فصل ۱۸ کتاب فیزیولوژی پزشکی گانونگ؛ غده هیپوفیز

---

---

---

---

---

مقدمه

غده هیپوفیز (pituitary gland) یا هیپوفیز (hypophysis) در حفره‌ای از استخوان اسفنوئید (pocket of the sphenoid bone) در کف مغز قرار دارد. این غده، مرکز هماهنگ کننده و کنترل کنندهٔ بسیاری از غدد درون ریز پایین دست (downstream endocrine glands) است که برخی از آنها در فصل‌های بعدی مورد بحث قرار می‌گیرند. از بسیاری جهات، می‌توان آن را متشکل از حداقل دو (و در برخی گونه‌ها، سه) اندام درون ریز (endocrine organs) مجزا دانست که حاوی مقدار زیادی از مواد فعال هورمونی است. هیپوفیز قدامی‌ هورمون محرک تیروئید (TSH، تیروتروپین: thyroid-stimulating hormone: thyrotropin)، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH: adrenocorticotropic hormone)، هورمون لوتئینه کننده (LH: luteinizing hormone)، هورمون محرک فولیکول (FSH: follicle-stimulating hormone)، پرولاکتین (prolactin) و هورمون رشد (growth hormone) ترشح می‌کند (شکل ۱۷-۹ را ببینید)، و تقریباً تمام خون خود را از رگ‌های پورتال هیپوفیزی (portal hypophysial vessels) دریافت می‌کند این رگ‌ها در ابتدا از برجستگی میانی (median eminence)، یعنی ساختاری درست زیر هیپوتالاموس عبور می‌کنند. این آرایش عروقی سلول‌های هیپوفیز قدامی را به گونه ای قرار می‌دهد که به عوامل تنظیمی‌آزاد شده از هیپوتالاموس به طور موثر پاسخ دهند. از بین هورمون‌های ذکر شده، پرولاکتین روی پستان اثر می‌گذارد. پنج مورد باقی مانده، حداقل تا حدی، هورمون‌های تروپیک هستند. یعنی ترشح مواد فعال هورمونی توسط سایر غدد درون ریز یا در مورد هورمون رشد، کبد و سایر بافت‌ها را تحریک می‌کنند (به زیر مراجعه کنید). هورمون‌های تروپیک برای برخی از غدد درون ریز در فصل مربوط به آن غده مورد بحث قرار گرفته است: TSH در فصل ۱۹ و ACTH در فصل ۲۰. با این حال، گنادوتروپین‌های FSH و LH، همراه با پرولاکتین، در همین فصل پوشش داده شده اند.

هیپوفیز خلفی در پستانداران عمدتاً از اعصابی تشکیل شده است که جسم سلولی آنها در هیپوتالاموس است و اکسی توسین و وازوپرسین را در انتهای این نورون‌ها ذخیره می‌کند تا در جریان خون آزاد شود. ترشح این هورمون‌ها، و همچنین بحث در مورد نقش کلی هیپوتالاموس و برجستگی میانی در تنظیم هیپوفیز قدامی و خلفی، در فصل ۱۷ پوشش داده شد. در برخی گونه‌ها، لوب میانی هیپوفیز به خوبی توسعه یافته است، در حالی که در انسان ابتدایی است. با این وجود، لوب میانی، و همچنین هیپوفیز قدامی، حاوی مشتقات فعال هورمونی مولکول پروپیوملانوکورتین (POMC) است که رنگدانه‌های پوست را تنظیم می‌کند (به زیر مراجعه کنید). برای جلوگیری از افزونگی، این فصل عمدتاً بر روی هورمون رشد و نقش آن در رشد و تسهیل فعالیت هورمون‌های دیگر، همراه با تعدادی از ملاحظات کلی در مورد هیپوفیز تمرکز می‌کند. هورمون‌های محرک ملانوسیت (MSHs) لوب میانی هیپوفیز، α-MSH و β-MSH نیز مورد بررسی قرار خواهند گرفت.

مرفولوژی

آناتومی ماکروسکوپی

آناتومی‌غده هیپوفیز در شکل ۱۸-۱ خلاصه شده و در فصل ۱۷ به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است. هیپوفیز خلفی عمدتاً از انتهای آکسون‌های هسته‌های فوق اپتیک و پارا بطنی هیپوتالاموس تشکیل شده است و در ابتدا به عنوان امتداد این ساختار بوجود می‌آید. از سوی دیگر، هیپوفیز قدامی‌حاوی سلول‌های غدد درون ریز است که هورمون‌های مشخصه آن را ذخیره می‌کنند و از نظر جنین‌شناسی به‌عنوان مهاجرت حلق (کیسه راتکه) ایجاد می‌شوند. در گونه‌هایی که به خوبی رشد کرده اند، لوب میانی در جنین از نیمه پشتی کیسه راتکه تشکیل می‌شود، اما در بالغ به لوب خلفی نزدیک است. با بقایای حفره در کیسه راتکه، شکاف باقیمانده، از لوب قدامی‌جدا می‌شود.

شکل ۱۸-۱ طرح کلی شکل گیری هیپوفیز (سمت چپ) و بخش‌های مختلف اندام در بزرگسالان (راست).

بافت شناسی

در لوب خلفی، انتهای آکسون‌های سوپراپتیک و پارابطنی در ارتباط نزدیک با رگ‌های خونی مشاهده می‌شود. هیپوسیت‌ها، سلول‌های ستاره‌ای که آستروسیت‌های اصلاح شده هستند نیز وجود دارند.

همانطور که در بالا ذکر شد، لوب میانی در انسان و چند گونه پستاندار دیگر ابتدایی است. در این گونه‌ها، بیشتر سلول‌های آن در لوب قدامی‌گنجانده شده است. در امتداد شکاف باقیمانده، فولیکول‌های کوچک تیروئید مانند وجود دارند که برخی از آنها حاوی کمی‌کلوئید هستند (به فصل ۱۹ مراجعه کنید). عملکرد کلوئید، در صورت وجود، ناشناخته است.

هیپوفیز قدامی‌از تارهای سلولی به هم پیوسته و شبکه گسترده ای از مویرگ‌های سینوسی تشکیل شده است. اندوتلیوم مویرگ‌ها مانند سایر اندام‌های غدد درون ریز دارای فنس است. سلول‌ها حاوی گرانول‌های هورمون ذخیره شده هستند که توسط اگزوسیتوز از سلول‌ها خارج می‌شوند. سپس ترکیبات آنها وارد مویرگ‌ها می‌شوند تا به بافت‌های هدف منتقل شوند.

انواع سلول در هیپوفیز قدامی

پنج نوع سلول ترشحی در هیپوفیز قدامی‌توسط ایمونوسیتوشیمی‌و میکروسکوپ الکترونی شناسایی شده است. انواع سلول‌ها سوماتوتروپ‌ها هستند که هورمون رشد ترشح می‌کنند. لاکتوتروپ‌ها (همچنین به نام ماموتروپ‌ها) که پرولاکتین ترشح می‌کنند. کورتیکوتروپ‌ها که ACTH ترشح می‌کنند. تیروتروپ‌ها که TSH ترشح می‌کنند. و گنادوتروپ‌ها که FSH و LH ترشح می‌کنند. ویژگی‌های این سلول‌ها در جدول ۱۸-۱ خلاصه شده است. برخی از سلول‌ها ممکن است حاوی دو یا چند هورمون باشند. همچنین قابل توجه است که سه هورمون گلیکوپروتئین هیپوفیز، FSH، LH، و TSH، در حالی که از دو زیر واحد تشکیل شده اند، همه یک زیر واحد α مشترک دارند که محصول یک ژن واحد است و ترکیب اسید آمینه یکسانی در هر هورمون دارد. اگرچه بقایای کربوهیدرات آنها متفاوت است. زیر واحد α باید با یک زیرواحد β مشخصه هر هورمون برای حداکثر فعالیت فیزیولوژیکی ترکیب شود. زیرواحدهای β، که توسط ژن‌های جداگانه تولید می‌شوند و در ساختار متفاوت هستند، ویژگی هورمونی را ایجاد می‌کنند (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). زیر واحدهای α به طور قابل ملاحظه ای قابل تعویض هستند و می‌توان مولکول‌های ترکیبی ایجاد کرد. علاوه بر این، گنادوتروپین جفتی گنادوتروپین انسانی گلیکوپروتئین جفتی (hCG) دارای زیر واحدهای α و β است (به فصل ۲۲ مراجعه کنید).

جدول ۱۸-۱ سلول‌های ترشح کننده هورمون غده هیپوفیز قدامی‌انسان.

هیپوفیز قدامی‌همچنین حاوی سلول‌های فولیکولوستلیتی است که فرآیندهایی را بین سلول‌های ترشحی دانه‌دار ارسال می‌کنند. این سلول‌ها فاکتورهای پاراکرینی تولید می‌کنند که رشد و عملکرد سلول‌های ترشحی را که در بالا توضیح داده شد، تنظیم می‌کنند. در واقع، هیپوفیز قدامی‌می‌تواند نسبت نسبی انواع سلول‌های ترشحی را تنظیم کند تا نیازهای متفاوتی برای هورمون‌های مختلف در مراحل مختلف زندگی برآورده کند. این انعطاف پذیری اخیراً به وجود تعداد کمی‌از سلول‌های بنیادی پرتوان که در غده بالغ باقی می‌مانند، نسبت داده شده است.

