فیزیولوژی پزشکی گانونگ؛ غده هیپوفیز

» Ganong’s Review of Medical Physiology, 26th Ed.
»» CHAPTER 18
The Pituitary Gland
OBJECTIVES
After studying this chapter you should be able to:
■ Describe the development and structure of the pituitary gland and its relationship to the hypothalamus.
■ Identify the hormones secreted the anterior and posterior lobes of the pituitary and their target organs, and how the numbers of the various cell types in the anterior pituitary are controlled in response to physiologic demands.
■ Understand the function of hormones derived from proopiomelanocortin (POMC) and how they are involved in regulating skin coloration.
■ Describe how growth hormone is secreted from the anterior pituitary and circulates and activates its receptors, and the stimuli that regulate growth hormone secretion with their underlying mechanisms.
■ Understand the role of growth hormone in growth and metabolic function, and how somatomedins (such as insulin-like growth factors) may mediate some of its actions in the periphery.
■ Define the normal timeline of growth in humans and identify factors in addition to growth hormone that contribute to its regulation.
■ Understand pituitary secretion of gonadotropins and prolactin, how these areregulated, and the actions of these hormones on reproductive tissues.
■ Understand the basis of conditions where pituitary function is abnormal, and how they can be treated.
اهداف
پس از مطالعه این فصل باید بتوانید:
■ رشد و ساختار غده هیپوفیز و ارتباط آن با هیپوتالاموس را شرح دهید.
■ شناسایی هورمونهای ترشح شده از لوبهای قدامیو خلفی هیپوفیز و اندامهای هدف آنها، و اینکه چگونه تعداد انواع سلولهای مختلف در هیپوفیز قدامیدر پاسخ به نیازهای فیزیولوژیکی کنترل میشود.
■ عملکرد هورمونهای مشتق شده از پروپیوملانوکورتین (POMC) و چگونگی نقش آنها در تنظیم رنگ پوست را بدانید.
■ نحوه ترشح هورمون رشد از هیپوفیز قدامیو گردش و فعال کردن گیرندههای آن و محرکهایی که ترشح هورمون رشد را با مکانیسمهای زیربنایی خود تنظیم میکنند را شرح دهید.
■ نقش هورمون رشد در رشد و عملکرد متابولیک و اینکه چگونه سوماتومدینها (مانند فاکتورهای رشد شبه انسولین) ممکن است واسطه برخی از اعمال آن در محیط باشند را بدانید.
■ جدول زمانی طبیعی رشد در انسان را تعریف کنید و عواملی را علاوه بر هورمون رشد که در تنظیم آن نقش دارند، شناسایی کنید.
■ ترشح هیپوفیز گنادوتروپینها و پرولاکتین، نحوه تنظیم این هورمونها و عملکرد این هورمونها بر بافتهای تولید مثل را بدانید.
■ اساس شرایطی که عملکرد هیپوفیز غیرطبیعی است و چگونه میتوان آنها را درمان کرد را درک کنید.
CHAPTER 18
The Pituitary Gland
فصل ۱۸
غده هیپوفیز
INTRODUCTION
The pituitary gland, or hypophysis, lies in a pocket of the sphenoid bone at the base of the brain and is closely related to the hypothalamus (see Figure 17-2). It is a coordinating center for control of many downstream endocrine glands, some of which are discussed in subsequent chapters. In many ways, it can be considered to consist of two separate endocrine organs that contain a plethora of hormonally active substances. The anterior lobe of the pituitary secretes thyroid- stimulating hormone (TSH, thyrotropin), adrenocorticotropic hormone (ACTH), luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), prolactin, and growth hormone (see Figure 17-9), and receives almost all of its blood supply from the portal hypophysial vessels that pass initially through the median eminence, a structure immediately below the hypothalamus. This vascular arrangement positions the cells of the anterior pituitary to respond efficiently to regulatory factors released from the hypothalamus. Of the listed hormones, prolactin acts on the breast. The remaining five are, at least in part, tropic hormones; that is, they stimulate secretion of hormonally active substances by other endocrine glands or, in the case of growth hormone, the liver and other tissues (see below). The tropic hormones for some endocrine glands are discussed in the chapter on that gland: TSH in Chapter 19 and ACTH in Chapter 20. However, the gonadotropins FSH and LH, along with prolactin, are covered here. In some species, there is a well-developed intermediate lobe of the pituitary, which contains hormonally active derivatives of the proopiomelanocortin (POMC) molecule that regulate skin pigmentation, among other functions (see below). In humans, the intermediate lobe is rudimentary, and the cells that secrete derivatives of POMC are present in the anterior pituitary.
مقدمه
غده هیپوفیز، یا هیپوفیز، در یک جیب از استخوان اسفنوئید در پایه مغز قرار دارد و ارتباط نزدیکی با هیپوتالاموس دارد (شکل ۱۷-۲ را ببینید). این مرکز هماهنگ کننده برای کنترل بسیاری از غدد درون ریز پایین دست است که برخی از آنها در فصلهای بعدی مورد بحث قرار میگیرند. از بسیاری جهات، میتوان آن را متشکل از دو اندام غدد درون ریز مجزا دانست که حاوی مقدار زیادی از مواد فعال هورمونی است. لوب قدامیهیپوفیز هورمون محرک تیروئید (TSH، تیروتروپین)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، هورمون لوتئینیزه کننده (LH)، هورمون محرک فولیکول (FSH)، پرولاکتین و هورمون رشد را ترشح میکند (شکل ۱۷-۹ را ببینید)، و تقریباً تمام رگهای خونی ورودی اولیه را دریافت میکند. برجستگی، ساختاری درست در زیر هیپوتالاموس. این آرایش عروقی سلولهای هیپوفیز قدامیرا به گونه ای قرار میدهد که به عوامل تنظیمیآزاد شده از هیپوتالاموس به طور موثر پاسخ دهند. از بین هورمونهای ذکر شده، پرولاکتین روی سینه اثر میگذارد. پنج مورد باقی مانده، حداقل تا حدی، هورمونهای استوایی هستند. یعنی ترشح مواد فعال هورمونی توسط سایر غدد درون ریز یا در مورد هورمون رشد، کبد و سایر بافتها را تحریک میکنند (به زیر مراجعه کنید). هورمونهای استوایی برای برخی از غدد درون ریز در فصل مربوط به آن غده مورد بحث قرار میگیرند: TSH در فصل ۱۹ و ACTH در فصل ۲۰. با این حال، گنادوتروپینهای FSH و LH، همراه با پرولاکتین، در اینجا پوشش داده شده اند. در برخی از گونهها، یک لوب میانی به خوبی توسعه یافته هیپوفیز وجود دارد که حاوی مشتقات فعال هورمونی مولکول پروپیوملانوکورتین (POMC) است که رنگدانههای پوست را تنظیم میکند (به زیر مراجعه کنید). در انسان، لوب میانی ابتدایی است و سلولهایی که مشتقات POMC ترشح میکنند در هیپوفیز قدامیوجود دارند.
The posterior lobe of the pituitary consists predominantly of nerves that have their cell bodies in the hypothalamus, and stores oxytocin and vasopressin in the termini of these neurons, to be released into the bloodstream. The secretion of these hormones, as well as a discussion of the overall role of the hypothalamus and median eminence in regulating both the anterior and posterior pituitary, was covered in Chapter 17.
لوب خلفی هیپوفیز عمدتاً از اعصابی تشکیل شده است که بدنه سلولی آنها در هیپوتالاموس قرار دارد و اکسی توسین و وازوپرسین را در انتهای این نورونها ذخیره میکند تا در جریان خون آزاد شود. ترشح این هورمونها و همچنین بحث در مورد نقش کلی هیپوتالاموس و برجستگی میانی در تنظیم هیپوفیز قدامیو خلفی، در فصل ۱۷ پوشش داده شد.
To avoid redundancy, this chapter will focus predominantly on growthhormone and its role in growth and facilitating the activity of other hormones, along with a number of general considerations about the pituitary. The melanocyte-stimulating hormones (MSHS) of the intermediate lobe of the pituitary, a-MSH and ẞ-MSH, will also be touched upon.
برای جلوگیری از افزونگی، این فصل عمدتاً بر روی هورمون رشد و نقش آن در رشد و تسهیل فعالیت هورمونهای دیگر، همراه با تعدادی از ملاحظات کلی در مورد هیپوفیز تمرکز میکند. هورمونهای محرک ملانوسیت (MSHS) لوب میانی هیپوفیز، a-MSH و ẞ-MSH نیز مورد بررسی قرار خواهند گرفت.
DEVELOPMENT, STRUCTURE, & CELL TYPES OF THE PITUITARY
GROSS ANATOMY
The anatomy of the pituitary gland is summarized in Figure 18-1 and discussed in detail in Chapter 17. The posterior pituitary is made up largely of the endings of axons from the supraoptic and paraventricular nuclei of the hypothalamus and arises initially as an extension of this structure. The anterior pituitary, on the other hand, contains endocrine cells that store its characteristic hormones and arises embryologically as an invagination of the pharynx (Rathke pouch). In species where it is well developed, the intermediate lobe is formed in the embryo from the dorsal half of Rathke pouch, but is closely adherent to the posterior lobe in the adult. It is separated from the anterior lobe by the remains of the cavity in Rathke pouch, the residual cleft.
رشد، ساختار، و انواع سلولهای هیپوفیز
آناتومیناخالص
آناتومیغده هیپوفیز در شکل ۱۸-۱ خلاصه شده و در فصل ۱۷ به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است. هیپوفیز خلفی عمدتاً از انتهای آکسونهای هستههای فوق اپتیک و پارا بطنی هیپوتالاموس تشکیل شده است و در ابتدا به عنوان گسترش این ساختار بوجود میآید. از سوی دیگر، هیپوفیز قدامیحاوی سلولهای غدد درون ریز است که هورمونهای مشخصه آن را ذخیره میکنند و از نظر جنینشناسی بهعنوان هجوم حلق (کیسه راتکه) ایجاد میشوند. در گونههایی که به خوبی رشد کرده اند، لوب میانی در جنین از نیمه پشتی کیسه Rathke تشکیل میشود، اما در بالغ به لوب خلفی نزدیک است. با بقایای حفره در کیسه راثکه، شکاف باقیمانده، از لوب قدامیجدا میشود.
FIGURE 18-1 Diagrammatic outline of the formation of the pituitary (left) and the various parts of the organ in the adult (right).
شکل ۱۸-۱ طرح کلی شکل گیری هیپوفیز (سمت چپ) و قسمتهای مختلف اندام در بزرگسالان (راست).
HISTOLOGY
In the posterior lobe, the endings of the supraoptic and paraventricular axons can be observed in close relation to blood vessels. Pituicytes, stellate cells that are modified astrocytes, are also present.
بافت شناسی
در لوب خلفی، انتهای آکسونهای سوپراپتیک و پارا بطنی در ارتباط نزدیک با رگهای خونی مشاهده میشود. هیپوسیتها، سلولهای ستاره ای که آستروسیتهای اصلاح شده هستند نیز وجود دارند.
As noted above, the intermediate lobe is rudimentary in humans—most of its cells are incorporated in the anterior lobe. The anterior pituitary is made up of interlacing cell cords and an extensive network of sinusoidal capillaries. The endothelium of the capillaries is fenestrated, like that in other endocrine organs. The cells contain granules of stored hormone that are extruded from the cells by exocytosis. Their constituents then enter the capillaries to be conveyed to target tissues.
همانطور که در بالا ذکر شد، لوب میانی در انسان ابتدایی است – بیشتر سلولهای آن در لوب قدامیگنجانده شده اند. هیپوفیز قدامیاز تارهای سلولی به هم پیوسته و شبکه گسترده ای از مویرگهای سینوسی تشکیل شده است. اندوتلیوم مویرگها مانند سایر اندامهای غدد درون ریز دارای فنس است. سلولها حاوی گرانولهای هورمون ذخیره شده هستند که توسط اگزوسیتوز از سلولها خارج میشوند. سپس ترکیبات آنها وارد مویرگها میشوند تا به بافتهای هدف منتقل شوند.
CELL TYPES IN THE ANTERIOR PITUITARY
Five types of secretory cells have been identified in the anterior pituitary by immunocytochemistry and electron microscopy. The cell types are the somatotropes, which secrete growth hormone; the lactotropes (also called mammotropes), which secrete prolactin; the corticotropes, which secrete ACTH; the thyrotropes, which secrete TSH; and the gonadotropes, which secrete FSH and LH. The characteristics of these cells are summarized in Table 18-1. Some cells may contain two or more hormones. It is also notable that the three pituitary glycoprotein hormones, FSH, LH, and TSH, while being made up of two subunits, all share a common a subunit that is the product of a single gene and has the same amino acid composition in each hormone, although their carbohydrate residues vary. The a subunit must be combined with a ẞ subunit characteristic of each hormone for maximal physiologic activity. The ẞ subunits, which are produced by separate genes and differ in structure, confer hormonal specificity (see Chapter 16). The a subunits are remarkably interchangeable and hybrid molecules can be created.
انواع سلول در هیپوفیز قدامی
پنج نوع سلول ترشحی در هیپوفیز قدامیتوسط ایمونوسیتوشیمیو میکروسکوپ الکترونی شناسایی شده است. انواع سلولها سوماتوتروپها هستند که هورمون رشد ترشح میکنند. لاکتوتروپها (همچنین به نام ماموتروپها) که پرولاکتین ترشح میکنند. کورتیکوتروپها که ACTH ترشح میکنند. تیروتروپها که TSH ترشح میکنند. و گنادوتروپها که FSH و LH ترشح میکنند. ویژگیهای این سلولها در جدول ۱۸-۱ خلاصه شده است. برخی از سلولها ممکن است حاوی دو یا چند هورمون باشند. همچنین قابل توجه است که سه هورمون گلیکوپروتئین هیپوفیز، FSH، LH، و TSH، در حالی که از دو زیرواحد تشکیل شده اند، همه یک زیر واحد مشترک دارند که محصول یک ژن واحد است و ترکیب اسید آمینه یکسانی در هر هورمون دارد، اگرچه باقیمانده کربوهیدرات آنها متفاوت است. برای حداکثر فعالیت فیزیولوژیک، زیر واحد a باید با یک زیرواحد ẞ مشخصه هر هورمون ترکیب شود. زیرواحدهای ẞ که توسط ژنهای جداگانه تولید میشوند و در ساختار متفاوت هستند، ویژگی هورمونی را ایجاد میکنند (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). زیر واحدهای a به طرز قابل توجهی قابل تعویض هستند و میتوان مولکولهای ترکیبی ایجاد کرد.
TABLE 18-1 Hormone-secreting cells of the human anterior pituitary gland.
ACTH, adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid-stimulating hormone.
جدول ۱۸-۱ سلولهای ترشح کننده هورمون غده هیپوفیز قدامیانسان.
ACTH، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک؛ FSH، هورمون محرک فولیکول؛ LH، هورمون لوتئینه کننده؛ TSH، هورمون محرک تیروئید.
The anterior pituitary also contains folliculostellate cells that send processes between the granulated secretory cells. These cells produce paracrine factors that regulate the growth and function of the secretory cells discussed above. Indeed, the anterior pituitary can adjust the relative proportion of secretory cell types to meet varying requirements for different hormones at different life stages. This plasticity has recently been ascribed to the presence of a small number of pluripotent stem cells that persist in the adult gland.
هیپوفیز قدامیهمچنین حاوی سلولهای فولیکولوستلیتی است که فرآیندهایی را بین سلولهای ترشحی دانهدار ارسال میکنند. این سلولها فاکتورهای پاراکرینی تولید میکنند که رشد و عملکرد سلولهای ترشحی را که در بالا توضیح داده شد، تنظیم میکنند. در واقع، هیپوفیز قدامیمیتواند نسبت نسبی انواع سلولهای ترشحی را تنظیم کند تا نیازهای متفاوتی برای هورمونهای مختلف در مراحل مختلف زندگی برآورده کند. این انعطاف پذیری اخیراً به وجود تعداد کمیاز سلولهای بنیادی پرتوان که در غده بالغ باقی میمانند، نسبت داده شده است.
FORMATION AND FUNCTION OF PROOPIOMELANOCORTIN & DERIVATIVES
BIOSYNTHESIS
Corticotropes of the anterior lobe (or intermediate lobe cells, when present) synthesize a large precursor protein that is cleaved to form a family of hormones. Removal of the signal peptide results in the formation of the prohormone POMC. This molecule is also synthesized in the hypothalamus, the lungs, the gastrointestinal tract, and the placenta. The structure of POMC, as well as its derivatives, is shown in Figure 18-2. In corticotropes, it is hydrolyzed to ACTH and B-lipotropin (B-LPH), plus a small amount of ẞ-endorphin, and these substances are secreted. Predominantly in intermediate lobe cells, POMC is further hydrolyzed to corticotropin-like intermediate-lobe peptide (CLIP), y- LPH, and appreciable quantities of ẞ-endorphin. The functions, if any, of CLIP and y-LPH are unknown, whereas ẞ-endorphin is an opioid peptide (see Chapter7) that has the five amino acid residues of met-enkephalin at its amino terminal end. The melanotropins a- and ẞ-MSH are also formed but apparently are not secreted in adult humans. In some species, however, these melanotropins have important physiologic functions, as discussed below.
تشکیل و عملکرد پروپیوملانوکورتین و مشتقات
بیوسنتز
کورتیکوتروپهای لوب قدامی(یا سلولهای لوب میانی، در صورت وجود) پروتئین پیش ساز بزرگی را سنتز میکنند که برای تشکیل خانواده ای از هورمونها شکافته میشود. حذف پپتید سیگنال منجر به تشکیل پروهورمون POMC میشود. این مولکول همچنین در هیپوتالاموس، ریهها، دستگاه گوارش و جفت سنتز میشود. ساختار POMC و همچنین مشتقات آن در شکل ۱۸-۲ نشان داده شده است. در کورتیکوتروپها به ACTH و B-lipotropin (B-LPH) به اضافه مقدار کمیẞ-اندورفین هیدرولیز میشود و این مواد ترشح میشوند. عمدتاً در سلولهای لوب میانی، POMC بیشتر به پپتید لوب میانی شبه کورتیکوتروپین (CLIP)، y-LPH و مقادیر قابلتوجهی ẞ-اندورفین هیدرولیز میشود. در صورت وجود، عملکرد CLIP و y-LPH ناشناخته است، در حالی که ẞ-اندورفین یک پپتید اپیوئیدی است (به فصل ۷ مراجعه کنید) که دارای پنج باقی مانده اسید آمینه مت-انکفالین در انتهای ترمینال آمینه خود است. ملانوتروپینهای a- و ẞ-MSH نیز تشکیل میشوند اما ظاهراً در انسان بالغ ترشح نمیشوند. با این حال، در برخی از گونهها، این ملانوتروپینها عملکردهای فیزیولوژیکی مهمیدارند، همانطور که در زیر مورد بحث قرار میگیرد.
FIGURE 18-2 Schematic representation of the preproopiomelanocortin molecule formed in pituitary cells, neurons, and other tissues. The numbers in parentheses identify the amino acid sequences in each of the polypeptide fragments. The locations of Lys-Arg and other pairs of basic amino acids residues are also indicated; these are the sites of proteolytic cleavage in the formation of the smaller fragments of the parent molecule. ACTH, adrenocorticotropic hormone; AL, anterior lobe; CLIP, corticotropin-like intermediate-lobe peptide; IL, intermediate lobe; LPH, lipotropin; MSH, melanocyte-stimulating hormone.
شکل ۱۸-۲ نمایش شماتیک مولکول preproopiomelanocortin تشکیل شده در سلولهای هیپوفیز، نورونها و سایر بافتها. اعداد داخل پرانتز توالی اسیدهای آمینه را در هر یک از قطعات پلی پپتیدی مشخص میکنند. مکان Lys-Arg و سایر جفتهای باقیمانده اسیدهای آمینه اساسی نیز نشان داده شدهاند. اینها محلهای برش پروتئولیتیک در تشکیل قطعات کوچکتر مولکول مادر هستند. ACTH، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک؛ AL، لوب قدامی؛ CLIP، پپتید لوب میانی شبه کورتیکوتروپین. IL، لوب میانی؛ LPH، لیپوتروپین؛ MSH، هورمون محرک ملانوسیت.
CONTROL OF SKIN COLORATION & PIGMENT ABNORMALITIES
Fish, reptiles, and amphibia change the color of their skin for thermoregulation, camouflage, and behavioral displays. They do this in part by moving black or brown granules into or out of the periphery of pigment cells called melanophores. The granules are made up of melanins, which are synthesized from dopamine (see Chapter 7) and dopaquinone. The movement of these granules is controlled by a variety of hormones and neurotransmitters, including a- and B-MSH, melanin-concentrating hormone, melatonin, and catecholamines.
کنترل رنگ پوست و ناهنجاریهای رنگدانه ای
ماهیها، خزندگان و دوزیستان رنگ پوست خود را برای تنظیم حرارت، استتار و نمایش رفتار تغییر میدهند. آنها این کار را تا حدی با حرکت دادن دانههای سیاه یا قهوه ای به داخل یا خارج از محیط سلولهای رنگدانه به نام ملانوفور انجام میدهند. گرانولها از ملانینها ساخته شده اند که از دوپامین (به فصل ۷ مراجعه کنید) و دوپاکینون سنتز میشوند. حرکت این گرانولها توسط انواع هورمونها و انتقال دهندههای عصبی از جمله a- و B-MSH، هورمون متمرکز کننده ملانین، ملاتونین و کاتکول آمینها کنترل میشود.
Mammals have no melanophores containing pigment granules that disperse and aggregate, but they do have melanocytes, which have multiple processes containing melanin granules. Melanocytes express melanotropin-1 receptors. Treatment with MSHS accelerates melanin synthesis, causing readily detectable darkening of the skin in humans in 24 h. As noted above, a- and ẞ-MSH do not circulate in adult humans, and their function is unknown. However, ACTH binds to melanotropin-1 receptors. Indeed, pigmentary changes in several human endocrine diseases are due to changes in circulating ACTH. For example, abnormal pallor is a hallmark of hypopituitarism. Hyperpigmentation occurs in patients with adrenal insufficiency due to primary adrenal disease. Indeed, the presence of hyperpigmentation in association with adrenal insufficiency rules out the possibility that the insufficiency is secondary to pituitary or hypothalamic disease because in these conditions, plasma ACTH is not increased (see Chapter 20). Other disorders of pigmentation result from peripheral mechanisms. Thus, albinos have a congenital inability to synthesize melanin resulting from a variety of different genetic defects in the pathways for melanin synthesis. Piebaldism is characterized by patches of skin that lack melanin as a result of congenital defects in the migration of pigment cell precursors from the neural crest during embryonic development. Not only the condition but also the precise pattern of the loss is passed from one generation to the next. Vitiligo involves a similar patchy loss of melanin, but the loss develops progressively after birth secondary to an autoimmune process that targets melanocytes.
