فصل ۲۰ فیزیولوژی پزشکی گانونگ؛ بخش مرکزی و بخش قشری فوق کلیه

---

---

---

---

---

مقدمه

دو اندام غدد درون ریز در غده فوق کلیوی وجود دارد که یکی اطراف دیگری را احاطه کرده است. ترشحات اصلی مدولای داخلی آدرنال (شکل ۲۰-۱) کاتکول آمین‌های اپی نفرین، نوراپی نفرین و دوپامین هستند. قشر آدرنال خارجی هورمون‌های استروئیدی ترشح می‌کند.

شکل ۲۰-۱. غدد فوق کلیوی انسان. بافت قشر آدرنال زرد است. بافت مدولاری آدرنال نارنجی است. به محل غده فوق کلیوی در قطب فوقانی هر کلیه توجه کنید. همچنین مکان‌های خارج آدرنال (خاکستری) نشان داده شده‌اند که گاهی اوقات بافت قشر و مدولاری در آنها یافت می‌شود. (تکثیر شده با اجازه ویلیامز RH: کتاب درسی غدد درون ریز، ویرایش چهارم. Williams RH [ویرایشگر]: ساندرز، ۱۹۶۸.)

مدولای فوق کلیوی در واقع یک گانگلیون سمپاتیک است که در آن نورون‌های پس گانگلیونی آکسون‌های خود را از دست داده و به سلول‌های ترشحی تبدیل شده اند. سلول‌ها زمانی ترشح می‌شوند که توسط رشته‌های عصبی پیش گانگلیونی تحریک شوند که از طریق اعصاب splanchnic به غده می‌رسند. هورمون‌های مدولاری آدرنال بیشتر برای آماده کردن بدن برای شرایط اضطراری، به اصطلاح پاسخ‌های “ستیز یا گریز” کار می‌کنند.

قشر آدرنال گلوکوکورتیکوئیدها، استروئیدها با اثرات گسترده بر متابولیسم کربوهیدرات و پروتئین ترشح می‌کند. و یک مینرالوکورتیکوئید ضروری برای حفظ تعادل ⁺Na  و حجم مایع خارج سلولی (ECF). همچنین محل ثانویه سنتز آندروژن است و هورمون‌های جنسی مانند تستوسترون ترشح می‌کند که می‌تواند بر عملکرد تولید مثل تأثیر بگذارد. مینرالوکورتیکوئیدها و گلوکوکورتیکوئیدها برای بقا ضروری هستند. ترشح قشر آدرنال عمدتاً توسط هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) از هیپوفیز قدامی‌کنترل می‌شود، اما ترشح مینرالوکورتیکوئیدها نیز تحت کنترل مستقل توسط فاکتورهای در گردش است که مهم ترین آنها آنژیوتانسین II است، پپتیدی که در جریان خون با اثر رنین تشکیل می‌شود.

مورفولوژی آدرنال

مدولای آدرنال، که ۲۸ درصد از جرم غده فوق کلیوی را تشکیل می‌دهد، از طناب‌های به هم پیوسته ای از سلول‌های حاوی گرانول عصب دهی متراکم تشکیل شده است که بر روی سینوس‌های وریدی قرار دارند. دو نوع سلول را می‌توان از نظر مورفولوژیکی متمایز کرد: یک نوع ترشح کننده اپی نفرین که دارای دانه‌های بزرگتر و کم تراکم است. و یک نوع ترشح کننده نوراپی نفرین که در آن گرانول‌های کوچکتر و بسیار متراکم نمی‌توانند وزیکول‌هایی را که در آن قرار دارند پر کنند. در انسان ۹۰ درصد سلول‌ها از نوع ترشح کننده اپی نفرین و ۱۰ درصد از نوع ترشح کننده نوراپی نفرین هستند. نوع سلولی که دوپامین ترشح می‌کند ناشناخته است. پاراگانگلیون، گروه‌های کوچکی از سلول‌های شبیه به سلول‌های مدولای آدرنال، در نزدیکی گانگلیون‌های سمپاتیک سینه‌ای و شکمی‌یافت می‌شوند (شکل ۲۰-۱).

در پستانداران بالغ، قشر آدرنال به سه ناحیه تقسیم می‌شود (شکل ۲۰-۲). زونا گلومرولوزا خارجی از حلقه‌های سلولی که با ستون‌های سلولی که زونا فاسیکولاتا را تشکیل می‌دهند پیوسته تشکیل شده است. این ستون‌ها توسط سینوس‌های وریدی از هم جدا می‌شوند. بخش داخلی زونا فاسیکولاتا به زونا رتیکولاریس ادغام می‌شود، جایی که ستون‌های سلولی در یک شبکه به هم می‌پیوندند. زونا گلومرولوزا ۱۵ درصد از توده غده فوق کلیوی را تشکیل می‌دهد. Zona fasciculata، ۵۰%؛ و زونا رتیکولاریس، ۷٪. سلول‌های قشر آدرنال حاوی چربی فراوانی هستند، به ویژه در قسمت بیرونی زونا فاسیکولاتا. هر سه ناحیه قشر کورتیکوسترون ترشح می‌کنند، اما مکانیسم آنزیمی‌فعال برای بیوسنتز آلدوسترون به زونا گلومرولوزا محدود می‌شود، در حالی که مکانیسم‌های آنزیمی‌برای تشکیل کورتیزول و هورمون‌های جنسی در دو ناحیه داخلی یافت می‌شود. علاوه بر این، زیرتخصصی شدن در دو ناحیه داخلی رخ می‌دهد، به طوری که زونا فاسیکولاتا عمدتاً گلوکوکورتیکوئیدها ترشح می‌کند و زونا رتیکولاریس عمدتاً هورمون‌های جنسی ترشح می‌کند.

شکل ۲۰-۲. از یک غده فوق کلیوی جدا می‌شود که هم بصل النخاع و نواحی قشر و هم هورمون‌هایی را که ترشح می‌کنند نشان می‌دهد. (تکثیر شده با اجازه Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, ed. 11. McGraw-Hill, 2008.)

خون شریانی از بسیاری از شاخه‌های کوچک سرخرگ‌های فرنیک و کلیوی و آئورت به آدرنال می‌رسد. از شبکه ای در کپسول، خون از طریق قشر به سینوسی‌های مدولا جریان می‌یابد. بصل النخاع نیز توسط چند شریان که مستقیماً از کپسول به آن عبور می‌کند، تامین می‌شود. در بیشتر گونه‌ها، از جمله انسان، خون از مدولا به داخل سیاهرگ مرکزی آدرنال جریان می‌یابد. جریان خون از طریق آدرنال زیاد است، همانطور که در اکثر غدد درون ریز وجود دارد.

در طول زندگی جنینی، غده فوق کلیوی انسان بزرگ و تحت کنترل هیپوفیز است، اما سه ناحیه قشر دائمی‌تنها ۲۰٪ از غده را نشان می‌دهد. ۸۰ درصد باقیمانده قشر بزرگ آدرنال جنین است که در زمان تولد دچار انحطاط سریع می‌شود. عملکرد اصلی این آدرنال جنینی، سنتز و ترشح مزدوجات سولفات آندروژن است که در جفت به استروژن تبدیل می‌شود (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). هیچ ساختاری با آدرنال جنین انسان در حیوانات آزمایشگاهی قابل مقایسه نیست.

یکی از عملکردهای مهم زونا گلومرولوزا، علاوه بر سنتز آلدوسترون، تشکیل سلول‌های قشر جدید است. مدولای آدرنال بازسازی نمی‌شود، اما زمانی که دو ناحیه داخلی قشر جدا می‌شوند، یک زونا فاسیکولاتا و زونا رتیکولاریس جدید از سلول‌های گلومرولی متصل به کپسول بازسازی می‌شوند. بقایای کپسولی کوچک قطعات بزرگی از بافت قشر آدرنال را دوباره رشد می‌دهند. بلافاصله پس از هیپوفیزکتومی، زونا فاسیکولاتا و زونا رتیکولاریس شروع به آتروفی می‌کنند، در حالی که زونا گلومرولوزا به دلیل اثر آنژیوتانسین II در این ناحیه بدون تغییر است. توانایی ترشح آلدوسترون و حفظ ⁺Na برای مدتی پس از هیپوفیزکتومی‌طبیعی است، اما در هیپوفیزیکتومی‌طولانی مدت، کمبود آلدوسترون ممکن است ظاهر شود، ظاهراً به دلیل عدم وجود یک فاکتور هیپوفیز که پاسخگویی زونا گلومرولوزا را حفظ می‌کند. تزریق ACTH و محرک‌هایی که باعث ترشح درون‌زای ACTH می‌شوند، هیپرتروفی زونا فاسیکولاتا و زونا رتیکولاریس را ایجاد می‌کنند، اما در واقع به جای افزایش، اندازه زونا گلومرولوزا را کاهش می‌دهند.

سلول‌های قشر آدرنال حاوی مقادیر زیادی شبکه آندوپلاسمی‌صاف است که در فرآیند تشکیل استروئید نقش دارد. مراحل دیگر در بیوسنتز استروئید در میتوکندری رخ می‌دهد. ساختار سلول‌های ترشح کننده استروئید در سراسر بدن بسیار شبیه است. ویژگی‌های معمولی چنین سلول‌هایی در شکل ۲۰-۳ نشان داده شده است.

شکل ۲۰-۳. نمای کلی شماتیک ساختار سلول‌های ترشح کننده استروئید و مسیر درون سلولی سنتز استروئید. LDL، لیپوپروتئین با چگالی کم؛ PKA، پروتئین کیناز A. (بازتولید شده با اجازه Widmaier EP، Raff H، Strang KT: Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function، ویرایش یازدهم McGraw-Hill، ۲۰۰۸.)

مدولای آدرنال: ساختار و عملکرد هورمون‌های مدولاری

کاتکولامین‌ها

نوراپی نفرین، اپی نفرین و مقادیر کمی‌دوپامین توسط بصل الکلیف آدرنال سنتز می‌شوند. گربه‌ها و برخی گونه‌های دیگر عمدتا نوراپی نفرین ترشح می‌کنند، اما در سگ‌ها و انسان‌ها، بیشتر کاتکول آمین خروجی در سیاهرگ آدرنال اپی نفرین است. نوراپی نفرین نیز از انتهای عصب نورآدرنرژیک وارد گردش خون می‌شود.

ساختار نوراپی نفرین، اپی نفرین و دوپامین و مسیرهای بیوسنتز و متابولیسم آنها در فصل ۷ مورد بحث قرار گرفته است. نوراپی نفرین از هیدروکسیلاسیون و دکربوکسیلاسیون تیروزین و اپی نفرین با متیلاسیون نوراپی نفرین تشکیل می‌شود. فنیل اتانول آمین-N-متیل ترانسفراز (PNMT)، آنزیمی‌که تشکیل اپی نفرین از نوراپی نفرین را کاتالیز می‌کند، به مقدار قابل توجهی فقط در مغز و مدولای آدرنال یافت می‌شود. PNMT مدولاری آدرنال توسط گلوکوکورتیکوئیدها القا می‌شود. اگرچه مقادیر نسبتاً زیادی مورد نیاز است، غلظت گلوکوکورتیکوئید در خونی که از قشر به بصل النخاع تخلیه می‌شود، زیاد است. پس از هیپوفیزکتومی، غلظت گلوکوکورتیکوئید این خون کاهش می‌یابد و سنتز اپی نفرین کاهش می‌یابد. علاوه بر این، گلوکوکورتیکوئیدها ظاهراً برای رشد طبیعی مدولای آدرنال ضروری هستند. در کمبود ۲۱β-هیدروکسیلاز، ترشح گلوکوکورتیکوئید در طول زندگی جنینی کاهش می‌یابد و مدولای آدرنال دیسپلاستیک است. در کمبود ۲۱ بتا هیدروکسیلاز درمان نشده، کاتکول آمین‌های در گردش پس از تولد کم می‌شوند.

در پلاسما حدود ۹۵ درصد دوپامین و ۷۰ درصد نوراپی نفرین و اپی نفرین به سولفات کونژوگه می‌شوند. کونژوگه‌های سولفات غیر فعال بوده و عملکرد آنها ته نشین نشده است. در انسان‌های دراز کشیده، سطح طبیعی نوراپی نفرین آزاد در پلاسما حدود ۳۰۰ pg/mL (1.8 نانومول در لیتر) است. در حالت ایستاده، سطح ۵۰-۱۰۰٪ افزایش می‌یابد (شکل ۲۰-۴). سطح نوراپی نفرین پلاسما به طور کلی پس از آدرنالکتومی‌بدون تغییر است، اما سطح اپی نفرین آزاد که معمولاً حدود ۳۰ pg/mL (0.16 نانومول در لیتر) است، اساساً به صفر می‌رسد. اپی نفرین موجود در بافت‌های دیگر به جز مدولای آدرنال و مغز بیشتر از جریان خون جذب می‌شود تا درجا سنتز شود. جالب اینجاست که سطوح پایین اپی نفرین مدتی پس از آدرنالکتومی‌دوطرفه مجدداً در خون ظاهر می‌شود و این سطوح مانند سطوح ترشح شده توسط بصل الکلیه آدرنال تنظیم می‌شود. آنها ممکن است از سلول‌هایی مانند سلول‌های آدرنرژیک قلبی ذاتی (ICA) باشند (به فصل ۱۳ مراجعه کنید)، اما منبع دقیق آنها ناشناخته است.

شکل ۲۰-۴. سطوح نوراپی نفرین و اپی نفرین در خون وریدی انسان در حالات مختلف فیزیولوژیک و پاتولوژیک. توجه داشته باشید که مقیاس‌های افقی متفاوت است. اعداد سمت چپ داخل پرانتز، تعداد موضوعات مورد آزمایش است. در هر مورد، خط چین عمودی آستانه غلظت پلاسمایی را که در آن تغییرات فیزیولوژیکی قابل تشخیص مشاهده می‌شود، مشخص می‌کند. (اصلاح و تکثیر شده با مجوز Cryer PE: Physiology and pathophysiology of the human neuroendocrine sympathoadrenal. N Engl J Med 1980;303:436.)