پروپیوملانوکورتین و مشتقات

بیوسنتز

سلول‌های لوب میانی، در صورت وجود، و کورتیکوتروپ‌های لوب قدامی، هر دو پروتئین پیش ساز بزرگی را سنتز می‌کنند که برای تشکیل خانواده ای از هورمون‌ها شکافته می‌شود. پس از حذف پپتید سیگنال، این پروهورمون به نام پروپیوملانوکورتین (POMC) شناخته می‌شود. این مولکول همچنین در هیپوتالاموس، ریه‌ها، دستگاه گوارش و جفت سنتز می‌شود. ساختار POMC و همچنین مشتقات آن در شکل ۱۸-۲ نشان داده شده است. در کورتیکوتروپ‌ها به ACTH و β-لیپوتروپین (LPH) به اضافه مقدار کمی‌بتا اندورفین هیدرولیز می‌شود و این مواد ترشح می‌شوند. در سلول‌های لوب میانی، POMC به پپتید لوب میانی شبه کورتیکوتروپین (CLIP)، γ-LPH و مقادیر قابل‌توجهی از β-اندورفین هیدرولیز می‌شود. در صورت وجود، عملکرد CLIP و γ-LPH ناشناخته است، در حالی که β-اندورفین یک پپتید اپیوئیدی است (به فصل ۷ مراجعه کنید) که دارای پنج باقی مانده اسید آمینه مت-انکفالین در انتهای ترمینال آمینه خود است. ملانوتروپین ‌های α- و β-MSH نیز تشکیل می‌شوند. با این حال، لوب میانی در انسان ابتدایی است و به نظر می‌رسد که هیچ یک از α-MSH و β-MSH در بزرگسالان ترشح نمی‌شوند. با این حال، در برخی از گونه‌ها، ملانوتروپین‌ها عملکردهای فیزیولوژیکی مهمی‌دارند، همانطور که در زیر مورد بحث قرار می‌گیرد.

شکل ۱۸-۲ نمایش شماتیک مولکول preproopiomelanocortin تشکیل شده در سلول‌های هیپوفیز، نورون‌ها و سایر بافت‌ها. اعداد داخل پرانتز توالی اسیدهای آمینه را در هر یک از قطعات پلی پپتیدی مشخص می‌کنند. برای راحتی، توالی‌های آمینو اسید از پایانه آمینه ACTH شماره گذاری می‌شوند و به سمت قسمت انتهایی کربوکسیل مولکول اصلی خوانده می‌شوند، در حالی که توالی‌های اسید آمینه در قسمت دیگر مولکول به سمت چپ تا – ۱۳۱ خوانده می‌شوند، پایانه آمینه. از مولکول مادر مکان Lys-Arg و سایر جفت‌های باقی‌مانده اسیدهای آمینه اساسی نیز نشان داده شده‌اند. اینها محل‌های برش پروتئولیتیک در تشکیل قطعات کوچکتر مولکول مادر هستند. AL، لوب قدامی؛ IL، لوب میانی.

کنترل رنگ پوست و ناهنجاری‌های رنگدانه ای

ماهی‌ها، خزندگان و دوزیستان رنگ پوست خود را برای تنظیم حرارت، استتار و نمایش رفتار تغییر می‌دهند. آنها این کار را تا حدی با حرکت دادن دانه‌های سیاه یا قهوه ای به داخل یا خارج از محیط سلول‌های رنگدانه به نام ملانوفور انجام می‌دهند. گرانول‌ها از ملانین‌ها ساخته شده اند که از دوپامین (به فصل ۷ مراجعه کنید) و دوپاکینون سنتز می‌شوند. حرکت این گرانول‌ها توسط انواع هورمون‌ها و انتقال دهنده‌های عصبی از جمله α- و β-MSH، هورمون متمرکز کننده ملانین، ملاتونین و کاتکول آمین‌ها کنترل می‌شود.

پستانداران ملانوفور حاوی گرانول‌های رنگدانه ای ندارند که پراکنده و جمع می‌شوند، اما ملانوسیت‌هایی دارند که دارای فرآیندهای متعدد حاوی گرانول‌های ملانین هستند. ملانوسیت‌ها گیرنده‌های ملانوتروپین-۱ را بیان می‌کنند. درمان با MSH‌ها سنتز ملانین را تسریع می‌کند و باعث تیره شدن پوست در انسان در ۲۴ ساعت به راحتی قابل تشخیص می‌شود. همانطور که در بالا ذکر شد، α- و β-MSH در انسان بالغ در گردش نیستند و عملکرد آنها ناشناخته است. با این حال، ACTH به گیرنده‌های ملانوتروپین-۱ متصل می‌شود. در واقع، تغییرات رنگدانه ای در چندین بیماری غدد درون ریز انسان به دلیل تغییرات در ACTH در گردش است. به عنوان مثال، رنگ پریدگی غیرطبیعی یکی از علائم بارز هیپوفیز است.‌هایپرپیگمانتاسیون در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال به دلیل بیماری اولیه آدرنال رخ می‌دهد. در واقع، وجود هیپرپیگمانتاسیون همراه با نارسایی آدرنال، احتمال ثانویه بودن این نارسایی به بیماری هیپوفیز یا هیپوتالاموس را رد می‌کند زیرا در این شرایط، ACTH پلاسما افزایش نمی‌یابد (به فصل ۲۰ مراجعه کنید). سایر اختلالات رنگدانه ناشی از مکانیسم‌های محیطی است. بنابراین، آلبینوها ناتوانی مادرزادی در سنتز ملانین دارند. این می‌تواند ناشی از انواع نقایص ژنتیکی مختلف در مسیرهای سنتز ملانین باشد. پیبالدیسم با تکه‌های پوستی که فاقد ملانین هستند به‌علت نقص‌های مادرزادی در مهاجرت پیش‌سازهای سلول‌های رنگدانه از تاج عصبی در طول رشد جنینی مشخص می‌شود. نه تنها شرایط، بلکه الگوی دقیق از دست دادن از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شود. ویتیلیگو شامل از دست دادن تکه تکه ای مشابه ملانین است، اما این کاهش به تدریج پس از تولد به دلیل یک فرآیند خودایمنی که ملانوسیت‌ها را هدف قرار می‌دهد، ایجاد می‌شود.

هورمون رشد

بیوسنتز و شیمی

بازوی بلند کروموزوم ۱۷ انسان حاوی خوشه هورمون رشد-hCS است که شامل پنج ژن است: یکی، hGH-N، کد فراوانی (“طبیعی”) هورمون رشد. دوم، hGH-V، کدهای شکل متفاوت هورمون رشد را کد می‌کند (به زیر مراجعه کنید). دو کد برای سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). و پنجمین احتمالاً یک شبه hCS است.

هورمون رشدی که توسط غده هیپوفیز به گردش خون ترشح می‌شود شامل مخلوط پیچیده ای از hGH-N، پپتیدهای مشتق شده از این مولکول با درجات مختلفی از تغییرات پس از ترجمه، مانند گلیکوزیلاسیون، و یک نوع پیوندی از hGH-N است که فاقد اسیدهای آمینه است. ۳۲-۴۶. اهمیت فیزیولوژیکی این مجموعه پیچیده از هورمون‌ها هنوز به طور کامل درک نشده است، به ویژه از آنجایی که شباهت‌های ساختاری آن‌ها سنجش هر گونه به طور جداگانه را دشوار می‌کند. با این وجود، شواهد نوظهوری وجود دارد که نشان می‌دهد، در حالی که پپتیدهای مختلف طیف وسیعی از عملکردها را به اشتراک می‌گذارند، ممکن است گاهاً اقداماتی در مخالفت با یکدیگر انجام دهند. از طرف دیگر hGH-V و hCS عمدتاً محصولات جفت هستند و در نتیجه فقط در مقادیر قابل توجهی در دوران بارداری یافت می‌شوند (به فصل ۲۲ مراجعه کنید).

SPECIES SPECIFICITY

ساختار هورمون رشد از یک گونه به گونه دیگر به طور قابل توجهی متفاوت است. هورمون‌های رشد خوک و میش فقط یک اثر گذرا در خوکچه هندی دارند. در میمون‌ها و انسان‌ها، هورمون‌های رشد گاو و خوک حتی تأثیری گذرا بر رشد ندارند، اگرچه هورمون‌های رشد میمون و انسان هم در میمون‌ها و هم در انسان‌ها کاملاً فعال هستند. این حقایق مربوط به بحث‌های بهداشت عمومی‌پیرامون وجود هورمون‌های رشد گاوی (که برای افزایش تولید شیر استفاده می‌شود) در محصولات لبنی، و همچنین محبوبیت مکمل‌های هورمون رشد که از طریق اینترنت به بازار عرضه می‌شوند، در بدن سازان است. به طور بحث برانگیز، هورمون رشد انسانی نوترکیب به کودکانی که قد کوتاهی دارند، اما سالم هستند (یعنی بدون کمبود هورمون رشد)، با نتایج ظاهراً محدودی نیز داده شده است.

سطوح پلاسما، اتصال، و متابولیسم

بخشی از هورمون رشد در گردش به پروتئین پلاسما متصل می‌شود که قطعه بزرگی از حوزه خارج سلولی گیرنده هورمون رشد است (به زیر مراجعه کنید). به نظر می‌رسد که این ماده با جدا شدن گیرنده‌ها در انسان تولید می‌شود و غلظت آن شاخصی از تعداد گیرنده‌های هورمون رشد در بافت‌ها است. تقریباً ۵۰ درصد از مخزن گردشی فعالیت هورمون رشد به شکل محدود است و مخزنی از هورمون را برای جبران نوسانات گسترده ای که در ترشح رخ می‌دهد فراهم می‌کند (به زیر مراجعه کنید).