پستانداران ملانوفور حاوی گرانولهای رنگدانه ای ندارند که پراکنده و جمع میشوند، اما ملانوسیتهایی دارند که دارای فرآیندهای متعدد حاوی گرانولهای ملانین هستند. ملانوسیتها گیرندههای ملانوتروپین-۱ را بیان میکنند. درمان با MSHS سنتز ملانین را تسریع میکند و باعث تیره شدن پوست در انسان در ۲۴ ساعت میشود. همانطور که در بالا ذکر شد، a- و ẞ-MSH در انسان بالغ در گردش نیستند و عملکرد آنها ناشناخته است. با این حال، ACTH به گیرندههای ملانوتروپین-۱ متصل میشود. در واقع، تغییرات رنگدانه ای در چندین بیماری غدد درون ریز انسان به دلیل تغییرات در ACTH در گردش است. به عنوان مثال، رنگ پریدگی غیرطبیعی یکی از علائم بارز هیپوفیز است.هایپرپیگمانتاسیون در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال به دلیل بیماری اولیه آدرنال رخ میدهد. در واقع، وجود هیپرپیگمانتاسیون همراه با نارسایی آدرنال، احتمال ثانویه بودن این نارسایی به بیماری هیپوفیز یا هیپوتالاموس را رد میکند زیرا در این شرایط، ACTH پلاسما افزایش نمییابد (به فصل ۲۰ مراجعه کنید). سایر اختلالات رنگدانه ناشی از مکانیسمهای محیطی است. بنابراین، آلبینوها ناتوانی مادرزادی در سنتز ملانین دارند که ناشی از انواع نقایص ژنتیکی مختلف در مسیرهای سنتز ملانین است. پیبالدیسم با تکههای پوستی که فاقد ملانین هستند بهعلت نقصهای مادرزادی در مهاجرت پیشسازهای سلولهای رنگدانه از تاج عصبی در طول رشد جنینی مشخص میشود. نه تنها شرایط، بلکه الگوی دقیق از دست دادن از نسلی به نسل دیگر منتقل میشود. ویتیلیگو شامل از دست دادن تکه تکه ای مشابه ملانین است، اما این کاهش به تدریج پس از تولد به دلیل یک فرآیند خودایمنی که ملانوسیتها را هدف قرار میدهد، ایجاد میشود.
GROWTH HORMONE SECRETION
BIOSYNTHESIS & CHEMISTRY
The long arm of human chromosome 17 contains the growth hormone-hCS cluster that contains five genes: one, hGH-N, codes for the most abundant (“normal”) form of growth hormone; a second, hGH-V, codes for the variant form of growth hormone; two code for human chorionic somatomammotropin (hCS) (see Chapter 22); and the fifth is probably an hCS pseudogene. Only hGH-N is secreted by the pituitary; hGH-V and hCS are primarily products of the placenta, and as a consequence are only found in appreciable quantities in the circulation during pregnancy (see Chapter 22).
ترشح هورمون رشد
بیوسنتز و شیمی
بازوی بلند کروموزوم ۱۷ انسان شامل خوشه هورمون رشد-hCS است که شامل پنج ژن است: یکی، hGH-N، کد فراوان ترین (“طبیعی”) شکل هورمون رشد. دوم، hGH-V، کدهای شکل متفاوت هورمون رشد را میدهد. دو کد برای سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). و پنجمین احتمالاً یک شبه hCS است. فقط hGH-N توسط هیپوفیز ترشح میشود. hGH-V و hCS در درجه اول محصولات جفت هستند و در نتیجه فقط در مقادیر قابل توجهی در دوران بارداری یافت میشوند (به فصل ۲۲ مراجعه کنید).
The structure of growth hormone varies considerably from one species to another. Porcine and simian growth hormones have only a transient effect in the guinea pig. In monkeys and humans, bovine and porcine growth hormones do not even have a transient effect on growth, although monkey and human growth hormones are fully active in both monkeys and humans. These facts are relevant to public health discussions surrounding the presence of bovine growth hormones (used to increase milk production) in dairy products, as well as the popularity of growth hormone supplements, marketed via the Internet, with body builders. Controversially, recombinant human growth hormone has also been given to children who are short in stature, but otherwise healthy (ie, without growth hormone deficiency), with apparently limited results.
ساختار هورمون رشد از یک گونه به گونه دیگر به طور قابل توجهی متفاوت است. هورمونهای رشد خوک و میش فقط یک اثر گذرا در خوکچه هندی دارند. در میمونها و انسانها، هورمونهای رشد گاو و خوک حتی تأثیری گذرا بر رشد ندارند، اگرچه هورمونهای رشد میمون و انسان هم در میمونها و هم در انسان کاملاً فعال هستند. این حقایق به بحثهای مربوط به سلامت عمومیپیرامون وجود هورمونهای رشد گاوی (که برای افزایش تولید شیر استفاده میشود) در محصولات لبنی، و همچنین محبوبیت مکملهای هورمون رشد، که از طریق اینترنت به بازار عرضه میشوند، در بدن سازان مرتبط است. به طور بحث برانگیز، هورمون رشد انسانی نوترکیب به کودکانی که قد کوتاهی دارند، اما سالم هستند (یعنی بدون کمبود هورمون رشد)، با نتایج ظاهراً محدودی نیز داده شده است.
PLASMA LEVELS, BINDING, & METABOLISM
A portion of circulating growth hormone is bound to a plasma protein that is a large fragment of the extracellular domain of the growth hormone receptor (see below). It appears to be produced by cleavage of receptors in humans, and its concentration is an index of the number of growth hormone receptors in the tissues. Approximately 50% of the circulating pool of growth hormone activity is in the bound form, providing a reservoir of the hormone to compensate for the wide fluctuations that occur in secretion (see below).
سطوح پلاسما، اتصال، و متابولیسم
بخشی از هورمون رشد در گردش به پروتئین پلاسما متصل میشود که قطعه بزرگی از حوزه خارج سلولی گیرنده هورمون رشد است (به زیر مراجعه کنید). به نظر میرسد که این ماده با جدا شدن گیرندهها در انسان تولید میشود و غلظت آن شاخصی از تعداد گیرندههای هورمون رشد در بافتها است. تقریباً ۵۰ درصد از مخزن گردشی فعالیت هورمون رشد به شکل محدود است و مخزنی از هورمون را برای جبران نوسانات گسترده ای که در ترشح رخ میدهد فراهم میکند (به زیر مراجعه کنید).
The basal plasma growth hormone level measured by radioimmunoassay in adult humans is normally less than 3 ng/mL. This represents both the protein- bound and free forms. Growth hormone is metabolized rapidly, at least in part in the liver. The half-life of circulating growth hormone in humans is 6-20 min, and the daily growth hormone output has been calculated to be 0.2-1.0 mg/d in adults.
سطح هورمون رشد پایه پلاسمایی اندازهگیری شده با روش رادیو ایمونواسی در انسان بالغ معمولاً کمتر از ۳ نانوگرم در میلیلیتر است. این نشان دهنده هر دو شکل متصل به پروتئین و فرم آزاد است. هورمون رشد حداقل تا حدودی در کبد به سرعت متابولیزه میشود. نیمه عمر هورمون رشد در گردش در انسان ۲۰-۶ دقیقه است و میزان تولید روزانه هورمون رشد در بزرگسالان ۰/۲-۱ میلی گرم در روز محاسبه شده است.
HYPOTHALAMIC & PERIPHERAL CONTROL OF GROWTH HORMONE SECRETION
The secretion of growth hormone is not stable over time. Adolescents have the highest circulating levels of growth hormone, followed by children and finally adults. Levels decline in old age, and there has been considerable interest in injecting growth hormone to counterbalance the effects of aging. There are also diurnal variations in growth hormone secretion superimposed on these developmental stages. Growth hormone is found at relatively low levels during the day, unless specific triggers for its release are present (see below). During sleep, on the other hand, large pulsatile bursts of growth hormone secretion occur. Therefore, it is not surprising that the secretion of growth hormone is under hypothalamic control. The hypothalamus controls growth hormone production by secreting growth hormone-releasing hormone (GHRH) as well as somatostatin, which inhibits growth hormone release (see Chapter 17). Thus, the balance between the effects of these hypothalamic factors on the pituitary will determine the level of growth hormone release. The stimuli of growth hormone secretion can therefore act by increasing hypothalamic secretion of GHRH, decreasing secretion of somatostatin, or both. A third regulator of growth hormone secretion is ghrelin. The main site of ghrelin synthesis and secretion is the stomach, but it is also produced in the hypothalamus and has marked growth hormone-stimulating activity. In addition, it appears to be involved in the regulation of food intake (see Chapter 26).
کنترل هیپوتالامیک و محیطی ترشح هورمون رشد
ترشح هورمون رشد در طول زمان ثابت نیست. نوجوانان بالاترین سطح هورمون رشد را در گردش دارند و پس از آن کودکان و در نهایت بزرگسالان قرار دارند. سطوح در سنین بالا کاهش مییابد و علاقه زیادی به تزریق هورمون رشد برای متعادل کردن اثرات پیری وجود دارد. همچنین تغییرات روزانه در ترشح هورمون رشد وجود دارد که بر روی این مراحل رشد قرار گرفته است. هورمون رشد در سطوح نسبتاً کم در طول روز یافت میشود، مگر اینکه محرکهای خاصی برای ترشح آن وجود داشته باشد (به زیر مراجعه کنید). از سوی دیگر، در طول خواب، انفجارهای ضربانی بزرگ ترشح هورمون رشد رخ میدهد. بنابراین جای تعجب نیست که ترشح هورمون رشد تحت کنترل هیپوتالاموس باشد. هیپوتالاموس تولید هورمون رشد را با ترشح هورمون آزادکننده هورمون رشد (GHRH) و همچنین سوماتوستاتین کنترل میکند که ترشح هورمون رشد را مهار میکند (به فصل ۱۷ مراجعه کنید). بنابراین، تعادل بین اثرات این عوامل هیپوتالاموس بر هیپوفیز، میزان ترشح هورمون رشد را تعیین میکند. بنابراین محرکهای ترشح هورمون رشد میتوانند با افزایش ترشح هیپوتالاموس GHRH، کاهش ترشح سوماتوستاتین یا هر دو عمل کنند. سومین تنظیم کننده ترشح هورمون رشد گرلین است. محل اصلی سنتز و ترشح گرلین معده است، اما در هیپوتالاموس نیز تولید میشود و فعالیت محرک هورمون رشد مشخصی دارد. علاوه بر این، به نظر میرسد که در تنظیم مصرف غذا نقش داشته باشد (به فصل ۲۶ مراجعه کنید).
Growth hormone secretion is under feedback control (see Chapter 16), like the secretion of other anterior pituitary hormones. It acts on the hypothalamus to antagonize GHRH release. Growth hormone also increases circulating IGF-I, and IGF-I in turn exerts a direct inhibitory action on growth hormone secretion from the pituitary. It also stimulates somatostatin secretion (Figure 18–۳).
ترشح هورمون رشد مانند ترشح سایر هورمونهای هیپوفیز قدامیتحت کنترل بازخورد است (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). روی هیپوتالاموس عمل میکند تا آزادسازی GHRH را متضاد کند. هورمون رشد همچنین IGF-I در گردش را افزایش میدهد و IGF-I به نوبه خود یک اثر بازدارنده مستقیم بر ترشح هورمون رشد از هیپوفیز اعمال میکند. همچنین ترشح سوماتوستاتین را تحریک میکند (شکل ۱۸-۳).
FIGURE 18-3 Feedback control of growth hormone secretion. Solid arrows represent positive effects and dashed arrows represent inhibition. GH, growth hormone; GHRH, growth hormone-releasing hormone; IGF-I, insulin-like growth factor-I; SS, somatostatin.
شکل ۱۸-۳ کنترل بازخورد ترشح هورمون رشد. فلشهای توپر نشان دهنده اثرات مثبت و فلشهای چین دار نشان دهنده بازدارندگی است. GH، هورمون رشد؛ GHRH، هورمون آزاد کننده هورمون رشد؛ IGF-I، فاکتور رشد شبه انسولین-I. SS، سوماتوستاتین.
Other Stimuli Affecting Growth Hormone Secretion
The basal plasma growth hormone concentration ranges from 0 to 3 ng/mL in normal adults. However, secretory rates cannot be estimated from single values because of their irregular nature. Thus, average values over 24 h (see below) and peak values may be more meaningful, albeit difficult to assess. The stimuli that increase and decrease growth hormone secretion are summarized in Table 18-2. The stimuli that increase secretion fall into three general categories: (1) conditions such as hypoglycemia and/or fasting in which there is an actual or threatened decrease in the substrate for energy production in cells, (2) conditions in which the amounts of certain amino acids are increased in the plasma, and (3) stressful stimuli. Growth hormone secretion is also increased in persons deprived of rapid eye movement (REM) sleep (see Chapter 14) and inhibited during normal REM sleep.
سایر محرکهای موثر بر ترشح هورمون رشد
غلظت هورمون رشد پایه پلاسما بین ۰ تا ۳ نانوگرم در میلی لیتر در بزرگسالان عادی است. با این حال، نرخ ترشح را نمیتوان از مقادیر منفرد به دلیل ماهیت نامنظم آنها تخمین زد. بنابراین، مقادیر متوسط بیش از ۲۴ ساعت (به زیر مراجعه کنید) و مقادیر اوج ممکن است معنادارتر باشند، اگرچه ارزیابی آنها دشوار است. محرکهای افزایش و کاهش ترشح هورمون رشد در جدول ۱۸-۲ خلاصه شده است. محرکهایی که ترشح را افزایش میدهند به سه دسته کلی تقسیم میشوند: (۱) شرایطی مانند هیپوگلیسمیو/یا روزهداری که در آن یک کاهش واقعی یا تهدیدآمیز در بستر تولید انرژی در سلولها وجود دارد، (۲) شرایطی که در آن مقدار اسیدهای آمینه خاصی در پلاسما افزایش مییابد، و (۳) محرکهای استرسزا. ترشح هورمون رشد همچنین در افرادی که از خواب حرکات سریع چشم (REM) محروم هستند افزایش مییابد (به فصل ۱۴ مراجعه کنید) و در طول خواب عادی REM مهار میشود.
TABLE 18-2 Stimuli that affect growth hormone secretion in humans.
FFA, free fatty acid; IGF, insulin-like growth factor; REM, rapid eye movement.
جدول ۱۸-۲ محرکهایی که بر ترشح هورمون رشد در انسان تأثیر میگذارند.
FFA، اسید چرب آزاد؛ IGF، فاکتور رشد شبه انسولین؛ REM، حرکت سریع چشم.
Glucose infusions lower plasma growth hormone levels and inhibit the response to exercise. The increase produced by 2-deoxyglucose is presumably due to intracellular glucose deficiency, since this compound blocks the catabolism of glucose-6-phosphate. Sex hormones induce growth hormone secretion, increase growth hormone responses to provocative stimuli such as arginine and insulin, and also serve as permissive factors for the action of growth hormone in the periphery. This likely contributes to the relatively high levels of circulating growth hormone and associated growth spurt in puberty. Growth hormone secretion is also induced by thyroid hormones. Growth hormone secretion is inhibited, on the other hand, by cortisol, free fatty acids (FFA), and medroxyprogesterone.
تزریق گلوکز باعث کاهش سطح هورمون رشد پلاسما و مهار پاسخ به ورزش میشود. افزایش تولید شده توسط ۲-دئوکسی گلوکز احتمالاً به دلیل کمبود گلوکز درون سلولی است، زیرا این ترکیب کاتابولیسم گلوکز-۶-فسفات را مسدود میکند. هورمونهای جنسی ترشح هورمون رشد را تحریک میکنند، پاسخهای هورمون رشد را به محرکهای تحریکآمیز مانند آرژنین و انسولین افزایش میدهند و همچنین بهعنوان فاکتورهای اجازهدهنده برای عملکرد هورمون رشد در اطراف عمل میکنند. این احتمالاً به سطوح نسبتاً بالای هورمون رشد در گردش و جهش رشد مرتبط در بلوغ کمک میکند. ترشح هورمون رشد نیز توسط هورمونهای تیروئید القا میشود. از سوی دیگر، ترشح هورمون رشد توسط کورتیزول، اسیدهای چرب آزاد (FFA) و مدروکسی پروژسترون مهار میشود.
Growth hormone secretion is increased by L-dopa, which increases the release of dopamine and norepinephrine in the brain, and by the dopamine receptor agonist apomorphine.
ترشح هورمون رشد توسط L-dopa که باعث افزایش ترشح دوپامین و نوراپی نفرین در مغز میشود و توسط آپومورفین آگونیست گیرنده دوپامین افزایش مییابد.
GROWTH HORMONE RECEPTORS
The receptor that mediates the cellular effects of growth hormone has a large extracellular portion, a transmembrane domain, and a large cytoplasmic portion. It is a member of the cytokine receptor superfamily, which is discussed in Chapter 3. Growth hormone has two domains that can bind to its receptor, and when it binds to one receptor, the second binding site attracts another, producing a homodimer (Figure 18-4). Dimerization is essential for receptor activation.
گیرندههای هورمون رشد
گیرنده ای که واسطه اثرات سلولی هورمون رشد است، دارای بخش خارج سلولی بزرگ، دامنه گذر غشایی و بخش سیتوپلاسمیبزرگ است. این یکی از اعضای ابرخانواده گیرنده سیتوکین است که در فصل ۳ مورد بحث قرار گرفته است. هورمون رشد دارای دو حوزه است که میتواند به گیرنده خود متصل شود و هنگامیکه به یک گیرنده متصل میشود، محل اتصال دوم دیگری را جذب میکند و یک همودایمر تولید میکند (شکل ۱۸-۴). دیمریزاسیون برای فعال شدن گیرنده ضروری است.
FIGURE 18-4 Some of the principal signaling pathways activated by the dimerized growth hormone receptor (GHR). Solid arrows indicate established pathways; dashed arrows indicate probable pathways. The details of the PLC pathway and the pathway from Grb2 to MAP K are discussed in Chapter 2. The small uppercase letter Ps in yellow hexagons represent phosphorylation of the factor indicated. GLE-1 and GLE-2, interferon y-activated response elements; IRS, insulin receptor substrate; p90RSK, an S6 kinase; PLA2, phospholipase A2; SIE, Sis-induced element; SRE, serum response element; SRF, serum response factor; TCF, ternary complex factor.
شکل ۱۸-۴ برخی از مسیرهای سیگنال دهی اصلی که توسط گیرنده هورمون رشد دیمر شده (GHR) فعال میشوند. فلشهای ثابت مسیرهای ایجاد شده را نشان میدهد. فلشهای چین دار مسیرهای احتمالی را نشان میدهند. جزئیات مسیر PLC و مسیر از Grb2 به MAP K در فصل ۲ مورد بحث قرار گرفته است. GLE-1 و GLE-2، عناصر پاسخ فعال شده با اینترفرون y. IRS، بستر گیرنده انسولین؛ p90RSK، یک کیناز S6. PLA2، فسفولیپاز A2؛ SIE، عنصر ناشی از Sis. SRE، عنصر پاسخ سرم؛ SRF، فاکتور پاسخ سرم؛ TCF، عامل کمپلکس سه تایی.
Growth hormone has widespread effects in the body (see below), so even though it is not yet possible precisely to correlate intracellular and whole body effects, it is not surprising that, like insulin, growth hormone activates many different intracellular signaling cascades (Figure 18-4). Of particular note is its activation of the JAK2-STAT pathway. JAK2 is a member of the Janus family of cytoplasmic tyrosine kinases. STATS (for signal transducers and activators of transcription) are a family of cytoplasmic transcription factors that, upon phosphorylation by JAK kinases, migrate to the nucleus where they activate various genes. JAK-STAT pathways are known also to mediate the effects of prolactin and various other growth factors.
هورمون رشد اثرات گسترده ای در بدن دارد (به زیر مراجعه کنید)، بنابراین حتی اگر هنوز ارتباط دقیق بین اثرات درون سلولی و کل بدن ممکن نیست، جای تعجب نیست که مانند انسولین، هورمون رشد بسیاری از آبشارهای مختلف سیگنال دهی درون سلولی را فعال میکند (شکل ۱۸-۴). نکته قابل توجه فعال کردن مسیر JAK2-STAT است. JAK2 یکی از اعضای خانواده تیروزین کینازهای سیتوپلاسمیJanus است. STATS (برای مبدلهای سیگنال و فعالکنندههای رونویسی) خانوادهای از فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسمیهستند که پس از فسفوریلاسیون توسط JAK کینازها، به هسته مهاجرت میکنند و ژنهای مختلف را فعال میکنند. مسیرهای JAK-STAT همچنین به عنوان واسطه اثرات پرولاکتین و سایر عوامل رشد شناخته شده است.
EFFECTS OF GROWTH HORMONE ON GROWTH
In young animals in which the epiphyses have not yet fused to the long bones (see Chapter 21), growth is inhibited by hypophysectomy and stimulated by growth hormone. Chondrogenesis is accelerated, and as the cartilaginous epiphysial plates widen, they lay down more bone matrix at the ends of long bones. In this way, stature is increased. Prolonged treatment of animals with growth hormone leads to gigantism.
اثرات هورمون رشد بر رشد
در حیوانات جوانی که اپیفیزها هنوز به استخوانهای دراز ادغام نشدهاند (به فصل ۲۱ مراجعه کنید)، رشد توسط هیپوفیزکتومیمهار شده و توسط هورمون رشد تحریک میشود. غضروف تسریع میشود، و با گشاد شدن صفحات اپی فیزیال غضروفی، ماتریکس استخوان بیشتری در انتهای استخوانهای بلند قرار میگیرد. به این ترتیب قد افزایش مییابد. درمان طولانی مدت حیوانات با هورمون رشد منجر به غولپیکری میشود.
When the epiphyses are closed, linear growth is no longer possible. In this case, an overabundance of growth hormone produces the pattern of bone and soft tissue deformities known in humans as acromegaly. The sizes of most of the viscera are increased. The protein content of the body is increased, and the fat content is decreased (Clinical Box 18-1).
هنگامیکه اپی فیزها بسته میشوند، رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست. در این مورد، فراوانی بیش از حد هورمون رشد باعث ایجاد الگوی بدشکلی استخوان و بافت نرم میشود که در انسان به عنوان آکرومگالی شناخته میشود. اندازه اکثر احشاء افزایش یافته است. محتوای پروتئین بدن افزایش یافته و محتوای چربی کاهش مییابد (باکس بالینی ۱۸-۱).
EFFECTS FOR GROWTH HORMONE ON PROTEIN & ELECTROLYTE HOMEOSTASIS
Growth hormone is a protein anabolic hormone and produces a positive nitrogen and phosphorus balance, a rise in plasma phosphorus, and a fall in blood urea nitrogen and amino acid levels. In adults with growth hormone deficiency, recombinant human growth hormone produces an increase in lean body mass and a decrease in body fat, along with an increase in metabolic rate and a fall in plasma cholesterol. Gastrointestinal absorption of Ca2+ is increased. Na* and K+ excretion is reduced by an action independent of the adrenal glands, probably because these electrolytes are diverted from the kidneys to the growing tissues. On the other hand, excretion of the amino acid 4-hydroxyproline is increased during this growth, reflective of the ability of growth hormone to stimulate the synthesis of soluble collagen.
اثرات هورمون رشد بر هموستاز پروتئین و الکترولیت
هورمون رشد یک هورمون آنابولیک پروتئینی است و تعادل نیتروژن و فسفر مثبت، افزایش فسفر پلاسما و کاهش سطح نیتروژن اوره خون و اسید آمینه را تولید میکند. در بزرگسالان مبتلا به کمبود هورمون رشد، هورمون رشد انسانی نوترکیب باعث افزایش توده بدون چربی بدن و کاهش چربی بدن، همراه با افزایش سرعت متابولیسم و کاهش کلسترول پلاسما میشود. جذب گوارشی Ca2+ افزایش مییابد. دفع Na* و K+ با یک عمل مستقل از غدد فوق کلیوی کاهش مییابد، احتمالاً به این دلیل که این الکترولیتها از کلیهها به بافتهای در حال رشد منحرف میشوند. از طرف دیگر، دفع اسید آمینه ۴-هیدروکسی پرولین در طول این رشد افزایش مییابد که منعکس کننده توانایی هورمون رشد برای تحریک سنتز کلاژن محلول است.
