ تقسیم سلولی؛ و ساختارهای اسکلت سلولی، انتقال پروتئین و ترشح.

The evolution from single-cell organisms to multicellular animals was accompanied by an expansion of genes concerned with intercellular signaling and gene regulation. The genomes of multicellular animals, such as worms, flies, mice, and humans, typically encode thousands of transmembrane receptors, many more than are present in unicellular organisms. These transmembrane receptors are used in cell-to-cell communication in development, in signaling between neurons, and as sensors of environmental stimuli. The genome of a multicellular animal also encodes 1,000 or more different DNA-binding proteins that regulate the expression of other genes.

تکامل از موجودات تک سلولی به حیوانات چند سلولی با گسترش ژن های مرتبط با سیگنال دهی بین سلولی و تنظیم ژن همراه بود. ژنوم جانوران چند سلولی، مانند کرم، مگس، موش و انسان، معمولاً هزاران گیرنده گذر غشایی را رمزگذاری می‌کند که بسیار بیشتر از موجودات تک سلولی است. این گیرنده های گذرنده در ارتباطات سلول به سلول در توسعه، در سیگنال دهی بین نورون ها و به عنوان حسگرهای محرک های محیطی استفاده می شوند. ژنوم یک حیوان چند سلولی همچنین 1000 یا بیشتر پروتئین های مختلف متصل به DNA را رمزگذاری می کند که بیان ژن های دیگر را تنظیم می کند.

Box 2-1 Mutation: The Origin of Genetic Diversity

کادر 2-1 جهش: منشأ تنوع ژنتیکی

Although DNA replication generally is carried out with high fidelity, spontaneous errors called mutations do occur. Mutations can result from damage to the purine and pyrimidine bases in DNA, mistakes during the DNA replication process, and recombinations that occur during meiosis.

اگرچه تکثیر DNA به طور کلی با وفاداری بالا انجام می‌شود، خطاهای خود به خودی به نام جهش رخ می‌دهد. جهش‌ها می‌توانند در نتیجه آسیب به پایه‌های پورین و پیریمیدین در DNA، اشتباهات در فرآیند تکثیر DNA و ترکیب‌های نوترکیبی که در طول میوز رخ می‌دهند، ایجاد شود.

Changes in a single DNA base (also called a point mutation) within a coding region fall into five general categories:

تغییرات در یک پایه DNA منفرد (که جهش نقطه ای نیز نامیده می‌شود) در یک منطقه کد کننده به پنج دسته کلی تقسیم می‌شود:

1. A silent mutation changes a base but does not result in an obvious change in the encoded protein.

1. یک جهش بی صدا یک پایه را تغییر می‌دهد اما منجر به تغییر آشکار در پروتئین کدگذاری شده نمی‌شود.

2. A missense mutation is a point mutation that results in one amino acid in a protein being substituted for another; increasingly these are being categorized using both informatics and empirical evidence into at least two subclasses: mutations that are damaging to protein function and those that may be functionally neutral.

2. جهش نادرست یک جهش نقطه ای است که باعث می‌شود یک اسید آمینه در پروتئین جایگزین دیگری شود. اینها به طور فزاینده ای با استفاده از شواهد انفورماتیک و تجربی به حداقل دو زیر گروه طبقه بندی می‌شوند: جهش‌هایی که به عملکرد پروتئین آسیب می‌رسانند و آنهایی که ممکن است از نظر عملکردی خنثی باشند.

3. A nonsense mutation, where a codon (a triplet of nucleotides) within the coding region specifying a specific amino acid is replaced by a stop codon, resulting in a shortened (truncated) protein product.

3. یک جهش بی معنی، که در آن یک کدون (سه گانه نوکلئوتید) در ناحیه کد کننده که یک اسید آمینه خاص را مشخص می‌کند، با یک کدون توقف جایگزین می‌شود و در نتیجه یک محصول پروتئینی کوتاه شده (قطع شده) ایجاد می‌شود.

4. A canonical splice site mutation changes a nucleotide that specifies the exon/intron boundary.

4. جهش محل اتصال متعارف، نوکلئوتیدی را تغییر می‌دهد که مرز اگزون/اینترون را مشخص می‌کند.