سطح هورمون رشد پایه پلاسمایی اندازه‌گیری شده با روش رادیو ایمونواسی در انسان بالغ معمولاً کمتر از ۳ نانوگرم در میلی‌لیتر است. این نشان دهنده هر دو شکل متصل به پروتئین و فرم آزاد است. هورمون رشد حداقل تا حدودی در کبد به سرعت متابولیزه می‌شود. نیمه عمر هورمون رشد در گردش در انسان ۶ تا ۲۰ دقیقه است و میزان تولید روزانه هورمون رشد ۰.۲ تا ۱.۰ میلی گرم در روز در بزرگسالان محاسبه شده است.

گیرنده‌های هورمون رشد

گیرنده هورمون رشد یک پروتئین ۶۲۰ اسید آمینه با بخش خارج سلولی بزرگ، یک دامنه گذر غشایی و یک بخش سیتوپلاسمی‌بزرگ است. عضوی از خانواده گیرنده سیتوکین است که در فصل ۳ مورد بحث قرار گرفته است. هورمون رشد دارای دو حوزه است که می‌تواند به گیرنده خود متصل شود و هنگامی‌که به یک گیرنده متصل می‌شود، محل اتصال دوم دیگری را جذب می‌کند و یک همودایمر تولید می‌کند (شکل ۱۸-۳). دیمریزاسیون برای فعال شدن گیرنده ضروری است.

شکل ۱۸-۳ برخی از مسیرهای سیگنال دهی اصلی که توسط گیرنده هورمون رشد دیمر شده (GHR) فعال می‌شوند. فلش‌های ثابت مسیرهای ایجاد شده را نشان می‌دهد. فلش‌های چین دار مسیرهای احتمالی را نشان می‌دهند. جزئیات مسیر PLC و مسیر از Grb2 به MAP K در فصل ۲ مورد بحث قرار گرفته است. حرف بزرگ کوچک P در شش ضلعی‌های زرد نشان دهنده فسفوریلاسیون فاکتور نشان داده شده است. GLE-1 و GLE-2، عناصر پاسخ فعال شده با اینترفرون γ. IRS، بستر گیرنده انسولین؛ p90RSK، یک کیناز S6. PLA2، فسفولیپاز A2؛ SIE، عنصر ناشی از Sis. SRE، عنصر پاسخ سرم؛ SRF، فاکتور پاسخ سرم؛ TCF، عامل کمپلکس سه تایی.

رشد نتایج حاصل از بدن در بدن دارد (به زیر مراجعه کنید)، بنابراین حتی اگر هنوز ارتباط دقیق بین سلولی و کل بدن ممکن است، جای تعجب نیست که مانند انسولین، رشد زیادی از آبشارهای مختلف دهی درونی درونی دارد. می‌کند.شکل ۱۸-۳). نکته قابل توجه فعال کردن مسیر JAK2-STAT است. JAK2 یکی از اعضای خانواده تیروزین کینازهای سیتوپلاسمی‌Janus است. STATها (برای مبدل‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی) خانواده‌ای از فاکتورهای رونویسی سیتوپلاسمی‌هستند که پس از فسفوریلاسیون توسط JAK کینازها، به هسته مهاجرت می‌کنند و ژن‌های مختلف را فعال می‌کنند. مسیرهای JAK-STAT همچنین به عنوان واسطه اثرات پرولاکتین و سایر عوامل رشد شناخته شده است.

اثرات بر رشد

در حیوانات جوانی که در آنها اپی فیزها هنوز با استخوان‌های بلند ترکیب نشده اند (نگاه کنید به فصل ۲۱)، رشد با هیپوفیزکتومی‌مهار و توسط هورمون رشد تحریک می‌شود. غضروف تسریع می‌شود، و با گشاد شدن صفحات اپی فیزیال غضروفی، ماتریکس استخوان بیشتری در انتهای استخوان‌های بلند قرار می‌گیرد. به این ترتیب قد افزایش می‌یابد. درمان طولانی مدت حیوانات با هورمون رشد منجر به غول‌پیکری می‌شود.هنگامی‌که اپی فیزها بسته می‌شوند، رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست. در این مورد، فراوانی بیش از حد هورمون رشد باعث ایجاد الگوی بدشکلی استخوان و بافت نرم می‌شود که در انسان به عنوان آکرومگالی شناخته می‌شود. اندازه اکثر احشاء افزایش یافته است. محتوای پروتئین بدن افزایش می‌یابد و محتوای چربی کاهش می‌یابد (به کادر بالینی ۱۸-۱ مراجعه کنید).

جعبه بالینی ۱۸-۱

غول پیکر و آکرومگالی

تومورهای سوماتوتروپ هیپوفیز قدامی‌(آدنوم هیپوفیز) مقادیر زیادی هورمون رشد ترشح می‌کنند که منجر به غول پیکر در کودکان و آکرومگالی در بزرگسالان می‌شود. اگر تومور قبل از بلوغ ایجاد شود، ممکن است فرد به قد فوق العاده ای برسد. پس از اینکه رشد خطی دیگر امکان پذیر نیست، از سوی دیگر، ویژگی‌های مشخصه آکرومگالی از جمله بزرگ شدن دست‌ها و پاها، تغییرات مهره ای ناشی از آرتروز، تورم بافت نرم، هیرسوتیسم و بیرون زدگی ابرو و فک ظاهر می‌شود. رشد غیرطبیعی اندام‌های داخلی ممکن است در نهایت عملکرد آنها را مختل کند به طوری که این بیماری که شروعی موذی دارد، در صورت عدم درمان می‌تواند کشنده باشد. ترشح بیش از حد هورمون رشد با ترشح بیش از حد پرولاکتین در ۲۰ تا ۴۰ درصد از بیماران مبتلا به آکرومگالی همراه است. حدود ۲۵ درصد از بیماران تست‌های تحمل گلوکز غیرطبیعی دارند و ۴ درصد در غیاب بارداری دچار شیردهی می‌شوند. آکرومگالی می‌تواند توسط تومورهای خارج از هیپوفیز و همچنین تومورهای ترشح کننده هورمون رشد داخل هیپوفیز و تومورهای هیپوتالاموس که GHRH ترشح می‌کنند، ایجاد شود، اما مورد دوم نادر است.

نکات برجسته درمانی

روش اصلی درمان آکرومگالی استفاده از آنالوگ‌های سوماتوستاتین است که ترشح هورمون رشد را مهار می‌کند. اخیراً یک آنتاگونیست گیرنده هورمون رشد در دسترس است و مشخص شده است که IGF-I پلاسما را کاهش می‌دهد و در موارد آکرومگالی که به درمان‌های دیگر پاسخ نمی‌دهد، بهبود بالینی ایجاد می‌کند. برداشتن تومور هیپوفیز با جراحی هم در آکرومگالی و هم در غول‌پیکری مفید است، اما گاهی اوقات به دلیل ماهیت اغلب تهاجمی‌تومور انجام آن دشوار است. در هر صورت، درمان دارویی کمکی اغلب باید پس از جراحی ادامه یابد تا علائم مداوم کنترل شود.

اثرات بر هموستاز پروتئین و الکترولیت

هورمون رشد یک هورمون آنابولیک پروتئینی است و تعادل نیتروژن و فسفر مثبت، افزایش فسفر پلاسما و کاهش سطح نیتروژن اوره خون و اسید آمینه را تولید می‌کند. در بزرگسالان مبتلا به کمبود هورمون رشد، هورمون رشد انسانی نوترکیب باعث افزایش توده بدون چربی بدن و کاهش چربی بدن، همراه با افزایش سرعت متابولیسم و کاهش کلسترول پلاسما می‌شود. جذب گوارشی Ca2+ افزایش می‌یابد. دفع Na+ و K+ با یک عمل مستقل از غدد فوق کلیوی کاهش می‌یابد، احتمالاً به این دلیل که این الکترولیت‌ها از کلیه‌ها به بافت‌های در حال رشد منحرف می‌شوند. از طرف دیگر، دفع اسید آمینه ۴-هیدروکسی پرولین در طول این رشد افزایش می‌یابد که منعکس کننده توانایی هورمون رشد برای تحریک سنتز کلاژن محلول است.

اثرات بر متابولیسم کربوهیدرات و چربی

اعمال هورمون رشد بر متابولیسم کربوهیدرات در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حداقل برخی از اشکال هورمون رشد، دیابت زا هستند، زیرا برون ده گلوکز کبدی را افزایش می‌دهند و اثر ضد انسولین در عضلات اعمال می‌کنند. هورمون رشد همچنین کتوژنیک است و سطح اسیدهای چرب آزاد در گردش (FFA) را افزایش می‌دهد. افزایش FFA پلاسما که چندین ساعت طول می‌کشد تا ایجاد شود، منبع انرژی آماده ای را برای بافت‌ها در هنگام هیپوگلیسمی، ناشتا و محرک‌های استرس زا فراهم می‌کند. هورمون رشد مستقیماً سلول‌های β پانکراس را تحریک نمی‌کند، اما توانایی لوزالمعده را برای پاسخ به محرک‌های انسولین زا مانند آرژنین و گلوکز افزایش می‌دهد. این یک راه اضافی است که هورمون رشد باعث رشد می‌شود، زیرا انسولین دارای اثر آنابولیک پروتئینی است (به فصل ۲۴ مراجعه کنید).