CLINICAL BOX 18- 1
Gigantism & Acromegaly
Tumors of the somatotropes of the anterior pituitary (pituitary adenomas) secrete large amounts of growth hormone, leading to gigantism in children and to acromegaly in adults. If the tumor arises before puberty, the individual may grow to an extraordinary height. After linear growth is no longer possible, on the other hand, the characteristic features of acromegaly arise, including greatly enlarged hands and feet, vertebral changes attributable to osteoarthritis, soft tissue swelling, hirsutism, and protrusion of the brow and jaw. Abnormal growth of internal organs may eventually impair their function such that the condition, which has an insidious onset, can prove fatal if left untreated. Hypersecretion of growth hormone is accompanied by hypersecretion of prolactin in 20-40% of patients with acromegaly. About 25% of patients have abnormal glucose tolerance tests, and 4% develop lactation in the absence of pregnancy. Acromegaly can be caused by extra- pituitary as well as intrapituitary growth hormone-secreting tumors and by hypothalamic tumors that secrete GHRH, but the latter are rare.
جعبه بالینی ۱۸-۱
غول پیکر و آکرومگالی
تومورهای سوماتوتروپ هیپوفیز قدامی(آدنوم هیپوفیز) مقادیر زیادی هورمون رشد ترشح میکنند که منجر به غول پیکر در کودکان و آکرومگالی در بزرگسالان میشود. اگر تومور قبل از بلوغ ایجاد شود، ممکن است فرد به قد فوق العاده ای برسد. پس از اینکه رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست، از سوی دیگر، ویژگیهای مشخصه آکرومگالی از جمله بزرگ شدن دستها و پاها، تغییرات مهره ای ناشی از آرتروز، تورم بافت نرم، هیرسوتیسم و بیرون زدگی ابرو و فک ظاهر میشود. رشد غیر طبیعی اندامهای داخلی ممکن است در نهایت عملکرد آنها را مختل کند، به طوری که این بیماری که شروعی موذی دارد، در صورت عدم درمان میتواند کشنده باشد. ترشح بیش از حد هورمون رشد با ترشح بیش از حد پرولاکتین در ۲۰-۴۰٪ از بیماران مبتلا به آکرومگالی همراه است. حدود ۲۵ درصد از بیماران تستهای تحمل گلوکز غیرطبیعی دارند و ۴ درصد در غیاب بارداری دچار شیردهی میشوند. آکرومگالی میتواند توسط تومورهای خارج از هیپوفیز و همچنین تومورهای ترشح کننده هورمون رشد داخل هیپوفیز و تومورهای هیپوتالاموس که GHRH ترشح میکنند، ایجاد شود، اما دومینادر است.
THERAPEUTIQ HIGHLIGHTS
The mainstay of therapy for acromegaly remains the use of somatostatin analogues that inhibit the secretion of growth hormone. A growth hormone receptor antagonist has become available and has been found to produce clinical improvement in cases of acromegaly that do not respond to other treatments. Surgical removal of the pituitary tumor is also helpful in both acromegaly and gigantism, but sometimes challenging to perform due to the tumor’s often invasive nature. In any case, adjuvant pharmacologic therapy must often be continued after surgery to control ongoing symptoms.
نکات برجسته درمانی
روش اصلی درمان آکرومگالی استفاده از آنالوگهای سوماتوستاتین است که ترشح هورمون رشد را مهار میکند. یک آنتاگونیست گیرنده هورمون رشد در دسترس است و مشخص شده است که در موارد آکرومگالی که به سایر درمانها پاسخ نمیدهند، باعث بهبود بالینی میشود. برداشتن تومور هیپوفیز با جراحی هم در آکرومگالی و هم در غولپیکری مفید است، اما گاهی اوقات به دلیل ماهیت اغلب تهاجمیتومور انجام آن دشوار است. در هر صورت، درمان دارویی کمکی اغلب باید پس از جراحی ادامه یابد تا علائم مداوم کنترل شود.
EFFECTS OF GROWTH HORMONE ON CARBOHYDRATE & FAT METABOLISM
The actions of growth hormone on carbohydrate metabolism are discussed in Chapter 24. At least some forms of growth hormone are diabetogenic because they increase hepatic glucose output and exert an anti-insulin effect in muscle. Growth hormone is also ketogenic and increases circulating FFA levels. The increase in plasma FFA, which takes several hours to develop, provides a ready source of energy for the tissues during hypoglycemia, fasting, and stressful stimuli. Growth hormone does not stimulate ẞ cells of the pancreas directly, but it increases the ability of the pancreas to respond to insulinogenic stimuli such as arginine and glucose. This is an additional way growth hormone promotes growth, since insulin has a protein anabolic effect (see Chapter 24).
اثرات هورمون رشد بر متابولیسم کربوهیدرات و چربی
اقدامات هورمون رشد بر متابولیسم کربوهیدرات در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حداقل برخی از اشکال هورمون رشد دیابت زا هستند زیرا برون ده گلوکز کبدی را افزایش میدهند و اثر ضد انسولین در عضلات اعمال میکنند. هورمون رشد همچنین کتوژنیک است و سطح FFA در گردش را افزایش میدهد. افزایش FFA پلاسما که چندین ساعت طول میکشد تا ایجاد شود، منبع انرژی آماده ای را برای بافتها در هنگام هیپوگلیسمی، ناشتا و محرکهای استرس زا فراهم میکند. هورمون رشد مستقیماً سلولهای لوزالمعده را تحریک نمیکند، اما توانایی لوزالمعده را برای پاسخ به محرکهای انسولین زا مانند آرژنین و گلوکز افزایش میدهد. این یک روش اضافی است که هورمون رشد باعث رشد میشود، زیرا انسولین دارای اثر آنابولیک پروتئینی است (به فصل ۲۴ مراجعه کنید).
ROLE OF SOMATOMEDINS IN RESPONSE TO GROWTH HORMONE
The effects of growth hormone on growth, cartilage, and protein metabolism depend on an interaction between growth hormone and somatomedins, which are polypeptide growth factors secreted by the liver and other tissues. The first of these factors isolated was called sulfation factor because it stimulated the incorporation of sulfate into cartilage. However, it also stimulated collagen formation, and its name was changed to somatomedin. It then became clear that there are a variety of different somatomedins and that they are members of an increasingly large family of growth factors that affect many different tissues and organs.
نقش سوماتومدینها در پاسخ به هورمون رشد
اثرات هورمون رشد بر رشد، غضروف و متابولیسم پروتئین به تعامل بین هورمون رشد و سوماتومدینها بستگی دارد که فاکتورهای رشد پلی پپتیدی هستند که توسط کبد و سایر بافتها ترشح میشوند. اولین مورد از این عوامل جدا شده، فاکتور سولفاته نامیده میشود زیرا باعث تحریک الحاق سولفات به غضروف میشود. با این حال، ساخت کلاژن را نیز تحریک کرد و نام آن به سوماتومدین تغییر یافت. سپس مشخص شد که انواع مختلفی از سوماتومدینها وجود دارد و آنها اعضای خانواده بزرگی از فاکتورهای رشد هستند که بر بافتها و اندامهای مختلف تأثیر میگذارند.
In humans probably the only circulating somatomedins are insulin-like growth factor I (IGF-I, somatomedin C) and IGF-II. These factors are closely related to insulin, except that their C chains are not separated (Figure 18-5) and they have an extension of the A chain called the D domain. The hormone relaxin (see Chapter 22) is also a member of this family. Humans have two related relaxin isoforms, and both resemble IGF-II.
در انسان احتمالا تنها سوماتومدینهای در گردش فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I، سوماتومدین C) و IGF-II هستند. این عوامل ارتباط نزدیکی با انسولین دارند، با این تفاوت که زنجیرههای C آنها از هم جدا نشده اند (شکل ۱۸-۵) و دارای پسوندی از زنجیره A به نام دامنه D هستند. هورمون ریلکسین (به فصل ۲۲ مراجعه کنید) نیز عضوی از این خانواده است. انسانها دو ایزوفرم ریلاکسین مرتبط دارند و هر دو شبیه IGF-II هستند.
FIGURE 18-5 Structure of human IGF-I, IGF-II, and insulin (ins) (top). The lower panel shows the structure of human IGF-II with its disulfide bonds, as well as three variant structures: a 21-aa extension of the C-terminus, a tetrapeptide substitution at Ser-29, and a tripeptide substitution of Ser-33.
شکل ۱۸-۵ ساختار IGF-I، IGF-II و انسولین انسانی (بالا). پانل پایینی ساختار IGF-II انسانی را با پیوندهای دی سولفیدی آن و همچنین سه ساختار متفاوت نشان میدهد: یک گسترش ۲۱-aa انتهای C، یک جایگزینی تتراپپتید در Ser-29، و یک جایگزین تری پپتید از Ser-33.
The properties of insulin, IGF-I, and IGF-II are compared in Table 18-3. Both IGF-I and IGF-II are tightly bound to proteins in the plasma, prolonging their half-life in the circulation. The contribution of the IGFs to the insulin-like activity in blood is discussed in Chapter 24. The IGF-I receptor is very similar to the insulin receptor and probably uses similar or identical intracellular signaling pathways. The IGF-II receptor has a distinct structure (see Figure 24-5) and is involved in the targeting of acid hydrolases and other proteins to intracellular organelles. Secretion of IGF-I is independent of growth hormone before birth but is stimulated by growth hormone after birth, and it has pronounced growth- stimulating activity. Its concentration in plasma rises during childhood and peaks at the time of puberty, then declines to low levels in old age. IGF-II is largely independent of growth hormone and plays a role in the growth of the fetus before birth. In human fetuses in which it is overexpressed, several organs,especially the tongue, other muscles, kidneys, heart, and liver, develop out of proportion to the rest of the body. In adults, the gene for IGF-II is expressed only in the choroid plexus and meninges.
خواص انسولین، IGF-I و IGF-II در جدول ۱۸-۳ مقایسه شده است. هر دو IGF-I و IGF-II به پروتئینهای پلاسما متصل هستند و نیمه عمر آنها را در گردش خون طولانی میکنند. سهم IGFها در فعالیت شبه انسولین در خون در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. گیرنده IGF-I بسیار شبیه به گیرنده انسولین است و احتمالاً از مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی مشابه یا یکسان استفاده میکند. گیرنده IGF-II ساختار مشخصی دارد (شکل ۲۴-۵ را ببینید) و در هدف گیری هیدرولازهای اسیدی و سایر پروتئینها به اندامکهای درون سلولی نقش دارد. ترشح IGF-I قبل از تولد مستقل از هورمون رشد است اما پس از تولد توسط هورمون رشد تحریک میشود و فعالیت محرک رشد مشخصی دارد. غلظت آن در پلاسما در دوران کودکی افزایش مییابد و در زمان بلوغ به اوج خود میرسد، سپس در سنین بالا به سطوح پایین کاهش مییابد. IGF-II تا حد زیادی مستقل از هورمون رشد است و در رشد جنین قبل از تولد نقش دارد. در جنینهای انسان که در آنها بیش از حد بیان میشود، چندین اندام، به ویژه زبان، سایر ماهیچهها، کلیهها، قلب و کبد، نامتناسب با بقیه بدن رشد میکنند. در بزرگسالان، ژن IGF-II تنها در شبکه مشیمیه و مننژها بیان میشود.
TABLE 18-3 Comparison of insulin and the insulin-like growth factors (IGFs).
جدول ۱۸-۳ مقایسه انسولین و فاکتورهای رشد شبه انسولین (IGFs).
DIRECT & INDIRECT ACTIONS OF GROWTH HORMONE
The understanding of the mechanism of action of growth hormone has evolved. It was originally thought to produce growth by a direct action on tissues, and then later was believed to act solely through its ability to induce somatomedins. However, if growth hormone is injected into one proximal tibial epiphysis, a unilateral increase in cartilage width is produced, and cartilage, like other tissues, makes IGF-I. A current hypothesis to explain these results holds that growth hormone acts on cartilage to convert stem cells into cells that respond to IGF-I. Locally produced as well as circulating IGF-I then makes the cartilage grow. However, the independent role of circulating IGF-I remains important, since infusion of IGF-I in hypophysectomized rats restores bone and body growth. Overall, it seems that growth hormone and somatomedins can act both in cooperation and independently to stimulate pathways that lead to growth.
اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد
درک مکانیسم عمل هورمون رشد تکامل یافته است. در ابتدا تصور میشد که این گیاه با یک اثر مستقیم روی بافتها باعث رشد میشود، و سپس اعتقاد بر این بود که تنها از طریق توانایی آن در القای سوماتومدینها عمل میکند. با این حال، اگر هورمون رشد به یک اپی فیز پروگزیمال تیبیا تزریق شود، افزایش یک طرفه در عرض غضروف ایجاد میشود و غضروف نیز مانند سایر بافتها، IGF-I را میسازد. یک فرضیه فعلی برای توضیح این نتایج حاکی از آن است که هورمون رشد بر روی غضروف برای تبدیل سلولهای بنیادی به سلولهایی که به IGF-I پاسخ میدهند، عمل میکند. IGF-I که به صورت محلی تولید میشود و همچنین در گردش، باعث رشد غضروف میشود. با این حال، نقش مستقل IGF-I در گردش همچنان مهم است، زیرا تزریق IGF-I در موشهای هیپوفیسکتومیشده رشد استخوان و بدن را بازیابی میکند. به طور کلی، به نظر میرسد که هورمون رشد و سوماتومدینها میتوانند هم در همکاری و هم به طور مستقل برای تحریک مسیرهایی که منجر به رشد میشوند، عمل کنند.
Figure 18-6 is a summary of current views of the actions of growth hormone and IGF-I. However, growth hormone probably combines with circulating and locally produced IGF-I in various proportions to produce at least some of the latter effects.
شکل ۱۸-۶ خلاصه ای از نماهای فعلی از اعمال هورمون رشد و IGF-I است. با این حال، احتمالاً هورمون رشد با IGF-I در گردش و تولید محلی در نسبتهای مختلف ترکیب میشود تا حداقل برخی از اثرات اخیر را ایجاد کند.
FIGURE 18–۶ Direct and indirect actions of growth hormone (GH). The latter are mediated by the ability of GH to induce production of insulin-like growth factor-I (IGF-I). (Used with permission of R. Clark and N. Gesundheit.)
شکل ۱۸-۶ اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد (GH). دومیتوسط توانایی GH برای القای تولید فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I) واسطه میشود. (با اجازه R. Clark و N. Gesundheit استفاده میشود.)
TIMELINE OF GROWTH & OTHER REGULATORS
Growth hormone, while being essentially unimportant for fetal development, is the most important hormone for postnatal growth. However, growth overall is a complex phenomenon that is affected not only by growth hormone and somatomedins but also by thyroid hormones, androgens, estrogens, glucocorticoids, and insulin. It is also affected, of course, by genetic factors, and it depends on adequate nutrition. It is normally accompanied by an orderly sequence of maturational changes, and it involves accretion of protein and an increase in length and size, not just an increase in weight (which could reflect the formation of fat or retention of salt and water rather than growth per se).
جدول زمانی رشد و تنظیمکنندههای دیگر
هورمون رشد، در حالی که اساساً برای رشد جنین مهم نیست، مهمترین هورمون برای رشد پس از زایمان است. با این حال، رشد کلی یک پدیده پیچیده است که نه تنها توسط هورمون رشد و سوماتومدین، بلکه تحت تأثیر هورمونهای تیروئید، آندروژنها، استروژنها، گلوکوکورتیکوئیدها و انسولین قرار میگیرد. البته تحت تاثیر عوامل ژنتیکی هم هست و بستگی به تغذیه کافی دارد. معمولاً با یک توالی منظم از تغییرات بلوغ همراه است و شامل افزایش پروتئین و افزایش طول و اندازه است، نه فقط افزایش وزن (که میتواند به جای رشد فی نفسه نشان دهنده تشکیل چربی یا احتباس نمک و آب باشد).
ROLE OF NUTRITION
The food supply is the most important extrinsic factor affecting growth. The diet must be adequate not only in protein content but also in essential vitamins and minerals (see Chapter 26) and in calories, so that ingested protein is not burned for energy. However, the age at which a dietary deficiency occurs appears to be an important consideration. For example, once the pubertal growth spurt has commenced, considerable linear growth continues even if caloric intake is reduced. Injury and disease, on the other hand, stunt growth because they increase protein catabolism.
نقش تغذیه
تامین غذا مهمترین عامل بیرونی موثر بر رشد است. رژیم غذایی باید نه تنها از نظر محتوای پروتئین بلکه از نظر ویتامینها و مواد معدنی ضروری (به فصل ۲۶ مراجعه کنید) و کالری کافی داشته باشد، به طوری که پروتئین مصرف شده برای انرژی سوزانده نشود. با این حال، سنی که در آن کمبود رژیم غذایی رخ میدهد، به نظر میرسد یک ملاحظات مهم باشد. به عنوان مثال، هنگامیکه جهش رشد بلوغ شروع شد، حتی اگر کالری دریافتی کاهش یابد، رشد خطی قابل توجهی ادامه مییابد. از طرف دیگر آسیب و بیماری رشد را متوقف میکند زیرا باعث افزایش کاتابولیسم پروتئین میشود.
GROWTH PERIODS
In humans, two periods of rapid growth occur (Figure 18-7): the first in infancy and the second in late puberty just before growth stops. The first period of accelerated growth is partly a continuation of the fetal growth period. The second growth spurt, at the time of puberty, is due to growth hormone, androgens, and estrogens. Because girls mature earlier than boys, this growth spurt appears earlier in girls. Of course, in both sexes the rate of growth of individual tissues varies (Figure 18-8). The eventual cessation of growth is due in large part to closure of the epiphyses in the long bones by estrogens (see Chapter 21). After this time, further increases in height are not possible.
دورههای رشد
در انسان دو دوره رشد سریع اتفاق میافتد (شکل ۱۸-۷): اولی در دوران نوزادی و دومیدر اواخر بلوغ درست قبل از توقف رشد. اولین دوره رشد سریع تا حدودی ادامه دوره رشد جنین است. دومین جهش رشد، در زمان بلوغ، به دلیل هورمون رشد، آندروژنها و استروژنها است. از آنجایی که دختران زودتر از پسران بالغ میشوند، این جهش رشد در دختران زودتر ظاهر میشود. البته در هر دو جنس سرعت رشد تک تک بافتها متفاوت است (شکل ۱۸-۸). توقف نهایی رشد تا حد زیادی به دلیل بسته شدن اپی فیز در استخوانهای بلند توسط استروژن است (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). پس از این مدت، افزایش بیشتر قد امکان پذیر نیست.
FIGURE 18-7 Rate of growth in boys and girls from birth to age 20.
شکل ۱۸-۷ میزان رشد در پسران و دختران از بدو تولد تا ۲۰ سالگی.
FIGURE 18-8 Growth of different tissues at various ages as a percentage of size at age 20. The curves are composites that include data for both boys and girls.
شکل ۱۸-۸ رشد بافتهای مختلف در سنین مختلف به عنوان درصد اندازه در سن ۲۰ سالگی. منحنیها ترکیباتی هستند که شامل دادههایی برای پسران و دختران هستند.
It is interesting that at least during infancy, growth is not a continuous process but is episodic or saltatory. Increases in the length of human infants of 0.5–-۲.۵ cm in a few days are separated by periods of 2-63 days during which no measurable growth can be detected. The saltatory frequency varies between individuals and summates to final height. This episodic growth apparently reflects discrete times at which chondrocytes are susceptible to differentiation into a hypertrophic phase.
جالب است که حداقل در دوران شیرخوارگی، رشد یک روند مداوم نیست، بلکه دوره ای یا شوری است. افزایش طول نوزادان انسان به میزان ۰.۵-۲.۵ سانتی متر در چند روز با دورههای ۲-۶۳ روزه جدا میشود که در طی آن رشد قابل اندازه گیری قابل تشخیص نیست. فرکانس شوری بین افراد و تا قد نهایی متفاوت است. این رشد اپیزودیک ظاهراً منعکس کننده زمانهای گسسته ای است که در آن سلولهای غضروفی مستعد تمایز به فاز هیپرتروفیک هستند.
HORMONAL EFFECTS
The contributions of hormones to growth after birth are shown diagrammatically in Figure 18-9. Plasma growth hormone is elevated in newborns. Subsequently, average resting levels fall but the spikes of growth hormone secretion are larger, especially during puberty, so the mean plasma level over 24 h is increased; it is 2-4 ng/mL in normal adults, but 5-8 ng/mL in children. Plasma IGF-I levels also rise during childhood, reaching a peak at 13-17 years of age. In contrast, IGF-II levels are constant throughout postnatal growth.
اثرات هورمونی
نقش هورمونها در رشد پس از تولد به صورت نموداری در شکل ۱۸-۹ نشان داده شده است. هورمون رشد پلاسما در نوزادان افزایش مییابد. متعاقباً، متوسط سطح استراحت کاهش مییابد، اما افزایش ترشح هورمون رشد، بهویژه در دوران بلوغ، بیشتر میشود، بنابراین میانگین سطح پلاسما در ۲۴ ساعت افزایش مییابد. در بزرگسالان عادی ۲-۴ نانوگرم در میلی لیتر، اما در کودکان ۵-۸ نانوگرم در میلی لیتر است. سطح IGF-I پلاسما نیز در دوران کودکی افزایش مییابد و در سنین ۱۳-۱۷ سالگی به اوج خود میرسد. در مقابل، سطوح IGF-II در طول رشد پس از زایمان ثابت است.
FIGURE 18-9 Relative importance of hormones in human growth at various ages. Thyroid hormones and growth hormones drive the rapid growth rate in the neonatal period and for the first few years of life, with the effect of the thyroid hormones tapering off thereafter. The growth spurt of puberty, on the other hand, involves interactions between the effects of growth hormone and the sex steroids. (Used with permission of D. A. Fisher.)
شکل ۱۸-۹ اهمیت نسبی هورمونها در رشد انسان در سنین مختلف. هورمونهای تیروئید و هورمونهای رشد سرعت رشد سریع را در دوره نوزادی و در چند سال اول زندگی هدایت میکنند و پس از آن اثر هورمونهای تیروئید کاهش مییابد. از سوی دیگر، جهش رشد بلوغ شامل تعاملات بین اثرات هورمون رشد و استروئیدهای جنسی است. (با اجازه D. A. Fisher استفاده میشود.)
The growth spurt that occurs at the time of puberty (Figure 18-7) is due in part to the secretion of adrenal androgens at this time in both sexes and the protein anabolic effect of these androgens; however, it is also due to an interaction among sex steroids, growth hormone, and IGF-I. Treatment with estrogens and androgens increases the secretion of growth hormone in response to various stimuli and increases plasma IGF-I secondary to this increase in circulating growth hormone. This, in turn, causes growth.
جهش رشدی که در زمان بلوغ رخ میدهد (شکل ۱۸-۷) تا حدی به دلیل ترشح آندروژنهای آدرنال در این زمان در هر دو جنس و اثر آنابولیک پروتئین این آندروژنها است. با این حال، این نیز به دلیل تعامل بین استروئیدهای جنسی، هورمون رشد، و IGF-I است. درمان با استروژن و آندروژن باعث افزایش ترشح هورمون رشد در پاسخ به محرکهای مختلف میشود و IGF-I پلاسما را ثانویه به دلیل افزایش هورمون رشد در گردش افزایش میدهد. این به نوبه خود باعث رشد میشود.