سطح دوپامین پلاسما به طور معمول بسیار پایین است، حدود ۰.۱۳ نانومول در لیتر. تصور می‌شود که بیشتر دوپامین پلاسما از گانگلیون‌های نورآدرنرژیک سمپاتیک مشتق می‌شود.

نیمه عمر کاتکول آمین‌ها در گردش خون حدود ۲ دقیقه است. در بیشتر موارد، آنها متوکسیله می‌شوند و سپس به اسید ۳-متوکسی-۴-هیدروکسی ماندلیک اکسید می‌شوند (وانیلیل ماندلیک اسید [VMA]؛ به فصل ۷ مراجعه کنید). حدود ۵۰ درصد از کاتکول آمین‌های ترشح شده در ادرار به صورت متانفرین آزاد یا کونژوگه و نورمتانفرین و ۳۵ درصد به صورت VMA ظاهر می‌شوند. فقط مقادیر کمی‌از نوراپی نفرین آزاد و اپی نفرین دفع می‌شود. در انسان عادی روزانه حدود ۳۰ میکروگرم نوراپی نفرین، ۶ میکروگرم اپی نفرین و ۷۰۰ میکروگرم VMA دفع می‌شود.

سایر موادی که توسط مدولای آدرنال ترشح می‌شود

در بصل النخاع، نوراپی نفرین و اپی نفرین در دانه‌هایی با ATP ذخیره می‌شوند. گرانول‌ها همچنین حاوی کروموگرانین A هستند (به فصل ۷ مراجعه کنید). ترشح توسط استیل کولین آزاد شده از نورون‌های پیش گانگلیونی که سلول‌های ترشحی را عصب دهی می‌کنند، آغاز می‌شود. استیل کولین کانال‌های کاتیونی را فعال می‌کند که به ⁺Ca^۲ اجازه می‌دهد از ECF وارد سلول‌ها شود و اگزوسیتوز گرانول‌ها را تحریک کند. در این روش، کاتکول آمین‌ها، ATP و پروتئین‌های گرانول‌ها همه با هم در خون آزاد می‌شوند.

سلول‌های حاوی اپی نفرین در بصل النخاع نیز حاوی پپتیدهای مخدر هستند و ترشح می‌کنند (به فصل ۷ مراجعه کنید). مولکول پیش ساز پیش پروانکفالین است. بیشتر متنکفالین در گردش از بصل الکلیه آدرنال می‌آید. پپتیدهای اپیوئیدی در گردش از سد خونی مغزی عبور نمی‌کنند.

آدرنو مدولین، یک پلی پپتید فشار دهنده عروقی که در بصل الکلیف آدرنال یافت می‌شود، در فصل ۳۲ مورد بحث قرار گرفته است.

اثرات اپی نفرین و نوراپی نفرین

نوراپی نفرین و اپی نفرین علاوه بر تقلید از اثرات ترشحات عصبی نورآدرنرژیک، اثرات متابولیکی نیز دارند که شامل گلیکوژنولیز در کبد و ماهیچه‌های اسکلتی، بسیج اسیدهای چرب آزاد (FFA)، افزایش لاکتات پلاسما و تحریک سرعت متابولیسم می‌شود. اثرات نوراپی نفرین و اپی نفرین با اعمال روی دو دسته از گیرنده‌ها ایجاد می‌شود: گیرنده‌های α- و β-آدرنرژیک. گیرنده‌های α به دو گروه، گیرنده‌های α_۱ و α_۲، و گیرنده‌های β به گیرنده‌های β_۱ ،β_۲ و β_{۳، همانطور که در} فصل ۷ ذکر شد، تقسیم می‌شوند. _{سه زیر گروه از گیرنده‌های α ۱} و سه زیر گروه از گیرنده‌های α_۲ وجود دارد (جدول ۷-۲ را ببینید).

نوراپی نفرین و اپی نفرین هر دو نیرو و سرعت انقباض قلب جدا شده را افزایش می‌دهند. این پاسخ‌ها توسط گیرنده‌های β_۱ واسطه می‌شوند. کاتکول آمین‌ها همچنین تحریک پذیری میوکارد را افزایش می‌دهند و باعث اکستراسیستول و گاهی اوقات آریتمی‌های قلبی جدی تر می‌شوند. نوراپی نفرین باعث انقباض عروق در اکثر اندام‌ها و نه در تمام اندام‌ها از طریق گیرنده‌های α_۱ می‌شود، اما اپی نفرین رگ‌های خونی در ماهیچه‌های اسکلتی و کبد را از طریق گیرنده‌های β_۲ گشاد می‌کند. این معمولا انقباض عروق تولید شده توسط اپی نفرین در جاهای دیگر را بیش از حد متعادل می‌کند و مقاومت کلی محیطی کاهش می‌یابد. هنگامی‌که نوراپی نفرین به آرامی‌در حیوانات یا انسان‌های عادی تزریق می‌شود، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک افزایش می‌یابد. فشار خون بالا، بارورسپتورهای کاروتید و آئورت را تحریک می‌کند و برادی کاردی انعکاسی ایجاد می‌کند که اثر مستقیم شتاب دهنده قلبی نوراپی نفرین را نادیده می‌گیرد. در نتیجه، برون ده قلبی در هر دقیقه کاهش می‌یابد. اپی نفرین باعث افزایش فشار نبض می‌شود، اما از آنجایی که تحریک گیرنده فشاری برای پنهان کردن اثر مستقیم هورمون بر قلب کافی نیست، ضربان قلب و برون ده افزایش می‌یابد. این تغییرات در شکل ۲۰-۵ خلاصه شده است.

شکل ۲۰-۵. تغییرات گردش خون در انسان توسط انفوزیون داخل وریدی آهسته اپی نفرین و نوراپی نفرین ایجاد می‌شود.

کاتکولامین‌ها هوشیاری را افزایش می‌دهند (به فصل ۱۴ مراجعه کنید). اپی نفرین و نوراپی نفرین در این زمینه به یک اندازه قوی هستند، اگرچه در انسان اپی نفرین معمولاً اضطراب و ترس بیشتری را برمی‌انگیزد.

کاتکول آمین‌ها چندین اثر متفاوت دارند که بر گلوکز خون تأثیر می‌گذارد. اپی نفرین و نوراپی نفرین هر دو باعث گلیکوژنولیز می‌شوند. آنها این اثر را از طریق گیرنده‌های β-آدرنرژیک که آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را افزایش می‌دهند، با فعال شدن فسفوریلاز، و از طریق گیرنده‌های α-آدرنرژیک که ⁺Ca^۲ داخل سلولی را افزایش می‌دهند، ایجاد می‌کنند (به فصل ۷ مراجعه کنید). علاوه بر این، کاتکول آمین‌ها ترشح انسولین و گلوکاگون را از طریق مکانیسم‌های β-آدرنرژیک افزایش می‌دهند و از طریق مکانیسم‌های α-آدرنرژیک از ترشح این هورمون‌ها جلوگیری می‌کنند.

نوراپی نفرین و اپی نفرین همچنین باعث افزایش سریع نرخ متابولیسم می‌شوند که مستقل از کبد است و افزایش کوچکتر و تاخیری ایجاد می‌کند که با هپاتکتومی‌از بین می‌رود و همزمان با افزایش غلظت لاکتات خون است. افزایش اولیه در سرعت متابولیسم ممکن است به دلیل انقباض عروق پوستی باشد که از دست دادن گرما را کاهش می‌دهد و منجر به افزایش دمای بدن یا افزایش فعالیت عضلانی یا هر دو می‌شود. افزایش دوم احتمالاً به دلیل اکسیداسیون لاکتات در کبد است. موش‌هایی که قادر به ساخت نوراپی نفرین یا اپی نفرین نیستند، زیرا ژن بتا هیدروکسیلاز دوپامین آنها از بین رفته است، سرما را تحمل نمی‌کنند، اما در کمال تعجب، میزان متابولیسم پایه آنها افزایش یافته است. علت این ارتفاع ناشناخته است.

هنگام تزریق، اپی نفرین و نوراپی نفرین باعث افزایش اولیه ⁺K پلاسما به دلیل آزاد شدن ⁺K از کبد و سپس کاهش طولانی مدت ⁺K پلاسما به دلیل افزایش ورود ⁺K به عضله اسکلتی می‌شوند که با واسطه β_۲ – گیرنده‌های آدرنرژیک برخی شواهد نشان می‌دهد که فعال شدن گیرنده‌های α با این اثر مخالف است.

افزایش نوراپی نفرین و اپی نفرین پلاسما که برای ایجاد اثرات مختلف ذکر شده در بالا مورد نیاز است با تزریق کاتکول آمین‌ها در انسان‌های در حال استراحت مشخص شده است. به طور کلی، آستانه برای اثرات قلبی عروقی و متابولیک نوراپی نفرین حدود ۱۵۰۰ pg/mL است، یعنی حدود پنج برابر مقدار استراحت (شکل ۲۰-۴). از طرف دیگر، اپی نفرین زمانی که سطح پلاسما حدود ۵۰ pg/mL باشد، یعنی حدود دو برابر مقدار استراحت، تاکی کاردی ایجاد می‌کند. آستانه افزایش فشار خون سیستولیک و لیپولیز حدود ۷۵ pg/mL است. آستانه هیپرگلیسمی، افزایش لاکتات پلاسما و کاهش فشار خون دیاستولیک حدود ۱۵۰ pg/mL است. و آستانه کاهش با واسطه α در ترشح انسولین حدود ۴۰۰ pg/mL است. اپی نفرین پلاسما اغلب از این آستانه فراتر می‌رود. از سوی دیگر، نوراپی نفرین پلاسما به ندرت از آستانه اثرات قلبی عروقی و متابولیکی خود فراتر می‌رود و بیشتر اثرات آن به دلیل آزادسازی موضعی آن از نورون‌های سمپاتیک پس گانگلیونی است. اکثر تومورهای مدولاری آدرنال (فئوکروموسیتوم‌ها) نوراپی نفرین یا اپی نفرین یا هر دو ترشح می‌کنند و باعث افزایش فشار خون پایدار می‌شوند. با این حال، ۱۵ درصد از تومورهای ترشح کننده اپی نفرین، این کاتکول آمین را به صورت اپیزودیک ترشح می‌کنند و باعث ایجاد حملات متناوب تپش قلب، سردرد، گلیکوزوری و فشار خون شدید سیستولیک می‌شود. همین علائم با تزریق داخل وریدی دوز زیادی از اپی نفرین ایجاد می‌شود.

اثرات دوپامین

عملکرد فیزیولوژیکی دوپامین در گردش خون ناشناخته است. با این حال، دوپامین تزریقی باعث اتساع عروق کلیه می‌شود، احتمالاً با اثر بر روی یک گیرنده دوپامینرژیک خاص. همچنین باعث اتساع عروق در مزانتر می‌شود. در جاهای دیگر، احتمالاً با آزاد کردن نوراپی نفرین، انقباض عروق ایجاد می‌کند، و با اثر بر گیرنده‌های β_۱-آدرنرژیک، اثر اینوتروپیک مثبت بر قلب دارد. اثر خالص دوزهای متوسط ​​دوپامین افزایش فشار سیستولیک و عدم تغییر در فشار دیاستولیک است. به دلیل این اعمال، دوپامین در درمان شوک تروماتیک و قلبی مفید است (به فصل ۳۲ مراجعه کنید).

دوپامین در قشر کلیه ساخته می‌شود. باعث ناتریورز می‌شود و ممکن است این اثر را با مهار Na, K, ATPase کلیه اعمال کند.

تنظیم ترشح مدولاری آدرنال

کنترل عصبی

برخی داروها مستقیماً بر روی بصل الکلیف آدرنال تأثیر می‌گذارند، اما محرک‌های فیزیولوژیک بر ترشح مدولاری از طریق سیستم عصبی تأثیر می‌گذارد. ترشح کاتکولامین در حالت‌های پایه کم است، اما ترشح اپی نفرین و تا حدی نوراپی نفرین در طول خواب حتی بیشتر کاهش می‌یابد.

افزایش ترشح مدولاری آدرنال بخشی از ترشح سمپاتیک منتشر در شرایط اضطراری است که کانن آن را “عملکرد اورژانسی سیستم سمپاتوآدرنال” نامید. روش‌هایی که این ترشحات فرد را برای پرواز یا جنگ آماده می‌کند در فصل ۱۳ توضیح داده شده است و افزایش کاتکول آمین‌های پلاسما در شرایط مختلف در شکل ۲۰-۴ نشان داده شده است.

اثرات متابولیکی کاتکول آمین‌های در گردش احتمالاً مهم است، به ویژه در شرایط خاص. اثر کالری زایی کاتکول آمین‌ها در حیواناتی که در معرض سرما قرار گرفته اند یک مثال است، و همچنین اثر گلیکوژنولیتیک (به فصل ۲۴ مراجعه کنید) در مبارزه با هیپوگلیسمی.

ترشح انتخابی

هنگامی‌که ترشح مدولاری آدرنال افزایش می‌یابد، نسبت نوراپی نفرین به اپی نفرین در پساب آدرنال به طور کلی بدون تغییر است. با این حال، ترشح نوراپی نفرین به طور انتخابی توسط استرس‌های عاطفی که فرد با آن آشنا است افزایش می‌یابد، در حالی که ترشح اپی نفرین به طور انتخابی در موقعیت‌هایی که فرد نمی‌داند چه انتظاری دارد افزایش می‌یابد.