SOMATOMEDINS

اثرات هورمون رشد بر رشد، غضروف و متابولیسم پروتئین به تعامل بین هورمون رشد و سوماتومدین‌ها بستگی دارد که فاکتورهای رشد پلی پپتیدی هستند که توسط کبد و سایر بافت‌ها ترشح می‌شوند. اولین مورد از این عوامل جدا شده، فاکتور سولفاته نامیده می‌شود زیرا باعث تحریک الحاق سولفات به غضروف می‌شود. با این حال، ساخت کلاژن را نیز تحریک کرد و نام آن به سوماتومدین تغییر یافت. سپس مشخص شد که انواع مختلفی از سوماتومدین‌ها وجود دارد و آنها اعضای خانواده بزرگی از فاکتورهای رشد هستند که بر بافت‌ها و اندام‌های مختلف تأثیر می‌گذارند.

سوماتومدین‌های اصلی (و احتمالاً تنها در انسان) در گردش فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF-I، سوماتومدین C) و IGF-II هستند. این عوامل ارتباط نزدیکی با انسولین دارند، با این تفاوت که زنجیره‌های C آنها از هم جدا نشده‌اند (شکل ۱۸-۴) و دارای گسترش زنجیره A به نام دامنه D هستند. هورمون ریلکسین (به فصل ۲۲ مراجعه کنید) نیز عضوی از این خانواده است. انسان‌ها دو ایزوفرم ریلاکسین مرتبط دارند و هر دو شبیه IGF-II هستند. در انسان یک شکل متفاوت از IGF-I فاقد سه باقی مانده اسید آمینه پایانی آمینه در مغز یافت شده است، و انواع مختلفی از IGF-II انسانی وجود دارد (شکل ۱۸-۴). mRNA‌های IGF-I و IGF-II در کبد، غضروف و در بسیاری از بافت‌های دیگر یافت می‌شوند که نشان می‌دهد احتمالاً در این بافت‌ها سنتز می‌شوند.

شکل ۱۸-۴ ساختار IGF-I، IGF-II و انسولین انسانی (بالا). پانل پایینی ساختار IGF-II انسان را با پیوندهای دی سولفیدی آن نشان می‌دهد، و همچنین سه ساختار متفاوت نشان داده شده است: یک گسترش ۲۱-aa انتهای C، یک جایگزینی تتراپپتید در Ser-29، و یک جایگزینی تری پپتیدی از Ser- 33.

خواص IGF-I، IGF-II و انسولین در جدول ۱۸-۲ مقایسه شده است. هر دو IGF-I و IGF-II به طور محکم به پروتئین‌های موجود در پلاسما متصل هستند و حداقل برای IGF-I، نیمه عمر آنها در گردش خون طولانی می‌شود. شش پروتئین مختلف متصل شونده به IGF، با الگوهای مختلف توزیع در بافت‌های مختلف، شناسایی شده‌اند. همه در پلاسما وجود دارند و پروتئین IGF-3 (IGFBP-3) 95 درصد از اتصال در گردش خون را تشکیل می‌دهد. سهم IGFs در فعالیت شبه انسولین در خون در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. گیرنده IGF-I بسیار شبیه به گیرنده انسولین است و احتمالاً از مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی مشابه یا یکسانی استفاده می‌کند. گیرنده IGF-II ساختار مشخصی دارد (شکل ۲۴-۵ را ببینید) و در هدف گیری درون سلولی هیدرولازهای اسیدی و سایر پروتئین‌ها به اندامک‌های درون سلولی نقش دارد. ترشح IGF-I قبل از تولد مستقل از هورمون رشد است اما پس از تولد توسط هورمون رشد تحریک می‌شود و فعالیت محرک رشد مشخصی دارد. غلظت آن در پلاسما در دوران کودکی افزایش می‌یابد و در زمان بلوغ به اوج خود می‌رسد، سپس در سنین بالا به سطوح پایین کاهش می‌یابد. IGF-II تا حد زیادی مستقل از هورمون رشد است و در رشد جنین قبل از تولد نقش دارد. در جنین‌های انسان که در آنها بیش از حد بیان می‌شود، چندین اندام به ویژه زبان، سایر ماهیچه‌ها، کلیه‌ها، قلب و کبد به تناسب بقیه بدن رشد نمی‌کنند. در بزرگسالان، ژن IGF-II تنها در شبکه مشیمیه و مننژها بیان می‌شود.

جدول ۱۸-۲ مقایسه انسولین و فاکتورهای رشد شبه انسولین.

اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد

درک ما از مکانیسم عمل هورمون رشد تکامل یافته است. در ابتدا تصور می‌شد که این گیاه با یک اثر مستقیم روی بافت‌ها باعث رشد می‌شود، و سپس اعتقاد بر این بود که تنها از طریق توانایی آن در القای سوماتومدین‌ها عمل می‌کند. با این حال، اگر هورمون رشد به یک اپی فیز پروگزیمال تیبیا تزریق شود، افزایش یک طرفه در عرض غضروف ایجاد می‌شود و غضروف نیز مانند سایر بافت‌ها، IGF-I را می‌سازد. یک فرضیه فعلی برای توضیح این نتایج حاکی از آن است که هورمون رشد بر روی غضروف برای تبدیل سلول‌های بنیادی به سلول‌هایی که به IGF-I پاسخ می‌دهند، عمل می‌کند. IGF-I که به صورت محلی تولید می‌شود و همچنین در گردش، باعث رشد غضروف می‌شود. با این حال، نقش مستقل IGF-I در گردش همچنان مهم است، زیرا تزریق IGF-I در موش‌های هیپوفیسکتومی‌شده رشد استخوان و بدن را بازیابی می‌کند. به طور کلی، به نظر می‌رسد که هورمون رشد و سوماتومدین‌ها می‌توانند هم در همکاری و هم به طور مستقل برای تحریک مسیرهایی که منجر به رشد می‌شوند، عمل کنند. تقریباً مطمئناً وضعیت به دلیل وجود اشکال متعدد هورمون رشد در گردش خون پیچیده تر می‌شود که در برخی شرایط می‌توانند اقدامات مخالف داشته باشند.

شکل ۱۸-۵ خلاصه ای از نماهای فعلی از سایر اقدامات هورمون رشد و IGF-I است. با این حال، احتمالاً هورمون رشد با IGF-I در گردش و تولید محلی در نسبت‌های مختلف ترکیب می‌شود تا حداقل برخی از اثرات اخیر را ایجاد کند.

شکل ۱۸-۵ اعمال مستقیم و غیرمستقیم هورمون رشد (GH). دومی‌توسط توانایی هورمون رشد برای القای تولید IGF-I واسطه می‌شود. (با اجازه R Clark و N Gesundheit.)

کنترل هیپوتالامیک و محیطی ترشح هورمون رشد

ترشح هورمون رشد در طول زمان ثابت نیست. نوجوانان بالاترین سطح هورمون رشد را در گردش دارند و پس از آن کودکان و در نهایت بزرگسالان قرار دارند. سطوح در سنین بالا کاهش می‌یابد و علاقه زیادی به تزریق هورمون رشد برای متعادل کردن اثرات پیری وجود دارد. این هورمون توده بدون چربی بدن را افزایش می‌دهد و چربی بدن را کاهش می‌دهد، اما از نظر آماری افزایش قابل توجهی در قدرت عضلانی یا وضعیت ذهنی ایجاد نمی‌کند. همچنین تغییرات روزانه در ترشح هورمون رشد وجود دارد که بر روی این مراحل رشد قرار گرفته است. هورمون رشد در سطوح نسبتاً کم در طول روز یافت می‌شود، مگر اینکه محرک‌های خاصی برای ترشح آن وجود داشته باشد (به زیر مراجعه کنید). از سوی دیگر، در طول خواب، انفجارهای ضربانی بزرگ ترشح هورمون رشد رخ می‌دهد. بنابراین جای تعجب نیست که ترشح هورمون رشد تحت کنترل هیپوتالاموس باشد. هیپوتالاموس تولید هورمون رشد را با ترشح هورمون آزاد کننده هورمون رشد (GHRH) و همچنین سوماتوستاتین که آزادسازی هورمون رشد را مهار می‌کند، کنترل می‌کند (به فصل ۱۷ مراجعه کنید). بنابراین، تعادل بین اثرات این عوامل هیپوتالاموس بر هیپوفیز، میزان ترشح هورمون رشد را تعیین می‌کند. بنابراین محرک‌های ترشح هورمون رشد می‌توانند با افزایش ترشح هیپوتالاموس GHRH، کاهش ترشح سوماتوستاتین یا هر دو عمل کنند. سومین تنظیم کننده ترشح هورمون رشد گرلین است. محل اصلی سنتز و ترشح گرلین معده است، اما در هیپوتالاموس نیز تولید می‌شود و فعالیت محرک هورمون رشد مشخصی دارد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که در تنظیم مصرف غذا نقش داشته باشد (نگاه کنید به فصل ۲۶ مراجعه کنید).