Although androgens and estrogens initially stimulate growth, estrogens ultimately terminate growth by causing the epiphyses to fuse to the long bones (epiphysial closure). Once the epiphyses have closed, linear growth ceases (see Chapter 21). This is why patients with sexual precocity are apt to be dwarfed. On the other hand, men who were castrated before puberty tend to be tall because their estrogen production is decreased and their epiphyses remain open, allowing some growth to continue past the normal age of puberty.
اگرچه آندروژنها و استروژنها در ابتدا رشد را تحریک میکنند، استروژنها در نهایت رشد را با ایجاد اپیفیز به استخوانهای بلند (بسته شدن اپیفیزیال) خاتمه میدهند. پس از بسته شدن اپی فیزها، رشد خطی متوقف میشود (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). به همین دلیل است که بیمارانی که زودرس جنسی دارند کوتوله هستند. از سوی دیگر، مردانی که قبل از بلوغ اخته شدهاند، قد بلندی دارند زیرا تولید استروژن آنها کاهش مییابد و اپیفیزهای آنها باز میماند، و اجازه میدهد تا حدی رشد پس از سن طبیعی بلوغ ادامه یابد.
In hypophysectomized animals, growth hormone increases growth, but this effect is potentiated by thyroid hormones, which by themselves have no effect on growth. The action of thyroid hormones in this situation is therefore permissive to that of growth hormone, possibly via potentiation of the actions of somatomedins. Thyroid hormones also often appear to be necessary for stimulated growth hormone secretion; basal growth hormone levels are normal in hypothyroidism, but the response to hypoglycemia is frequently blunted. Thyroid hormones have widespread effects on the ossification of cartilage, the growth of teeth, the contours of the face, and the proportions of the body. Hypothyroid dwarfs (also known as cretins) therefore have infantile features (Figure 18-10). Patients who are dwarfed because of panhypopituitarism have features consistent with their chronologic age until puberty, but since they do not mature sexually, they have juvenile features in adulthood (Clinical Box 18-2).
در حیوانات هیپوفیزکتومیشده، هورمون رشد باعث افزایش رشد میشود، اما این اثر توسط هورمونهای تیروئیدی که به خودی خود تاثیری بر رشد ندارند، تقویت میشود. بنابراین، عملکرد هورمونهای تیروئید در این شرایط، احتمالاً از طریق تقویت عملکرد سوماتومدینها، نسبت به هورمون رشد مجاز است. هورمونهای تیروئید نیز اغلب برای ترشح هورمون رشد ضروری به نظر میرسد. سطح هورمون رشد پایه در کم کاری تیروئید طبیعی است، اما پاسخ به هیپوگلیسمیاغلب کمرنگ است. هورمونهای تیروئید تأثیرات گستردهای بر استخوانبندی غضروف، رشد دندانها، خطوط صورت و تناسبات بدن دارند. بنابراین کوتولههای کم کاری تیروئید (همچنین به عنوان کرتین شناخته میشوند) ویژگیهای نوزادی دارند (شکل ۱۸-۱۰). بیمارانی که به دلیل پانهیپوفیتاریسم کوتوله شده اند دارای ویژگیهایی هستند که با سن تقویمیآنها تا بلوغ سازگار است، اما از آنجایی که از نظر جنسی بالغ نمیشوند، در بزرگسالی دارای ویژگیهای جوانی هستند (جعبه بالینی ۱۸-۲).
FIGURE 18–۱۰ Normal and abnormal growth. Hypothyroid dwarfs (cretins) retain their infantile proportions, whereas dwarfs of the constitutional type and, to a lesser extent, of the hypopituitary type have proportions characteristic of their chronologic age. See also Clinical Box 18–۲. (Reproduced with permission from Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 3rd ed. Thomas; 1966.)
شکل ۱۸-۱۰ رشد طبیعی و غیر طبیعی. کوتولههای کم کاری تیروئید (کرتینها) نسبتهای دوران نوزادی خود را حفظ میکنند، در حالی که کوتولههای نوع اصلی و به میزان کمتری از نوع هیپوفیز دارای نسبتهای مشخصه سن تقویمیخود هستند. به کادر بالینی ۱۸-۲ نیز مراجعه کنید. (تکثیر شده با اجازه Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 3rd ed. Thomas, 1966.)
The effect of insulin on growth is discussed in Chapter 24. Diabetic animals fail to grow, and insulin causes growth in hypophysectomized animals. However, the growth is appreciable only when large amounts of carbohydrate and protein are supplied with the insulin.
تأثیر انسولین بر رشد در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حیوانات دیابتی رشد نمیکنند و انسولین باعث رشد در حیوانات هیپوفیسکتومیشده میشود. با این حال، رشد تنها زمانی قابل توجه است که مقادیر زیادی کربوهیدرات و پروتئین همراه با انسولین تامین شود.
Adrenocortical hormones other than androgens exert a permissive action on growth in the sense that adrenalectomized animals fail to grow unless their blood pressure and circulations are maintained by replacement therapy. On the other hand, glucocorticoids are potent inhibitors of growth because of their direct action on cells, and treatment of children with pharmacologic doses of corticosteroids slows or stops growth for as long as the treatment is continued.
هورمونهای قشر آدرنال غیر از آندروژنها بر رشد تأثیر میگذارند به این معنا که حیوانات آدرنالکتومیشده رشد نمیکنند مگر اینکه فشار خون و گردش خون آنها با درمان جایگزین حفظ شود. از سوی دیگر، گلوکوکورتیکوئیدها به دلیل اثر مستقیمشان بر سلولها، مهارکنندههای قوی رشد هستند و درمان کودکان با دوزهای دارویی کورتیکواستروئیدها تا زمانی که درمان ادامه دارد، رشد را کند یا متوقف میکند.
CATCH-UP GROWTH
Following illness or starvation in children, a period of catch-up growth (Figure 18-11) takes place during which the growth rate is greater than normal. The accelerated growth usually continues until the previous growth curve is reached, then slows to normal. The mechanisms that bring about and control catch-up growth are poorly understood.
رشد فراگیر
به دنبال بیماری یا گرسنگی در کودکان، دوره ای از رشد (شکل ۱۸-۱۱) رخ میدهد که در طی آن سرعت رشد بیشتر از حد طبیعی است. رشد شتابان معمولاً تا رسیدن به منحنی رشد قبلی ادامه مییابد، سپس به حالت نرمال کاهش مییابد. مکانیسمهایی که باعث ایجاد و کنترل رشد فراگیر میشوند، به خوبی شناخته نشدهاند.
FIGURE 18-11 Growth curve for a normal boy who had an illness beginning at age 5 and ending at age 7. The shaded area shows the range of normal heights for a given age. The red line shows actual growth of the boy studied. Catch-up growth eventually returned his height to his previous normal growth curve. (Modified with permission from Boersma B, Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997 Oct;18(5):646–۶۶۱.)
شکل ۱۸-۱۱ منحنی رشد برای یک پسر عادی که از سن ۵ سالگی شروع به بیماری کرده و در ۷ سالگی به پایان میرسد. ناحیه سایه دار محدوده قدهای طبیعی را برای یک سن معین نشان میدهد. خط قرمز رشد واقعی پسر مورد مطالعه را نشان میدهد. رشد فراگیر در نهایت قد او را به منحنی رشد طبیعی قبلی خود بازگرداند. (با مجوز Boersma B، Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997 Oct;18(5):646–۶۶۱ اصلاح شده است.)
PITUITARY GONADOTROPINS & PROLACTIN
CHEMISTRY
FSH and LH are each made up of an a and a ẞ subunit. They are glycoproteins, and their carbohydrate residues increase their potency by markedly slowing their metabolism. The half-life of human FSH is about 170 min; the half-life of LH is about 60 min. Loss-of-function mutations in the FSH receptor cause hypogonadism. Gain-of-function mutations cause a spontaneous form of ovarian hyperstimulation syndrome, a condition in which many follicles are stimulated and cytokines are released from the ovary, causing increased vascular permeability and shock.
گنادوتروپینها و پرولاکتین هیپوفیتاری
شیمی
FSH و LH هر کدام از یک زیر واحد a و ẞ تشکیل شده اند. آنها گلیکوپروتئین هستند و بقایای کربوهیدرات آنها با کاهش قابل توجه متابولیسم آنها قدرت آنها را افزایش میدهد. نیمه عمر FSH انسان حدود ۱۷۰ دقیقه است. نیمه عمر LH حدود ۶۰ دقیقه است. جهشهای از دست دادن عملکرد در گیرنده FSH باعث هیپوگنادیسم میشود. جهشهای افزایش عملکرد باعث شکل خود به خودی سندرم تحریک بیش از حد تخمدان میشوند، وضعیتی که در آن بسیاری از فولیکولها تحریک میشوند و سیتوکینها از تخمدان آزاد میشوند و باعث افزایش نفوذپذیری عروق و شوک میشوند.
CLINICAL BOX 18-2
Dwarfism
The accompanying discussion of growth control should suggest several possible etiologies of short stature. It can be due to GHRH deficiency, growth hormone deficiency, or deficient secretion of IGF-I. Isolated growth hormone deficiency is often due to GHRH deficiency, and in these instances, the growth hormone response to GHRH is normal. However, some patients with isolated growth hormone deficiency have abnormalities of their growth hormone secreting cells. In another group of dwarfed children, the plasma growth hormone concentration is normal or elevated, but their growth hormone receptors are unresponsive as a result of loss-of-function mutations. The resulting condition is known as growth hormone insensitivity or Laron dwarfism. Plasma IGF-I is markedly reduced, along with its binding protein. African pygmies have normal plasma growth hormone levels and a modest reduction in the plasma level of growth hormone-binding protein. However, their plasma IGF-I concentration fails to increase at the time of puberty and they experience less growth than nonpygmy controls throughout the prepubertal period.
جعبه بالینی ۱۸-۲
کوتولگی
بحث کنترل رشد باید چندین علت احتمالی کوتاهی قد را نشان دهد. این میتواند به دلیل کمبود GHRH، کمبود هورمون رشد یا کمبود ترشح IGF-I باشد. کمبود ایزوله هورمون رشد اغلب به دلیل کمبود GHRH است و در این موارد، پاسخ هورمون رشد به GHRH طبیعی است. با این حال، برخی از بیماران مبتلا به کمبود جداگانه هورمون رشد، دارای اختلالاتی در سلولهای ترشح کننده هورمون رشد هستند. در گروه دیگری از کودکان کوتوله، غلظت هورمون رشد پلاسما طبیعی یا افزایش یافته است، اما گیرندههای هورمون رشد آنها در نتیجه جهشهای از دست دادن عملکرد، پاسخ نمیدهند. شرایط ایجاد شده به عنوان عدم حساسیت به هورمون رشد یا کوتولگی لارون شناخته میشود. IGF-I پلاسما به طور قابل توجهی کاهش مییابد، همراه با پروتئین اتصال آن. کوتولههای آفریقایی دارای سطوح طبیعی هورمون رشد پلاسما و کاهش متوسطی در سطح پروتئین اتصال دهنده به هورمون رشد پلاسما هستند. با این حال، غلظت IGF-I پلاسما آنها در زمان بلوغ افزایش نمییابد و رشد کمتری نسبت به گروه کنترل غیر پیگمیدر طول دوره قبل از بلوغ تجربه میکنند.
Short stature may also be caused by mechanisms independent of specific defects in the growth hormone axis. It is characteristic of childhood hypothyroidism (cretinism) and occurs in patients with precocious puberty. It is also part of the syndrome of gonadal dysgenesis seen in patients who have an XO chromosomal pattern instead of an XX or XY pattern (see Chapter 22). Various bone and metabolic diseases also cause stunted growth, and in many cases there is no known cause (“constitutional delayed growth”). Chronic abuse and neglect can also cause dwarfism in children, independent of malnutrition. This condition is known as psychosocial dwarfism or the Kaspar Hauser syndrome, named for the patient with the first reported case. Finally, achondroplasia, the most common form of dwarfism in humans, is characterized by short limbs with a normal trunk. It is an autosomal dominant condition caused by a mutation in the gene that codes for fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). This member of the fibroblast growth receptor family is normally expressed in cartilage and the brain.
کوتاهی قد همچنین ممکن است توسط مکانیسمهای مستقل از نقصهای خاص در محور هورمون رشد ایجاد شود. این مشخصه کم کاری تیروئید (کرتینیسم) در دوران کودکی است و در بیماران با بلوغ زودرس رخ میدهد. همچنین بخشی از سندرم دیسژنزی گناد است که در بیمارانی که به جای الگوی XX یا XY دارای الگوی کروموزومیXO هستند مشاهده میشود (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). بیماریهای مختلف استخوان و متابولیک نیز باعث توقف رشد میشوند و در بسیاری از موارد هیچ علت شناختهشدهای وجود ندارد (“تأخیر رشد اساسی”). سوء استفاده و بی توجهی مزمن نیز مستقل از سوءتغذیه میتواند باعث کوتولگی در کودکان شود. این وضعیت به عنوان کوتولگی روانی-اجتماعی یا سندرم کاسپارهاوزر شناخته میشود که به نام بیمار با اولین مورد گزارش شده نامگذاری شده است. در نهایت، آکندروپلازی، شایع ترین شکل کوتولگی در انسان، با اندامهای کوتاه با تنه طبیعی مشخص میشود. این یک وضعیت اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژنی است که گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست ۳ (FGFR3) را کد میکند. این عضو از خانواده گیرندههای رشد فیبروبلاست به طور معمول در غضروف و مغز بیان میشود.
THERAPEUTIC HIGHLIGHTS
The treatment of dwarfism is dictated by its underlying cause. If treatment to replace the relevant hormone is commenced promptly in appropriate childhood cases, almost normal stature can often be attained. Thus, the availability of recombinant forms of growth hormone and IGF-I has greatly improved treatment in cases where these hormones are deficient.
نکات برجسته درمانی
درمان کوتولگی بر اساس علت اصلی آن تعیین میشود. اگر درمان برای جایگزینی هورمون مربوطه به سرعت در موارد مناسب دوران کودکی آغاز شود، اغلب میتوان به قد تقریبا طبیعی دست یافت. بنابراین، در دسترس بودن اشکال نوترکیب هورمون رشد و IGF-I درمان را در مواردی که کمبود این هورمونها وجود دارد، بسیار بهبود بخشیده است.
Human pituitary prolactin has considerable structural similarity to human growth hormone and human chorionic somatomammotropin (hCS). The half-life of prolactin, like that of growth hormone, is about 20 min. Structurally similar prolactins are secreted by the endometrium and by the placenta.
پرولاکتین هیپوفیز انسانی شباهت ساختاری قابل توجهی به هورمون رشد انسانی و سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) دارد. نیمه عمر پرولاکتین، مانند هورمون رشد، حدود ۲۰ دقیقه است. پرولاکتینهای مشابه ساختاری توسط آندومتر و جفت ترشح میشوند.
REGULATION OF PROLACTIN SECRETION
The regulatory factors for prolactin secretion by the pituitary overlap, in part, with those causing secretion of growth hormone, but there are important differences, and some stimuli increase prolactin secretion while decreasing that of growth hormone (and vice versa) (Table 18-4). The normal plasma prolactin concentration is approximately 5 ng/mL in men and 8 ng/mL in women. Secretion is tonically inhibited by the hypothalamus, and section of the pituitary stalk leads to an increase in circulating prolactin. Thus, the effect of the hypothalamic prolactin-inhibiting hormone, dopamine, must normally be greater than the effects of the various hypothalamic peptides with prolactin-releasing activity. In humans, prolactin secretion is increased by exercise, surgical and psychological stresses, and stimulation of the nipple (Table 18-4). The plasma prolactin level rises during sleep, the rise starting after the onset of sleep and persisting throughout the sleep period. Secretion is increased during pregnancy, reaching a peak at the time of parturition. After delivery, the plasma concentration falls to nonpregnant levels in about 8 days. Suckling produces a prompt increase in secretion, but the magnitude of this rise gradually declines after a woman has been nursing for more than 3 months. With prolonged lactation, milk secretion occurs with prolactin levels that are in the normal range.
تنظیم ترشح پرولاکتین
عوامل تنظیم کننده ترشح پرولاکتین توسط هیپوفیز تا حدی با عواملی که باعث ترشح هورمون رشد میشوند همپوشانی دارند، اما تفاوتهای مهمیوجود دارد و برخی از محرکها ترشح پرولاکتین را افزایش میدهند در حالی که ترشح هورمون رشد را کاهش میدهند (و بالعکس) (جدول ۱۸-۴). غلظت طبیعی پرولاکتین پلاسما در مردان تقریباً ۵ نانوگرم در میلی لیتر و در زنان ۸ نانوگرم در میلی لیتر است. ترشح به طور مقوی توسط هیپوتالاموس مهار میشود و بخشی از ساقه هیپوفیز منجر به افزایش پرولاکتین در گردش میشود. بنابراین، اثر هورمون بازدارنده پرولاکتین هیپوتالاموس، دوپامین، معمولاً باید بیشتر از اثرات پپتیدهای مختلف هیپوتالاموس با فعالیت آزادکننده پرولاکتین باشد. در انسان، ترشح پرولاکتین با ورزش، استرسهای جراحی و روانی و تحریک نوک پستان افزایش مییابد (جدول ۱۸-۴). سطح پرولاکتین پلاسما در طول خواب افزایش مییابد، این افزایش پس از شروع خواب شروع میشود و در طول دوره خواب ادامه مییابد. ترشح در دوران بارداری افزایش مییابد و در زمان زایمان به اوج خود میرسد. پس از زایمان، غلظت پلاسما در حدود ۸ روز به سطوح غیرباردار کاهش مییابد. شیر دادن باعث افزایش سریع ترشح میشود، اما میزان این افزایش به تدریج پس از شیردهی یک زن برای بیش از ۳ ماه کاهش مییابد. با شیردهی طولانی مدت، ترشح شیر با سطح پرولاکتین که در محدوده طبیعی است، رخ میدهد.
TABLE 18-4 Comparison of factors affecting the secretion of human prolactin and growth hormone.
D, moderate decrease; D+, marked decrease; I, moderate increase; I+, marked increase; I++, very marked increase; N, no change; TRH, thyrotropin-releasing hormone.
جدول ۱۸-۴ مقایسه عوامل موثر بر ترشح پرولاکتین انسانی و هورمون رشد.
D، کاهش متوسط; D+، کاهش مشخص؛ من، افزایش متوسط؛ I+، افزایش مشخص؛ I++، افزایش بسیار مشخص؛ N، بدون تغییر؛ TRH، هورمون آزاد کننده تیروتروپین.
L-dopa decreases prolactin secretion by increasing the formation of dopamine; bromocriptine and other dopamine agonists inhibit secretion because they stimulate dopamine receptors. Chlorpromazine and related drugs that block dopamine receptors increase prolactin secretion. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) stimulates the secretion of prolactin in addition to TSH, and additional polypeptides with prolactin-releasing activity are present in hypothalamic tissue. Estrogens produce a slowly developing increase in prolactin secretion as a result of a direct action on the lactotropes.
L-dopa ترشح پرولاکتین را با افزایش تشکیل دوپامین کاهش میدهد. بروموکریپتین و سایر آگونیستهای دوپامین ترشح را مهار میکنند زیرا گیرندههای دوپامین را تحریک میکنند. کلرپرومازین و داروهای مرتبط با آن که گیرندههای دوپامین را مسدود میکنند باعث افزایش ترشح پرولاکتین میشوند. هورمون آزاد کننده تیروتروپین (TRH) علاوه بر TSH ترشح پرولاکتین را تحریک میکند و پلی پپتیدهای اضافی با فعالیت آزاد کننده پرولاکتین در بافت هیپوتالاموس وجود دارد. استروژنها در نتیجه اثر مستقیم روی لاکتوتروپها، افزایش تدریجی ترشح پرولاکتین را ایجاد میکنند.
It has now been established that prolactin facilitates the secretion of dopamine in the median eminence. Thus, prolactin acts in the hypothalamus in a negative feedback manner to inhibit its own secretion.
اکنون ثابت شده است که پرولاکتین ترشح دوپامین را در برجستگی متوسط تسهیل میکند. بنابراین، پرولاکتین در هیپوتالاموس به شیوه ای بازخورد منفی عمل میکند تا ترشح خود را مهار کند.
RECEPTORS
The receptors for FSH and LH are G-protein-coupled receptors coupled to adenylyl cyclase through a stimulatory G-protein (G,; see Chapter 2). In addition, each has an extended, glycosylated extracellular domain.
گیرندهها
گیرندههای FSH و LH گیرندههای جفت شده با پروتئین G هستند که از طریق یک پروتئین G محرک به آدنیلیل سیکلاز کوپل شده اند (G,؛ به فصل ۲ مراجعه کنید). علاوه بر این، هر یک دارای یک دامنه خارج سلولی گسترده و گلیکوزیله است.
The human prolactin receptor resembles the growth hormone receptor and is one of the superfamily of receptors that includes the growth hormone receptor and receptors for many cytokines and hematopoietic growth factors (see Chapters 2 and 3). It dimerizes and activates the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) pathway and other intracellular enzyme cascades (Figure 18-4).
گیرنده پرولاکتین انسانی شبیه گیرنده هورمون رشد است و یکی از خانواده فوقالعاده گیرندههایی است که گیرندههای هورمون رشد و گیرندههای بسیاری از سیتوکینها و فاکتورهای رشد خونساز را شامل میشود (به فصلهای ۲ و ۳ مراجعه کنید). مبدلهای ژانوس کیناز/سیگنال و فعالکنندههای مسیر رونویسی (JAK-STAT) و دیگر آبشارهای آنزیمیداخل سلولی را دیمر میکند و فعال میکند (شکل ۱۸-۴).
ACTIONS OF FSH, LH, & PROLACTIN
The testes and ovaries become atrophic when the pituitary is removed or destroyed. The related actions of prolactin and the gonadotropins FSH and LH, as well as those of the gonadotropin secreted by the placenta, are described in detail in Chapters 22 and 23. In brief, FSH helps maintain the spermatogenic epithelium by stimulating Sertoli cells in the male and is responsible for the early growth of ovarian follicles in the female. LH is tropic for the Leydig cells and, in females, is responsible for the final maturation of the ovarian follicles and estrogen secretion from them. It is also responsible for ovulation, the initial formation of the corpus luteum, and secretion of progesterone.
اعمال FSH، LH و پرولاکتین
بیضهها و تخمدانها با برداشتن یا تخریب هیپوفیز آتروفیک میشوند. اعمال مربوط به پرولاکتین و گنادوتروپینهای FSH و LH، و همچنین فعالیتهای گنادوتروپین ترشح شده از جفت، به تفصیل در فصلهای ۲۲ و ۲۳ توضیح داده شده است. LH برای سلولهای لیدیگ استوایی است و در مادهها مسئول بلوغ نهایی فولیکولهای تخمدان و ترشح استروژن از آنها است. همچنین مسئول تخمک گذاری، تشکیل اولیه جسم زرد و ترشح پروژسترون است.
Prolactin causes milk secretion from the breast after estrogen and progesterone priming. Its effect on the breast involves increasing messenger RNA (mRNA) levels and subsequent production of casein and lactalbumin. However, the action of the hormone is not exerted on the cell nucleus and is prevented by inhibitors of microtubules. Prolactin also inhibits the effects of gonadotropins, possibly by an action at the level of the ovary. It thereby prevents ovulation in lactating women. The function of prolactin in normal males is unsettled, but excess prolactin secreted by tumors causes erectile dysfunction.