قشر آدرنال: ساختار و بیوسنتز هورمون‌های غده آدرنال

طبقه بندی و ساختار

هورمون‌های قشر آدرنال مشتقات کلسترول هستند. مانند کلسترول، اسیدهای صفراوی، ویتامین D، و استروئیدهای تخمدانی و بیضه، آنها حاوی هسته سیکلوپنتانوپری هیدروفنانترن هستند (شکل ۲۰-۶). استروئیدهای غدد جنسی و قشر آدرنال سه نوع هستند: استروئیدهای C_۲۱ که دارای یک زنجیره جانبی دو کربنه در موقعیت ۱۷ هستند. استروئیدهای C_۱۹ که دارای گروه کتو یا هیدروکسیل در موقعیت ۱۷ هستند. و استروئیدهای C_۱۸، که علاوه بر یک گروه ۱۷-کتو یا هیدروکسیل، هیچ گروه متیل زاویه ای متصل به موقعیت ۱۰ ندارند. قشر آدرنال عمدتاً استروئیدهای C21 و C19 _{ترشح می‌کند.} اکثر استروئیدهای C_۱۹ دارای یک گروه کتو در موقعیت ۱۷ هستند و بنابراین ۱۷-ketosteroid نامیده می‌شوند. استروئیدهای C_۲۱ که علاوه بر زنجیره جانبی دارای یک گروه هیدروکسیل در موقعیت ۱۷ هستند، اغلب ۱۷ هیدروکسی کورتیکواستروئید یا ۱۷ هیدروکسی کورتیکواستروئید نامیده می‌شوند.

شکل ۲۰-۶. ساختار اساسی استروئیدهای قشر آدرنال و غدد جنسی. حروف موجود در فرمول کلسترول چهار حلقه اصلی را مشخص می‌کنند و اعداد موقعیت‌های موجود در مولکول را مشخص می‌کنند. همانطور که در اینجا نشان داده شده است، گروه‌های متیل زاویه ای (موقعیت ۱۸ و ۱۹) معمولاً به سادگی با خطوط مستقیم نشان داده می‌شوند.

استروئیدهای C19 دارای فعالیت آندروژنیک هستند. استروئیدهای C21 با استفاده از اصطلاح Selye به عنوان مینرالوکورتیکوئیدها یا گلوکوکورتیکوئیدها طبقه بندی می‌شوند. همه استروئیدهای C21 ترشح شده دارای فعالیت مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید هستند. مینرالوکورتیکوئیدها آنهایی هستند که در آنها تأثیر بر دفع +Na و +K غالب است و گلوکوکورتیکوئیدها آنهایی هستند که در آنها تأثیر بر متابولیسم گلوکز و پروتئین غالب است.

جزئیات نامگذاری استروئیدها و ایزومریسم را می‌توان در جاهای دیگر یافت. با این حال، لازم به ذکر است که حرف یونانی Δ یک پیوند دوگانه را نشان می‌دهد و گروه‌هایی که در بالای صفحه هر یک از حلقه‌های استروئیدی قرار دارند با حرف یونانی β و یک خط جامد (-OH) نشان داده می‌شوند، در حالی که گروه‌هایی که در بالای صفحه هر یک از حلقه‌های استروئیدی قرار دارند. در زیر صفحه با α و یک خط چین (- – -OH) نشان داده می‌شود. بنابراین، استروئیدهای C21 ترشح شده توسط آدرنال دارای یک پیکربندی Δ۴-۳-کتو در حلقه A هستند. در اکثر استروئیدهای آدرنال طبیعی، گروه‌های ۱۷ هیدروکسی در پیکربندی α هستند، در حالی که گروه‌های ۳-، ۱۱- و ۲۱-هیدروکسی در پیکربندی β هستند. پیکربندی ۱۸ آلدهیدی آلدوسترون طبیعی به شکل D است. ال-آلدوسترون از نظر فیزیولوژیکی غیر فعال است.

استروئیدهای ترشح شده

استروئیدهای بیشماری از بافت آدرنال جدا شده اند، اما تنها استروئیدهایی که به طور معمول در مقادیر قابل توجه فیزیولوژیکی ترشح می‌شوند مینرالوکورتیکوئید آلدوسترون، گلوکوکورتیکوئیدهای کورتیزول و کورتیکوسترون، و آندروژن‌های دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) و آندروستندیون هستند. ساختار این استروئیدها در شکل ۲۰-۷ و شکل ۲۰-۸ نشان داده شده است. دئوکسی کورتیکوسترون یک مینرالوکورتیکوئید است که به طور معمول تقریباً به اندازه آلدوسترون ترشح می‌شود (جدول ۲۰-۱) اما فقط ۳٪ از فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی آلدوسترون را دارد. تأثیر آن بر متابولیسم مواد معدنی معمولاً ناچیز است، اما در بیماری‌هایی که ترشح آن افزایش می‌یابد، تأثیر آن قابل ملاحظه است. بیشتر استروژن‌هایی که در تخمدان‌ها تشکیل نمی‌شوند در گردش خون از آندروستندیون آدرنال تولید می‌شوند. تقریباً تمام دهیدرواپی آندروسترون به صورت کونژوگه با سولفات ترشح می‌شود، اگرچه اکثر استروئیدها، اگر نه همه استروئیدهای دیگر به صورت آزاد و غیر کونژوگه ترشح می‌شوند (باکس بالینی ۲۰-۱).

شکل ۲۰-۷. طرح کلی بیوسنتز هورمون در زونا فاسیکولاتا و زونا رتیکولاریس قشر آدرنال. محصولات ترشحی اصلی زیر خط کشیده شده اند. آنزیم‌های واکنش‌ها در سمت چپ و بالای نمودار نشان داده شده اند. هنگامی‌که یک آنزیم خاص کمبود داشته باشد، تولید هورمون در نقاطی که با میله‌های سایه دار مشخص می‌شوند مسدود می‌شود.

شکل ۲۰-۸. سنتز هورمون در زونا گلومرولوزا. زونا گلومرولوزا فاقد فعالیت ۱۷α هیدروکسیلاز است و فقط زونا گلومرولوزا می‌تواند کورتیکوسترون را به آلدوسترون تبدیل کند زیرا تنها منطقه ای است که به طور معمول حاوی آلدوسترون سنتاز است. ANG II، آنژیوتانسین II.

جدول ۲۰-۱. هورمون‌های اصلی قشر آدرنال در انسان بالغ ^آ

جعبه بالینی ۲۰-۱

استروئیدهای مصنوعی

مانند بسیاری از مواد طبیعی دیگر، فعالیت استروئیدهای قشر آدرنال را می‌توان با تغییر ساختار آنها افزایش داد. تعدادی از استروئیدهای مصنوعی موجود است که فعالیت آنها چندین برابر کورتیزول است. قدرت نسبی گلوکوکورتیکوئید و مینرالوکورتیکوئید استروئیدهای طبیعی با استروئیدهای مصنوعی ۹α-فلوروکورتیزول، پردنیزولون و دگزامتازون در جدول ۲۰-۲ مقایسه شده است. قدرت دگزامتازون به دلیل تمایل زیاد آن به گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئید و نیمه عمر طولانی آن است. پردنیزولون نیز نیمه عمر طولانی دارد.

جدول ۲۰-۲. قدرت نسبی کورتیکواستروئیدها در مقایسه با کورتیزول. ^آ

تفاوت گونه‌ها

در همه گونه‌ها از دوزیستان گرفته تا انسان، هورمون‌های اصلی استروئیدی C _۲۱ که توسط بافت قشر آدرنال ترشح می‌شود آلدوسترون، کورتیزول و کورتیکوسترون به نظر می‌رسد، اگرچه نسبت کورتیزول به کورتیکوسترون متفاوت است. پرندگان، موش‌ها و موش‌ها تقریباً به طور انحصاری کورتیکوسترون ترشح می‌کنند. سگها تقریباً مقادیر مساوی از دو گلوکوکورتیکوئید ترشح می‌کنند. و گربه‌ها، گوسفندان، میمون‌ها و انسان‌ها عمدتاً کورتیزول ترشح می‌کنند. در انسان، نسبت کورتیزول ترشح شده به کورتیکوسترون تقریباً ۷:۱ است.

بیوسنتز استروئیدی

مسیرهای اصلی که توسط آن هورمون‌های قشر آدرنال طبیعی در بدن سنتز می‌شوند در شکل‌های ۲۰-۷ و ۲۰-۸ خلاصه شده‌اند. پیش ساز همه استروئیدها کلسترول است. مقداری از کلسترول از استات سنتز می‌شود، اما بیشتر آن از LDL در گردش خون جذب می‌شود. گیرنده‌های LDL به خصوص در سلول‌های قشر آدرنال به وفور یافت می‌شوند. کلسترول استری شده و در قطرات چربی ذخیره می‌شود. کلسترول استر هیدرولاز تشکیل کلسترول آزاد در قطرات چربی را کاتالیز می‌کند (شکل ۲۰-۹). کلسترول توسط یک پروتئین حامل استرول به میتوکندری منتقل می‌شود. در میتوکندری، در واکنشی که توسط آنزیمی‌به نام کلسترول دزمولاز یا آنزیم برش زنجیره جانبی کاتالیز می‌شود، به پرگننولون تبدیل می‌شود. این آنزیم، مانند بسیاری از آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز استروئید، عضوی از خانواده سیتوکروم P450 است و با نام‌های P450scc یا CYP11A1 نیز شناخته می‌شود. برای راحتی، نام‌های مختلف آنزیم‌های دخیل در بیوسنتز استروئیدی قشر آدرنال در جدول ۲۰-۳ خلاصه شده است.

شکل ۲۰-۹. مکانیسم اثر ACTH بر سلول‌های ترشح کننده کورتیزول در دو ناحیه داخلی قشر آدرنال. هنگامی‌که ACTH به گیرنده خود (R) متصل می‌شود، آدنیلیل سیکلاز (AC) از طریق Gs فعال می‌شود. افزایش حاصل در cAMP پروتئین کیناز A را فعال می‌کند و کیناز فسفریله کلستریل استر هیدرولاز (CEH) و افزایش فعالیت آن می‌شود. در نتیجه، کلسترول آزاد بیشتری تشکیل شده و به پرگننولون تبدیل می‌شود. توجه داشته باشید که در مراحل بعدی بیوسنتز استروئیدها، محصولات بین میتوکندری و شبکه آندوپلاسمی‌صاف (SER) جابجا می‌شوند. کورتیکوسترون نیز سنتز و ترشح می‌شود.

جدول ۲۰-۳. نامگذاری آنزیم‌های استروئیدوژن آدرنال و مکان آنها در سلول‌های آدرنال

پرگننولون به سمت شبکه آندوپلاسمی‌صاف حرکت می‌کند، جایی که مقداری از آن برای تشکیل پروژسترون در واکنشی که توسط ۳β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز کاتالیز می‌شود، هیدروژنه می‌شود. این آنزیم دارای وزن مولکولی ۴۶۰۰۰ است و سیتوکروم P450 نیست. همچنین تبدیل ۱۷α-هیدروکسی پرگننولون به ۱۷α-هیدروکسی پروژسترون و دهیدرواپی آندروسترون به آندروستندیون (شکل ۲۲-۷) را در شبکه آندوپلاسمی‌صاف کاتالیز می‌کند. ۱۷α-هیدروکسی پرگننولون و ۱۷α-هیدروکسی پروژسترون به ترتیب از پرگننولون و پروژسترون تشکیل می‌شوند (شکل ۲۰-۷) با عمل ۱۷α-هیدروکسیلاز. این یکی دیگر از P450 میتوکندریایی است و به عنوان P450c17 یا CYP17 نیز شناخته می‌شود. در بخش دیگری از همان آنزیم، فعالیت ۱۷،۲۰-لیاز قرار دارد که پیوند ۱۷،۲۰ را می‌شکند و ۱۷α-پرگننولون و ۱۷α-پروژسترون را به استروئیدهای C_۱۹ دهیدرواپی آندروسترون و آندروستندیون تبدیل می‌کند.

هیدروکسیلاسیون پروژسترون به ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون و ۱۷α-هیدروکسی پروژسترون به ۱۱-دئوکسی کورتیزول در شبکه آندوپلاسمی‌صاف رخ می‌دهد. این واکنش‌ها توسط ۲۱β-هیدروکسیلاز، یک سیتوکروم P450 که به نام‌های P450c21 یا CYP21A2 نیز شناخته می‌شود، کاتالیز می‌شوند.

۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون و ۱۱-دئوکسی کورتیزول به میتوکندری برمی‌گردند، جایی که ۱۱ هیدروکسیله می‌شوند تا کورتیکوسترون و کورتیزول را تشکیل دهند. این واکنش‌ها در زونا فاسیکولاتا و زونا رتیکولاریس رخ می‌دهند و توسط ۱۱β-هیدروکسیلاز، سیتوکروم P450 که با نام‌های P450c11 یا CYP11B1 نیز شناخته می‌شود، کاتالیز می‌شوند.

در زونا گلومرولوزا ۱۱β-هیدروکسیلاز وجود ندارد اما آنزیمی‌نزدیک به هم به نام آلدوسترون سنتاز وجود دارد. این سیتوکروم P450 95٪ با ۱۱β-هیدروکسیلاز یکسان است و با نام‌های P450c11AS یا CYP11B2 نیز شناخته می‌شود. ژن‌هایی که CYP11B1 و CYP11B2 را کد می‌کنند، هر دو در کروموزوم ۸ قرار دارند. با این حال، آلدوسترون سنتاز معمولاً فقط در زونا گلومرولوزا یافت می‌شود. زونا گلومرولوزا نیز فاقد ۱۷α هیدروکسیلاز است. به همین دلیل است که زونا گلومرولوزا آلدوسترون می‌سازد اما کورتیزول یا هورمون‌های جنسی را نمی‌سازد.

علاوه بر این، فوق تخصص در دو منطقه داخلی رخ می‌دهد. زونا فاسیکولاتا دارای فعالیت ۳β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز بیشتری نسبت به زونا رتیکولاریس است و زونا رتیکولاریس دارای کوفاکتورهای بیشتری است که برای فعالیت ۱۷،۲۰-لیاز ۱۷α-هیدروکسیلاز مورد نیاز است. بنابراین، زونا فاسیکولاتا کورتیزول و کورتیکوسترون بیشتری تولید می‌کند و زونا رتیکولاریس آندروژن بیشتری تولید می‌کند. بیشتر دهیدرواپی آندروسترون تشکیل شده توسط سولفوکیناز آدرنال به دهیدرواپی آندروسترون سولفات (DHEAS) تبدیل می‌شود و این آنزیم در زونا رتیکولاریس نیز موضعی می‌شود.