ترشح هورمون رشد مانند ترشح سایر هورمون‌های هیپوفیز قدامی‌تحت کنترل بازخورد است (فصل ۱۶ را ببینید). روی هیپوتالاموس عمل می‌کند تا آزادسازی GHRH را متضاد کند. هورمون رشد همچنین IGF-I در گردش را افزایش می‌دهد و IGF-I به نوبه خود یک اثر بازدارنده مستقیم بر ترشح هورمون رشد از هیپوفیز اعمال می‌کند. همچنین ترشح سوماتوستاتین را تحریک می‌کند (شکل ۱۸-۶).

شکل ۱۸-۶ کنترل بازخورد ترشح هورمون رشد. فلش‌های توپر نشان دهنده اثرات مثبت و فلش‌های چین دار نشان دهنده بازدارندگی است. GH، هورمون رشد؛ GHRH، هورمون آزاد کننده هورمون رشد؛ IGF-I، فاکتور رشد شبه انسولین-I. SS، سوماتوستاتین.

محرک‌های موثر بر ترشح هورمون رشد

غلظت هورمون رشد پایه پلاسما بین ۰ تا ۳ نانوگرم در میلی لیتر در بزرگسالان عادی است. با این حال، نرخ ترشح را نمی‌توان از مقادیر منفرد به دلیل ماهیت نامنظم آنها تخمین زد. بنابراین، مقادیر متوسط ​​بیش از ۲۴ ساعت (به زیر مراجعه کنید) و مقادیر اوج ممکن است معنی‌دارتر باشند، اگرچه ارزیابی در محیط بالینی دشوار است. محرک‌هایی که ترشح هورمون رشد را افزایش می‌دهند در جدول ۱۸-۳ خلاصه شده است. اکثر آنها به سه دسته کلی تقسیم می‌شوند: (۱) شرایطی مانند هیپوگلیسمی‌و/یا ناشتا که در آن کاهش واقعی یا تهدیدآمیز در بستر تولید انرژی در سلول‌ها وجود دارد، (۲) شرایطی که در آن مقادیر اسیدهای آمینه خاص وجود دارد. در پلاسما افزایش می‌یابد و (۳) محرک‌های استرس زا. پاسخ به گلوکاگون به عنوان آزمایش ذخیره هورمون رشد استفاده شده است. ترشح هورمون رشد همچنین در افراد محروم از خواب حرکت سریع چشم (REM) افزایش می‌یابد (به فصل ۱۴ مراجعه کنید) و در طول خواب طبیعی REM مهار می‌شود.

جدول ۱۸-۳ محرک‌هایی که بر ترشح هورمون رشد در انسان تأثیر می‌گذارند.

تزریق گلوکز باعث کاهش سطح هورمون رشد پلاسما و مهار پاسخ به ورزش می‌شود. افزایش تولید شده توسط ۲-دئوکسی گلوکز احتمالاً به دلیل کمبود گلوکز درون سلولی است، زیرا این ترکیب کاتابولیسم گلوکز ۶-فسفات را مسدود می‌کند. هورمون‌های جنسی ترشح هورمون رشد را تحریک می‌کنند، پاسخ‌های هورمون رشد را به محرک‌های تحریک‌آمیز مانند آرژنین و انسولین افزایش می‌دهند و همچنین به‌عنوان فاکتورهای اجازه‌دهنده برای عملکرد هورمون رشد در اطراف عمل می‌کنند. این احتمالاً به سطوح نسبتاً بالای هورمون رشد در گردش و جهش رشد مرتبط در بلوغ کمک می‌کند. ترشح هورمون رشد نیز توسط هورمون‌های تیروئید القا می‌شود. از طرف دیگر، ترشح هورمون رشد توسط کورتیزول، FFA و مدروکسی پروژسترون مهار می‌شود.

ترشح هورمون رشد توسط L-dopa که باعث افزایش ترشح دوپامین و نوراپی نفرین در مغز می‌شود و توسط آپومورفین آگونیست گیرنده دوپامین افزایش می‌یابد.

فیزیولوژی رشد

هورمون رشد، در حالی که اساساً برای رشد جنین مهم نیست، مهمترین هورمون برای رشد پس از زایمان است. با این حال، رشد کلی یک پدیده پیچیده است که نه تنها توسط هورمون رشد و سوماتومدین، بلکه همانطور که در بحث قبلی پیش‌بینی شد، تحت تأثیر هورمون‌های تیروئید، آندروژن‌ها، استروژن‌ها، گلوکوکورتیکوئیدها و انسولین قرار می‌گیرد. البته تحت تاثیر عوامل ژنتیکی هم هست و بستگی به تغذیه کافی دارد. معمولاً با یک توالی منظم از تغییرات بلوغ همراه است و شامل افزایش پروتئین و افزایش طول و اندازه است، نه فقط افزایش وزن (که می‌تواند منعکس کننده تشکیل چربی یا احتباس نمک و آب باشد تا رشد در هر سال. se).

نقش تغذیه

تامین غذا مهمترین عامل بیرونی موثر بر رشد است. رژیم غذایی نه تنها از نظر محتوای پروتئین، بلکه از نظر ویتامین‌ها و مواد معدنی ضروری (به فصل ۲۶ مراجعه کنید) و کالری کافی نیز باید داشته باشد، به طوری که پروتئین مصرفی برای انرژی سوزانده نشود. با این حال، سنی که در آن کمبود رژیم غذایی رخ می‌دهد، به نظر می‌رسد یک ملاحظات مهم باشد. به عنوان مثال، هنگامی‌که جهش رشد بلوغ شروع شد، حتی اگر کالری دریافتی کاهش یابد، رشد خطی قابل توجهی ادامه می‌یابد. از طرف دیگر آسیب و بیماری رشد را متوقف می‌کند زیرا باعث افزایش کاتابولیسم پروتئین می‌شود.

دوره‌های رشد

الگوهای رشد از گونه ای به گونه دیگر تا حدودی متفاوت است. موش‌ها در طول زندگی به رشد خود ادامه می‌دهند، هرچند با سرعتی رو به کاهش. در انسان، دو دوره رشد سریع اتفاق می‌افتد (شکل ۱۸-۷): اولی در دوران نوزادی و دومی‌در اواخر بلوغ درست قبل از توقف رشد. اولین دوره رشد سریع تا حدودی ادامه دوره رشد جنین است. دومین جهش رشد، در زمان بلوغ، به دلیل هورمون رشد، آندروژن‌ها و استروژن‌ها است و توقف بعدی رشد تا حد زیادی به دلیل بسته شدن اپی فیز در استخوان‌های بلند توسط استروژن‌ها است (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). پس از این مدت، افزایش بیشتر قد امکان پذیر نیست. از آنجایی که دختران زودتر از پسران بالغ می‌شوند، این جهش رشد در دختران زودتر ظاهر می‌شود. البته، در هر دو جنس، سرعت رشد تک تک بافت‌ها متفاوت است (شکل ۱۸-۸).

شکل ۱۸-۷ میزان رشد در پسران و دختران از بدو تولد تا ۲۰ سالگی.

شکل ۱۸-۸ رشد بافت‌های مختلف در سنین مختلف به عنوان درصد اندازه در سن ۲۰ سالگی. منحنی‌ها ترکیباتی هستند که شامل داده‌هایی برای پسران و دختران هستند.

جالب است که حداقل در دوران شیرخوارگی، رشد یک روند مداوم نیست، بلکه دوره ای یا شوری است. افزایش طول نوزادان انسان به میزان ۰.۵-۲.۵ سانتی متر در چند روز با دوره‌های ۲ تا ۶۳ روزه جدا می‌شود که در طی آن رشد قابل اندازه گیری قابل تشخیص نیست. علت رشد اپیزودیک ناشناخته است.

اثرات هورمونی

نقش هورمون‌ها در رشد پس از تولد به صورت نموداری در شکل ۱۸-۹ نشان داده شده است. هورمون رشد پلاسما در نوزادان افزایش می‌یابد. متعاقباً، متوسط ​​سطح استراحت کاهش می‌یابد، اما افزایش ترشح هورمون رشد، به‌ویژه در دوران بلوغ، بیشتر می‌شود، بنابراین میانگین سطح پلاسما در ۲۴ ساعت افزایش می‌یابد. در بزرگسالان عادی ۲ تا ۴ نانوگرم در میلی لیتر، اما در کودکان ۵ تا ۸ نانوگرم در میلی لیتر است. یکی از عوامل تحریک کننده ترشح IGF-I هورمون رشد است و سطح IGF-I پلاسما در دوران کودکی افزایش می‌یابد و در سنین ۱۳ تا ۱۷ سالگی به اوج خود می‌رسد. در مقابل، سطوح IGF-II در طول رشد پس از زایمان ثابت است.

شکل ۱۸-۹ اهمیت نسبی هورمون‌ها در رشد انسان در سنین مختلف. (با اجازه از Fisher DA.)

جهش رشدی که در زمان بلوغ رخ می‌دهد (شکل ۱۸-۷) تا حدی به دلیل اثر آنابولیک پروتئین آندروژن‌ها است و ترشح آندروژن‌های آدرنال در این زمان در هر دو جنس افزایش می‌یابد. با این حال، این نیز به دلیل تعامل بین استروئیدهای جنسی، هورمون رشد، و IGF-I است. درمان با استروژن و آندروژن باعث افزایش ترشح هورمون رشد در پاسخ به محرک‌های مختلف می‌شود و IGF-I پلاسما را ثانویه به دلیل افزایش هورمون رشد در گردش افزایش می‌دهد. این به نوبه خود باعث رشد می‌شود.