پرولاکتین پس از پرایمینگ استروژن و پروژسترون باعث ترشح شیر از پستان میشود. اثر آن بر روی پستان شامل افزایش سطوح RNA پیام رسان (mRNA) و تولید متعاقب آن کازئین و لاکتالبومین است. با این حال، عمل هورمون بر روی هسته سلول اعمال نمیشود و توسط مهار کنندههای میکروتوبولها جلوگیری میشود. پرولاکتین همچنین اثرات گنادوتروپینها را احتمالاً با یک عمل در سطح تخمدان مهار میکند. در نتیجه از تخمک گذاری در زنان شیرده جلوگیری میکند. عملکرد پرولاکتین در مردان عادی نابسامان است، اما پرولاکتین اضافی ترشح شده توسط تومورها باعث اختلال نعوظ میشود.
EFFECTS OF PITUITARY INSUFFICIENCY
CHANGES IN OTHER ENDOCRINE GLANDS
The widespread changes that develop when the pituitary is removed surgically or destroyed by disease in humans or animals are predictable in terms of the known hormonal functions of the gland. In hypopituitarism, the adrenal cortex atrophies and the secretion of adrenal glucocorticoids and sex hormones falls to low levels. Stress-induced increases in aldosterone secretion are absent, but basal aldosterone secretion and increases induced by salt depletion are normal, at least for some time. Since no mineralocorticoid deficiency is present, salt loss and hypovolemic shock do not develop, but the inability to increase glucocorticoid secretion makes patients with pituitary insufficiency sensitive to stress. The development of salt loss in long-standing hypopituitarism is discussed in Chapter 20. Growth is inhibited (see Clinical Box 18-2). Thyroid function is depressed to low levels, and cold is tolerated poorly. The gonads atrophy, sexual cycles stop, and some of the secondary sex characteristics disappear.
اثرات نارسایی هیپوفیز
تغییرات در سایر غدد درون ریز
تغییرات گسترده ای که هنگام برداشتن هیپوفیز با عمل جراحی یا از بین رفتن بیماری در انسان یا حیوان ایجاد میشود، از نظر عملکردهای هورمونی شناخته شده غده قابل پیش بینی است. در هیپوفیز، قشر آدرنال آتروفی میشود و ترشح گلوکوکورتیکوئیدها و هورمونهای جنسی آدرنال به سطوح پایین میرسد. افزایش ترشح آلدوسترون ناشی از استرس وجود ندارد، اما ترشح پایه آلدوسترون و افزایش ناشی از کاهش نمک حداقل برای مدتی طبیعی است. از آنجایی که کمبود مینرالوکورتیکوئید وجود ندارد، از دست دادن نمک و شوک هیپوولمیک ایجاد نمیشود، اما عدم توانایی در افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید، بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز را به استرس حساس میکند. توسعه از دست دادن نمک در هیپوفیز طولانی مدت در فصل ۲۰ مورد بحث قرار گرفته است. رشد مهار میشود (به کادر بالینی ۱۸-۲ مراجعه کنید). عملکرد تیروئید تا سطوح پایین افسرده میشود و سرما به خوبی تحمل میشود. غدد جنسی آتروفی میشوند، چرخههای جنسی متوقف میشوند و برخی از ویژگیهای جنسی ثانویه ناپدید میشوند.
INSULIN SENSITIVITY
Hypophysectomized animals have a tendency to become hypoglycemic, especially when fasted. Hypophysectomy ameliorates diabetes mellitus (see Chapter 24) and markedly increases the hypoglycemic effect of insulin. This is due in part to the deficiency of adrenocortical hormones, but hypophysectomized animals are more sensitive to insulin than adrenalectomized animals because they also lack the anti-insulin effect of growth hormone.
حساسیت به انسولین
حیوانات هیپوفیزکتومیشده تمایل به هیپوگلیسمیدارند، به ویژه هنگامیکه روزه میگیرند. هیپوفیزکتومیدیابت شیرین را بهبود میبخشد (به فصل ۲۴ مراجعه کنید) و به طور قابل توجهی اثر هیپوگلیسمیانسولین را افزایش میدهد. این تا حدی به دلیل کمبود هورمونهای قشر آدرنال است، اما حیوانات هیپوفیزیکتومیشده نسبت به حیوانات آدرنالکتومیشده به انسولین حساس تر هستند، زیرا آنها همچنین فاقد اثر ضد انسولین هورمون رشد هستند.
WATER METABOLISM
Although selective destruction of the supraoptic-posterior pituitary causes diabetes insipidus (see Chapter 17), removal of both the anterior and posterior pituitary usually causes no more than a transient polyuria. In the past, there was speculation that the anterior pituitary secreted a “diuretic hormone,” but the amelioration of the diabetes insipidus is actually explained by a decrease in the osmotic load presented for excretion. Osmotically active particles hold water in the renal tubules (see Chapter 38). Because of the ACTH deficiency, the rate of protein catabolism is decreased in hypophysectomized animals. Because of the TSH deficiency, the metabolic rate is low. Consequently, fewer osmotically active products of catabolism are filtered and urine volume declines, even in the absence of vasopressin. Growth hormone deficiency contributes to the depression of the glomerular filtration rate in hypophysectomized animals, and growth hormone increases the glomerular filtration rate and renal plasma flow in humans. Finally, because of the glucocorticoid deficiency, there is the same defective excretion of a water load that is seen in adrenalectomized animals. The “diuretic” activity of the anterior pituitary can thus be explained in terms of the actions of ACTH, TSH, and growth hormone.
متابولیسم آب
اگرچه تخریب انتخابی هیپوفیز فوقاپتیک-خلفی باعث دیابت بی مزه میشود (به فصل ۱۷ مراجعه کنید)، برداشتن هیپوفیز قدامیو خلفی معمولاً بیش از یک پلی اوری گذرا ایجاد نمیکند. در گذشته، گمانه زنیهایی وجود داشت که هیپوفیز قدامییک “هورمون ادرارآور” ترشح میکند، اما بهبود دیابت بی مزه در واقع با کاهش بار اسمزی ارائه شده برای دفع توضیح داده میشود. ذرات فعال اسمزی آب را در لولههای کلیوی نگه میدارند (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). به دلیل کمبود ACTH، سرعت کاتابولیسم پروتئین در حیوانات هیپوفیزکتومیکاهش مییابد. به دلیل کمبود TSH، میزان متابولیسم پایین است. در نتیجه، محصولات کمتر فعال اسمزی کاتابولیسم فیلتر میشوند و حجم ادرار کاهش مییابد، حتی در غیاب وازوپرسین. کمبود هورمون رشد به کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی در حیوانات هیپوفیسکتومیکمک میکند و هورمون رشد سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان پلاسمای کلیوی را در انسان افزایش میدهد. در نهایت، به دلیل کمبود گلوکوکورتیکوئید، همان دفع معیوب بار آبی وجود دارد که در حیوانات آدرنالکتومیدیده میشود. بنابراین، فعالیت “ادرار آور” هیپوفیز قدامیرا میتوان بر اساس اعمال ACTH، TSH و هورمون رشد توضیح داد.
OTHER DEFECTS
When growth hormone deficiency develops in adulthood, it is usually accompanied by deficiencies in other anterior pituitary hormones. The deficiency of ACTH and other pituitary hormones with MSH activity may be responsible for the pallor of the skin in patients with hypopituitarism. There may be some loss of protein in adults, but wasting is not a feature of hypopituitarism in humans, and most patients with pituitary insufficiency are well nourished.
سایر عیوب
هنگامیکه کمبود هورمون رشد در بزرگسالی ایجاد میشود، معمولاً با کمبود سایر هورمونهای هیپوفیز قدامیهمراه است. کمبود ACTH و سایر هورمونهای هیپوفیز با فعالیت MSH ممکن است مسئول رنگ پریدگی پوست در بیماران مبتلا به هیپوفیز باشد. ممکن است مقداری از دست دادن پروتئین در بزرگسالان وجود داشته باشد، اما هدر رفتن از ویژگیهای هیپوفیز در انسان نیست و اکثر بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز به خوبی تغذیه میشوند.
CAUSES OF PITUITARY INSUFFICIENCY IN HUMANS
Tumors of the anterior pituitary cause pituitary insufficiency. Suprasellar cysts, remnants of Rathke pouch that enlarge and compress the pituitary, are another cause of hypopituitarism. In women who have an episode of shock due to postpartum hemorrhage, the pituitary may become infarcted, with the subsequent development of postpartum necrosis (Sheehan syndrome). The blood supply to the anterior lobe is vulnerable because it descends on the pituitary stalk through the rigid diaphragma sellae, and during pregnancy the pituitary is enlarged. Pituitary infarction is usually extremely rare in men.
علل نارسایی هیپوفیز در انسان
تومورهای هیپوفیز قدامیباعث نارسایی هیپوفیز میشوند. کیستهای سوپراسلار، بقایای کیسه Rathke که غده هیپوفیز را بزرگ و فشرده میکند، یکی دیگر از دلایل کم کاری هیپوفیز است. در زنانی که یک دوره شوک به دلیل خونریزی پس از زایمان دارند، هیپوفیز ممکن است دچار انفارکتوس شود و متعاقباً نکروز پس از زایمان (سندرم شیهان) ایجاد شود. خون رسانی به لوب قدامیآسیب پذیر است زیرا از طریق دیافراگم سفت روی ساقه هیپوفیز فرود میآید و در دوران بارداری هیپوفیز بزرگ میشود. انفارکتوس هیپوفیز معمولا در مردان بسیار نادر است.
CHAPTER SUMMARY
■ The pituitary gland consists of two functional sections in humans: the anterior lobe, which secretes mainly tropic hormones; and the posterior lobe, which contains nerve endings that project from the hypothalamus and release oxytocin and vasopressin. The anterior lobe receives almost all of its blood supply from the portal hypophysial vessels that carry regulatory factors released by the hypothalamus.
خلاصه فصل
■ غده هیپوفیز در انسان از دو بخش کاربردی تشکیل شده است: لوب قدامیکه عمدتاً هورمونهای استوایی ترشح میکند. و لوب خلفی، که شامل انتهای عصبی است که از هیپوتالاموس بیرون میزند و اکسی توسین و وازوپرسین را آزاد میکند. لوب قدامیتقریباً تمام خون خود را از عروق هیپوفیزیال پورتال دریافت میکند که حامل عوامل تنظیم کننده آزاد شده توسط هیپوتالاموس هستند.
■ The pituitary plays a critical role in regulating the function of downstream glands, and also exerts independent endocrine actions on a wide variety of peripheral organs and tissues. Cell types in the anterior lobe include somatotropes (growth hormone), lactotropes (prolactin), corticotropes (ACTH), thyrotropes (TSH), and gonadotropes (FSH, LH), which release the hormones listed in parentheses. The relative proportions of each cell type vary depending on needs at different life stages.
■ هیپوفیز نقش مهمیدر تنظیم عملکرد غدد پایین دست ایفا میکند و همچنین فعالیتهای مستقل غدد درون ریز را بر روی طیف گسترده ای از اندامها و بافتهای محیطی اعمال میکند. انواع سلولی در لوب قدامیشامل سوماتوتروپها (هورمون رشد)، لاکتوتروپها (پرولاکتین)، کورتیکوتروپها (ACTH)، تیروتروپها (TSH) و گنادوتروپها (FSH, LH) هستند که هورمونهای ذکر شده در پرانتز را آزاد میکنند. نسبت نسبی هر نوع سلول بسته به نیاز در مراحل مختلف زندگی متفاوت است.
■ Corticotropes of the anterior lobe synthesize proopiomelanocortin, which is the precursor of ACTH, endorphins, and melanotropins. ACTH is a primary regulator of skin pigmentation in mammals.
■ کورتیکوتروپهای لوب قدامیپروپیوملانوکورتین را که پیش ساز ACTH، اندورفینها و ملانوتروپینها است، سنتز میکنند. ACTH یک تنظیم کننده اولیه رنگدانه پوست در پستانداران است.
■ Growth hormone is synthesized by somatotropes. It is secreted in an episodic manner in response to hypothalamic factors, and secretion is subject to feedback inhibition. A portion of the circulating pool is protein-bound.
■ هورمون رشد توسط somatotropes سنتز میشود. در پاسخ به عوامل هیپوتالاموسی به صورت اپیزودیک ترشح میشود و ترشح در معرض مهار بازخورد است. بخشی از استخر در گردش به پروتئین متصل است.
■ Growth hormone activates growth and influences protein, carbohydrate, and fat metabolism to react to stressful conditions. Many, but not all, of the peripheral actions of growth hormone can be attributed to its ability to stimulate production of IGF-I.
■ هورمون رشد رشد را فعال میکند و بر متابولیسم پروتئین، کربوهیدرات و چربی برای واکنش به شرایط استرس زا تأثیر میگذارد. بسیاری از فعالیتهای محیطی هورمون رشد، اما نه همه آنها را میتوان به توانایی آن در تحریک تولید IGF-I نسبت داد.
■ Growth reflects a complex interplay of growth hormone, IGF-I, and many other hormones as well as extrinsic influences and genetic factors. The consequences of overproduction or underproduction of such influences depends on whether this occurs before or after puberty. Deficiencies in components of the growth hormone pathway in childhood lead to dwarfism; overproduction results in gigantism, acromegaly, or both.
■ رشد منعکس کننده یک تعامل پیچیده از هورمون رشد، IGF-I، و بسیاری از هورمونهای دیگر و همچنین تأثیرات بیرونی و عوامل ژنتیکی است. عواقب تولید بیش از حد یا تولید ناکافی چنین تأثیراتی بستگی به این دارد که آیا این قبل یا بعد از بلوغ اتفاق میافتد. کمبود اجزای مسیر هورمون رشد در دوران کودکی منجر به کوتولگی میشود. تولید بیش از حد منجر به غولپیکر، آکرومگالی یا هر دو میشود.
■ The pituitary also supplies hormones that regulate reproductive tissues and lactation—FSH, LH, and prolactin. Prolactin, in particular, is regulated by many of the factors that also regulate growth hormone secretion, although specific regulators may have opposing effects.
■ هیپوفیز همچنین هورمونهایی را تامین میکند که بافتهای تولید مثل و شیردهی را تنظیم میکنند – FSH، LH و پرولاکتین. به طور خاص، پرولاکتین توسط بسیاری از عواملی که ترشح هورمون رشد را نیز تنظیم میکنند، تنظیم میشود، اگرچه تنظیم کنندههای خاص ممکن است اثرات متضادی داشته باشند.
■ Pituitary insufficiency is accompanied by atrophy of the adrenal cortex, sensitivity to stress, growth inhibition, depressed thyroid function, hypoglycemia, pallor, and atrophy of the gonads. Pituitary insufficiency may be caused by tumors or, in women, by infarction following shock due to postpartum hemorrhage.
■ نارسایی هیپوفیز با آتروفی قشر آدرنال، حساسیت به استرس، مهار رشد، کاهش عملکرد تیروئید، هیپوگلیسمی، رنگ پریدگی و آتروفی غدد جنسی همراه است. نارسایی هیپوفیز ممکن است در اثر تومورها یا در زنان ناشی از انفارکتوس بدنبال شوک ناشی از خونریزی پس از زایمان باشد.
MULTIPLE-CHOICE QUESTIONS
For all questions, select the single best answer unless otherwise directed.
۱. A neuroscientist is studying communication between the hypothalamus and pituitary in a rat model. She interrupts blood flow through the median eminence and then measures circulating levels of pituitary hormones following appropriate physiologic stimulation. Secretion of which of the following hormones will be unaffected by the experimental manipulation?
A. Growth hormone
B. Prolactin
C. TSH
D. FSH
E. Vasopressin
سوالات چند گزینه ای
برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.
۱. یک عصب شناس در حال مطالعه ارتباط بین هیپوتالاموس و هیپوفیز در مدل موش است. او جریان خون را از طریق برجستگی میانی قطع میکند و سپس سطوح هورمونهای هیپوفیز در گردش را به دنبال تحریک فیزیولوژیکی مناسب اندازهگیری میکند. ترشح کدام یک از هورمونهای زیر تحت تاثیر دستکاری آزمایشی قرار نمیگیرد؟
الف- هورمون رشد
ب. پرولاکتین
ج. TSH
د. FSH
ی. وازوپرسین
۲. Loss of which of the following pituitary hormones might be expected to increase responses to painful stimuli
A. a-Melanocyte-stimulating hormone (a-MSH)
B. B-MSH
C. ACTH
D. Growth hormone
E. B-Endorphin
۲. انتظار میرود از دست دادن کدام یک از هورمونهای هیپوفیز زیر پاسخ به محرکهای دردناک را افزایش دهد.
الف. هورمون محرک ملانوسیت (a-MSH)
ب. B-MSH
ج. ACTH
د. هورمون رشد
ی. B-Endorphin
۳. A 20-year-old African American woman is evaluated for evaluation of patches of skin on her face and hands that have lost pigmentation over a period of weeks. She is otherwise healthy. Blood tests reveal the presence of autoantibodies to melanocytes. The most likely diagnosis is
A. albinism.
B. piebaldism.
C. primary adrenal insufficiency.
D. vitiligo.
E. hypopituitarism.
۳. یک زن ۲۰ ساله آفریقایی آمریکایی برای ارزیابی لکههای پوستی روی صورت و دستهایش که رنگدانههای خود را در طی چند هفته از دست داده اند، مورد ارزیابی قرار میگیرد. او در غیر این صورت سالم است. آزمایش خون وجود اتوآنتی بادی در برابر ملانوسیتها را نشان میدهد. محتمل ترین تشخیص این است
الف. آلبینیسم.
ب. پیبالدیسم.
ج. نارسایی اولیه آدرنال.
د. ویتیلیگو.
ی. هیپوفیز.
۴. A scientist finds that infusion of growth hormone into the median eminence of the hypothalamus in experimental animals inhibits the secretion of growth hormone and concludes that this proves that growth hormone feeds back to inhibit GHRH secretion. Do you accept this conclusion?
A. No, because growth hormone does not cross the blood-brain barrier.
B. No, because the infused growth hormone could be stimulating dopaminesecretion.
C. No, because substances placed in the median eminence could be transported to the anterior pituitary.
D. Yes, because systemically administered growth hormone inhibits growth hormone secretion.
E. Yes, because growth hormone binds GHRH, inactivating it.
۴. یک دانشمند دریافت که تزریق هورمون رشد به برجستگی میانه هیپوتالاموس در حیوانات آزمایشگاهی باعث مهار ترشح هورمون رشد میشود و نتیجه میگیرد که این ثابت میکند که هورمون رشد برای مهار ترشح GHRH بازخورد میکند. آیا این نتیجه گیری را قبول دارید؟
الف. خیر، زیرا هورمون رشد از سد خونی مغزی عبور نمیکند.
ب. خیر، زیرا هورمون رشد تزریق شده میتواند ترشح دوپامین را تحریک کند.
ج.خیر، زیرا موادی که در برجستگی میانی قرار میگیرند میتوانند به هیپوفیز قدامیمنتقل شوند.
د. بله، زیرا هورمون رشد به صورت سیستمیک، ترشح هورمون رشد را مهار میکند.
ی. بله، زیرا هورمون رشد به GHRH متصل میشود و آن را غیرفعال میکند.
۵. The growth hormone receptor
A. activates G,.
B. requires dimerization to exert its effects.
C. must be internalized to exert its effects.
D. resembles the IGF-I receptor.
E. resembles the ACTH receptor.
۵. گیرنده هورمون رشد
الف. G را فعال میکند.
ب. برای اعمال اثرات خود نیاز به دیمریزاسیون دارد.
ج. باید درونی شود تا اثرات خود را اعمال کند.
د. شبیه گیرنده IGF-I است.
ی. شبیه گیرنده ACTH است.
۶. A 7-year-old boy is evaluated for short stature. His average circulating growth hormone level is within the normal range for his age, but levels of IGF-I are reduced. His growth failure is most likely due to a defect in
A. GHRH release from the hypothalamus.
B. GHRH receptors.
C. androgen synthesis.
D. estrogen synthesis.
E. growth hormone receptors.
۶. یک پسر ۷ ساله از نظر قد کوتاه ارزیابی میشود. میانگین سطح هورمون رشد در گردش او در محدوده طبیعی برای سن او است، اما سطح IGF-I کاهش مییابد. شکست رشد او به احتمال زیاد به دلیل نقص است
الف. آزاد شدن GHRH از هیپوتالاموس.
ب. گیرندههای GHRH.
ج. سنتز آندروژن.
د. سنتز استروژن.
ی. گیرندههای هورمون رشد.
۷. A young woman in the first trimester of her first pregnancy comes to the emergency room complaining of lower abdominal pain, nausea, and vomiting that have been resistant to treatment. An ultrasound scan reveals bilateral enlarged ovaries containing multiple cysts and free fluid in the pelvis and abdomen. Her symptoms worsen over time and progress to hemoconcentration and ascites before spontaneously resolving at 18 weeks of gestation. She reports that her mother had developed similar symptoms with each of her own pregnancies. DNA sequencing would be expected to reveal which of the following:
A. A loss of function mutation in FSH
B. A loss of function mutation in LH
C. A gain of function mutation in the FSH receptor
D. A gain of function mutation in the LH receptor
E. A loss of function mutation in gonadotropin-releasing hormone
۷. زن جوانی در سه ماهه اول بارداری خود به اورژانس مراجعه میکند که از درد زیر شکم، تهوع و استفراغ مقاوم به درمان شکایت دارد. اسکن اولتراسوند تخمدانهای بزرگ شده دو طرفه حاوی کیستهای متعدد و مایع آزاد در لگن و شکم را نشان میدهد. علائم او با گذشت زمان بدتر میشود و قبل از اینکه خود به خود در هفته ۱۸ بارداری برطرف شود، به سمت غلظت خون و آسیت پیش میرود. او گزارش میدهد که مادرش علائم مشابهی با هر یک از حاملگیهای خودش داشته است. انتظار میرود توالی DNA نشان دهد که کدام یک از موارد زیر است:
الف. از دست دادن جهش عملکرد در FSH
ب. از دست دادن جهش عملکرد در LH
ج. افزایش جهش عملکرد در گیرنده FSH
د. افزایش جهش عملکرد در گیرنده LH
ی. از دست دادن جهش عملکرد در هورمون آزاد کننده گنادوتروپین
۸. During childbirth, a woman suffers a serious hemorrhage and goes into shock. After she recovers, she displays symptoms of hypopituitarism. Which of the following will not be expected in this patient?
A. Cachexia
B. Infertility
C. Pallor
D. Low basal metabolic rate
E. Intolerance to stress
۸. در هنگام زایمان، یک زن دچار خونریزی شدید میشود و دچار شوک میشود. پس از بهبودی، او علائم هیپوفیز را نشان میدهد. کدام یک از موارد زیر در این بیمار انتظار نمیرود؟
الف. کاشکسی
ب. ناباروری
ج. رنگ پریدگی
د. نرخ متابولیسم پایه پایین
ی. عدم تحمل استرس
اهداف
پس از مطالعه این فصل، شما باید بتوانید:
◾ساختار غده هیپوفیز و نحوه ارتباط آن با عملکرد آن را شرح دهید.
◾انواع سلولهای موجود در هیپوفیز قدامیرا تعریف کنید و درک کنید که چگونه تعداد آنها در پاسخ به نیازهای فیزیولوژیکی کنترل میشود.
◾عملکرد هورمونهای مشتقشده از پروپیوملانوکورتین در انسان و چگونگی نقش آنها در تنظیم رنگدانهها در انسان، سایر پستانداران و مهرهداران پایینتر را بدانید.