عمل ACTH

ACTH به گیرنده‌های با میل ترکیبی بالا روی غشای پلاسمایی سلول‌های قشر آدرنال متصل می‌شود. این کار آدنیلیل سیکلاز را از طریق Gs فعال می‌_کند. واکنش‌های حاصله (شکل ۲۰-۹) منجر به افزایش سریع در تشکیل پرگننولون و مشتقات آن، همراه با ترشح دومی‌می‌شود. در طول دوره‌های طولانی تر، ACTH همچنین سنتز P450s را افزایش می‌دهد که در سنتز گلوکوکورتیکوئیدها نقش دارند.

اقدامات آنژیوتانسین II

آنژیوتانسین II به گیرنده‌های AT_۱ (به فصل ۳۸ مراجعه کنید) در زونا گلومرولوز متصل می‌شود که از طریق یک پروتئین G برای فعال کردن فسفولیپاز C عمل می‌کنند. افزایش در نتیجه پروتئین کیناز C تبدیل کلسترول به پرگننولون را تقویت می‌کند (شکل ۲۰-۸) و تسهیل می‌کند. اثر آلدوسترون سنتاز و در نتیجه افزایش ترشح آلدوسترون.

کمبود آنزیم‌ها

پیامدهای مهار هر یک از سیستم‌های آنزیمی‌درگیر در بیوسنتز استروئید را می‌توان از شکل‌های ۲۰-۷ و ۲۰-۸ پیش بینی کرد. نقص مادرزادی در آنزیم‌ها منجر به کمبود ترشح کورتیزول و سندرم هیپرپلازی مادرزادی آدرنال می‌شود. هیپرپلازی به دلیل افزایش ترشح ACTH است. کمبود کلسترول دسمولاز در رحم کشنده است زیرا از جفت جلوگیری می‌کند تا پروژسترون لازم برای ادامه بارداری را بسازد. علت هیپرپلازی مادرزادی آدرنال شدید در نوزادان، از دست دادن جهش عملکردی ژن پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدی (StAR) است. این پروتئین در غدد فوق کلیوی و غدد جنسی ضروری است اما نه در جفت برای حرکت طبیعی کلسترول به داخل میتوکندری برای رسیدن به کلسترول دزمولاز، که در سمت فضای ماتریکس غشای داخلی میتوکندری قرار دارد (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). در غیاب آن، فقط مقادیر کمی‌استروئید تشکیل می‌شود. درجه تحریک ACTH مشخص می‌شود که در نهایت منجر به تجمع تعداد زیادی قطرات چربی در غده فوق کلیوی می‌شود. به همین دلیل، این بیماری را هیپرپلازی مادرزادی لیپویید آدرنال می‌نامند. از آنجا که آندروژن‌ها تشکیل نمی‌شوند، اندام تناسلی زنان بدون توجه به جنسیت ژنتیکی رشد می‌کنند (به فصل ۲۲ مراجعه کنید). در کمبود ۳β هیدروکسی استروئید دهیدروژناز، یکی دیگر از شرایط نادر، ترشح DHEA افزایش می‌یابد. این استروئید یک آندروژن ضعیف است که می‌تواند باعث مردانه شدن در زنان مبتلا به این بیماری شود، اما برای ایجاد مردانه شدن کامل دستگاه تناسلی در مردان ژنتیکی کافی نیست. در نتیجه، هیپوسپادیاس، وضعیتی که در آن دهانه مجرای ادرار به جای نوک آلت تناسلی، در قسمت زیرین آلت تناسلی قرار دارد، شایع است. در کمبود ۱۷α هیدروکسیلاز کاملاً توسعه یافته، سومین بیماری نادر ناشی از ژن جهش یافته برای CYP17، هیچ هورمون جنسی تولید نمی‌شود، بنابراین اندام تناسلی خارجی زنان وجود دارد. با این حال، مسیر منتهی به کورتیکوسترون و آلدوسترون دست نخورده است و سطوح بالای ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون و سایر مینرالوکورتیکوئیدها باعث افزایش فشار خون و هیپوکالمی‌می‌شود. کورتیزول کمبود دارد، اما تا حدی با فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی کورتیکوسترون جبران می‌شود.

برخلاف نقایص مورد بحث در پاراگراف قبل، کمبود ۲۱β-هیدروکسیلاز رایج است که ۹۰٪ یا بیشتر از موارد کمبود آنزیم را تشکیل می‌دهد. ژن ۲۱β-هیدروکسیلاز، که در مجموعه ژن‌های آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) روی بازوی کوتاه کروموزوم ۶ (به فصل ۳ مراجعه کنید) یکی از چندشکلی‌ترین ژن‌ها در ژنوم انسان است. جهش‌ها در مکان‌های مختلف ژن اتفاق می‌افتند و بنابراین ناهنجاری‌هایی که ایجاد می‌شوند از خفیف تا شدید متغیر هستند. تولید کورتیزول و آلدوسترون به طور کلی کاهش می‌یابد، بنابراین ترشح ACTH و در نتیجه تولید استروئیدهای پیش ساز افزایش می‌یابد. این استروئیدها به آندروژن تبدیل می‌شوند و باعث ویریل شدن می‌شوند. الگوی مشخصی که در زنان در غیاب درمان ایجاد می‌شود، سندرم آدرنوژنیتال است. مردانگی ممکن است تا اواخر زندگی مشخص نشود و موارد خفیف فقط با آزمایش‌های آزمایشگاهی قابل تشخیص است. در ۷۵ درصد موارد، کمبود آلدوسترون باعث از دست دادن قابل ملاحظه +Na (شکل از دست دادن نمک هیپرپلازی آدرنال) می‌شود. هیپوولمی‌حاصل می‌تواند شدید باشد.

در کمبود ۱۱β-هیدروکسیلاز، ویریل شدن به همراه ترشح بیش از حد ۱۱-دئوکسی کورتیزول و ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون صورت می‌گیرد. از آنجایی که اولی یک مینرالوکورتیکوئید فعال است، بیماران مبتلا به این بیماری همچنین دارای احتباس نمک و آب و در دو سوم موارد فشار خون بالا (شکل پرفشاری خون از هیپرپلازی مادرزادی آدرنال) هستند.

درمان با گلوکوکورتیکوئید در تمام اشکال ویریل کننده‌هایپرپلازی مادرزادی آدرنال اندیکاسیون دارد زیرا کمبود گلوکوکورتیکوئید را ترمیم می‌کند و ترشح ACTH را مهار می‌کند و ترشح غیر طبیعی آندروژن‌ها و سایر استروئیدها را کاهش می‌دهد.

بیان آنزیم‌های سیتوکروم P450 مسئول بیوسنتز هورمون استروئیدی به فاکتور ۱ استروئیدی (SF-1)، یک گیرنده هسته ای یتیم بستگی دارد. اگر Ft2-F1، ژن SF-1 حذف شود، غدد جنسی و همچنین غدد فوق کلیوی رشد نمی‌کنند و ناهنجاری‌های اضافی در سطح هیپوفیز و هیپوتالاموس وجود دارد.

انتقال، متابولیسم و ​​دفع هورمون‌های غده آدرنوکورتیکال

اتصال گلوکوکورتیکوئید

کورتیزول در گردش خون به یک گلوبولین α به نام ترانس کورتین یا گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG) متصل می‌شود. میزان کمی‌از اتصال به آلبومین نیز اتفاق می‌افتد. کورتیکوسترون به طور مشابه محدود می‌شود، اما به میزان کمتر. بنابراین نیمه عمر کورتیزول در گردش خون بیشتر از کورتیکوسترون (۵۰ دقیقه) است (حدود ۶۰ تا ۹۰ دقیقه). استروئیدهای متصل از نظر فیزیولوژیکی غیرفعال هستند (به فصل ۱۶ مراجعه کنید). علاوه بر این، کورتیزول و کورتیکوسترون آزاد نسبتا کمی‌به دلیل اتصال به پروتئین در ادرار یافت می‌شود.

تعادل بین کورتیزول و پروتئین اتصال دهنده آن و پیامدهای اتصال از نظر منابع بافتی و ترشح ACTH در شکل ۲۰-۱۰ خلاصه شده است. کورتیزول متصل به عنوان یک مخزن در گردش هورمون عمل می‌کند که منبع کورتیزول آزاد را در دسترس بافت‌ها نگه می‌دارد. این رابطه شبیه به T4 و پروتئین اتصال آن است ₍به فصل ۱۹ مراجعه کنید). در سطوح نرمال کورتیزول کل پلاسما (۱۳.۵ میکروگرم در دسی لیتر یا ۳۷۵ نانومول در لیتر)، کورتیزول آزاد بسیار کمی‌در پلاسما وجود دارد، اما مکان‌های اتصال در CBG زمانی که کل کورتیزول پلاسما از ۲۰ میکروگرم در دسی لیتر فراتر رود، اشباع می‌شوند. در سطوح پلاسمایی بالاتر، اتصال به آلبومین افزایش می‌یابد، اما افزایش اصلی در بخش غیر متصل است.

شکل ۲۰-۱۰. روابط متقابل کورتیزول آزاد و محدود فلش چین نشان می‌دهد که کورتیزول ترشح ACTH را مهار می‌کند. مقدار کورتیزول آزاد یک تقریبی است. در بیشتر مطالعات، با کم کردن کورتیزول متصل به پروتئین از کل کورتیزول پلاسما محاسبه می‌شود.

CBG در کبد سنتز می‌شود و تولید آن توسط استروژن افزایش می‌یابد. سطح CBG در دوران بارداری افزایش می‌یابد و در سیروز، نفروز و میلوم متعدد افسرده می‌شود. هنگامی‌که سطح CBG افزایش می‌یابد، کورتیزول بیشتری محدود می‌شود و در ابتدا سطح کورتیزول آزاد کاهش می‌یابد. این باعث تحریک ترشح ACTH می‌شود و کورتیزول بیشتری ترشح می‌شود تا زمانی که تعادل جدیدی حاصل شود که در آن کورتیزول محدود شده بالا می‌رود اما کورتیزول آزاد طبیعی است. هنگامی‌که سطح CBG کاهش می‌یابد، تغییرات در جهت مخالف رخ می‌دهد. این توضیح می‌دهد که چرا زنان باردار سطح کورتیزول تام پلاسما بالا بدون علائم اضافی گلوکوکورتیکوئید دارند و برعکس، چرا برخی از بیماران مبتلا به نفروز کورتیزول تام پلاسما پایین بدون علائم کمبود گلوکوکورتیکوئید دارند.

متابولیسم و ​​دفع گلوکوکورتیکوئیدها

کورتیزول در کبد، که محل اصلی کاتابولیسم گلوکوکورتیکوئید است، متابولیزه می‌شود. بیشتر کورتیزول به دی هیدروکورتیزول و سپس به تتراهیدروکورتیزول کاهش می‌یابد که به اسید گلوکورونیک کونژوگه می‌شود (شکل ۲۰-۱۱). سیستم گلوکورونیل ترانسفراز مسئول این تبدیل همچنین تشکیل گلوکورونیدهای بیلی روبین (به فصل ۲۸ را ببینید) و تعدادی از هورمون‌ها و داروها را کاتالیز می‌کند. مهار رقابتی بین این بسترها برای سیستم آنزیمی‌صورت می‌گیرد.

شکل ۲۰-۱۱. خلاصه ای از متابولیسم کبدی کورتیزول.

کبد و سایر بافت‌ها حاوی آنزیم ۱۱β هیدروکسی استروئید دهیدروژناز هستند. حداقل دو شکل از این آنزیم وجود دارد. نوع ۱ تبدیل کورتیزول به کورتیزون و واکنش معکوس را کاتالیز می‌کند، اگرچه در درجه اول به عنوان ردوکتاز عمل می‌کند و کورتیزول را از کورتیکوسترون تشکیل می‌دهد. نوع ۲ تقریباً به طور انحصاری تبدیل یک طرفه کورتیزول به کورتیزون را کاتالیز می‌کند. کورتیزون یک گلوکوکورتیکوئید فعال است زیرا به کورتیزول تبدیل می‌شود و به دلیل استفاده زیاد در پزشکی شناخته شده است. به مقدار قابل توجهی از غدد فوق کلیوی ترشح نمی‌شود. مقدار کمی‌از کورتیزون تشکیل شده در کبد وارد گردش خون می‌شود، زیرا به سرعت کاهش یافته و برای تشکیل تتراهیدروکورتیزون گلوکورونید کونژوگه می‌شود. مشتقات تتراهیدروگلوکورونید (“کونژوگه”) کورتیزول و کورتیکوسترون آزادانه محلول هستند. آنها وارد گردش خون می‌شوند، جایی که به پروتئین متصل نمی‌شوند. آنها به سرعت از طریق ادرار دفع می‌شوند.

حدود ۱۰ درصد از کورتیزول ترشح شده در کبد به مشتقات ۱۷ کتوستروئیدی کورتیزول و کورتیزون تبدیل می‌شود. کتواستروئیدها بیشتر به سولفات کونژوگه می‌شوند و سپس از طریق ادرار دفع می‌شوند. متابولیت‌های دیگر، از جمله مشتقات ۲۰-هیدروکسی، تشکیل می‌شوند. گردش روده کبدی گلوکوکورتیکوئیدها وجود دارد و حدود ۱۵ درصد از کورتیزول ترشح شده در مدفوع دفع می‌شود. متابولیسم کورتیکوسترون مشابه کورتیزول است، با این تفاوت که یک مشتق ۱۷ کتوستروئیدی تشکیل نمی‌دهد (به کادر بالینی ۲۰-۲ مراجعه کنید).