اگرچه آندروژن‌ها و استروژن‌ها در ابتدا رشد را تحریک می‌کنند، استروژن‌ها در نهایت رشد را با ایجاد اپی‌فیز به استخوان‌های بلند (بسته شدن اپی‌فیزیال) خاتمه می‌دهند. پس از بسته شدن اپی فیزها، رشد خطی متوقف می‌شود (به فصل ۲۱ مراجعه کنید). به همین دلیل است که بیمارانی که زودرس جنسی دارند کوتوله هستند. از سوی دیگر، مردانی که قبل از بلوغ اخته شده‌اند، قد بلندی دارند زیرا تولید استروژن آنها کاهش می‌یابد و اپی‌فیزهای آن‌ها باز می‌ماند، و اجازه می‌دهد تا حدی رشد پس از سن طبیعی بلوغ ادامه یابد.

در حیوانات هیپوفیزکتومی‌شده، هورمون رشد باعث افزایش رشد می‌شود اما این اثر توسط هورمون‌های تیروئیدی که به خودی خود تاثیری بر رشد ندارند، تقویت می‌شود. بنابراین، عملکرد هورمون‌های تیروئید در این شرایط، احتمالاً از طریق تقویت عملکرد سوماتومدین‌ها، نسبت به هورمون رشد مجاز است. هورمون‌های تیروئید نیز اغلب برای سرعت طبیعی ترشح هورمون رشد ضروری به نظر می‌رسد. سطح هورمون رشد پایه در کم کاری تیروئید طبیعی است، اما پاسخ به هیپوگلیسمی‌اغلب کمرنگ است. هورمون‌های تیروئید تأثیرات گسترده‌ای بر استخوان‌بندی غضروف، رشد دندان‌ها، خطوط صورت و تناسبات بدن دارند. بنابراین کوتوله‌های کم کاری تیروئید (همچنین به عنوان کرتین شناخته می‌شوند) ویژگی‌های نوزادی دارند (شکل ۱۸-۱۰). بیمارانی که به دلیل پانهیپوفیتاریسم کوتوله شده‌اند، ویژگی‌هایی مطابق با سن تقویمی‌آنها تا بلوغ دارند، اما از آنجایی که از نظر جنسی بالغ نمی‌شوند، در بزرگسالی دارای ویژگی‌های جوانی هستند (باکس بالینی ۱۸-۲).

شکل ۱۸-۱۰ رشد طبیعی و غیر طبیعی. کوتوله‌های کم کاری تیروئید (کرتین‌ها) نسبت‌های دوران نوزادی خود را حفظ می‌کنند، در حالی که کوتوله‌های نوع اصلی و به میزان کمتری از نوع هیپوفیز دارای نسبت‌های مشخصه سن تقویمی‌خود هستند. به کادر بالینی ۱۸-۲ نیز مراجعه کنید. (تکثیر شده، با اجازه، از Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence، ویرایش ۳. توماس، ۱۹۶۶.)

جعبه بالینی ۱۸-۲

کوتولگی

بحث کنترل رشد باید چندین علت احتمالی کوتاهی قد را نشان دهد. این می‌تواند به دلیل کمبود GHRH، کمبود هورمون رشد یا کمبود ترشح IGF-I باشد. کمبود ایزوله هورمون رشد اغلب به دلیل کمبود GHRH است و در این موارد، پاسخ هورمون رشد به GHRH طبیعی است. با این حال، برخی از بیماران مبتلا به کمبود جداگانه هورمون رشد، دارای اختلالاتی در سلول‌های ترشح کننده هورمون رشد هستند. در گروه دیگری از کودکان کوتوله، غلظت هورمون رشد پلاسما طبیعی یا افزایش یافته است، اما گیرنده‌های هورمون رشد آنها در نتیجه جهش‌های از دست دادن عملکرد، پاسخ نمی‌دهند. شرایط ایجاد شده به عنوان عدم حساسیت به هورمون رشد یا کوتولگی لارون شناخته می‌شود. IGF-I پلاسما به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد، همراه با IGFBP 3، که همچنین وابسته به هورمون رشد است. کوتوله‌های آفریقایی دارای سطوح طبیعی هورمون رشد پلاسما و کاهش متوسطی در سطح پروتئین اتصال دهنده به هورمون رشد پلاسما هستند. با این حال، غلظت IGF-I پلاسما آنها در زمان بلوغ افزایش نمی‌یابد و رشد کمتری نسبت به گروه کنترل غیر پیگمی‌در طول دوره قبل از بلوغ تجربه می‌کنند.

کوتاهی قد همچنین ممکن است توسط مکانیسم‌های مستقل از نقص‌های خاص در محور هورمون رشد ایجاد شود. این مشخصه کم کاری تیروئید (کرتینیسم) در دوران کودکی است و در بیماران با بلوغ زودرس رخ می‌دهد. همچنین بخشی از سندرم دیسژنزیس گناد است که در بیمارانی که به جای الگوی XX یا XY دارای الگوی کروموزومی‌XO هستند مشاهده می‌شود (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). بیماری‌های مختلف استخوان و متابولیک نیز باعث توقف رشد می‌شوند و در بسیاری از موارد هیچ علت شناخته‌شده‌ای وجود ندارد (“تأخیر در رشد”). سوء استفاده و بی توجهی مزمن نیز مستقل از سوءتغذیه می‌تواند باعث کوتولگی در کودکان شود. این وضعیت به عنوان کوتولگی روانی-اجتماعی یا سندرم کاسپار‌هاوزر شناخته می‌شود که به نام بیمار با اولین مورد گزارش شده نامگذاری شده است. در نهایت، آکندروپلازی، شایع ترین شکل کوتولگی در انسان، با اندام‌های کوتاه با تنه طبیعی مشخص می‌شود. این یک وضعیت اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژنی است که گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست ۳ (FGFR3) را کد می‌کند. این عضو از خانواده گیرنده‌های رشد فیبروبلاست به طور معمول در غضروف و مغز بیان می‌شود.

نکات برجسته درمانی

درمان کوتولگی بر اساس علت اصلی آن تعیین می‌شود. اگر درمان برای جایگزینی هورمون مربوطه به سرعت در موارد مناسب دوران کودکی آغاز شود، اغلب می‌توان به قد تقریبا طبیعی دست یافت. بنابراین، در دسترس بودن اشکال نوترکیب هورمون رشد و IGF-I درمان را در مواردی که کمبود این هورمون‌ها وجود دارد، بسیار بهبود بخشیده است.

تأثیر انسولین بر رشد در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. حیوانات دیابتی رشد نمی‌کنند و انسولین باعث رشد در حیوانات هیپوفیسکتومی‌شده می‌شود. با این حال، رشد تنها زمانی قابل توجه است که مقادیر زیادی کربوهیدرات و پروتئین همراه با انسولین تامین شود.

هورمون‌های قشر آدرنال غیر از آندروژن‌ها بر رشد تأثیر می‌گذارند به این معنا که حیوانات آدرنالکتومی‌شده رشد نمی‌کنند مگر اینکه فشار خون و گردش خون آنها با درمان جایگزین حفظ شود. از سوی دیگر، گلوکوکورتیکوئیدها به دلیل اثر مستقیمشان بر سلول‌ها، مهارکننده‌های قوی رشد هستند و درمان کودکان با دوزهای دارویی استروئیدها تا زمانی که درمان ادامه دارد، رشد را کند یا متوقف می‌کند.

رشد فراگیر

به دنبال بیماری یا گرسنگی در کودکان، دوره ای از رشد مجدد (شکل ۱۸-۱۱) رخ می‌دهد که در طی آن سرعت رشد بیشتر از حد طبیعی است. رشد شتابان معمولاً تا رسیدن به منحنی رشد قبلی ادامه می‌یابد، سپس به حالت نرمال کاهش می‌یابد. مکانیسم‌هایی که باعث ایجاد و کنترل رشد فراگیر می‌شوند ناشناخته هستند.

شکل ۱۸-۱۱ منحنی رشد برای یک پسر عادی که از سن ۵ سالگی شروع به بیماری کرده و در ۷ سالگی به پایان می‌رسد. ناحیه سایه دار محدوده قدهای طبیعی را برای یک سن معین نشان می‌دهد. خط قرمز رشد واقعی پسر مورد مطالعه را نشان می‌دهد. رشد فراگیر در نهایت قد او را به منحنی رشد طبیعی قبلی خود بازگرداند. (اصلاح شده از Boersma B، Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997; 18:646.)

گنادوتروپین‌ها و پرولاکتین هیپوفیتاری

علم شیمی

FSH و LH هر کدام از یک زیر واحد α و β تشکیل شده اند. آنها گلیکوپروتئین‌هایی هستند که حاوی هگزوز مانوز و گالاکتوز، هگزوزامین N-استیل گالاکتوزامین و N-استیل گلیکوزامین و متیل پنتوز فوکوز هستند. آنها همچنین حاوی اسید سیالیک هستند. کربوهیدرات موجود در مولکول‌های گنادوتروپین با کاهش قابل توجه متابولیسم آنها، قدرت آنها را افزایش می‌دهد. نیمه عمر FSH انسان حدود ۱۷۰ دقیقه است. نیمه عمر LH حدود ۶۰ دقیقه است. جهش‌های از دست دادن عملکرد در گیرنده FSH باعث هیپوگنادیسم می‌شود. جهش‌های افزایش عملکرد باعث شکل خود به خودی سندرم تحریک بیش از حد تخمدان می‌شوند، وضعیتی که در آن بسیاری از فولیکول‌ها تحریک می‌شوند و سیتوکین‌ها از تخمدان آزاد می‌شوند و باعث افزایش نفوذپذیری عروق و شوک می‌شوند.