5. A frameshift mutation, in which small insertions or deletions of nucleotides change the reading frame, leading to the production of a truncated or abnormal protein.

5. یک جهش تغییر چارچوب، که در آن درج یا حذف کوچک نوکلئوتیدها، چارچوب خواندن را تغییر می‌دهد و منجر به تولید یک پروتئین کوتاه یا غیر طبیعی می‌شود.

In the current literature, mutations falling into the latter four categories (including damaging missense mutations) are often referred to as likely gene disrupting (LGD) mutations.

در متون علمی کنونی، جهش‌هایی که در چهار دسته آخر قرار می‌گیرند (از جمله جهش‌های نادرست مضر) اغلب به عنوان جهش‌های احتمالی مختل کننده ژن (LGD) نامیده می‌شوند.

The frequency of mutations greatly increases when the organism is exposed to chemical mutagens or ionizing radiation during experimental genetic studies. Chemical mutagens tend to induce point mutations involving changes in a single DNA base pair or the deletion of a few base pairs. Ionizing radiation can induce large insertions, deletions, or translocations.

فرکانس جهش‌ها زمانی که ارگانیسم در طی مطالعات ژنتیکی تجربی در معرض جهش زاهای شیمیایی یا تشعشعات یونیزان قرار می‌گیرد، به شدت افزایش می‌یابد. جهش‌زاهای شیمیایی تمایل به ایجاد جهش‌های نقطه‌ای شامل تغییرات در یک جفت باز DNA یا حذف چند جفت باز دارند. تشعشعات یونیزان می‌توانند باعث درج، حذف یا جابجایی بزرگ شوند.

In humans, point mutations occur at a low spontaneous rate in oocytes and sperm, leading to mutations present in the child but not in either parent, called de novo mutations. Each generation, between 70 and 90 single base changes are introduced into the entire genome (approximately 3 billion base pairs), of which one, on average, will cause a missense or nonsense mutation in a protein-coding gene. The number of de novo point mutations is increased in the children of older fathers, whereas the frequency of larger chromosome abnormalities is increased in the children of older mothers.

در انسان، جهش‌های نقطه‌ای با سرعت کم خود به خودی در تخمک‌ها و اسپرم‌ها اتفاق می‌افتد که منجر به جهش‌هایی در کودک می‌شود اما در هیچ یک از والدین وجود ندارد که به آن جهش‌های de novo می‌گویند. در هر نسل، بین 70 تا 90 تغییر پایه منفرد به کل ژنوم وارد می‌شود (تقریباً 3 میلیارد جفت باز)، که یکی از آنها، به طور متوسط، باعث جهش بی معنی یا بی معنی در یک ژن کد کننده پروتئین می‌شود. تعداد جهش‌های نقطه‌ای جدید در فرزندان پدران بزرگ‌تر افزایش می‌یابد، در حالی که فراوانی ناهنجاری‌های کرومو بزرگ‌تر در کودکان مادران بزرگ‌تر افزایش می‌یابد.

With the sequencing of the human genome in 2001 and increasingly high-resolution methods to detect genetic variation, it is also now clear that point mutations are not the only differences in sequence between humans. Certain sequences may be missing or repeated several times on a chromosome, and thus can have different numbers of copies in different individuals. When such variations encompass more than 1000 base pairs, they are called copy number variations (CNVs). Changes in more than a single base and less than 1000 base pairs are referred to as insertion/deletions (indels).

با توالی یابی ژنوم انسان در سال 2001 و روش‌های فزاینده با وضوح بالا برای تشخیص تنوع ژنتیکی، اکنون نیز مشخص شده است که جهش‌های نقطه ای تنها تفاوت در توالی بین انسان‌ها نیستند. توالی‌های خاصی ممکن است از بین رفته یا چندین بار روی یک کروموزوم تکرار شوند و بنابراین می‌توانند تعداد کپی‌های متفاوتی در افراد مختلف داشته باشند. هنگامی‌که چنین تغییراتی بیش از 1000 جفت پایه را در بر می‌گیرد، به آنها تغییرات تعداد کپی (CNV) می‌گویند. تغییرات در بیش از یک پایه واحد و کمتر از 1000 جفت پایه به عنوان درج/حذف (indels) نامیده می‌شود.