CLINICAL BOX 20-2

تغییرات در میزان متابولیسم کبدی

میزان غیرفعال شدن گلوکوکورتیکوئیدها در کبد در بیماری‌های کبدی و جالب اینکه در حین جراحی و سایر استرس‌ها کاهش می‌یابد. بنابراین، در انسان‌های تحت استرس، سطح کورتیزول بدون پلاسما بالاتر از حداکثر تحریک ACTH در غیاب استرس افزایش می‌یابد.

آلدوسترون

آلدوسترون فقط تا حدودی به پروتئین متصل می‌شود و نیمه عمر آن کوتاه است (حدود ۲۰ دقیقه). مقدار ترشح شده کم است (جدول ۲۰-۱)، و سطح کل آلدوسترون پلاسما در انسان به طور معمول حدود ۰.۰۰۶ میکروگرم در دسی لیتر (۰.۱۷ نانومول در لیتر) است، در مقایسه با سطح کورتیزول (محدود و آزاد) حدود ۱۳.۵ میکروگرم در دسی لیتر. (۳۷۵ نانومول در لیتر). بیشتر آلدوسترون در کبد به مشتق تتراهیدروگلوکورونید تبدیل می‌شود، اما مقداری در کبد و در کلیه‌ها به یک گلوکورونید ۱۸ تبدیل می‌شود. این گلوکورونید، که بر خلاف محصولات تجزیه سایر استروئیدها است، با هیدرولیز در pH 1.0 به آلدوسترون آزاد تبدیل می‌شود و بنابراین اغلب به عنوان “مجموعه ناپایدار اسیدی” نامیده می‌شود. کمتر از ۱ درصد از آلدوسترون ترشح شده در ادرار به شکل آزاد ظاهر می‌شود. ۵٪ دیگر به شکل مزدوج حساس به اسید و تا ۴۰٪ به شکل تتراهیدروگلوکورونید است.

۱۷-کتوستروئیدها

آندروژن اصلی آدرنال، دهیدرواپی آندروسترون ۱۷ کتواستروئیدی است، اگرچه آندروستندیون نیز ترشح می‌شود. مشتق ۱۱ هیدروکسی آندروستندیون و ۱۷ کتوستروئیدهای تشکیل شده از کورتیزول و کورتیزون توسط شکاف زنجیره جانبی در کبد، تنها ۱۷ کتوستروئیدی هستند که دارای یک گروه =O یا یک -OH در موقعیت ۱۱ هستند (“۱۱-oxy- 17-کتوستروئیدها) تستوسترون نیز به ۱۷ کتوستروئید تبدیل می‌شود. از آنجایی که دفع روزانه ۱۷ کتوستروئید در بزرگسالان طبیعی ۱۵ میلی گرم در مردان و ۱۰ میلی گرم در زنان است، حدود دو سوم کتوستروئیدهای ادراری در مردان توسط غده فوق کلیوی ترشح می‌شود یا از کورتیزول در کبد تشکیل می‌شود و حدود یک سوم منشاء بیضه دارند..

اتیوکولانولون، یکی از متابولیت‌های آندروژن آدرنال و تستوسترون، می‌تواند باعث ایجاد تب در صورت عدم کونژوگه شود (به فصل ۱۷ مراجعه کنید). برخی افراد به دلیل تجمع دوره‌ای در خون اتیوکولانولون غیرکونژوگه (“تب اتیوکولانولون”) دچار حملات اپیزودیک تب می‌شوند.

اثرات آندروژن و استروژن آدرنال

آندروژن‌ها

آندروژن‌ها هورمون‌هایی هستند که اثرات مردانه دارند و آنابولیسم و ​​رشد پروتئین را تقویت می‌کنند (به فصل ۲۳ مراجعه کنید). تستوسترون از بیضه‌ها فعال ترین آندروژن است و آندروژن‌های آدرنال کمتر از ۲۰ درصد فعالیت آن را دارند. ترشح آندروژن‌های آدرنال به طور حاد توسط ACTH کنترل می‌شود نه توسط گنادوتروپین‌ها. با این حال، غلظت DHEAS تا زمانی که در اوایل دهه ۲۰ به اوج خود در حدود ۲۲۵ میلی گرم در دسی لیتر می‌رسد افزایش می‌یابد و سپس در سنین بالا به مقادیر بسیار پایین می‌رسد (شکل ۲۰-۱۲). این تغییرات طولانی مدت به دلیل تغییر در ترشح ACTH نیست و به نظر می‌رسد در عوض به دلیل افزایش و سپس کاهش تدریجی فعالیت لیاز ۱۷α هیدروکسیلاز باشد.

شکل ۲۰-۱۲. تغییر در دهیدرواپی آندروسترون سولفات سرم (DHEAS) با افزایش سن. خط وسط میانگین است و خطوط چین ۱.۹۶± انحراف استاندارد را مشخص می‌کند. (تکثیر شده، با اجازه، از Smith MR، و همکاران: رادیوایمونواسی برای تخمین سرم دهیدرواپی آندروسترون سولفات در سرم‌های نرمال و پاتولوژیک. Clin Chim Acta 1975; 65:5.)

همه به جز حدود ۰.۳٪ از DHEA در گردش به سولفات (DHEAS) کونژوگه می‌شود. ترشح آندروژن‌های آدرنال در مردان و زنان اخته شده تقریباً به اندازه مردان عادی است، بنابراین واضح است که این هورمون‌ها وقتی در مقادیر طبیعی ترشح می‌شوند، اثر مردانه‌سازی بسیار کمی‌دارند. با این حال، زمانی که در مقادیر بیش از حد ترشح شوند، می‌توانند مردانگی قابل توجهی ایجاد کنند. در مردان بالغ، آندروژن‌های اضافی آدرنال صرفاً ویژگی‌های موجود را برجسته می‌کنند، اما در پسران قبل از بلوغ می‌توانند باعث رشد زودرس ویژگی‌های جنسی ثانویه بدون رشد بیضه شوند (بلوغ کاذب زودرس). در زنان باعث ایجاد هرمافرودیتیسم کاذب و سندرم آدرنوژنیتال می‌شوند. برخی از پزشکان بهداشت تزریق دهیدرواپی آندروسترون را برای مبارزه با اثرات پیری توصیه می‌کنند (به فصل ۱ مراجعه کنید)، اما نتایج تا به امروز در بهترین حالت بحث برانگیز است.

استروژن‌ها

آندروژن آدرنال آندروستندیون در چربی و سایر بافت‌های محیطی به تستوسترون و به استروژن (معطر شده) تبدیل می‌شود. این منبع مهمی‌از استروژن در مردان و زنان یائسه است (فصل ۲۲ و ۲۳ را ببینید).

اثرات فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکوئیدها

نارسایی آدرنال

در نارسایی آدرنال درمان نشده، از دست دادن +Na و شوک به دلیل فقدان فعالیت مینرالوکورتیکوئیدها و همچنین ناهنجاری‌های متابولیسم آب، کربوهیدرات، پروتئین و چربی به دلیل کمبود گلوکوکورتیکوئیدها رخ می‌دهد. این ناهنجاری‌های متابولیک در نهایت با وجود درمان با مینرالوکورتیکوئید کشنده هستند. مقادیر کمی‌از گلوکوکورتیکوئیدها ناهنجاری‌های متابولیک را اصلاح می‌کنند، تا حدی به طور مستقیم و تا حدی با اجازه دادن به سایر واکنش‌ها. مهم است که این اعمال فیزیولوژیک گلوکوکورتیکوئیدها را از اثرات کاملاً متفاوت تولید شده توسط مقادیر زیادی از هورمون‌ها جدا کنیم.

مکانیسم عمل

اثرات متعدد گلوکوکورتیکوئیدها با اتصال به گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئیدی ایجاد می‌شوند و کمپلکس‌های گیرنده استروئیدی به‌عنوان فاکتورهای رونویسی عمل می‌کنند که رونویسی بخش‌های خاصی از DNA را ترویج می‌کنند (به فصل ۱ مراجعه کنید). این به نوبه خود، از طریق mRNA‌های مناسب منجر به سنتز آنزیم‌هایی می‌شود که عملکرد سلول را تغییر می‌دهند. علاوه بر این، به نظر می‌رسد که گلوکوکورتیکوئیدها دارای اثرات غیر ژنومیک هستند.

اثرات بر متابولیسم واسطه

اعمال گلوکوکورتیکوئیدها بر متابولیسم واسطه کربوهیدرات، پروتئین و چربی در فصل ۲۴ مورد بحث قرار گرفته است. آنها شامل افزایش کاتابولیسم پروتئین و افزایش گلیکوژنز کبدی و گلوکونئوژنز هستند. فعالیت گلوکز ۶-فسفاتاز افزایش می‌یابد و سطح گلوکز پلاسما افزایش می‌یابد. گلوکوکورتیکوئیدها در بافت‌های محیطی اثر ضد انسولین دارند و دیابت را بدتر می‌کنند. با این حال، مغز و قلب در امان هستند، بنابراین افزایش گلوکز پلاسما، گلوکز اضافی را برای این اندام‌های حیاتی فراهم می‌کند. در افراد دیابتی، گلوکوکورتیکوئیدها سطح لیپیدهای پلاسما را افزایش می‌دهند و تشکیل بدن کتون را افزایش می‌دهند، اما در افراد عادی، افزایش ترشح انسولین ناشی از افزایش گلوکز پلاسما این اعمال را مبهم می‌کند. در نارسایی آدرنال، سطح گلوکز پلاسما تا زمانی که دریافت کالری کافی حفظ شود، طبیعی است، اما روزه داری باعث هیپوگلیسمی‌می‌شود که می‌تواند کشنده باشد. قشر آدرنال برای پاسخ کتوژنیک به روزه ضروری نیست.

عمل مجاز

مقادیر کمی‌از گلوکوکورتیکوئیدها باید برای تعدادی از واکنش‌های متابولیک وجود داشته باشد، اگرچه گلوکوکورتیکوئیدها به خودی خود واکنش ایجاد نمی‌کنند. این اثر را عمل مجاز آنها می‌نامند. اثرات مجاز شامل الزام وجود گلوکوکورتیکوئیدها برای گلوکاگون و کاتکول آمین‌ها برای اعمال اثرات کالری زایی خود (نگاه کنید به بالا و فصل ۲۴)، برای کاتکول آمین‌ها برای اعمال اثرات لیپولیتیک خود، و برای کاتکول آمین‌ها برای ایجاد پاسخ‌های فشار دهنده و اتساع برونش است.

اثرات بر ترشح ACTH

گلوکوکورتیکوئیدها ترشح ACTH را مهار می‌کنند که نشان دهنده یک پاسخ بازخورد منفی در هیپوفیز است. ترشح ACTH در حیوانات آدرنالکتومی‌افزایش می‌یابد. پیامدهای اثر بازخورد منفی کورتیزول بر ترشح ACTH در زیر در بخش تنظیم ترشح گلوکوکورتیکوئید مورد بحث قرار گرفته است.

واکنش عروقی

در حیواناتی که غدد فوق کلیوی کافی ندارند، عضله صاف عروق به نوراپی نفرین و اپی نفرین پاسخ نمی‌دهد. مویرگ‌ها گشاد می‌شوند و در نهایت به رنگ‌های کلوئیدی نفوذپذیر می‌شوند. پاسخ ندادن به نوراپی نفرین آزاد شده در انتهای عصب نورآدرنرژیک احتمالاً جبران عروقی برای هیپوولمی‌نارسایی آدرنال را مختل می‌کند و باعث فروپاشی عروقی می‌شود. گلوکوکورتیکوئیدها واکنش پذیری عروق را بازیابی می‌کنند.

اثرات بر روی سیستم عصبی

تغییرات سیستم عصبی در نارسایی آدرنال که فقط توسط گلوکوکورتیکوئیدها معکوس می‌شود شامل ظهور امواج الکتروانسفالوگرافی کندتر از ریتم β طبیعی و تغییرات شخصیتی است. حالت دوم که خفیف است شامل تحریک پذیری، دلهره و ناتوانی در تمرکز است.

اثرات بر متابولیسم آب

نارسایی آدرنال با ناتوانی در دفع آب مشخص می‌شود که باعث ایجاد مسمومیت با آب می‌شود. فقط گلوکوکورتیکوئیدها این کمبود را ترمیم می‌کنند. در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال که گلوکوکورتیکوئید دریافت نکرده اند، انفوزیون گلوکز ممکن است باعث تب بالا (“تب گلوکز”) و به دنبال آن فروپاشی و مرگ شود. احتمالاً گلوکز متابولیزه می‌شود، آب پلاسما را رقیق می‌کند و شیب اسمزی حاصل بین پلاسما و سلول‌ها باعث می‌شود که سلول‌های مراکز تنظیم کننده حرارت در هیپوتالاموس به حدی متورم شوند که عملکرد آنها مختل شود.

علت دفع معیوب آب در نارسایی آدرنال مشخص نیست. سطح وازوپرسین پلاسما در نارسایی آدرنال افزایش یافته و با درمان گلوکوکورتیکوئید کاهش می‌یابد. سرعت فیلتراسیون گلومرولی کم است و این احتمالاً به کاهش دفع آب کمک می‌کند. اثر انتخابی گلوکوکورتیکوئیدها بر دفع غیرطبیعی آب با این احتمال سازگار است، زیرا حتی اگر مینرالوکورتیکوئیدها با بازگرداندن حجم پلاسما، فیلتراسیون را بهبود می‌بخشند، گلوکوکورتیکوئیدها میزان فیلتراسیون گلومرولی را به میزان بسیار بیشتری افزایش می‌دهند.

اثرات بر سلول‌های خونی و اندام‌های لنفاوی

گلوکوکورتیکوئیدها تعداد ائوزینوفیل‌های در گردش را با افزایش تجمع آنها در طحال و ریه‌ها کاهش می‌دهند. گلوکوکورتیکوئیدها همچنین تعداد بازوفیل‌ها را در گردش خون کاهش می‌دهند و تعداد نوتروفیل‌ها، پلاکت‌ها و گلبول‌های قرمز خون را افزایش می‌دهند (جدول ۲۰-۴).