پرولاکتین هیپوفیز انسانی حاوی ۱۹۹ باقیمانده اسید آمینه و سه پل دی سولفید است و شباهت ساختاری قابل توجهی با هورمون رشد انسانی و سوماتوماموتروپین جفتی انسانی (hCS) دارد. نیمه عمر پرولاکتین، مانند هورمون رشد، حدود ۲۰ دقیقه است. پرولاکتین‌های مشابه ساختاری توسط آندومتر و جفت ترشح می‌شوند.

گیرنده‌ها

گیرنده‌های FSH و LH گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند که از طریق یک پروتئین G تحریک کننده به آدنیلیل سیکلاز جفت می‌شوند (Gs _؛ به فصل ۲ مراجعه کنید). علاوه بر این، هر یک دارای یک دامنه خارج سلولی گسترده و گلیکوزیله است.

گیرنده پرولاکتین انسانی شبیه گیرنده هورمون رشد است و یکی از ابرخانواده گیرنده‌هایی است که گیرنده‌های هورمون رشد و گیرنده‌های بسیاری از سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد خونساز را شامل می‌شود (به فصل‌های ۲ و ۳ مراجعه کنید). مبدل‌های ژانوس کیناز/سیگنال و فعال‌کننده‌های مسیر رونویسی (JAK-STAT) و دیگر آبشارهای آنزیمی‌درون سلولی را دیمر می‌کند و فعال می‌کند (شکل ۱۸-۳).

اقدامات

بیضه‌ها و تخمدان‌ها با برداشتن یا تخریب هیپوفیز آتروفیک می‌شوند. اعمال پرولاکتین و گنادوتروپین‌های FSH و LH، و همچنین فعالیت‌های گنادوتروپین ترشح شده توسط جفت، در فصل‌های ۲۲ و ۲۳ به تفصیل شرح داده شده است. به تفصیل شرح داده شده‌اند. به طور خلاصه، FSH با تحریک سلول‌های سرتولی در مردان به حفظ اپیتلیوم اسپرماتوژن کمک می‌کند و مسئول رشد اولیه فولیکول‌های تخمدان در زنان است. LH برای سلول‌های لیدیگ تروپیک است و در ماده‌ها مسئول بلوغ نهایی فولیکول‌های تخمدان و ترشح استروژن از آنها است. همچنین مسئول تخمک گذاری، تشکیل اولیه جسم زرد و ترشح پروژسترون است.

پرولاکتین پس از پرایمینگ استروژن و پروژسترون باعث ترشح شیر از پستان می‌شود. اثر آن بر روی پستان شامل افزایش سطح mRNA و تولید متعاقب آن کازئین و لاکتالبومین است. با این حال، عمل هورمون بر روی هسته سلول اعمال نمی‌شود و توسط مهار کننده‌های میکروتوبول‌ها جلوگیری می‌شود. پرولاکتین همچنین اثرات گنادوتروپین‌ها را احتمالاً با یک عمل در سطح تخمدان مهار می‌کند. همچنین از تخمک گذاری در زنان شیرده جلوگیری می‌کند. عملکرد پرولاکتین در مردان عادی نابسامان است، اما پرولاکتین اضافی ترشح شده توسط تومورها باعث ناتوانی جنسی می‌شود.

تنظیم ترشح پرولاکتین

عوامل تنظیم کننده ترشح پرولاکتین توسط هیپوفیز تا حدی با عواملی که باعث ترشح هورمون رشد می‌شوند همپوشانی دارند، اما تفاوت‌های مهمی‌وجود دارد و برخی از محرک‌ها باعث افزایش ترشح پرولاکتین و کاهش ترشح هورمون رشد (و بالعکس) می‌شوند (جدول ۱۸-۴).). غلظت طبیعی پرولاکتین پلاسما در مردان تقریباً ۵ نانوگرم در میلی لیتر و در زنان ۸ نانوگرم در میلی لیتر است. ترشح به طور مقوی توسط هیپوتالاموس مهار می‌شود و بخشی از ساقه هیپوفیز منجر به افزایش پرولاکتین در گردش می‌شود. بنابراین، اثر هورمون بازدارنده پرولاکتین هیپوتالاموس، دوپامین، معمولاً باید بیشتر از اثرات پپتیدهای مختلف هیپوتالاموس با فعالیت آزادکننده پرولاکتین باشد. در انسان، ترشح پرولاکتین با ورزش، استرس‌های جراحی و روانی و تحریک نوک پستان افزایش می‌یابد (جدول ۱۸-۴). سطح پرولاکتین پلاسما در طول خواب افزایش می‌یابد، این افزایش پس از شروع خواب شروع می‌شود و در طول دوره خواب ادامه می‌یابد. ترشح در دوران بارداری افزایش می‌یابد و در زمان زایمان به اوج خود می‌رسد. پس از زایمان، غلظت پلاسما در حدود ۸ روز به سطوح غیرباردار کاهش می‌یابد. شیردهی باعث افزایش سریع ترشح می‌شود، اما میزان این افزایش به تدریج پس از شیردهی یک زن برای بیش از ۳ ماه کاهش می‌یابد. با شیردهی طولانی مدت، ترشح شیر با سطح پرولاکتین که در محدوده طبیعی است، رخ می‌دهد.

جدول ۱۸-۴ مقایسه عوامل موثر بر ترشح پرولاکتین انسانی و هورمون رشد.

L-Dopa ترشح پرولاکتین را با افزایش تشکیل دوپامین کاهش می‌دهد. بروموکریپتین و سایر آگونیست‌های دوپامین ترشح را مهار می‌کنند زیرا گیرنده‌های دوپامین را تحریک می‌کنند. کلرپرومازین و داروهای مرتبط با آن که گیرنده‌های دوپامین را مسدود می‌کنند باعث افزایش ترشح پرولاکتین می‌شوند. هورمون آزاد کننده تیروتروپین (TRH) علاوه بر TSH ترشح پرولاکتین را تحریک می‌کند و پلی پپتیدهای اضافی با فعالیت آزاد کننده پرولاکتین در بافت هیپوتالاموس وجود دارد. استروژن‌ها در نتیجه اثر مستقیم روی لاکتوتروپ‌ها، افزایش تدریجی ترشح پرولاکتین را ایجاد می‌کنند.

اکنون ثابت شده است که پرولاکتین ترشح دوپامین را در برجستگی متوسط ​​تسهیل می‌کند. بنابراین، پرولاکتین در هیپوتالاموس با بازخورد منفی عمل می‌کند تا ترشح خود را مهار کند.

اثرات نارسایی هیپوفیز

تغییرات در سایر غدد درون ریز

تغییرات گسترده ای که هنگام برداشتن هیپوفیز با عمل جراحی یا از بین رفتن بیماری در انسان یا حیوان ایجاد می‌شود، از نظر عملکردهای هورمونی شناخته شده غده قابل پیش بینی است. در هیپوفیز، قشر آدرنال آتروفی می‌شود و ترشح گلوکوکورتیکوئیدها و هورمون‌های جنسی آدرنال به سطوح پایین می‌رسد. افزایش ترشح آلدوسترون ناشی از استرس وجود ندارد، اما ترشح آلدوسترون پایه و افزایش ناشی از کاهش نمک حداقل برای مدتی طبیعی است. از آنجایی که کمبود مینرالوکورتیکوئید وجود ندارد، از دست دادن نمک و شوک هیپوولمیک ایجاد نمی‌شود، اما عدم توانایی در افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید، بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز را به استرس حساس می‌کند. توسعه از دست دادن نمک در هیپوفیتاریسم طولانی مدت در فصل ۲۰ مورد بحث قرار گرفته است. رشد مهار می‌شود (به بالا مراجعه کنید). عملکرد تیروئید تا سطوح پایین افسرده می‌شود و سرما به خوبی تحمل می‌شود. غدد جنسی آتروفی می‌شوند، چرخه‌های جنسی متوقف می‌شوند و برخی از ویژگی‌های جنسی ثانویه ناپدید می‌شوند.

حساسیت به انسولین

حیوانات هیپوفیزکتومی‌شده تمایل به هیپوگلیسمی‌دارند، به ویژه هنگامی‌که روزه می‌گیرند. هیپوفیزکتومی‌دیابت شیرین را بهبود می‌بخشد (به فصل ۲۴ مراجعه کنید) و به طور قابل توجهی اثر هیپوگلیسمی‌انسولین را افزایش می‌دهد. این تا حدی به دلیل کمبود هورمون‌های قشر آدرنال است، اما حیوانات هیپوفیزیکتومی‌شده نسبت به حیوانات آدرنالکتومی‌شده به انسولین حساس تر هستند، زیرا آنها همچنین فاقد اثر ضد انسولین هورمون رشد هستند.