◾اثرات هورمون رشد در رشد و عملکرد متابولیک را تعریف کنید و اینکه چگونه فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I) ممکن است برخی از اعمال آن را در محیط اطراف واسطه کند.
◾محرکهای تنظیم کننده ترشح هورمون رشد را فهرست کنید و مکانیسمهای زیربنایی آنها را تعریف کنید.
◾ارتباط ترشح هیپوفیز گنادوتروپینها و پرولاکتین و نحوه تنظیم آنها را درک کنید.
◾اساس شرایطی که عملکرد هیپوفیز و ترشح و عملکرد هورمون رشد غیرطبیعی است و نحوه درمان آنها را بدانید.
مقدمه
غده هیپوفیز (pituitary gland) یا هیپوفیز (hypophysis) در حفرهای از استخوان اسفنوئید (pocket of the sphenoid bone) در کف مغز قرار دارد. این غده، مرکز هماهنگ کننده و کنترل کنندهٔ بسیاری از غدد درون ریز پایین دست (downstream endocrine glands) است که برخی از آنها در فصلهای بعدی مورد بحث قرار میگیرند. از بسیاری جهات، میتوان آن را متشکل از حداقل دو (و در برخی گونهها، سه) اندام درون ریز (endocrine organs) مجزا دانست که حاوی مقدار زیادی از مواد فعال هورمونی است. هیپوفیز قدامی هورمون محرک تیروئید (TSH، تیروتروپین: thyroid-stimulating hormone: thyrotropin)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH: adrenocorticotropic hormone)، هورمون لوتئینه کننده (LH: luteinizing hormone)، هورمون محرک فولیکول (FSH: follicle-stimulating hormone)، پرولاکتین (prolactin) و هورمون رشد (growth hormone) ترشح میکند (شکل ۱۷-۹ را ببینید)، و تقریباً تمام خون خود را از رگهای پورتال هیپوفیزی (portal hypophysial vessels) دریافت میکند این رگها در ابتدا از برجستگی میانی (median eminence)، یعنی ساختاری درست زیر هیپوتالاموس عبور میکنند. این آرایش عروقی سلولهای هیپوفیز قدامی را به گونه ای قرار میدهد که به عوامل تنظیمیآزاد شده از هیپوتالاموس به طور موثر پاسخ دهند. از بین هورمونهای ذکر شده، پرولاکتین روی پستان اثر میگذارد. پنج مورد باقی مانده، حداقل تا حدی، هورمونهای تروپیک هستند. یعنی ترشح مواد فعال هورمونی توسط سایر غدد درون ریز یا در مورد هورمون رشد، کبد و سایر بافتها را تحریک میکنند (به زیر مراجعه کنید). هورمونهای تروپیک برای برخی از غدد درون ریز در فصل مربوط به آن غده مورد بحث قرار گرفته است: TSH در فصل ۱۹ و ACTH در فصل ۲۰. با این حال، گنادوتروپینهای FSH و LH، همراه با پرولاکتین، در همین فصل پوشش داده شده اند.
هیپوفیز خلفی در پستانداران عمدتاً از اعصابی تشکیل شده است که جسم سلولی آنها در هیپوتالاموس است و اکسی توسین و وازوپرسین را در انتهای این نورونها ذخیره میکند تا در جریان خون آزاد شود. ترشح این هورمونها، و همچنین بحث در مورد نقش کلی هیپوتالاموس و برجستگی میانی در تنظیم هیپوفیز قدامی و خلفی، در فصل ۱۷ پوشش داده شد. در برخی گونهها، لوب میانی هیپوفیز به خوبی توسعه یافته است، در حالی که در انسان ابتدایی است. با این وجود، لوب میانی، و همچنین هیپوفیز قدامی، حاوی مشتقات فعال هورمونی مولکول پروپیوملانوکورتین (POMC) است که رنگدانههای پوست را تنظیم میکند (به زیر مراجعه کنید). برای جلوگیری از افزونگی، این فصل عمدتاً بر روی هورمون رشد و نقش آن در رشد و تسهیل فعالیت هورمونهای دیگر، همراه با تعدادی از ملاحظات کلی در مورد هیپوفیز تمرکز میکند. هورمونهای محرک ملانوسیت (MSHs) لوب میانی هیپوفیز، α-MSH و β-MSH نیز مورد بررسی قرار خواهند گرفت.
مرفولوژی
آناتومی ماکروسکوپی
آناتومیغده هیپوفیز در شکل ۱۸-۱ خلاصه شده و در فصل ۱۷ به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است. هیپوفیز خلفی عمدتاً از انتهای آکسونهای هستههای فوق اپتیک و پارا بطنی هیپوتالاموس تشکیل شده است و در ابتدا به عنوان امتداد این ساختار بوجود میآید. از سوی دیگر، هیپوفیز قدامیحاوی سلولهای غدد درون ریز است که هورمونهای مشخصه آن را ذخیره میکنند و از نظر جنینشناسی بهعنوان مهاجرت حلق (کیسه راتکه) ایجاد میشوند. در گونههایی که به خوبی رشد کرده اند، لوب میانی در جنین از نیمه پشتی کیسه راتکه تشکیل میشود، اما در بالغ به لوب خلفی نزدیک است. با بقایای حفره در کیسه راتکه، شکاف باقیمانده، از لوب قدامیجدا میشود.
شکل ۱۸-۱ طرح کلی شکل گیری هیپوفیز (سمت چپ) و بخشهای مختلف اندام در بزرگسالان (راست).
بافت شناسی
در لوب خلفی، انتهای آکسونهای سوپراپتیک و پارابطنی در ارتباط نزدیک با رگهای خونی مشاهده میشود. هیپوسیتها، سلولهای ستارهای که آستروسیتهای اصلاح شده هستند نیز وجود دارند.
همانطور که در بالا ذکر شد، لوب میانی در انسان و چند گونه پستاندار دیگر ابتدایی است. در این گونهها، بیشتر سلولهای آن در لوب قدامیگنجانده شده است. در امتداد شکاف باقیمانده، فولیکولهای کوچک تیروئید مانند وجود دارند که برخی از آنها حاوی کمیکلوئید هستند (به فصل ۱۹ مراجعه کنید). عملکرد کلوئید، در صورت وجود، ناشناخته است.
هیپوفیز قدامیاز تارهای سلولی به هم پیوسته و شبکه گسترده ای از مویرگهای سینوسی تشکیل شده است. اندوتلیوم مویرگها مانند سایر اندامهای غدد درون ریز دارای فنس است. سلولها حاوی گرانولهای هورمون ذخیره شده هستند که توسط اگزوسیتوز از سلولها خارج میشوند. سپس ترکیبات آنها وارد مویرگها میشوند تا به بافتهای هدف منتقل شوند.
انواع سلول در هیپوفیز قدامی
پنج نوع سلول ترشحی در هیپوفیز قدامیتوسط ایمونوسیتوشیمیو میکروسکوپ الکترونی شناسایی شده است. انواع سلولها سوماتوتروپها هستند که هورمون رشد ترشح میکنند. لاکتوتروپها (همچنین به نام ماموتروپها) که پرولاکتین ترشح میکنند. کورتیکوتروپها که ACTH ترشح میکنند. تیروتروپها که TSH ترشح میکنند. و گنادوتروپها که FSH و LH ترشح میکنند. ویژگیهای این سلولها در جدول ۱۸-۱ خلاصه شده است. برخی از سلولها ممکن است حاوی دو یا چند هورمون باشند. همچنین قابل توجه است که سه هورمون گلیکوپروتئین هیپوفیز، FSH، LH، و TSH، در حالی که از دو زیر واحد تشکیل شده اند، همه یک زیر واحد α مشترک دارند که محصول یک ژن واحد است و ترکیب اسید آمینه یکسانی در هر هورمون دارد. اگرچه بقایای کربوهیدرات آنها متفاوت است. زیر واحد α باید با یک زیرواحد β مشخصه هر هورمون برای حداکثر فعالیت فیزیولوژیکی ترکیب شود. زیرواحدهای β، که توسط ژنهای جداگانه تولید میشوند و در ساختار متفاوت هستند، ویژگی هورمونی را ایجاد میکنند (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). زیر واحدهای α به طور قابل ملاحظه ای قابل تعویض هستند و میتوان مولکولهای ترکیبی ایجاد کرد. علاوه بر این، گنادوتروپین جفتی گنادوتروپین انسانی گلیکوپروتئین جفتی (hCG) دارای زیر واحدهای α و β است (به فصل ۲۲ مراجعه کنید).
جدول ۱۸-۱ سلولهای ترشح کننده هورمون غده هیپوفیز قدامیانسان.
هیپوفیز قدامیهمچنین حاوی سلولهای فولیکولوستلیتی است که فرآیندهایی را بین سلولهای ترشحی دانهدار ارسال میکنند. این سلولها فاکتورهای پاراکرینی تولید میکنند که رشد و عملکرد سلولهای ترشحی را که در بالا توضیح داده شد، تنظیم میکنند. در واقع، هیپوفیز قدامیمیتواند نسبت نسبی انواع سلولهای ترشحی را تنظیم کند تا نیازهای متفاوتی برای هورمونهای مختلف در مراحل مختلف زندگی برآورده کند. این انعطاف پذیری اخیراً به وجود تعداد کمیاز سلولهای بنیادی پرتوان که در غده بالغ باقی میمانند، نسبت داده شده است.
پروپیوملانوکورتین و مشتقات
بیوسنتز
سلولهای لوب میانی، در صورت وجود، و کورتیکوتروپهای لوب قدامی، هر دو پروتئین پیش ساز بزرگی را سنتز میکنند که برای تشکیل خانواده ای از هورمونها شکافته میشود. پس از حذف پپتید سیگنال، این پروهورمون به نام پروپیوملانوکورتین (POMC) شناخته میشود. این مولکول همچنین در هیپوتالاموس، ریهها، دستگاه گوارش و جفت سنتز میشود. ساختار POMC و همچنین مشتقات آن در شکل ۱۸-۲ نشان داده شده است. در کورتیکوتروپها به ACTH و β-لیپوتروپین (LPH) به اضافه مقدار کمیبتا اندورفین هیدرولیز میشود و این مواد ترشح میشوند. در سلولهای لوب میانی، POMC به پپتید لوب میانی شبه کورتیکوتروپین (CLIP)، γ-LPH و مقادیر قابلتوجهی از β-اندورفین هیدرولیز میشود. در صورت وجود، عملکرد CLIP و γ-LPH ناشناخته است، در حالی که β-اندورفین یک پپتید اپیوئیدی است (به فصل ۷ مراجعه کنید) که دارای پنج باقی مانده اسید آمینه مت-انکفالین در انتهای ترمینال آمینه خود است. ملانوتروپین های α- و β-MSH نیز تشکیل میشوند. با این حال، لوب میانی در انسان ابتدایی است و به نظر میرسد که هیچ یک از α-MSH و β-MSH در بزرگسالان ترشح نمیشوند. با این حال، در برخی از گونهها، ملانوتروپینها عملکردهای فیزیولوژیکی مهمیدارند، همانطور که در زیر مورد بحث قرار میگیرد.
شکل ۱۸-۲ نمایش شماتیک مولکول preproopiomelanocortin تشکیل شده در سلولهای هیپوفیز، نورونها و سایر بافتها. اعداد داخل پرانتز توالی اسیدهای آمینه را در هر یک از قطعات پلی پپتیدی مشخص میکنند. برای راحتی، توالیهای آمینو اسید از پایانه آمینه ACTH شماره گذاری میشوند و به سمت قسمت انتهایی کربوکسیل مولکول اصلی خوانده میشوند، در حالی که توالیهای اسید آمینه در قسمت دیگر مولکول به سمت چپ تا – ۱۳۱ خوانده میشوند، پایانه آمینه. از مولکول مادر مکان Lys-Arg و سایر جفتهای باقیمانده اسیدهای آمینه اساسی نیز نشان داده شدهاند. اینها محلهای برش پروتئولیتیک در تشکیل قطعات کوچکتر مولکول مادر هستند. AL، لوب قدامی؛ IL، لوب میانی.
کنترل رنگ پوست و ناهنجاریهای رنگدانه ای
ماهیها، خزندگان و دوزیستان رنگ پوست خود را برای تنظیم حرارت، استتار و نمایش رفتار تغییر میدهند. آنها این کار را تا حدی با حرکت دادن دانههای سیاه یا قهوه ای به داخل یا خارج از محیط سلولهای رنگدانه به نام ملانوفور انجام میدهند. گرانولها از ملانینها ساخته شده اند که از دوپامین (به فصل ۷ مراجعه کنید) و دوپاکینون سنتز میشوند. حرکت این گرانولها توسط انواع هورمونها و انتقال دهندههای عصبی از جمله α- و β-MSH، هورمون متمرکز کننده ملانین، ملاتونین و کاتکول آمینها کنترل میشود.
پستانداران ملانوفور حاوی گرانولهای رنگدانه ای ندارند که پراکنده و جمع میشوند، اما ملانوسیتهایی دارند که دارای فرآیندهای متعدد حاوی گرانولهای ملانین هستند. ملانوسیتها گیرندههای ملانوتروپین-۱ را بیان میکنند. درمان با MSHها سنتز ملانین را تسریع میکند و باعث تیره شدن پوست در انسان در ۲۴ ساعت به راحتی قابل تشخیص میشود. همانطور که در بالا ذکر شد، α- و β-MSH در انسان بالغ در گردش نیستند و عملکرد آنها ناشناخته است. با این حال، ACTH به گیرندههای ملانوتروپین-۱ متصل میشود. در واقع، تغییرات رنگدانه ای در چندین بیماری غدد درون ریز انسان به دلیل تغییرات در ACTH در گردش است. به عنوان مثال، رنگ پریدگی غیرطبیعی یکی از علائم بارز هیپوفیز است.هایپرپیگمانتاسیون در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال به دلیل بیماری اولیه آدرنال رخ میدهد. در واقع، وجود هیپرپیگمانتاسیون همراه با نارسایی آدرنال، احتمال ثانویه بودن این نارسایی به بیماری هیپوفیز یا هیپوتالاموس را رد میکند زیرا در این شرایط، ACTH پلاسما افزایش نمییابد (به فصل ۲۰ مراجعه کنید). سایر اختلالات رنگدانه ناشی از مکانیسمهای محیطی است. بنابراین، آلبینوها ناتوانی مادرزادی در سنتز ملانین دارند. این میتواند ناشی از انواع نقایص ژنتیکی مختلف در مسیرهای سنتز ملانین باشد. پیبالدیسم با تکههای پوستی که فاقد ملانین هستند بهعلت نقصهای مادرزادی در مهاجرت پیشسازهای سلولهای رنگدانه از تاج عصبی در طول رشد جنینی مشخص میشود. نه تنها شرایط، بلکه الگوی دقیق از دست دادن از نسلی به نسل دیگر منتقل میشود. ویتیلیگو شامل از دست دادن تکه تکه ای مشابه ملانین است، اما این کاهش به تدریج پس از تولد به دلیل یک فرآیند خودایمنی که ملانوسیتها را هدف قرار میدهد، ایجاد میشود.
هورمون رشد
بیوسنتز و شیمی
بازوی بلند کروموزوم ۱۷ انسان حاوی خوشه هورمون رشد-hCS است که شامل پنج ژن است: یکی، hGH-N، کد فراوانی (“طبیعی”) هورمون رشد. دوم، hGH-V، کدهای شکل متفاوت هورمون رشد را کد میکند (به زیر مراجعه کنید). دو کد برای سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). و پنجمین احتمالاً یک شبه hCS است.
هورمون رشدی که توسط غده هیپوفیز به گردش خون ترشح میشود شامل مخلوط پیچیده ای از hGH-N، پپتیدهای مشتق شده از این مولکول با درجات مختلفی از تغییرات پس از ترجمه، مانند گلیکوزیلاسیون، و یک نوع پیوندی از hGH-N است که فاقد اسیدهای آمینه است. ۳۲-۴۶. اهمیت فیزیولوژیکی این مجموعه پیچیده از هورمونها هنوز به طور کامل درک نشده است، به ویژه از آنجایی که شباهتهای ساختاری آنها سنجش هر گونه به طور جداگانه را دشوار میکند. با این وجود، شواهد نوظهوری وجود دارد که نشان میدهد، در حالی که پپتیدهای مختلف طیف وسیعی از عملکردها را به اشتراک میگذارند، ممکن است گاهاً اقداماتی در مخالفت با یکدیگر انجام دهند. از طرف دیگر hGH-V و hCS عمدتاً محصولات جفت هستند و در نتیجه فقط در مقادیر قابل توجهی در دوران بارداری یافت میشوند (به فصل ۲۲ مراجعه کنید).
SPECIES SPECIFICITY
ساختار هورمون رشد از یک گونه به گونه دیگر به طور قابل توجهی متفاوت است. هورمونهای رشد خوک و میش فقط یک اثر گذرا در خوکچه هندی دارند. در میمونها و انسانها، هورمونهای رشد گاو و خوک حتی تأثیری گذرا بر رشد ندارند، اگرچه هورمونهای رشد میمون و انسان هم در میمونها و هم در انسانها کاملاً فعال هستند. این حقایق مربوط به بحثهای بهداشت عمومیپیرامون وجود هورمونهای رشد گاوی (که برای افزایش تولید شیر استفاده میشود) در محصولات لبنی، و همچنین محبوبیت مکملهای هورمون رشد که از طریق اینترنت به بازار عرضه میشوند، در بدن سازان است. به طور بحث برانگیز، هورمون رشد انسانی نوترکیب به کودکانی که قد کوتاهی دارند، اما سالم هستند (یعنی بدون کمبود هورمون رشد)، با نتایج ظاهراً محدودی نیز داده شده است.
سطوح پلاسما، اتصال، و متابولیسم
بخشی از هورمون رشد در گردش به پروتئین پلاسما متصل میشود که قطعه بزرگی از حوزه خارج سلولی گیرنده هورمون رشد است (به زیر مراجعه کنید). به نظر میرسد که این ماده با جدا شدن گیرندهها در انسان تولید میشود و غلظت آن شاخصی از تعداد گیرندههای هورمون رشد در بافتها است. تقریباً ۵۰ درصد از مخزن گردشی فعالیت هورمون رشد به شکل محدود است و مخزنی از هورمون را برای جبران نوسانات گسترده ای که در ترشح رخ میدهد فراهم میکند (به زیر مراجعه کنید).
سطح هورمون رشد پایه پلاسمایی اندازهگیری شده با روش رادیو ایمونواسی در انسان بالغ معمولاً کمتر از ۳ نانوگرم در میلیلیتر است. این نشان دهنده هر دو شکل متصل به پروتئین و فرم آزاد است. هورمون رشد حداقل تا حدودی در کبد به سرعت متابولیزه میشود. نیمه عمر هورمون رشد در گردش در انسان ۶ تا ۲۰ دقیقه است و میزان تولید روزانه هورمون رشد ۰.۲ تا ۱.۰ میلی گرم در روز در بزرگسالان محاسبه شده است.
گیرندههای هورمون رشد
گیرنده هورمون رشد یک پروتئین ۶۲۰ اسید آمینه با بخش خارج سلولی بزرگ، یک دامنه گذر غشایی و یک بخش سیتوپلاسمیبزرگ است. عضوی از خانواده گیرنده سیتوکین است که در فصل ۳ مورد بحث قرار گرفته است. هورمون رشد دارای دو حوزه است که میتواند به گیرنده خود متصل شود و هنگامیکه به یک گیرنده متصل میشود، محل اتصال دوم دیگری را جذب میکند و یک همودایمر تولید میکند (شکل ۱۸-۳). دیمریزاسیون برای فعال شدن گیرنده ضروری است.
شکل ۱۸-۳ برخی از مسیرهای سیگنال دهی اصلی که توسط گیرنده هورمون رشد دیمر شده (GHR) فعال میشوند. فلشهای ثابت مسیرهای ایجاد شده را نشان میدهد. فلشهای چین دار مسیرهای احتمالی را نشان میدهند. جزئیات مسیر PLC و مسیر از Grb2 به MAP K در فصل ۲ مورد بحث قرار گرفته است. حرف بزرگ کوچک P در شش ضلعیهای زرد نشان دهنده فسفوریلاسیون فاکتور نشان داده شده است. GLE-1 و GLE-2، عناصر پاسخ فعال شده با اینترفرون γ. IRS، بستر گیرنده انسولین؛ p90RSK، یک کیناز S6. PLA2، فسفولیپاز A2؛ SIE، عنصر ناشی از Sis. SRE، عنصر پاسخ سرم؛ SRF، فاکتور پاسخ سرم؛ TCF، عامل کمپلکس سه تایی.
رشد نتایج حاصل از بدن در بدن دارد (به زیر مراجعه کنید)، بنابراین حتی اگر هنوز ارتباط دقیق بین سلولی و کل بدن ممکن است، جای تعجب نیست که مانند انسولین، رشد زیادی از آبشارهای مختلف دهی درونی درونی دارد. میکند.شکل ۱۸-۳). نکته قابل توجه فعال کردن مسیر JAK2-STAT است. JAK2 یکی از اعضای خانواده تیروزین کینازهای سیتوپلاسمیJanus است. STATها (برای مبدلهای سیگنال و فعالکنندههای رونویسی) خانوادهای از فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسمیهستند که پس از فسفوریلاسیون توسط JAK کینازها، به هسته مهاجرت میکنند و ژنهای مختلف را فعال میکنند. مسیرهای JAK-STAT همچنین به عنوان واسطه اثرات پرولاکتین و سایر عوامل رشد شناخته شده است.
اثرات بر رشد
در حیوانات جوانی که در آنها اپی فیزها هنوز با استخوانهای بلند ترکیب نشده اند (نگاه کنید به فصل ۲۱)، رشد با هیپوفیزکتومیمهار و توسط هورمون رشد تحریک میشود. غضروف تسریع میشود، و با گشاد شدن صفحات اپی فیزیال غضروفی، ماتریکس استخوان بیشتری در انتهای استخوانهای بلند قرار میگیرد. به این ترتیب قد افزایش مییابد. درمان طولانی مدت حیوانات با هورمون رشد منجر به غولپیکری میشود.هنگامیکه اپی فیزها بسته میشوند، رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست. در این مورد، فراوانی بیش از حد هورمون رشد باعث ایجاد الگوی بدشکلی استخوان و بافت نرم میشود که در انسان به عنوان آکرومگالی شناخته میشود. اندازه اکثر احشاء افزایش یافته است. محتوای پروتئین بدن افزایش مییابد و محتوای چربی کاهش مییابد (به کادر بالینی ۱۸-۱ مراجعه کنید).
جعبه بالینی ۱۸-۱
غول پیکر و آکرومگالی
تومورهای سوماتوتروپ هیپوفیز قدامی(آدنوم هیپوفیز) مقادیر زیادی هورمون رشد ترشح میکنند که منجر به غول پیکر در کودکان و آکرومگالی در بزرگسالان میشود. اگر تومور قبل از بلوغ ایجاد شود، ممکن است فرد به قد فوق العاده ای برسد. پس از اینکه رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست، از سوی دیگر، ویژگیهای مشخصه آکرومگالی از جمله بزرگ شدن دستها و پاها، تغییرات مهره ای ناشی از آرتروز، تورم بافت نرم، هیرسوتیسم و بیرون زدگی ابرو و فک ظاهر میشود. رشد غیرطبیعی اندامهای داخلی ممکن است در نهایت عملکرد آنها را مختل کند به طوری که این بیماری که شروعی موذی دارد، در صورت عدم درمان میتواند کشنده باشد. ترشح بیش از حد هورمون رشد با ترشح بیش از حد پرولاکتین در ۲۰ تا ۴۰ درصد از بیماران مبتلا به آکرومگالی همراه است. حدود ۲۵ درصد از بیماران تستهای تحمل گلوکز غیرطبیعی دارند و ۴ درصد در غیاب بارداری دچار شیردهی میشوند. آکرومگالی میتواند توسط تومورهای خارج از هیپوفیز و همچنین تومورهای ترشح کننده هورمون رشد داخل هیپوفیز و تومورهای هیپوتالاموس که GHRH ترشح میکنند، ایجاد شود، اما مورد دوم نادر است.