جدول ۲۰-۴. اثرات معمول کورتیزول بر تعداد گلبول‌های سفید و قرمز خون در انسان (سلول/μL).

گلوکوکورتیکوئیدها تعداد لنفوسیت‌های در گردش و اندازه غدد لنفاوی و تیموس را با مهار فعالیت میتوز لنفوسیت کاهش می‌دهند. آنها با مهار اثر NF-kB بر روی هسته، ترشح سیتوکین‌ها را کاهش می‌دهند. کاهش ترشح سیتوکین IL-2 منجر به کاهش تکثیر لنفوسیت‌ها می‌شود (به فصل ۳ مراجعه کنید)، و این سلول‌ها تحت آپوپتوز قرار می‌گیرند.

مقاومت در برابر استرس

اصطلاح استرس همانطور که در زیست شناسی استفاده می‌شود به عنوان هر تغییری در محیط تعریف شده است که وضعیت پایدار بهینه موجود را تغییر می‌دهد یا تهدید می‌کند. بیشتر، اگر نه همه، این تنش‌ها، فرآیندهایی را در سطح مولکولی، سلولی یا سیستمیک فعال می‌کنند که تمایل به بازگرداندن حالت قبلی دارند، یعنی واکنش‌های هموستاتیک هستند. برخی از تنش‌ها، اما نه همه، ترشح ACTH را تحریک می‌کنند. وقتی استرس شدید است، افزایش ترشح ACTH برای بقا ضروری است. اگر حیوانات سپس هیپوفیزیکتومی‌یا آدرنالکتومی‌شوند، اما با دوزهای نگهدارنده گلوکوکورتیکوئیدها درمان شوند، زمانی که در معرض همان استرس قرار بگیرند می‌میرند.

دلیل اینکه افزایش ACTH در گردش خون و در نتیجه سطح گلوکوکورتیکوئید برای مقاومت در برابر استرس ضروری است تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. بیشتر محرک‌های استرس زا که ترشح ACTH را افزایش می‌دهند، سیستم عصبی سمپاتیک را نیز فعال می‌کنند و بخشی از عملکرد گلوکوکورتیکوئیدهای در گردش ممکن است حفظ واکنش عروقی به کاتکول آمین‌ها باشد. گلوکوکورتیکوئیدها همچنین برای کاتکول آمین‌ها لازم هستند تا فعالیت کامل خود را برای بسیج FFA انجام دهند و FFAها یک منبع انرژی اضطراری مهم هستند. با این حال، حیوانات سمپاتکتومی‌شده انواع استرس‌ها را با مصونیت نسبی تحمل می‌کنند. نظریه دیگری معتقد است که گلوکوکورتیکوئیدها از زیاد شدن سایر تغییرات ناشی از استرس جلوگیری می‌کنند. در حال حاضر، تنها چیزی که می‌توان گفت این است که استرس باعث افزایش گلوکوکورتیکوئیدهای پلاسما به سطوح بالای “داروشناسی” می‌شود که در کوتاه مدت نجات دهنده هستند.

همچنین باید توجه داشت که افزایش ACTH که در کوتاه مدت مفید است، در درازمدت مضر و مخرب می‌شود و در کنار سایر موارد باعث ایجاد ناهنجاری‌های سندرم کوشینگ می‌شود.

اثرات فارماکولوژیک و پاتولوژیک گلوکوکورتیکوئیدها

سندرم کوشینگ

تصویر بالینی تولید شده توسط افزایش طولانی مدت گلوکوکورتیکوئیدهای پلاسما توسط‌هاروی کوشینگ توصیف شد و سندرم کوشینگ نامیده می‌شود (شکل ۲۰-۱۳). ممکن است مستقل از ACTH یا وابسته به ACTH باشد. علل سندرم کوشینگ مستقل از ACTH شامل تومورهای آدرنال ترشح کننده گلوکوکورتیکوئید، هیپرپلازی آدرنال و تجویز طولانی مدت گلوکوکورتیکوئیدهای اگزوژن برای بیماری‌هایی مانند آرتریت روماتوئید است. موارد نادر اما جالب مستقل از ACTH گزارش شده است که در آن سلول‌های قشر آدرنال به طور غیر طبیعی گیرنده‌های پلی پپتید مهارکننده معده (GIP) (به فصل ۲۵)، وازوپرسین (به فصل ۳۸ مراجعه کنید)، آگونیست‌های β-آدرنرژیک، IL-1 یا آزاد کننده گنادوتروپین را بیان می‌کنند. هورمون (GnRH؛ به فصل ۲۲ مراجعه کنید)، که باعث می‌شود این پپتیدها ترشح گلوکوکورتیکوئید را افزایش دهند. علل سندرم کوشینگ وابسته به ACTH عبارتند از تومورهای ترشح کننده ACTH در غده هیپوفیز قدامی‌و تومورهای سایر اندام‌ها، معمولاً ریه‌ها، که ACTH (سندرم ACTH نابجا) یا هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRH) ترشح می‌کنند. سندرم کوشینگ ناشی از تومورهای هیپوفیز قدامی‌اغلب بیماری کوشینگ نامیده می‌شود زیرا این تومورها علت موارد توصیف شده توسط کوشینگ بودند. با این حال، صحبت از بیماری کوشینگ به عنوان یک زیرشاخه از سندرم کوشینگ گیج کننده است و به نظر می‌رسد این تمایز کمی‌بیشتر از ارزش تاریخی باشد.

شکل ۲۰-۱۳. یافته‌های معمول در سندرم کوشینگ. (تکثیر شده با مجوز Forsham PH، Di Raimondo VC: Traumatic Medicine and Surgery for the Attorney. Butterworth، ۱۹۶۰.)

بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ در نتیجه کاتابولیسم بیش از حد پروتئین دچار کمبود پروتئین می‌شوند. بنابراین پوست و بافت‌های زیر جلدی نازک هستند و ماهیچه‌ها رشد ضعیفی دارند. زخم‌ها به خوبی بهبود نمی‌یابند و آسیب‌های جزئی باعث کبودی و اکیموز می‌شود. موها نازک و نازک است. بسیاری از بیماران مبتلا به این بیماری مقداری افزایش موهای صورت و آکنه دارند، اما این امر به دلیل افزایش ترشح آندروژن‌های آدرنال ایجاد می‌شود و اغلب با افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید همراه است.

چربی بدن به روشی مشخص دوباره توزیع می‌شود. اندام‌ها نازک هستند، اما چربی در دیواره شکم، صورت و قسمت فوقانی پشت جمع می‌شود و در آنجا یک «قوز بوفالو» ایجاد می‌کند. همانطور که پوست نازک شکم توسط افزایش ذخایر چربی زیر جلدی کشیده می‌شود، بافت‌های زیر پوستی پاره می‌شوند و خطوط بنفش مایل به قرمز برجسته را تشکیل می‌دهند. این اسکارها معمولاً هر زمان که کشش سریع پوست اتفاق می‌افتد دیده می‌شوند، اما در افراد عادی استریاها معمولاً مشخص نیستند و رنگ مایل به ارغوانی ندارند.

بسیاری از اسیدهای آمینه آزاد شده از پروتئین‌های کاتابولیزه شده در کبد به گلوکز تبدیل می‌شوند و هیپرگلیسمی‌ناشی از آن و کاهش استفاده محیطی از گلوکز ممکن است برای ایجاد دیابت قندی مقاوم به انسولین، به ویژه در بیمارانی که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به دیابت هستند، کافی باشد. هیپرلیپیدمی‌و کتوز با دیابت مرتبط هستند، اما اسیدوز معمولاً شدید نیست.

گلوکوکورتیکوئیدها در مقادیر زیادی در سندرم کوشینگ وجود دارند که ممکن است اثر مینرالوکورتیکوئیدی قابل توجهی داشته باشند. ترشح دئوکسی کورتیکوسترون نیز در مواردی به دلیل ترشح بیش از حد ACTH افزایش می‌یابد. احتباس نمک و آب به همراه چاقی صورت باعث ایجاد ظاهری پربار و گرد مشخصه «ماه رو به ماه» می‌شود و ممکن است کاهش و ضعف قابل توجهی ⁺K وجود داشته باشد.حدود ۸۵ درصد از بیماران مبتلا به سندرم کوشینگ فشار خون بالا هستند. فشار خون بالا ممکن است به دلیل افزایش ترشح دئوکسی کورتیکوسترون، افزایش ترشح آنژیوتانسینوژن یا اثر مستقیم گلوکوکورتیکوئیدی بر عروق خونی باشد (به فصل ۳۲ مراجعه کنید).

گلوکوکورتیکوئید اضافی با کاهش تشکیل استخوان و افزایش جذب استخوان منجر به انحلال استخوان می‌شود. این منجر به پوکی استخوان می‌شود، از دست دادن توده استخوانی که در نهایت منجر به فروپاشی بدنه مهره‌ها و سایر شکستگی‌ها می‌شود. مکانیسم‌هایی که توسط آن گلوکوکورتیکوئیدها اثرات خود را بر استخوان ایجاد می‌کنند در فصل ۲۱ مورد بحث قرار گرفته است.

گلوکوکورتیکوئیدها بیش از حد، ریتم‌های اولیه الکتروانسفالوگرافی را تسریع می‌کنند و انحرافات ذهنی از افزایش اشتها، بی خوابی، و سرخوشی تا روان پریشی‌های سمی‌را ایجاد می‌کنند. همانطور که در بالا ذکر شد، کمبود گلوکوکورتیکوئید نیز با علائم ذهنی همراه است، اما علائم ناشی از افزایش گلوکوکورتیکوئید شدیدتر است.

اثرات ضد التهابی و ضد آلرژی گلوکوکورتیکوئیدها

گلوکوکورتیکوئیدها پاسخ التهابی به آسیب بافتی را مهار می‌کنند. گلوکوکورتیکوئیدها همچنین تظاهرات بیماری‌های آلرژیک را که به دلیل آزاد شدن هیستامین از سلول‌های ماست و بازوفیل است، سرکوب می‌کنند. هر دوی این اثرات به سطوح بالایی از گلوکوکورتیکوئیدهای در گردش نیاز دارند و با تجویز استروئیدها بدون ایجاد سایر تظاهرات اضافی گلوکوکورتیکوئید قابل تولید نیستند. علاوه بر این، دوزهای زیادی از گلوکوکورتیکوئیدهای اگزوژن ترشح ACTH را تا حدی مهار می‌کنند که نارسایی شدید آدرنال می‌تواند یک مشکل خطرناک در صورت توقف درمان باشد. با این حال، تجویز موضعی گلوکوکورتیکوئیدها، به عنوان مثال، با تزریق در مفصل ملتهب یا نزدیک یک عصب تحریک شده، غلظت موضعی بالایی از استروئید ایجاد می‌کند، اغلب بدون جذب سیستمیک کافی برای ایجاد عوارض جانبی جدی.

عملکرد گلوکوکورتیکوئیدها در بیماران مبتلا به عفونت‌های باکتریایی چشمگیر اما خطرناک است. به عنوان مثال، در پنومونی پنوموکوکی یا سل فعال، واکنش تب، سمیت و علائم ریوی از بین می‌رود، اما اگر همزمان آنتی بیوتیک داده نشود، باکتری در سراسر بدن پخش می‌شود. مهم است که به یاد داشته باشید که علائم هشدار دهنده وجود بیماری هستند. هنگامی‌که این علائم با درمان با گلوکوکورتیکوئیدها پوشانده می‌شود، ممکن است تاخیرهای جدی و حتی کشنده در تشخیص و شروع درمان با داروهای ضد میکروبی ایجاد شود.

نقش NF-kB در اثرات ضد التهابی و ضد حساسیت گلوکوکورتیکوئیدها در بالا ذکر شد و در فصل ۳ مورد بحث قرار گرفت. یک اقدام اضافی که با التهاب موضعی مبارزه می‌کند، مهار فسفولیپاز A_۲ است. این باعث کاهش آزاد شدن اسید آراشیدونیک از فسفولیپیدهای بافتی و در نتیجه کاهش تشکیل لکوترین‌ها، ترومبوکسان‌ها، پروستاگلاندین‌ها و پروستاسیکلین می‌شود (به فصل ۳۲ مراجعه کنید).

سایر اثرات

دوزهای زیاد گلوکوکورتیکوئیدها رشد را مهار می‌کنند، ترشح هورمون رشد را کاهش می‌دهند (به فصل ۱۸ مراجعه کنید)، باعث القای PNMT و کاهش ترشح هورمون محرک تیروئید (TSH) می‌شوند. در طول زندگی جنینی، گلوکوکورتیکوئیدها بلوغ سورفکتانت را در ریه‌ها تسریع می‌کنند (به فصل ۳۴ مراجعه کنید).

تنظیم ترشح گلوکوکورتیکوئید

نقش ACTH

هم ترشح پایه گلوکوکورتیکوئیدها و هم افزایش ترشح ناشی از استرس به ACTH از هیپوفیز قدامی‌وابسته است. آنژیوتانسین II همچنین قشر آدرنال را تحریک می‌کند، اما تأثیر آن عمدتاً بر ترشح آلدوسترون است. دوزهای زیاد تعدادی از مواد طبیعی دیگر، از جمله وازوپرسین، سروتونین، و پلی پپتید وازواکتیو روده (VIP)، قادر به تحریک مستقیم آدرنال هستند، اما هیچ مدرکی مبنی بر اینکه این عوامل نقشی در تنظیم فیزیولوژیک ترشح گلوکوکورتیکوئید ایفا کنند وجود ندارد..