The contribution of any genetic variation to a disease or syndrome may be referred to as simple (or Mendelian) or complex. In general, a simple or Mendelian mutation is one that is sufficient to confer a phenotype without addi- tional genetic risks. This does not imply that everyone with the mutation will show exactly the same phenotype. However, there is typically a highly reliable relation- ship between a specific disease allele and a phenotype, one that approaches a one-to-one relationship (as seen in sickle cell anemia or Huntington disease).

سهم هر گونه تنوع ژنتیکی در یک بیماری یا سندرم ممکن است ساده (یا مندلی) یا پیچیده نامیده شود. به طور کلی، یک جهش ساده یا مندلی جهشی است که برای ایجاد یک فنوتیپ بدون خطرات ژنتیکی اضافی کافی است. این بدان معنا نیست که همه افراد دارای جهش دقیقاً همان فنوتیپ را نشان می‌دهند. با این حال، معمولاً یک رابطه بسیار قابل اعتماد بین یک آلل بیماری خاص و یک فنوتیپ وجود دارد، رابطه ای که به یک رابطه یک به یک نزدیک می‌شود (همانطور که در کم خونی سلول داسی شکل یا بیماری‌هانتینگتون دیده می‌شود).

In contrast, a complex genetic disorder is one in which genetic risk factors change the probability of a disease but are not fully causal. This genetic contribution may involve rare mutations, common polymorphisms, or both, and is typically quite heterogeneous, with multiple different genes and alleles having the capacity to increase risk or play a protective role. Most complex disorders also involve a contribution from the environment.

در مقابل، یک اختلال ژنتیکی پیچیده، اختلالی است که در آن عوامل خطر ژنتیکی احتمال بیماری را تغییر می‌دهند، اما به طور کامل علت نیستند. این مشارکت ژنتیکی ممکن است شامل جهش‌های نادر، پلی‌مورفیسم‌های رایج یا هر دو باشد، و معمولاً کاملاً ناهمگن است، با چندین ژن و آلل‌های مختلف که ظرفیت افزایش خطر یا ایفای نقش محافظتی را دارند. اکثر اختلالات پیچیده همچنین شامل کمکی از محیط است.

Many of the transmembrane receptors and DNA- binding proteins in humans are related to specific orthologous genes in other vertebrates and invertebrates. By enumerating the shared genetic heritage of the animals, we can infer that the basic molecular pathways for neuronal development, neurotransmission, electrical excitability, and gene expression were present in the common ancestor of worms, flies, mice, and humans. Moreover, studies of animal and human genes have demonstrated that the most important genes in the human brain are those that are most con- served throughout animal phylogeny. Differences between mammalian genes and their invertebrate counterparts most often result from gene duplication in mammals or subtle changes in gene expression and function, rather than the creation of entirely new genes.

بسیاری از گیرنده‌های گذرنده و پروتئین‌های متصل شونده به DNA در انسان به ژن‌های ارتولوگ خاص در سایر مهره داران و بی مهرگان مرتبط هستند. با برشمردن میراث ژنتیکی مشترک حیوانات، می‌توان نتیجه گرفت که مسیرهای مولکولی اساسی برای رشد عصبی، انتقال عصبی، تحریک‌پذیری الکتریکی و بیان ژن در اجداد مشترک کرم‌ها، مگس‌ها، موش‌ها و انسان‌ها وجود داشته است. علاوه بر این، مطالعات روی ژن‌های حیوانی و انسانی نشان داده‌اند که مهم‌ترین ژن‌ها در مغز انسان آن‌هایی هستند که در طول فیلوژنی حیوانات بیشترین حفاظت را دارند. تفاوت بین ژن‌های پستانداران و همتایان بی مهرگان آنها اغلب ناشی از تکرار ژن در پستانداران یا تغییرات ظریف در بیان و عملکرد ژن است، نه ایجاد ژن‌های کاملا جدید.

Figure 2-5 Most human genes are related to genes in other species. Less than 1% of human genes are specific to humans; other genes may be shared by all living things, by all eukaryotes, by animals only, or by vertebrate animals only. (Adapted, with permission, from Lander et al. 2001. Copyright 2001 Springer Nature.)