متابولیسم آب

اگرچه تخریب انتخابی هیپوفیز فوقاپتیک-خلفی باعث دیابت بی مزه می‌شود (به فصل ۱۷ مراجعه کنید)، برداشتن هیپوفیز قدامی‌و خلفی معمولاً بیش از یک پلی اوری گذرا ایجاد نمی‌کند. در گذشته، این گمانه‌زنی وجود داشت که هیپوفیز قدامی‌یک «هورمون ادرارآور» ترشح می‌کند، اما بهبود دیابت بی‌مزه در واقع با کاهش بار اسمزی ارائه شده برای دفع توضیح داده می‌شود. ذرات فعال اسمزی آب را در لوله‌های کلیوی نگه می‌دارند (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). به دلیل کمبود ACTH، سرعت کاتابولیسم پروتئین در حیوانات هیپوفیزکتومی‌کاهش می‌یابد. به دلیل کمبود TSH، میزان متابولیسم پایین است. در نتیجه، محصولات کمتر فعال اسمزی کاتابولیسم فیلتر می‌شوند و حجم ادرار کاهش می‌یابد، حتی در غیاب وازوپرسین. کمبود هورمون رشد به کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی در حیوانات هیپوفیسکتومی‌کمک می‌کند و هورمون رشد سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان پلاسمای کلیوی را در انسان افزایش می‌دهد. در نهایت، به دلیل کمبود گلوکوکورتیکوئید، همان دفع معیوب بار آبی وجود دارد که در حیوانات آدرنالکتومی‌دیده می‌شود. بنابراین، فعالیت “ادرار آور” هیپوفیز قدامی‌را می‌توان بر اساس اعمال ACTH، TSH و هورمون رشد توضیح داد.

سایر نقص‌ها

هنگامی‌که کمبود هورمون رشد در بزرگسالی ایجاد می‌شود، معمولاً با کمبود سایر هورمون‌های هیپوفیز قدامی‌همراه است. کمبود ACTH و سایر هورمون‌های هیپوفیز با فعالیت MSH ممکن است مسئول رنگ پریدگی پوست در بیماران مبتلا به هیپوفیز باشد. ممکن است مقداری از دست دادن پروتئین در بزرگسالان وجود داشته باشد، اما هدر رفتن از ویژگی‌های هیپوفیز در انسان نیست و اکثر بیماران مبتلا به نارسایی هیپوفیز به خوبی تغذیه می‌شوند.

علل نارسایی هیپوفیز در انسان

تومورهای هیپوفیز قدامی‌باعث نارسایی هیپوفیز می‌شوند. کیست‌های سوپراسلار، بقایای کیسه Rathke که باعث بزرگ شدن و فشرده شدن غده هیپوفیز می‌شود، یکی دیگر از دلایل کم کاری هیپوفیز است. در زنانی که یک دوره شوک به دلیل خونریزی پس از زایمان دارند، هیپوفیز ممکن است دچار انفارکتوس شود و متعاقباً نکروز پس از زایمان (سندرم شیهان) ایجاد شود. خون رسانی به لوب قدامی‌آسیب پذیر است زیرا از طریق دیافراگم سفت روی ساقه هیپوفیز فرود می‌آید و در دوران بارداری هیپوفیز بزرگ می‌شود. انفارکتوس هیپوفیز معمولا در مردان بسیار نادر است.

خلاصه ی فصل

 غده هیپوفیز نقش مهمی‌در تنظیم عملکرد غدد پایین دست ایفا می‌کند و همچنین فعالیت‌های مستقل درون ریز را بر روی طیف گسترده ای از اندام‌ها و بافت‌های محیطی اعمال می‌کند. این شامل دو بخش عملکردی در انسان است: هیپوفیز قدامی، که عمدتاً هورمون‌های تروپیک ترشح می‌کند. و هیپوفیز خلفی که حاوی پایانه‌های عصبی است که اکسی توسین و وازوپرسین را آزاد می‌کنند. لوب میانی در مهره داران پایین برجسته است اما در انسان یا پستانداران دیگر نه.

 کورتیکوتروپ‌های لوب قدامی‌پروپیوملانوکورتین را که پیش ساز ACTH، اندورفین‌ها و ملانوتروپین‌ها است، سنتز می‌کنند. دومی‌نقش مهمی‌در کنترل رنگ پوست در ماهی‌ها، دوزیستان و خزندگان دارد، در حالی که ACTH یک تنظیم کننده اولیه رنگدانه پوست در پستانداران است.

 هورمون رشد توسط somatotropes سنتز می‌شود. در پاسخ به عوامل هیپوتالاموسی به صورت اپیزودیک ترشح می‌شود و ترشح در معرض بازدارندگی است. بخشی از استخر در گردش به پروتئین متصل است.

 هورمون رشد رشد را فعال می‌کند و بر متابولیسم پروتئین، کربوهیدرات و چربی تأثیر می‌گذارد تا به شرایط استرس زا واکنش نشان دهد. بسیاری از فعالیت‌های محیطی هورمون رشد، اما نه همه آنها را می‌توان به توانایی آن در تحریک تولید IGF-I نسبت داد.

 رشد منعکس کننده یک تعامل پیچیده از هورمون رشد، IGF-I، و بسیاری از هورمون‌های دیگر و همچنین تأثیرات بیرونی و عوامل ژنتیکی است. عواقب تولید بیش از حد یا کم چنین تأثیراتی به این بستگی دارد که آیا این قبل یا بعد از بلوغ اتفاق می‌افتد. کمبود اجزای مسیر هورمون رشد در دوران کودکی منجر به کوتولگی می‌شود. تولید بیش از حد منجر به غول‌پیکر، آکرومگالی یا هر دو می‌شود.

 هیپوفیز همچنین هورمون‌هایی را تامین می‌کند که بافت‌های تولید مثل و شیردهی را تنظیم می‌کنند – هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینیزه کننده و پرولاکتین. به طور خاص، پرولاکتین توسط بسیاری از عواملی که ترشح هورمون رشد را نیز تنظیم می‌کنند، تنظیم می‌شود، اگرچه تنظیم کننده‌های خاص ممکن است اثرات متضادی داشته باشند.

سوالات چند گزینه ای

برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.

۱- یک عصب شناس در حال مطالعه ارتباط بین هیپوتالاموس و هیپوفیز در مدل موش است. او جریان خون را از طریق برجستگی میانی قطع می‌کند و سپس سطوح در گردش هورمون‌های هیپوفیز را به دنبال تحریک فیزیولوژیکی مناسب اندازه‌گیری می‌کند. ترشح کدام یک از هورمون‌های زیر تحت تاثیر دستکاری آزمایشی قرار نمی‌گیرد؟

الف) هورمون رشد

ب) پرولاکتین

ج) هورمون محرک تیروئید

د) هورمون محرک فولیکول

ه) وازوپرسین

۲- کدام یک از هورمون‌های هیپوفیز زیر یک پپتید مخدر است؟

الف) هورمون محرک ملانوسیت α (α-MSH)

ب) β-MSH

ج) ACTH

د) هورمون رشد

ه) β-اندورفین

۳- در هنگام زایمان، یک زن دچار خونریزی شدید می‌شود و دچار شوک می‌شود. پس از بهبودی، او علائم هیپوفیز را نشان می‌دهد. کدام یک از موارد زیر در این بیمار انتظار نمی‌رود؟

الف) کاشکسی

ب) ناباروری

ج) رنگ پریدگی

د) نرخ متابولیسم پایه پایین

ه) عدم تحمل استرس

۴- یک دانشمند دریافت که تزریق هورمون رشد به برجستگی میانه هیپوتالاموس در حیوانات آزمایشگاهی باعث مهار ترشح هورمون رشد می‌شود و نتیجه می‌گیرد که این ثابت می‌کند که هورمون رشد برای مهار ترشح GHRH بازخورد می‌کند. آیا این نتیجه گیری را قبول دارید؟

الف) خیر، زیرا هورمون رشد از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند.

ب) خیر، زیرا هورمون رشد تزریق شده می‌تواند ترشح دوپامین را تحریک کند.

ج) خیر، زیرا موادی که در برجستگی میانی قرار می‌گیرند می‌توانند به هیپوفیز قدامی‌منتقل شوند.

د) بله، زیرا هورمون رشد به صورت سیستمیک، ترشح هورمون رشد را مهار می‌کند.

ه) بله، زیرا هورمون رشد به GHRH متصل می‌شود و آن را غیرفعال می‌کند.

۵- گیرنده هورمون رشد

الف) G_s را فعال می‌کند.

ب) برای اعمال اثرات خود نیاز به دیمریزاسیون دارد.

ج) باید درونی شود تا اثرات خود را اعمال کند.

د) شبیه گیرنده IGF-I است.

ه) شبیه گیرنده ACTH است. 

---

---

---

---

---

منابع

CHAPTER RESOURCES

Ayuk J, Sheppard MC: Growth hormone and its disorders. Postgrad Med J 2006;82:24.

Boissy RE, Nordlund JJ: Molecular basis of congenital hypopigmentary disorders in humans: A review. Pigment Cell Res 1997;10:12.

Brooks AJ, Waters MJ: The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2010;6:515.

Buzi F, Mella P, Pilotta A, Prandi E, Lanfranchi F, Carapella T: Growth hormone receptor polymorphisms. Endocr Dev 2007;11:28.

Fauquier T, Rizzoti K, Dattani M, Lovell-Badge R, Robinson ICAF: SOX2-expressing progenitor cells generate all of the major cell types in the adult mouse pituitary gland. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:2907.

Hindmarsh PC, Dattani MT: Use of growth hormone in children. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:260. 

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---