شیمی‌و متابولیسم ACTH

ACTH یک پلی پپتید تک زنجیره ای است که حاوی ۳۹ اسید آمینه است. منشا آن از proopiomelanocortin (POMC) در هیپوفیز در فصل ۱۸ مورد بحث قرار گرفته است. ۲۳ اسید آمینه اول در زنجیره به طور کلی “هسته” فعال مولکول را تشکیل می‌دهند. اسیدهای آمینه ۲۴-۳۹ یک “دم” را تشکیل می‌دهند که مولکول را تثبیت می‌کند و ترکیبات کمی‌از گونه ای به گونه دیگر متفاوت است.

ACTH در خون در شرایط in vitro کندتر از in vivo غیر فعال می‌شود. نیمه عمر آن در گردش خون در انسان حدود ۱۰ دقیقه است. بخش بزرگی از دوز تزریقی ACTH در کلیه‌ها یافت می‌شود، اما نه نفرکتومی‌و نه بیرون زدگی به طور قابل ملاحظه ای فعالیت آن را در داخل بدن افزایش نمی‌دهند و محل غیرفعال شدن آن مشخص نیست.

اثر ACTH بر غده فوق کلیوی

پس از هیپوفیزکتومی، سنتز گلوکوکورتیکوئید و برون ده در عرض ۱ ساعت به سطوح بسیار پایین کاهش می‌یابد، اگرچه مقداری هورمون هنوز ترشح می‌شود. در مدت کوتاهی پس از تزریق ACTH (در سگ‌ها، کمتر از ۲ دقیقه)، برون ده گلوکوکورتیکوئید افزایش می‌یابد. با دوزهای پایین ACTH، رابطه بین لاگ دوز و افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید خطی است. با این حال، حداکثر سرعت ترشح گلوکوکورتیکوئیدها به سرعت به دست می‌آید و این “سقف خروجی” در انسان نیز وجود دارد. اثرات ACTH بر مورفولوژی آدرنال و مکانیسم افزایش ترشح استروئید در بالا مورد بحث قرار گرفته است.

پاسخ آدرنال

ACTH نه تنها باعث افزایش سریع ترشح گلوکوکورتیکوئید می‌شود، بلکه حساسیت غده فوق کلیوی به دوزهای بعدی ACTH را نیز افزایش می‌دهد. برعکس، دوزهای منفرد ACTH باعث افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید در حیوانات هیپوفیزکتومی‌مزمن و بیماران مبتلا به هیپوفیز نمی‌شود و تزریق مکرر یا انفوزیون طولانی مدت ACTH برای بازگرداندن پاسخ طبیعی آدرنال به ACTH ضروری است. کاهش پاسخ دهی نیز با دوزهای گلوکوکورتیکوئیدی که ترشح ACTH را مهار می‌کنند ایجاد می‌شود. کاهش پاسخ آدرنال به ACTH در عرض ۲۴ ساعت پس از هیپوفیسکتومی‌قابل تشخیص است و به تدریج با گذشت زمان افزایش می‌یابد (شکل ۲۰-۱۴). زمانی مشخص می‌شود که آدرنال آتروفیک باشد اما قبل از اینکه تغییرات قابل مشاهده در اندازه یا مورفولوژی آدرنال رخ دهد، ایجاد می‌شود.

شکل ۲۰-۱۴. از دست دادن پاسخ ACTH هنگامی‌که ترشح ACTH در انسان کاهش می‌یابد. توالی ۱ تا ۲۴ آمینو اسیدی ACTH به صورت داخل وریدی (IV) در دوز ۲۵۰ میکروگرم در طی ۸ ساعت تزریق شد. CST، درمان طولانی مدت کورتیکواستروئید؛ DX، دگزامتازون ۰.۷۵ میلی گرم هر ۸ ساعت به مدت ۳ روز. HI، نارسایی هیپوفیز قدامی؛ N، افراد عادی. (بازتولید شده با اجازه Kolanowski J، و همکاران: پاسخ قشر آدرنال بر تحریک مکرر با کورتیکوتروپین در بیماران فاقد ترشح درون زا کورتیکوتروپین. Acta Endocrinol [Kbh] 1977؛ ۸۵:۵۹۵.)

ریتم شبانه روزی

ACTH به صورت انفجارهای نامنظم در طول روز ترشح می‌شود و کورتیزول پلاسما تمایل به افزایش و کاهش در پاسخ به این انفجارها دارد (شکل ۲۰-۱۵). در انسان، انفجارها در اوایل صبح بیشتر اتفاق می‌افتد و حدود ۷۵ درصد از تولید روزانه کورتیزول بین ساعت ۴ صبح تا ۱۰ صبح رخ می‌دهد. انفجارها در عصر کمترین فراوانی را دارند. این ریتم روزانه (سیرکادین) در ترشح ACTH در بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال که دوزهای ثابت گلوکوکورتیکوئید دریافت می‌کنند وجود دارد. این به دلیل استرس ناشی از بیدار شدن در صبح نیست، حتی ممکن است آسیب زا باشد، زیرا افزایش ترشح ACTH قبل از بیدار شدن از خواب رخ می‌دهد. اگر “روز” به طور تجربی به بیش از ۲۴ ساعت طولانی شود، یعنی اگر فرد منزوی شود و فعالیت‌های روز بیش از ۲۴ ساعت پخش شود، چرخه آدرنال نیز طولانی تر می‌شود، اما افزایش ترشح ACTH همچنان در طول دوره رخ می‌دهد. دوره خواب ساعت بیولوژیکی مسئول ریتم روزانه ACTH در هسته‌های فوق کیاسماتیک هیپوتالاموس قرار دارد (به فصل ۱۴ مراجعه کنید).

شکل ۲۰-۱۵. نوسانات ACTH پلاسما و گلوکوکورتیکوئیدها در طول روز در یک دختر عادی (سن ۱۶ سالگی). ACTH با روش ایمونواسی و گلوکوکورتیکوئیدها به عنوان ۱۱-اکسی استروئید (۱۱-OHCS) اندازه گیری شد. توجه داشته باشید که ACTH و گلوکوکورتیکوئید بیشتر در صبح، قبل از بیدار شدن از خواب افزایش می‌یابد. (بازتولید شده، با اجازه، از کریگر DT، و همکاران: خصوصیات الگوی زمانی طبیعی سطوح کورتیکواستروئید پلاسما. J Clin Endocrinol Metab 1971؛ ۳۲:۲۶۶.)

پاسخ به استرس

غلظت ACTH پلاسمایی صبحگاهی در یک انسان سالم در حال استراحت حدود ۲۵ pg/mL (5.5 pmol/L) است. مقادیر ACTH و کورتیزول در شرایط غیر طبیعی مختلف در شکل ۲۰-۱۶ خلاصه شده است. در طول استرس شدید، مقدار ACTH ترشح شده از مقدار لازم برای تولید حداکثر خروجی گلوکوکورتیکوئید بیشتر است. با این حال، مواجهه طولانی مدت با ACTH در شرایطی مانند سندرم ACTH نابجا، حداکثر آدرنال را افزایش می‌دهد.

شکل ۲۰-۱۶. غلظت پلاسمایی ACTH و کورتیزول در حالات بالینی مختلف. (تکثیر شده با اجازه ویلیامز RH [ویرایشگر]: کتاب درسی غدد درون ریز، ویرایش پنجم ساندرز، ۱۹۷۴.)

افزایش ترشح ACTH برای مواجهه با شرایط اضطراری تقریباً منحصراً از طریق هیپوتالاموس از طریق آزادسازی CRH انجام می‌شود. این پلی پپتید توسط سلول‌های عصبی موجود در هسته‌های پارا بطنی تولید می‌شود. در برجستگی میانی ترشح می‌شود و در عروق پورتال-هیپوفیزیال به هیپوفیز قدامی‌منتقل می‌شود، جایی که ترشح ACTH را تحریک می‌کند (به فصل ۱۸ مراجعه کنید). اگر برجستگی میانی از بین برود، افزایش ترشح در پاسخ به بسیاری از تنش‌های مختلف مسدود می‌شود. مسیرهای عصبی آوران از بسیاری از قسمت‌های مغز روی هسته‌های پارا بطنی همگرا می‌شوند. فیبرهای هسته‌های آمیگدال واکنش‌ها به استرس‌های هیجانی را واسطه می‌کنند و ترس، اضطراب و دلهره باعث افزایش قابل توجه ترشح ACTH می‌شوند. ورودی از هسته‌های فوق کیاسماتیک محرک ریتم روزانه را فراهم می‌کند. تکانه‌هایی که از طریق مسیرهای درد به هیپوتالاموس صعود می‌کنند و تشکیل شبکه باعث افزایش ترشح ACTH در پاسخ به آسیب می‌شود (شکل ۲۰-۱۶). بارورسپتورها یک ورودی بازدارنده از طریق هسته tractus solitarius اعمال می‌کنند.

بازخورد گلوکوکورتیکوئید

گلوکوکورتیکوئیدهای آزاد ترشح ACTH را مهار می‌کنند و میزان مهار هیپوفیز متناسب با سطح گلوکوکورتیکوئید در گردش است. اثر مهاری در هر دو سطح هیپوفیز و هیپوتالاموس اعمال می‌شود. این مهار عمدتاً به دلیل یک عمل روی DNA است، و حداکثر بازداری چندین ساعت طول می‌کشد تا ایجاد شود، اگرچه “بازخورد سریع” سریعتر نیز رخ می‌دهد. فعالیت مهارکننده ACTH استروئیدهای مختلف به موازات قدرت گلوکوکورتیکوئید آنها است. کاهش سطح کورتیکوئید در حالت استراحت باعث تحریک ترشح ACTH می‌شود و در نارسایی مزمن آدرنال سرعت سنتز و ترشح ACTH به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد.

بنابراین، سرعت ترشح ACTH توسط دو نیروی متضاد تعیین می‌شود: مجموع محرک‌های عصبی و احتمالاً سایر محرک‌هایی که از طریق هیپوتالاموس برای افزایش ترشح ACTH همگرا می‌شوند، و میزان اثر ترمز گلوکوکورتیکوئیدها بر ترشح ACTH، که متناسب با آنها است. سطح در خون در گردش (شکل ۲۰-۱۷).

شکل ۲۰-۱۷. کنترل بازخورد ترشح کورتیزول و سایر گلوکوکورتیکوئیدها از طریق محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال. فلش‌های چین دار نشان دهنده اثرات بازدارنده و فلش‌های جامد نشان دهنده اثرات تحریک کننده است. NTS، Nucleus tractus Solitarius.

خطرات ناشی از توقف درمان طولانی مدت با دوزهای ضد التهابی گلوکوکورتیکوئیدها، شایسته تاکید است. نه تنها آدرنال آتروفیک است و پس از چنین درمانی پاسخ نمی‌دهد، بلکه حتی اگر پاسخگویی آن با تزریق ACTH بازیابی شود، هیپوفیز ممکن است تا یک ماه نتواند مقادیر طبیعی ACTH ترشح کند. علت کمبود احتمالاً کاهش سنتز ACTH است. پس از آن، ترشح ACTH به آرامی‌به سطوح فوق طبیعی افزایش می‌یابد. اینها به نوبه خود غده فوق کلیوی را تحریک می‌کنند و برون ده گلوکوکورتیکوئید افزایش می‌یابد، با مهار بازخوردی که به تدریج سطوح ACTH بالا را به حالت طبیعی کاهش می‌دهد (شکل ۲۰-۱۸). عوارض قطع ناگهانی استروئید درمانی را معمولاً می‌توان با کاهش آهسته دوز استروئید در یک دوره زمانی طولانی اجتناب کرد.

شکل ۲۰-۱۸. الگوی مقادیر ACTH و کورتیزول پلاسما در بیمارانی که پس از درمان طولانی مدت روزانه قبلی با دوزهای زیاد گلوکوکورتیکوئیدها بهبود می‌یابند. (با اجازه آر نی.)

اثرات مینرالوکورتیکوئیدها

اقدامات

آلدوسترون و سایر استروئیدها با فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی باعث افزایش بازجذب Na ⁺ از ادرار، عرق، بزاق و محتویات روده بزرگ می‌شوند. بنابراین، مینرالوکورتیکوئیدها باعث حفظ +Na در ECF می‌شوند. این باعث افزایش حجم ECF می‌شود. در کلیه‌ها، آنها عمدتاً روی سلول‌های اصلی (سلول‌های P) مجاری جمع کننده عمل می‌کنند (به فصل ۳۷ مراجعه کنید). تحت تأثیر آلدوسترون، مقادیر افزایش یافته Na ⁺ در واقع با +K و +H در لوله‌های کلیوی مبادله می‌شود و باعث ایجاد دیورز +K و افزایش اسیدیته ادرار می‌شود.

شکل ۲۰-۱۹. اثر آلدوسترون (۵ میکروگرم به عنوان یک دوز منفرد تزریق شده به آئورت) بر دفع الکترولیت در سگ آدرنالکتومی‌شده. مقیاس کلیرانس کراتینین در سمت راست است.

مکانیسم عمل

مانند بسیاری از استروئیدهای دیگر، آلدوسترون به یک گیرنده سیتوپلاسمی‌متصل می‌شود و مجموعه گیرنده-هورمون به سمت هسته حرکت می‌کند که در آنجا رونویسی mRNA‌ها را تغییر می‌دهد. این به نوبه خود باعث افزایش تولید پروتئین‌هایی می‌شود که عملکرد سلول را تغییر می‌دهند. پروتئین‌های تحریک شده با آلدوسترون دو اثر دارند – یک اثر سریع، برای افزایش فعالیت کانال‌های سدیم اپیتلیال (ENaCs) با افزایش درج این کانال‌ها به غشای سلولی از یک استخر سیتوپلاسمی. و یک اثر کندتر برای افزایش سنتز ENaCs. از جمله ژن‌های فعال شده توسط آلدوسترون، ژن کیناز تنظیم شده با سرم و گلوکوکورتیکوئید (sgk)، یک پروتئین کیناز سرین ترئونین است. ژن sgk یک ژن پاسخ اولیه است و sgk فعالیت ENaC را افزایش می‌دهد. آلدوسترون همچنین mRNA‌ها را برای سه زیرواحد تشکیل دهنده ENaC افزایش می‌دهد. این واقعیت که sgk توسط گلوکوکورتیکوئیدها و همچنین آلدوسترون فعال می‌شود مشکلی نیست زیرا گلوکوکورتیکوئیدها در مکان‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیرفعال می‌شوند. با این حال، آلدوسترون علاوه بر sgk و ENaCs، ژن‌های سایر پروتئین‌ها را فعال می‌کند و سایر پروتئین‌ها را مهار می‌کند. بنابراین، مکانیسم دقیقی که توسط آن پروتئین‌های ناشی از آلدوسترون باعث افزایش بازجذب +Na می‌شود، هنوز مشخص نیست.