نکات برجسته درمانی
روش اصلی درمان آکرومگالی استفاده از آنالوگهای سوماتوستاتین است که ترشح هورمون رشد را مهار میکند. اخیراً یک آنتاگونیست گیرنده هورمون رشد در دسترس است و مشخص شده است که IGF-I پلاسما را کاهش میدهد و در موارد آکرومگالی که به درمانهای دیگر پاسخ نمیدهد، بهبود بالینی ایجاد میکند. برداشتن تومور هیپوفیز با جراحی هم در آکرومگالی و هم در غولپیکری مفید است، اما گاهی اوقات به دلیل ماهیت اغلب تهاجمیتومور انجام آن دشوار است. در هر صورت، درمان دارویی کمکی اغلب باید پس از جراحی ادامه یابد تا علائم مداوم کنترل شود.
اثرات بر هموستاز پروتئین و الکترولیت
هورمون رشد یک هورمون آنابولیک پروتئینی است و تعادل نیتروژن و فسفر مثبت، افزایش فسفر پلاسما و کاهش سطح نیتروژن اوره خون و اسید آمینه را تولید میکند. در بزرگسالان مبتلا به کمبود هورمون رشد، هورمون رشد انسانی نوترکیب باعث افزایش توده بدون چربی بدن و کاهش چربی بدن، همراه با افزایش سرعت متابولیسم و کاهش کلسترول پلاسما میشود. جذب گوارشی Ca2+ افزایش مییابد. دفع Na+ و K+ با یک عمل مستقل از غدد فوق کلیوی کاهش مییابد، احتمالاً به این دلیل که این الکترولیتها از کلیهها به بافتهای در حال رشد منحرف میشوند. از طرف دیگر، دفع اسید آمینه ۴-هیدروکسی پرولین در طول این رشد افزایش مییابد که منعکس کننده توانایی هورمون رشد برای تحریک سنتز کلاژن محلول است.
اثرات بر متابولیسم کربوهیدرات و چربی
اعمال هورمون رشد بر متابولیسم کربوهیدرات در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حداقل برخی از اشکال هورمون رشد، دیابت زا هستند، زیرا برون ده گلوکز کبدی را افزایش میدهند و اثر ضد انسولین در عضلات اعمال میکنند. هورمون رشد همچنین کتوژنیک است و سطح اسیدهای چرب آزاد در گردش (FFA) را افزایش میدهد. افزایش FFA پلاسما که چندین ساعت طول میکشد تا ایجاد شود، منبع انرژی آماده ای را برای بافتها در هنگام هیپوگلیسمی، ناشتا و محرکهای استرس زا فراهم میکند. هورمون رشد مستقیماً سلولهای β پانکراس را تحریک نمیکند، اما توانایی لوزالمعده را برای پاسخ به محرکهای انسولین زا مانند آرژنین و گلوکز افزایش میدهد. این یک راه اضافی است که هورمون رشد باعث رشد میشود، زیرا انسولین دارای اثر آنابولیک پروتئینی است (به فصل ۲۴ مراجعه کنید).
SOMATOMEDINS
اثرات هورمون رشد بر رشد، غضروف و متابولیسم پروتئین به تعامل بین هورمون رشد و سوماتومدینها بستگی دارد که فاکتورهای رشد پلی پپتیدی هستند که توسط کبد و سایر بافتها ترشح میشوند. اولین مورد از این عوامل جدا شده، فاکتور سولفاته نامیده میشود زیرا باعث تحریک الحاق سولفات به غضروف میشود. با این حال، ساخت کلاژن را نیز تحریک کرد و نام آن به سوماتومدین تغییر یافت. سپس مشخص شد که انواع مختلفی از سوماتومدینها وجود دارد و آنها اعضای خانواده بزرگی از فاکتورهای رشد هستند که بر بافتها و اندامهای مختلف تأثیر میگذارند.
سوماتومدینهای اصلی (و احتمالاً تنها در انسان) در گردش فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I، سوماتومدین C) و IGF-II هستند. این عوامل ارتباط نزدیکی با انسولین دارند، با این تفاوت که زنجیرههای C آنها از هم جدا نشدهاند (شکل ۱۸-۴) و دارای گسترش زنجیره A به نام دامنه D هستند. هورمون ریلکسین (به فصل ۲۲ مراجعه کنید) نیز عضوی از این خانواده است. انسانها دو ایزوفرم ریلاکسین مرتبط دارند و هر دو شبیه IGF-II هستند. در انسان یک شکل متفاوت از IGF-I فاقد سه باقی مانده اسید آمینه پایانی آمینه در مغز یافت شده است، و انواع مختلفی از IGF-II انسانی وجود دارد (شکل ۱۸-۴). mRNAهای IGF-I و IGF-II در کبد، غضروف و در بسیاری از بافتهای دیگر یافت میشوند که نشان میدهد احتمالاً در این بافتها سنتز میشوند.
شکل ۱۸-۴ ساختار IGF-I، IGF-II و انسولین انسانی (بالا). پانل پایینی ساختار IGF-II انسان را با پیوندهای دی سولفیدی آن نشان میدهد، و همچنین سه ساختار متفاوت نشان داده شده است: یک گسترش ۲۱-aa انتهای C، یک جایگزینی تتراپپتید در Ser-29، و یک جایگزینی تری پپتیدی از Ser- 33.
خواص IGF-I، IGF-II و انسولین در جدول ۱۸-۲ مقایسه شده است. هر دو IGF-I و IGF-II به طور محکم به پروتئینهای موجود در پلاسما متصل هستند و حداقل برای IGF-I، نیمه عمر آنها در گردش خون طولانی میشود. شش پروتئین مختلف متصل شونده به IGF، با الگوهای مختلف توزیع در بافتهای مختلف، شناسایی شدهاند. همه در پلاسما وجود دارند و پروتئین IGF-3 (IGFBP-3) 95 درصد از اتصال در گردش خون را تشکیل میدهد. سهم IGFs در فعالیت شبه انسولین در خون در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. گیرنده IGF-I بسیار شبیه به گیرنده انسولین است و احتمالاً از مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی مشابه یا یکسانی استفاده میکند. گیرنده IGF-II ساختار مشخصی دارد (شکل ۲۴-۵ را ببینید) و در هدف گیری درون سلولی هیدرولازهای اسیدی و سایر پروتئینها به اندامکهای درون سلولی نقش دارد. ترشح IGF-I قبل از تولد مستقل از هورمون رشد است اما پس از تولد توسط هورمون رشد تحریک میشود و فعالیت محرک رشد مشخصی دارد. غلظت آن در پلاسما در دوران کودکی افزایش مییابد و در زمان بلوغ به اوج خود میرسد، سپس در سنین بالا به سطوح پایین کاهش مییابد. IGF-II تا حد زیادی مستقل از هورمون رشد است و در رشد جنین قبل از تولد نقش دارد. در جنینهای انسان که در آنها بیش از حد بیان میشود، چندین اندام به ویژه زبان، سایر ماهیچهها، کلیهها، قلب و کبد به تناسب بقیه بدن رشد نمیکنند. در بزرگسالان، ژن IGF-II تنها در شبکه مشیمیه و مننژها بیان میشود.
جدول ۱۸-۲ مقایسه انسولین و فاکتورهای رشد شبه انسولین.
اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد
درک ما از مکانیسم عمل هورمون رشد تکامل یافته است. در ابتدا تصور میشد که این گیاه با یک اثر مستقیم روی بافتها باعث رشد میشود، و سپس اعتقاد بر این بود که تنها از طریق توانایی آن در القای سوماتومدینها عمل میکند. با این حال، اگر هورمون رشد به یک اپی فیز پروگزیمال تیبیا تزریق شود، افزایش یک طرفه در عرض غضروف ایجاد میشود و غضروف نیز مانند سایر بافتها، IGF-I را میسازد. یک فرضیه فعلی برای توضیح این نتایج حاکی از آن است که هورمون رشد بر روی غضروف برای تبدیل سلولهای بنیادی به سلولهایی که به IGF-I پاسخ میدهند، عمل میکند. IGF-I که به صورت محلی تولید میشود و همچنین در گردش، باعث رشد غضروف میشود. با این حال، نقش مستقل IGF-I در گردش همچنان مهم است، زیرا تزریق IGF-I در موشهای هیپوفیسکتومیشده رشد استخوان و بدن را بازیابی میکند. به طور کلی، به نظر میرسد که هورمون رشد و سوماتومدینها میتوانند هم در همکاری و هم به طور مستقل برای تحریک مسیرهایی که منجر به رشد میشوند، عمل کنند. تقریباً مطمئناً وضعیت به دلیل وجود اشکال متعدد هورمون رشد در گردش خون پیچیده تر میشود که در برخی شرایط میتوانند اقدامات مخالف داشته باشند.
شکل ۱۸-۵ خلاصه ای از نماهای فعلی از سایر اقدامات هورمون رشد و IGF-I است. با این حال، احتمالاً هورمون رشد با IGF-I در گردش و تولید محلی در نسبتهای مختلف ترکیب میشود تا حداقل برخی از اثرات اخیر را ایجاد کند.
شکل ۱۸-۵ اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد (GH). دومیتوسط توانایی هورمون رشد برای القای تولید IGF-I واسطه میشود. (با اجازه R Clark و N Gesundheit.)
کنترل هیپوتالامیک و محیطی ترشح هورمون رشد
ترشح هورمون رشد در طول زمان ثابت نیست. نوجوانان بالاترین سطح هورمون رشد را در گردش دارند و پس از آن کودکان و در نهایت بزرگسالان قرار دارند. سطوح در سنین بالا کاهش مییابد و علاقه زیادی به تزریق هورمون رشد برای متعادل کردن اثرات پیری وجود دارد. این هورمون توده بدون چربی بدن را افزایش میدهد و چربی بدن را کاهش میدهد، اما از نظر آماری افزایش قابل توجهی در قدرت عضلانی یا وضعیت ذهنی ایجاد نمیکند. همچنین تغییرات روزانه در ترشح هورمون رشد وجود دارد که بر روی این مراحل رشد قرار گرفته است. هورمون رشد در سطوح نسبتاً کم در طول روز یافت میشود، مگر اینکه محرکهای خاصی برای ترشح آن وجود داشته باشد (به زیر مراجعه کنید). از سوی دیگر، در طول خواب، انفجارهای ضربانی بزرگ ترشح هورمون رشد رخ میدهد. بنابراین جای تعجب نیست که ترشح هورمون رشد تحت کنترل هیپوتالاموس باشد. هیپوتالاموس تولید هورمون رشد را با ترشح هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) و همچنین سوماتوستاتین که آزادسازی هورمون رشد را مهار میکند، کنترل میکند (به فصل ۱۷ مراجعه کنید). بنابراین، تعادل بین اثرات این عوامل هیپوتالاموس بر هیپوفیز، میزان ترشح هورمون رشد را تعیین میکند. بنابراین محرکهای ترشح هورمون رشد میتوانند با افزایش ترشح هیپوتالاموس GHRH، کاهش ترشح سوماتوستاتین یا هر دو عمل کنند. سومین تنظیم کننده ترشح هورمون رشد گرلین است. محل اصلی سنتز و ترشح گرلین معده است، اما در هیپوتالاموس نیز تولید میشود و فعالیت محرک هورمون رشد مشخصی دارد. علاوه بر این، به نظر میرسد که در تنظیم مصرف غذا نقش داشته باشد (نگاه کنید به فصل ۲۶ مراجعه کنید).
ترشح هورمون رشد مانند ترشح سایر هورمونهای هیپوفیز قدامیتحت کنترل بازخورد است (فصل ۱۶ را ببینید). روی هیپوتالاموس عمل میکند تا آزادسازی GHRH را متضاد کند. هورمون رشد همچنین IGF-I در گردش را افزایش میدهد و IGF-I به نوبه خود یک اثر بازدارنده مستقیم بر ترشح هورمون رشد از هیپوفیز اعمال میکند. همچنین ترشح سوماتوستاتین را تحریک میکند (شکل ۱۸-۶).
شکل ۱۸-۶ کنترل بازخورد ترشح هورمون رشد. فلشهای توپر نشان دهنده اثرات مثبت و فلشهای چین دار نشان دهنده بازدارندگی است. GH، هورمون رشد؛ GHRH، هورمون آزاد کننده هورمون رشد؛ IGF-I، فاکتور رشد شبه انسولین-I. SS، سوماتوستاتین.
محرکهای موثر بر ترشح هورمون رشد
غلظت هورمون رشد پایه پلاسما بین ۰ تا ۳ نانوگرم در میلی لیتر در بزرگسالان عادی است. با این حال، نرخ ترشح را نمیتوان از مقادیر منفرد به دلیل ماهیت نامنظم آنها تخمین زد. بنابراین، مقادیر متوسط بیش از ۲۴ ساعت (به زیر مراجعه کنید) و مقادیر اوج ممکن است معنیدارتر باشند، اگرچه ارزیابی در محیط بالینی دشوار است. محرکهایی که ترشح هورمون رشد را افزایش میدهند در جدول ۱۸-۳ خلاصه شده است. اکثر آنها به سه دسته کلی تقسیم میشوند: (۱) شرایطی مانند هیپوگلیسمیو/یا ناشتا که در آن کاهش واقعی یا تهدیدآمیز در بستر تولید انرژی در سلولها وجود دارد، (۲) شرایطی که در آن مقادیر اسیدهای آمینه خاص وجود دارد. در پلاسما افزایش مییابد و (۳) محرکهای استرس زا. پاسخ به گلوکاگون به عنوان آزمایش ذخیره هورمون رشد استفاده شده است. ترشح هورمون رشد همچنین در افراد محروم از خواب حرکت سریع چشم (REM) افزایش مییابد (به فصل ۱۴ مراجعه کنید) و در طول خواب طبیعی REM مهار میشود.
جدول ۱۸-۳ محرکهایی که بر ترشح هورمون رشد در انسان تأثیر میگذارند.
تزریق گلوکز باعث کاهش سطح هورمون رشد پلاسما و مهار پاسخ به ورزش میشود. افزایش تولید شده توسط ۲-دئوکسی گلوکز احتمالاً به دلیل کمبود گلوکز درون سلولی است، زیرا این ترکیب کاتابولیسم گلوکز ۶-فسفات را مسدود میکند. هورمونهای جنسی ترشح هورمون رشد را تحریک میکنند، پاسخهای هورمون رشد را به محرکهای تحریکآمیز مانند آرژنین و انسولین افزایش میدهند و همچنین بهعنوان فاکتورهای اجازهدهنده برای عملکرد هورمون رشد در اطراف عمل میکنند. این احتمالاً به سطوح نسبتاً بالای هورمون رشد در گردش و جهش رشد مرتبط در بلوغ کمک میکند. ترشح هورمون رشد نیز توسط هورمونهای تیروئید القا میشود. از طرف دیگر، ترشح هورمون رشد توسط کورتیزول، FFA و مدروکسی پروژسترون مهار میشود.
ترشح هورمون رشد توسط L-dopa که باعث افزایش ترشح دوپامین و نوراپی نفرین در مغز میشود و توسط آپومورفین آگونیست گیرنده دوپامین افزایش مییابد.
فیزیولوژی رشد
هورمون رشد، در حالی که اساساً برای رشد جنین مهم نیست، مهمترین هورمون برای رشد پس از زایمان است. با این حال، رشد کلی یک پدیده پیچیده است که نه تنها توسط هورمون رشد و سوماتومدین، بلکه همانطور که در بحث قبلی پیشبینی شد، تحت تأثیر هورمونهای تیروئید، آندروژنها، استروژنها، گلوکوکورتیکوئیدها و انسولین قرار میگیرد. البته تحت تاثیر عوامل ژنتیکی هم هست و بستگی به تغذیه کافی دارد. معمولاً با یک توالی منظم از تغییرات بلوغ همراه است و شامل افزایش پروتئین و افزایش طول و اندازه است، نه فقط افزایش وزن (که میتواند منعکس کننده تشکیل چربی یا احتباس نمک و آب باشد تا رشد در هر سال. se).
نقش تغذیه
تامین غذا مهمترین عامل بیرونی موثر بر رشد است. رژیم غذایی نه تنها از نظر محتوای پروتئین، بلکه از نظر ویتامینها و مواد معدنی ضروری (به فصل ۲۶ مراجعه کنید) و کالری کافی نیز باید داشته باشد، به طوری که پروتئین مصرفی برای انرژی سوزانده نشود. با این حال، سنی که در آن کمبود رژیم غذایی رخ میدهد، به نظر میرسد یک ملاحظات مهم باشد. به عنوان مثال، هنگامیکه جهش رشد بلوغ شروع شد، حتی اگر کالری دریافتی کاهش یابد، رشد خطی قابل توجهی ادامه مییابد. از طرف دیگر آسیب و بیماری رشد را متوقف میکند زیرا باعث افزایش کاتابولیسم پروتئین میشود.
دورههای رشد
الگوهای رشد از گونه ای به گونه دیگر تا حدودی متفاوت است. موشها در طول زندگی به رشد خود ادامه میدهند، هرچند با سرعتی رو به کاهش. در انسان، دو دوره رشد سریع اتفاق میافتد (شکل ۱۸-۷): اولی در دوران نوزادی و دومیدر اواخر بلوغ درست قبل از توقف رشد. اولین دوره رشد سریع تا حدودی ادامه دوره رشد جنین است. دومین جهش رشد، در زمان بلوغ، به دلیل هورمون رشد، آندروژنها و استروژنها است و توقف بعدی رشد تا حد زیادی به دلیل بسته شدن اپی فیز در استخوانهای بلند توسط استروژنها است (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). پس از این مدت، افزایش بیشتر قد امکان پذیر نیست. از آنجایی که دختران زودتر از پسران بالغ میشوند، این جهش رشد در دختران زودتر ظاهر میشود. البته، در هر دو جنس، سرعت رشد تک تک بافتها متفاوت است (شکل ۱۸-۸).
شکل ۱۸-۷ میزان رشد در پسران و دختران از بدو تولد تا ۲۰ سالگی.
شکل ۱۸-۸ رشد بافتهای مختلف در سنین مختلف به عنوان درصد اندازه در سن ۲۰ سالگی. منحنیها ترکیباتی هستند که شامل دادههایی برای پسران و دختران هستند.
جالب است که حداقل در دوران شیرخوارگی، رشد یک روند مداوم نیست، بلکه دوره ای یا شوری است. افزایش طول نوزادان انسان به میزان ۰.۵-۲.۵ سانتی متر در چند روز با دورههای ۲ تا ۶۳ روزه جدا میشود که در طی آن رشد قابل اندازه گیری قابل تشخیص نیست. علت رشد اپیزودیک ناشناخته است.
اثرات هورمونی
نقش هورمونها در رشد پس از تولد به صورت نموداری در شکل ۱۸-۹ نشان داده شده است. هورمون رشد پلاسما در نوزادان افزایش مییابد. متعاقباً، متوسط سطح استراحت کاهش مییابد، اما افزایش ترشح هورمون رشد، بهویژه در دوران بلوغ، بیشتر میشود، بنابراین میانگین سطح پلاسما در ۲۴ ساعت افزایش مییابد. در بزرگسالان عادی ۲ تا ۴ نانوگرم در میلی لیتر، اما در کودکان ۵ تا ۸ نانوگرم در میلی لیتر است. یکی از عوامل تحریک کننده ترشح IGF-I هورمون رشد است و سطح IGF-I پلاسما در دوران کودکی افزایش مییابد و در سنین ۱۳ تا ۱۷ سالگی به اوج خود میرسد. در مقابل، سطوح IGF-II در طول رشد پس از زایمان ثابت است.
شکل ۱۸-۹ اهمیت نسبی هورمونها در رشد انسان در سنین مختلف. (با اجازه از Fisher DA.)
جهش رشدی که در زمان بلوغ رخ میدهد (شکل ۱۸-۷) تا حدی به دلیل اثر آنابولیک پروتئین آندروژنها است و ترشح آندروژنهای آدرنال در این زمان در هر دو جنس افزایش مییابد. با این حال، این نیز به دلیل تعامل بین استروئیدهای جنسی، هورمون رشد، و IGF-I است. درمان با استروژن و آندروژن باعث افزایش ترشح هورمون رشد در پاسخ به محرکهای مختلف میشود و IGF-I پلاسما را ثانویه به دلیل افزایش هورمون رشد در گردش افزایش میدهد. این به نوبه خود باعث رشد میشود.
اگرچه آندروژنها و استروژنها در ابتدا رشد را تحریک میکنند، استروژنها در نهایت رشد را با ایجاد اپیفیز به استخوانهای بلند (بسته شدن اپیفیزیال) خاتمه میدهند. پس از بسته شدن اپی فیزها، رشد خطی متوقف میشود (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). به همین دلیل است که بیمارانی که زودرس جنسی دارند کوتوله هستند. از سوی دیگر، مردانی که قبل از بلوغ اخته شدهاند، قد بلندی دارند زیرا تولید استروژن آنها کاهش مییابد و اپیفیزهای آنها باز میماند، و اجازه میدهد تا حدی رشد پس از سن طبیعی بلوغ ادامه یابد.
در حیوانات هیپوفیزکتومیشده، هورمون رشد باعث افزایش رشد میشود اما این اثر توسط هورمونهای تیروئیدی که به خودی خود تاثیری بر رشد ندارند، تقویت میشود. بنابراین، عملکرد هورمونهای تیروئید در این شرایط، احتمالاً از طریق تقویت عملکرد سوماتومدینها، نسبت به هورمون رشد مجاز است. هورمونهای تیروئید نیز اغلب برای سرعت طبیعی ترشح هورمون رشد ضروری به نظر میرسد. سطح هورمون رشد پایه در کم کاری تیروئید طبیعی است، اما پاسخ به هیپوگلیسمیاغلب کمرنگ است. هورمونهای تیروئید تأثیرات گستردهای بر استخوانبندی غضروف، رشد دندانها، خطوط صورت و تناسبات بدن دارند. بنابراین کوتولههای کم کاری تیروئید (همچنین به عنوان کرتین شناخته میشوند) ویژگیهای نوزادی دارند (شکل ۱۸-۱۰). بیمارانی که به دلیل پانهیپوفیتاریسم کوتوله شدهاند، ویژگیهایی مطابق با سن تقویمیآنها تا بلوغ دارند، اما از آنجایی که از نظر جنسی بالغ نمیشوند، در بزرگسالی دارای ویژگیهای جوانی هستند (باکس بالینی ۱۸-۲).
شکل ۱۸-۱۰ رشد طبیعی و غیر طبیعی. کوتولههای کم کاری تیروئید (کرتینها) نسبتهای دوران نوزادی خود را حفظ میکنند، در حالی که کوتولههای نوع اصلی و به میزان کمتری از نوع هیپوفیز دارای نسبتهای مشخصه سن تقویمیخود هستند. به کادر بالینی ۱۸-۲ نیز مراجعه کنید. (تکثیر شده، با اجازه، از Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence، ویرایش ۳. توماس، ۱۹۶۶.)