شکل 2-5 بیشتر ژن‌های انسان به ژن‌های گونه‌های دیگر مرتبط هستند. کمتر از 1 درصد از ژن‌های انسان مختص انسان است. سایر ژن‌ها ممکن است توسط همه موجودات زنده، توسط همه یوکاریوت‌ها، فقط توسط حیوانات یا فقط توسط حیوانات مهره داران مشترک باشد. (اقتباس شده، با اجازه، از لندر و همکاران 2001. حق چاپ 2001 Springer Nature.)

Figure 2-6 The predicted molecular functions of 26,383 human genes. (Adapted, with permission, from Venter et al. 2001.)

شکل 2-6 عملکردهای مولکولی پیش بینی شده 26383 ژن انسانی. (اقتباس شده، با اجازه، از Venter و همکاران 2001.)

Genetic Regulation of Behavior Can Be Studied in Animal Models

تنظیم ژنتیکی رفتار را می‌توان در مدل‌های حیوانی مطالعه کرد

Because of the evolutionary conservation between human and animal genes, studies in animal models of the relationships between the genes, proteins, and neural circuits that underlie behavior are likely to yield insight into these relationships in humans. Two important strategies have been applied with great success in the study of gene function.

به دلیل حفظ تکاملی بین ژن‌های انسان و حیوان، مطالعات در مدل‌های حیوانی در مورد روابط بین ژن‌ها، پروتئین‌ها و مدارهای عصبی که زمینه‌ساز رفتار هستند، احتمالاً بینشی را در مورد این روابط در انسان به دست می‌دهد. دو استراتژی مهم با موفقیت زیادی در مطالعه عملکرد ژن به کار گرفته شده است.

In classical genetic analysis, organisms are first subjected to mutagenesis with a chemical or irradiation that induces random mutations and then screened for heritable changes that affect the behavior of interest, say, sleep. This approach does not impose a bias as to the kind of gene involved; it is a random search of all possible mutations that cause detectable changes. Genetic tracing of heritable changes allows the identification of the individual genes that are altered in the mutant organism. Thus the pathway of discovery in classical genetics moves from phenotype to genotype, from organism to gene. In reverse genetics, a specific gene of interest is targeted for alteration, a genetically modified animal is produced, and the animals with these altered genes are studied. This strategy is both focused and biased-one begins with a specific gene- and the pathway of discovery moves from genotype to phenotype, from gene to organism.

در تجزیه و تحلیل ژنتیکی کلاسیک، ارگانیسم‌ها ابتدا در معرض جهش‌زایی با یک ماده شیمیایی یا تابش قرار می‌گیرند که جهش‌های تصادفی را ایجاد می‌کند و سپس برای تغییرات ارثی که بر رفتار مورد علاقه، مثلاً خواب، تأثیر می‌گذارد، غربالگری می‌شوند. این رویکرد تعصبی را در مورد نوع ژن درگیر اعمال نمی‌کند. این یک جستجوی تصادفی از تمام جهش‌های ممکن است که باعث تغییرات قابل تشخیص می‌شود. ردیابی ژنتیکی تغییرات ارثی امکان شناسایی ژن‌های فردی را که در ارگانیسم جهش یافته تغییر می‌کنند را می‌دهد. بنابراین مسیر کشف در ژنتیک کلاسیک از فنوتیپ به ژنوتیپ، از ارگانیسم به ژن حرکت می‌کند. در ژنتیک معکوس، یک ژن خاص مورد نظر برای تغییر هدف قرار می‌گیرد، یک حیوان اصلاح شده ژنتیکی تولید می‌شود و حیوانات دارای این ژن‌های تغییر یافته مورد مطالعه قرار می‌گیرند. این استراتژی هم متمرکز و هم سوگیرانه است – با یک ژن خاص شروع می‌شود – و مسیر کشف از ژنوتیپ به فنوتیپ، از ژن به ارگانیسم حرکت می‌کند.

These two experimental strategies and their more subtle variations form the basis of experimental genetics. Gene manipulation by classical and reverse genetics is conducted in experimental animals, not in humans.

این دو استراتژی تجربی و تغییرات ظریف تر آنها اساس ژنتیک تجربی را تشکیل می‌دهند. دستکاری ژن توسط ژنتیک کلاسیک و معکوس در حیوانات آزمایشی انجام می‌شود نه در انسان.