جعبه بالینی ۱۸-۲
کوتولگی
بحث کنترل رشد باید چندین علت احتمالی کوتاهی قد را نشان دهد. این میتواند به دلیل کمبود GHRH، کمبود هورمون رشد یا کمبود ترشح IGF-I باشد. کمبود ایزوله هورمون رشد اغلب به دلیل کمبود GHRH است و در این موارد، پاسخ هورمون رشد به GHRH طبیعی است. با این حال، برخی از بیماران مبتلا به کمبود جداگانه هورمون رشد، دارای اختلالاتی در سلولهای ترشح کننده هورمون رشد هستند. در گروه دیگری از کودکان کوتوله، غلظت هورمون رشد پلاسما طبیعی یا افزایش یافته است، اما گیرندههای هورمون رشد آنها در نتیجه جهشهای از دست دادن عملکرد، پاسخ نمیدهند. شرایط ایجاد شده به عنوان عدم حساسیت به هورمون رشد یا کوتولگی لارون شناخته میشود. IGF-I پلاسما به طور قابل توجهی کاهش مییابد، همراه با IGFBP 3، که همچنین وابسته به هورمون رشد است. کوتولههای آفریقایی دارای سطوح طبیعی هورمون رشد پلاسما و کاهش متوسطی در سطح پروتئین اتصال دهنده به هورمون رشد پلاسما هستند. با این حال، غلظت IGF-I پلاسما آنها در زمان بلوغ افزایش نمییابد و رشد کمتری نسبت به گروه کنترل غیر پیگمیدر طول دوره قبل از بلوغ تجربه میکنند.
کوتاهی قد همچنین ممکن است توسط مکانیسمهای مستقل از نقصهای خاص در محور هورمون رشد ایجاد شود. این مشخصه کم کاری تیروئید (کرتینیسم) در دوران کودکی است و در بیماران با بلوغ زودرس رخ میدهد. همچنین بخشی از سندرم دیسژنزیس گناد است که در بیمارانی که به جای الگوی XX یا XY دارای الگوی کروموزومیXO هستند مشاهده میشود (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). بیماریهای مختلف استخوان و متابولیک نیز باعث توقف رشد میشوند و در بسیاری از موارد هیچ علت شناختهشدهای وجود ندارد (“تأخیر در رشد”). سوء استفاده و بی توجهی مزمن نیز مستقل از سوءتغذیه میتواند باعث کوتولگی در کودکان شود. این وضعیت به عنوان کوتولگی روانی-اجتماعی یا سندرم کاسپارهاوزر شناخته میشود که به نام بیمار با اولین مورد گزارش شده نامگذاری شده است. در نهایت، آکندروپلازی، شایع ترین شکل کوتولگی در انسان، با اندامهای کوتاه با تنه طبیعی مشخص میشود. این یک وضعیت اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژنی است که گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست ۳ (FGFR3) را کد میکند. این عضو از خانواده گیرندههای رشد فیبروبلاست به طور معمول در غضروف و مغز بیان میشود.
نکات برجسته درمانی
درمان کوتولگی بر اساس علت اصلی آن تعیین میشود. اگر درمان برای جایگزینی هورمون مربوطه به سرعت در موارد مناسب دوران کودکی آغاز شود، اغلب میتوان به قد تقریبا طبیعی دست یافت. بنابراین، در دسترس بودن اشکال نوترکیب هورمون رشد و IGF-I درمان را در مواردی که کمبود این هورمونها وجود دارد، بسیار بهبود بخشیده است.
تأثیر انسولین بر رشد در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حیوانات دیابتی رشد نمیکنند و انسولین باعث رشد در حیوانات هیپوفیسکتومیشده میشود. با این حال، رشد تنها زمانی قابل توجه است که مقادیر زیادی کربوهیدرات و پروتئین همراه با انسولین تامین شود.
هورمونهای قشر آدرنال غیر از آندروژنها بر رشد تأثیر میگذارند به این معنا که حیوانات آدرنالکتومیشده رشد نمیکنند مگر اینکه فشار خون و گردش خون آنها با درمان جایگزین حفظ شود. از سوی دیگر، گلوکوکورتیکوئیدها به دلیل اثر مستقیمشان بر سلولها، مهارکنندههای قوی رشد هستند و درمان کودکان با دوزهای دارویی استروئیدها تا زمانی که درمان ادامه دارد، رشد را کند یا متوقف میکند.
رشد فراگیر
به دنبال بیماری یا گرسنگی در کودکان، دوره ای از رشد مجدد (شکل ۱۸-۱۱) رخ میدهد که در طی آن سرعت رشد بیشتر از حد طبیعی است. رشد شتابان معمولاً تا رسیدن به منحنی رشد قبلی ادامه مییابد، سپس به حالت نرمال کاهش مییابد. مکانیسمهایی که باعث ایجاد و کنترل رشد فراگیر میشوند ناشناخته هستند.
شکل ۱۸-۱۱ منحنی رشد برای یک پسر عادی که از سن ۵ سالگی شروع به بیماری کرده و در ۷ سالگی به پایان میرسد. ناحیه سایه دار محدوده قدهای طبیعی را برای یک سن معین نشان میدهد. خط قرمز رشد واقعی پسر مورد مطالعه را نشان میدهد. رشد فراگیر در نهایت قد او را به منحنی رشد طبیعی قبلی خود بازگرداند. (اصلاح شده از Boersma B، Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997; 18:646.)
گنادوتروپینها و پرولاکتین هیپوفیتاری
علم شیمی
FSH و LH هر کدام از یک زیر واحد α و β تشکیل شده اند. آنها گلیکوپروتئینهایی هستند که حاوی هگزوز مانوز و گالاکتوز، هگزوزامین N-استیل گالاکتوزامین و N-استیل گلیکوزامین و متیل پنتوز فوکوز هستند. آنها همچنین حاوی اسید سیالیک هستند. کربوهیدرات موجود در مولکولهای گنادوتروپین با کاهش قابل توجه متابولیسم آنها، قدرت آنها را افزایش میدهد. نیمه عمر FSH انسان حدود ۱۷۰ دقیقه است. نیمه عمر LH حدود ۶۰ دقیقه است. جهشهای از دست دادن عملکرد در گیرنده FSH باعث هیپوگنادیسم میشود. جهشهای افزایش عملکرد باعث شکل خود به خودی سندرم تحریک بیش از حد تخمدان میشوند، وضعیتی که در آن بسیاری از فولیکولها تحریک میشوند و سیتوکینها از تخمدان آزاد میشوند و باعث افزایش نفوذپذیری عروق و شوک میشوند.
پرولاکتین هیپوفیز انسانی حاوی ۱۹۹ باقیمانده اسید آمینه و سه پل دی سولفید است و شباهت ساختاری قابل توجهی با هورمون رشد انسانی و سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) دارد. نیمه عمر پرولاکتین، مانند هورمون رشد، حدود ۲۰ دقیقه است. پرولاکتینهای مشابه ساختاری توسط آندومتر و جفت ترشح میشوند.
گیرندهها
گیرندههای FSH و LH گیرندههای جفت شده با پروتئین G هستند که از طریق یک پروتئین G تحریک کننده به آدنیلیل سیکلاز جفت میشوند (Gs ؛ به فصل ۲ مراجعه کنید). علاوه بر این، هر یک دارای یک دامنه خارج سلولی گسترده و گلیکوزیله است.
گیرنده پرولاکتین انسانی شبیه گیرنده هورمون رشد است و یکی از ابرخانواده گیرندههایی است که گیرندههای هورمون رشد و گیرندههای بسیاری از سیتوکینها و فاکتورهای رشد خونساز را شامل میشود (به فصلهای ۲ و ۳ مراجعه کنید). مبدلهای ژانوس کیناز/سیگنال و فعالکنندههای مسیر رونویسی (JAK-STAT) و دیگر آبشارهای آنزیمیدرون سلولی را دیمر میکند و فعال میکند (شکل ۱۸-۳).
اقدامات
بیضهها و تخمدانها با برداشتن یا تخریب هیپوفیز آتروفیک میشوند. اعمال پرولاکتین و گنادوتروپینهای FSH و LH، و همچنین فعالیتهای گنادوتروپین ترشح شده توسط جفت، در فصلهای ۲۲ و ۲۳ به تفصیل شرح داده شده است. به تفصیل شرح داده شدهاند. به طور خلاصه، FSH با تحریک سلولهای سرتولی در مردان به حفظ اپیتلیوم اسپرماتوژن کمک میکند و مسئول رشد اولیه فولیکولهای تخمدان در زنان است. LH برای سلولهای لیدیگ تروپیک است و در مادهها مسئول بلوغ نهایی فولیکولهای تخمدان و ترشح استروژن از آنها است. همچنین مسئول تخمک گذاری، تشکیل اولیه جسم زرد و ترشح پروژسترون است.
پرولاکتین پس از پرایمینگ استروژن و پروژسترون باعث ترشح شیر از پستان میشود. اثر آن بر روی پستان شامل افزایش سطح mRNA و تولید متعاقب آن کازئین و لاکتالبومین است. با این حال، عمل هورمون بر روی هسته سلول اعمال نمیشود و توسط مهار کنندههای میکروتوبولها جلوگیری میشود. پرولاکتین همچنین اثرات گنادوتروپینها را احتمالاً با یک عمل در سطح تخمدان مهار میکند. همچنین از تخمک گذاری در زنان شیرده جلوگیری میکند. عملکرد پرولاکتین در مردان عادی نابسامان است، اما پرولاکتین اضافی ترشح شده توسط تومورها باعث ناتوانی جنسی میشود.
تنظیم ترشح پرولاکتین
عوامل تنظیم کننده ترشح پرولاکتین توسط هیپوفیز تا حدی با عواملی که باعث ترشح هورمون رشد میشوند همپوشانی دارند، اما تفاوتهای مهمیوجود دارد و برخی از محرکها باعث افزایش ترشح پرولاکتین و کاهش ترشح هورمون رشد (و بالعکس) میشوند (جدول ۱۸-۴).). غلظت طبیعی پرولاکتین پلاسما در مردان تقریباً ۵ نانوگرم در میلی لیتر و در زنان ۸ نانوگرم در میلی لیتر است. ترشح به طور مقوی توسط هیپوتالاموس مهار میشود و بخشی از ساقه هیپوفیز منجر به افزایش پرولاکتین در گردش میشود. بنابراین، اثر هورمون بازدارنده پرولاکتین هیپوتالاموس، دوپامین، معمولاً باید بیشتر از اثرات پپتیدهای مختلف هیپوتالاموس با فعالیت آزادکننده پرولاکتین باشد. در انسان، ترشح پرولاکتین با ورزش، استرسهای جراحی و روانی و تحریک نوک پستان افزایش مییابد (جدول ۱۸-۴). سطح پرولاکتین پلاسما در طول خواب افزایش مییابد، این افزایش پس از شروع خواب شروع میشود و در طول دوره خواب ادامه مییابد. ترشح در دوران بارداری افزایش مییابد و در زمان زایمان به اوج خود میرسد. پس از زایمان، غلظت پلاسما در حدود ۸ روز به سطوح غیرباردار کاهش مییابد. شیردهی باعث افزایش سریع ترشح میشود، اما میزان این افزایش به تدریج پس از شیردهی یک زن برای بیش از ۳ ماه کاهش مییابد. با شیردهی طولانی مدت، ترشح شیر با سطح پرولاکتین که در محدوده طبیعی است، رخ میدهد.
جدول ۱۸-۴ مقایسه عوامل موثر بر ترشح پرولاکتین انسانی و هورمون رشد.
L-Dopa ترشح پرولاکتین را با افزایش تشکیل دوپامین کاهش میدهد. بروموکریپتین و سایر آگونیستهای دوپامین ترشح را مهار میکنند زیرا گیرندههای دوپامین را تحریک میکنند. کلرپرومازین و داروهای مرتبط با آن که گیرندههای دوپامین را مسدود میکنند باعث افزایش ترشح پرولاکتین میشوند. هورمون آزاد کننده تیروتروپین (TRH) علاوه بر TSH ترشح پرولاکتین را تحریک میکند و پلی پپتیدهای اضافی با فعالیت آزاد کننده پرولاکتین در بافت هیپوتالاموس وجود دارد. استروژنها در نتیجه اثر مستقیم روی لاکتوتروپها، افزایش تدریجی ترشح پرولاکتین را ایجاد میکنند.
اکنون ثابت شده است که پرولاکتین ترشح دوپامین را در برجستگی متوسط تسهیل میکند. بنابراین، پرولاکتین در هیپوتالاموس با بازخورد منفی عمل میکند تا ترشح خود را مهار کند.
اثرات نارسایی هیپوفیز
تغییرات در سایر غدد درون ریز
تغییرات گسترده ای که هنگام برداشتن هیپوفیز با عمل جراحی یا از بین رفتن بیماری در انسان یا حیوان ایجاد میشود، از نظر عملکردهای هورمونی شناخته شده غده قابل پیش بینی است. در هیپوفیز، قشر آدرنال آتروفی میشود و ترشح گلوکوکورتیکوئیدها و هورمونهای جنسی آدرنال به سطوح پایین میرسد. افزایش ترشح آلدوسترون ناشی از استرس وجود ندارد، اما ترشح آلدوسترون پایه و افزایش ناشی از کاهش نمک حداقل برای مدتی طبیعی است. از آنجایی که کمبود مینرالوکورتیکوئید وجود ندارد، از دست دادن نمک و شوک هیپوولمیک ایجاد نمیشود، اما عدم توانایی در افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید، بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز را به استرس حساس میکند. توسعه از دست دادن نمک در هیپوفیتاریسم طولانی مدت در فصل ۲۰ مورد بحث قرار گرفته است. رشد مهار میشود (به بالا مراجعه کنید). عملکرد تیروئید تا سطوح پایین افسرده میشود و سرما به خوبی تحمل میشود. غدد جنسی آتروفی میشوند، چرخههای جنسی متوقف میشوند و برخی از ویژگیهای جنسی ثانویه ناپدید میشوند.
حساسیت به انسولین
حیوانات هیپوفیزکتومیشده تمایل به هیپوگلیسمیدارند، به ویژه هنگامیکه روزه میگیرند. هیپوفیزکتومیدیابت شیرین را بهبود میبخشد (به فصل ۲۴ مراجعه کنید) و به طور قابل توجهی اثر هیپوگلیسمیانسولین را افزایش میدهد. این تا حدی به دلیل کمبود هورمونهای قشر آدرنال است، اما حیوانات هیپوفیزیکتومیشده نسبت به حیوانات آدرنالکتومیشده به انسولین حساس تر هستند، زیرا آنها همچنین فاقد اثر ضد انسولین هورمون رشد هستند.
متابولیسم آب
اگرچه تخریب انتخابی هیپوفیز فوقاپتیک-خلفی باعث دیابت بی مزه میشود (به فصل ۱۷ مراجعه کنید)، برداشتن هیپوفیز قدامیو خلفی معمولاً بیش از یک پلی اوری گذرا ایجاد نمیکند. در گذشته، این گمانهزنی وجود داشت که هیپوفیز قدامییک «هورمون ادرارآور» ترشح میکند، اما بهبود دیابت بیمزه در واقع با کاهش بار اسمزی ارائه شده برای دفع توضیح داده میشود. ذرات فعال اسمزی آب را در لولههای کلیوی نگه میدارند (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). به دلیل کمبود ACTH، سرعت کاتابولیسم پروتئین در حیوانات هیپوفیزکتومیکاهش مییابد. به دلیل کمبود TSH، میزان متابولیسم پایین است. در نتیجه، محصولات کمتر فعال اسمزی کاتابولیسم فیلتر میشوند و حجم ادرار کاهش مییابد، حتی در غیاب وازوپرسین. کمبود هورمون رشد به کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی در حیوانات هیپوفیسکتومیکمک میکند و هورمون رشد سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان پلاسمای کلیوی را در انسان افزایش میدهد. در نهایت، به دلیل کمبود گلوکوکورتیکوئید، همان دفع معیوب بار آبی وجود دارد که در حیوانات آدرنالکتومیدیده میشود. بنابراین، فعالیت “ادرار آور” هیپوفیز قدامیرا میتوان بر اساس اعمال ACTH، TSH و هورمون رشد توضیح داد.
سایر نقصها
هنگامیکه کمبود هورمون رشد در بزرگسالی ایجاد میشود، معمولاً با کمبود سایر هورمونهای هیپوفیز قدامیهمراه است. کمبود ACTH و سایر هورمونهای هیپوفیز با فعالیت MSH ممکن است مسئول رنگ پریدگی پوست در بیماران مبتلا به هیپوفیز باشد. ممکن است مقداری از دست دادن پروتئین در بزرگسالان وجود داشته باشد، اما هدر رفتن از ویژگیهای هیپوفیز در انسان نیست و اکثر بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز به خوبی تغذیه میشوند.
علل نارسایی هیپوفیز در انسان
تومورهای هیپوفیز قدامیباعث نارسایی هیپوفیز میشوند. کیستهای سوپراسلار، بقایای کیسه Rathke که باعث بزرگ شدن و فشرده شدن غده هیپوفیز میشود، یکی دیگر از دلایل کم کاری هیپوفیز است. در زنانی که یک دوره شوک به دلیل خونریزی پس از زایمان دارند، هیپوفیز ممکن است دچار انفارکتوس شود و متعاقباً نکروز پس از زایمان (سندرم شیهان) ایجاد شود. خون رسانی به لوب قدامیآسیب پذیر است زیرا از طریق دیافراگم سفت روی ساقه هیپوفیز فرود میآید و در دوران بارداری هیپوفیز بزرگ میشود. انفارکتوس هیپوفیز معمولا در مردان بسیار نادر است.
خلاصه ی فصل
غده هیپوفیز نقش مهمیدر تنظیم عملکرد غدد پایین دست ایفا میکند و همچنین فعالیتهای مستقل درون ریز را بر روی طیف گسترده ای از اندامها و بافتهای محیطی اعمال میکند. این شامل دو بخش عملکردی در انسان است: هیپوفیز قدامی، که عمدتاً هورمونهای تروپیک ترشح میکند. و هیپوفیز خلفی که حاوی پایانههای عصبی است که اکسی توسین و وازوپرسین را آزاد میکنند. لوب میانی در مهره داران پایین برجسته است اما در انسان یا پستانداران دیگر نه.
کورتیکوتروپهای لوب قدامیپروپیوملانوکورتین را که پیش ساز ACTH، اندورفینها و ملانوتروپینها است، سنتز میکنند. دومینقش مهمیدر کنترل رنگ پوست در ماهیها، دوزیستان و خزندگان دارد، در حالی که ACTH یک تنظیم کننده اولیه رنگدانه پوست در پستانداران است.
هورمون رشد توسط somatotropes سنتز میشود. در پاسخ به عوامل هیپوتالاموسی به صورت اپیزودیک ترشح میشود و ترشح در معرض بازدارندگی است. بخشی از استخر در گردش به پروتئین متصل است.
هورمون رشد رشد را فعال میکند و بر متابولیسم پروتئین، کربوهیدرات و چربی تأثیر میگذارد تا به شرایط استرس زا واکنش نشان دهد. بسیاری از فعالیتهای محیطی هورمون رشد، اما نه همه آنها را میتوان به توانایی آن در تحریک تولید IGF-I نسبت داد.
رشد منعکس کننده یک تعامل پیچیده از هورمون رشد، IGF-I، و بسیاری از هورمونهای دیگر و همچنین تأثیرات بیرونی و عوامل ژنتیکی است. عواقب تولید بیش از حد یا کم چنین تأثیراتی به این بستگی دارد که آیا این قبل یا بعد از بلوغ اتفاق میافتد. کمبود اجزای مسیر هورمون رشد در دوران کودکی منجر به کوتولگی میشود. تولید بیش از حد منجر به غولپیکر، آکرومگالی یا هر دو میشود.
هیپوفیز همچنین هورمونهایی را تامین میکند که بافتهای تولید مثل و شیردهی را تنظیم میکنند – هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینیزه کننده و پرولاکتین. به طور خاص، پرولاکتین توسط بسیاری از عواملی که ترشح هورمون رشد را نیز تنظیم میکنند، تنظیم میشود، اگرچه تنظیم کنندههای خاص ممکن است اثرات متضادی داشته باشند.
سوالات چند گزینه ای
برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.
۱- یک عصب شناس در حال مطالعه ارتباط بین هیپوتالاموس و هیپوفیز در مدل موش است. او جریان خون را از طریق برجستگی میانی قطع میکند و سپس سطوح در گردش هورمونهای هیپوفیز را به دنبال تحریک فیزیولوژیکی مناسب اندازهگیری میکند. ترشح کدام یک از هورمونهای زیر تحت تاثیر دستکاری آزمایشی قرار نمیگیرد؟
الف) هورمون رشد
ب) پرولاکتین
ج) هورمون محرک تیروئید
د) هورمون محرک فولیکول
ه) وازوپرسین
۲- کدام یک از هورمونهای هیپوفیز زیر یک پپتید مخدر است؟
الف) هورمون محرک ملانوسیت α (α-MSH)
ب) β-MSH
ج) ACTH
د) هورمون رشد
ه) β-اندورفین
۳- در هنگام زایمان، یک زن دچار خونریزی شدید میشود و دچار شوک میشود. پس از بهبودی، او علائم هیپوفیز را نشان میدهد. کدام یک از موارد زیر در این بیمار انتظار نمیرود؟
الف) کاشکسی
ب) ناباروری
ج) رنگ پریدگی
د) نرخ متابولیسم پایه پایین
ه) عدم تحمل استرس
۴- یک دانشمند دریافت که تزریق هورمون رشد به برجستگی میانه هیپوتالاموس در حیوانات آزمایشگاهی باعث مهار ترشح هورمون رشد میشود و نتیجه میگیرد که این ثابت میکند که هورمون رشد برای مهار ترشح GHRH بازخورد میکند. آیا این نتیجه گیری را قبول دارید؟
الف) خیر، زیرا هورمون رشد از سد خونی مغزی عبور نمیکند.
ب) خیر، زیرا هورمون رشد تزریق شده میتواند ترشح دوپامین را تحریک کند.
ج) خیر، زیرا موادی که در برجستگی میانی قرار میگیرند میتوانند به هیپوفیز قدامیمنتقل شوند.
د) بله، زیرا هورمون رشد به صورت سیستمیک، ترشح هورمون رشد را مهار میکند.
ه) بله، زیرا هورمون رشد به GHRH متصل میشود و آن را غیرفعال میکند.
۵- گیرنده هورمون رشد
الف) Gs را فعال میکند.
ب) برای اعمال اثرات خود نیاز به دیمریزاسیون دارد.
ج) باید درونی شود تا اثرات خود را اعمال کند.
د) شبیه گیرنده IGF-I است.
ه) شبیه گیرنده ACTH است.
منابع
CHAPTER RESOURCES
Ayuk J, Sheppard MC: Growth hormone and its disorders. Postgrad Med J 2006;82:24.
Boissy RE, Nordlund JJ: Molecular basis of congenital hypopigmentary disorders in humans: A review. Pigment Cell Res 1997;10:12.
Brooks AJ, Waters MJ: The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2010;6:515.
Buzi F, Mella P, Pilotta A, Prandi E, Lanfranchi F, Carapella T: Growth hormone receptor polymorphisms. Endocr Dev 2007;11:28.
Fauquier T, Rizzoti K, Dattani M, Lovell-Badge R, Robinson ICAF: SOX2-expressing progenitor cells generate all of the major cell types in the adult mouse pituitary gland. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:2907.
Hindmarsh PC, Dattani MT: Use of growth hormone in children. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:260.