شواهدی در حال انباشته شدن است مبنی بر اینکه آلدوسترون نیز به غشای سلولی متصل می‌شود و با یک عمل سریع و غیرژنومیک، فعالیت مبدل‌های +Na⁺ – K غشا را افزایش می‌دهد. این باعث افزایش +Na داخل سلولی می‌شود و پیام رسان دوم احتمالاً IP _۳ است. در هر صورت، اثر اصلی آلدوسترون بر انتقال Na⁺ ۱۰ تا ۳۰ دقیقه طول می‌کشد تا توسعه یابد و حتی بعداً به اوج خود می‌رسد (شکل ۲۰-۱۹)، که نشان می‌دهد به سنتز پروتئین‌های جدید توسط مکانیسم ژنومی‌بستگی دارد.

ارتباط مینرالوکورتیکوئید با گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئید

جالب است که در شرایط آزمایشگاهی، گیرنده مینرالوکورتیکوئید میل ترکیبی بسیار بالاتری نسبت به گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی برای گلوکوکورتیکوئیدها دارد و گلوکوکورتیکوئیدها در مقادیر زیادی در داخل بدن وجود دارند. این سوال را مطرح می‌کند که چرا گلوکوکورتیکوئیدها به گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئیدی در کلیه‌ها و سایر مکان‌ها متصل نمی‌شوند و اثرات مینرالوکورتیکوئیدی ایجاد نمی‌کنند. حداقل تا حدی، پاسخ این است که کلیه‌ها و سایر بافت‌های حساس به مینرالوکورتیکوئید همچنین حاوی آنزیم ۱۱β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع ۲ هستند. این آنزیم آلدوسترون را دست نخورده باقی می‌گذارد، اما کورتیزول را به کورتیزون (شکل ۲۰-۱۱) و کورتیکوسترون را به آن تبدیل می‌کند. مشتق ۱۱-اکسی. این مشتقات ۱۱-اکسی به گیرنده متصل نمی‌شوند (باکس بالینی ۲۰-۳).

CLINICAL BOX 20-3

افزایش ظاهری مینرالوکورتیکوئید

اگر ۱۱β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز نوع ۲ مهار یا وجود نداشته باشد، کورتیزول دارای اثرات معدنی کورتیکوئیدی مشخص است. سندرم ایجاد شده، بیش از حد معدنی کورتیکوئید آشکار (AME) نامیده می‌شود. بیماران مبتلا به این بیماری تصویر بالینی هیپرآلدوسترونیسم را دارند زیرا کورتیزول روی گیرنده‌های معدنی کورتیکوئید آنها اثر می‌گذارد و سطح آلدوسترون پلاسما و همچنین فعالیت رنین پلاسما آنها پایین است. این وضعیت می‌تواند به دلیل عدم وجود آنزیم مادرزادی باشد.

نکات برجسته درمانی

مصرف طولانی مدت شیرین بیان همچنین می‌تواند باعث افزایش فشار خون شود. در خارج از ایالات متحده، شیرین بیان حاوی اسید گلیسیرتینیک است که ۱۱β-هیدروکسی استرویید دهیدروژناز نوع ۲ را مهار می‌کند. فشار می‌تواند افزایش یابد

سایر استروئیدهایی که بر +NA دفع تأثیر می‌گذارند

آلدوسترون مینرالوکورتیکوئید اصلی ترشح شده از غده فوق کلیوی است، اگرچه کورتیکوسترون به مقدار کافی برای اعمال یک اثر معدنی کورتیکوئیدی جزئی ترشح می‌شود (جدول ۲۰-۱ و ۲۰-۲). دئوکسی کورتیکوسترون که فقط در شرایط غیر طبیعی به مقدار قابل توجهی ترشح می‌شود، حدود ۳ درصد از فعالیت آلدوسترون را دارد. مقادیر زیاد پروژسترون و برخی دیگر از استروئیدها باعث ناتریورز می‌شوند، اما شواهد کمی‌وجود دارد که نشان دهد آنها نقش طبیعی در کنترل دفع +Na دارند.

اثر آدرنالکتومی

در نارسایی آدرنال، +Na در ادرار از بین می‌رود .+K حفظ می‌شود و K + پلاسما افزایش می‌یابد. هنگامی‌که نارسایی آدرنال به سرعت ایجاد می‌شود، مقدار Na ⁺ از دست رفته از ECF بیشتر از مقدار دفع شده در ادرار است، که نشان می‌دهد Na ⁺ نیز باید وارد سلول‌ها شود. ^{هنگامی‌که هیپوفیز خلفی دست نخورده است، از دست دادن نمک بیشتر از از دست دادن آب است و Na +} پلاسما می‌افتد (جدول ۲۰-۵). با این حال، حجم پلاسما نیز کاهش می‌یابد و منجر به افت فشار خون، نارسایی گردش خون و در نهایت شوک کشنده می‌شود. با افزایش دریافت نمک طعام در رژیم غذایی می‌توان تا حدودی از این تغییرات جلوگیری کرد. موش‌ها به‌طور نامحدود تنها با نمک اضافی زنده می‌مانند، اما در سگ‌ها و بیشتر انسان‌ها، مقدار نمک مکمل مورد نیاز آنقدر زیاد است که جلوگیری از فروپاشی و مرگ نهایی تقریباً غیرممکن است مگر اینکه درمان با مینرالوکورتیکوئید نیز انجام شود (به کادر بالینی ۲۰-۴ مراجعه کنید).

جدول ۲۰-۵. سطح الکترولیت پلاسما معمولی در انسان‌های عادی و بیماران مبتلا به بیماری‌های قشر آدرنال.

CLINICAL BOX 20-4

اثرات ثانویه مینرالوکورتیکوئیدهای اضافی

یکی از ویژگی‌های بارز افزایش طولانی مدت مینرالوکورتیکوئید (جدول ۲۰-۵) کاهش K ⁺ به دلیل ادرار طولانی مدت K ⁺ است. H ⁺ نیز در ادرار از بین می‌رود. Na ^{+ در ابتدا حفظ می‌شود، اما Na +} پلاسما فقط کمی‌افزایش می‌یابد، زیرا آب با یون‌های سدیم فعال اسمزی حفظ می‌شود. در نتیجه، حجم ECF افزایش می‌یابد و فشار خون افزایش می‌یابد. هنگامی‌که انبساط ECF از یک نقطه خاص عبور می‌کند، علی رغم ادامه فعالیت مینرالوکورتیکوئیدها بر روی لوله‌های کلیوی، معمولاً دفع Na ^{+ افزایش می‌یابد.} این پدیده فرار (شکل ۲۰-۲۰) احتمالاً به دلیل افزایش ترشح ANP است (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). به دلیل افزایش دفع Na ⁺ هنگام افزایش حجم ECF، مینرالوکورتیکوئیدها در افراد عادی و بیماران مبتلا به هیپرآلدوسترونیسم ادم ایجاد نمی‌کنند. با این حال، فرار ممکن است در برخی از حالات بیماری رخ ندهد، و در این شرایط، افزایش مداوم حجم ECF منجر به ادم می‌شود (به فصل‌های ۳۷ و ۳۸ مراجعه کنید).

شکل ۲۰-۲۰. “فرار” از اثر حفظ سدیم دزوکسی کورتیکوسترون استات (DOCA) در یک بیمار آدرنالکتومی. ECF، حجم مایع خارج سلولی؛ PV، حجم پلاسما؛ RCV، حجم گلبول قرمز؛ TBV، حجم کل خون. (با اجازه EG Biglieri.)

تنظیم ترشح آلدوسترون

محرک

شرایط اصلی افزایش ترشح آلدوسترون در جدول ۲۰-۶ خلاصه شده است. برخی از آنها نیز ترشح گلوکوکورتیکوئید را افزایش می‌دهند. برخی دیگر به طور انتخابی بر خروجی آلدوسترون تأثیر می‌گذارند. عوامل تنظیم کننده اولیه درگیر عبارتند از ACTH از هیپوفیز، رنین از کلیه از طریق آنژیوتانسین II، و یک اثر تحریکی مستقیم بر روی قشر آدرنال ناشی از افزایش غلظت K ⁺ پلاسما.

جدول ۲۰-۶. شرایطی که باعث افزایش ترشح آلدوسترون می‌شود.

اثر ACTH

هنگامی‌که ACTH برای اولین بار تجویز می‌شود، خروجی آلدوسترون و همچنین گلوکوکورتیکوئیدها و هورمون‌های جنسی را تحریک می‌کند. اگرچه مقدار ACTH مورد نیاز برای افزایش برون ده آلدوسترون تا حدودی بیشتر از مقداری است که حداکثر ترشح گلوکوکورتیکوئید را تحریک می‌کند (شکل ۲۰-۲۱)، اما به خوبی در محدوده ترشح ACTH درون زا قرار دارد. این اثر گذرا است و حتی اگر ترشح ACTH همچنان بالا بماند، خروجی آلدوسترون در ۱ یا ۲ روز کاهش می‌یابد. از سوی دیگر، خروجی مینرالوکورتیکوئید دئوکسی کورتیکوسترون بالا باقی می‌ماند. کاهش برون ده آلدوسترون تا حدی به دلیل کاهش ترشح رنین ثانویه به هیپرولمی‌است، اما ممکن است عامل دیگری نیز باعث کاهش تبدیل کورتیکوسترون به آلدوسترون شود. پس از هیپوفیزکتومی، میزان پایه ترشح آلدوسترون طبیعی است. افزایشی که معمولاً در اثر فشارهای جراحی و سایر استرس‌ها ایجاد می‌شود وجود ندارد، اما افزایش تولید شده توسط محدودیت نمک رژیم غذایی برای مدتی تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد. بعداً، آتروفی زونا گلومرولوزا تصویر را در کم‌کاری هیپوفیز طولانی مدت پیچیده می‌کند و این ممکن است منجر به از دست دادن نمک و هیپوآلدوسترونیسم شود.

شکل ۲۰-۲۱. تغییرات در برون ده وریدی آدرنال استروئیدهای تولید شده توسط ACTH در سگ‌های هیپوفیزکتومی‌شده نفرکتومی‌شده.

به طور معمول، درمان با گلوکوکورتیکوئید ترشح آلدوسترون را سرکوب نمی‌کند. با این حال، یک سندرم جالب که اخیراً توصیف شده است، آلدوسترونیسم قابل درمان با گلوکوکورتیکوئید (GRA) است. این یک اختلال اتوزومال غالب است که در آن افزایش ترشح آلدوسترون تولید شده توسط ACTH دیگر گذرا نیست. ترشح بیش از حد آلدوسترون و پرفشاری خون همراه با سرکوب ترشح ACTH با تجویز گلوکوکورتیکوئیدها برطرف می‌شود. ژن‌های کد کننده آلدوسترون سنتاز و ۱۱β-هیدروکسیلاز ۹۵ درصد یکسان هستند و در کروموزوم ۸ به هم نزدیک هستند. در افراد مبتلا به GRA، تلاقی نابرابر وجود دارد به طوری که ناحیه تنظیم کننده ۵′ ژن ۱۱βهیدروکسیلاز به ناحیه کد کننده ترکیب می‌شود. ژن آلدوسترون سنتاز محصول این ژن هیبریدی یک آلدوسترون سنتاز حساس به ACTH است.

اثرات آنژیوتانسین II و رنین

اکتاپپتید آنژیوتانسین II در بدن از آنژیوتانسین I تشکیل می‌شود که با اثر رنین بر روی آنژیوتانسینوژن در گردش آزاد می‌شود (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). تزریق آنژیوتانسین II ترشح قشر آدرنال را تحریک می‌کند و در دوزهای کوچک، عمدتاً بر ترشح آلدوسترون تأثیر می‌گذارد (شکل ۲۰-۲۲). محل‌های اثر آنژیوتانسین II هم در مراحل اولیه و هم در اواخر مسیر بیوسنتزی استروئیدی است. اقدام اولیه بر روی تبدیل کلسترول به پرگننولون و اقدام دیرهنگام بر روی تبدیل کورتیکوسترون به آلدوسترون است (شکل ۲۰-۸). آنژیوتانسین II باعث افزایش ترشح دئوکسی کورتیکوسترون نمی‌شود که توسط ACTH کنترل می‌شود.

شکل ۲۰-۲۲. تغییرات در برون ده وریدی آدرنال استروئیدهای تولید شده توسط آنژیوتانسین II در سگ‌های نفرکتومی‌شده هیپوفیسکتومی.

رنین از سلول‌های juxtaglomerular که شریان‌های آوران کلیه را احاطه کرده اند، هنگام ورود به گلومرول‌ها ترشح می‌شود (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). ترشح آلدوسترون از طریق سیستم رنین-آنژیوتانسین به روش بازخورد تنظیم می‌شود (شکل ۲۰-۲۳). کاهش حجم ECF یا حجم عروق داخل شریانی منجر به افزایش رفلکس در تخلیه عصب کلیوی و کاهش فشار شریانی کلیه می‌شود. هر دو تغییر باعث افزایش ترشح رنین می‌شوند و آنژیوتانسین II که در اثر عمل رنین ایجاد می‌شود، سرعت ترشح آلدوسترون را افزایش می‌دهد. آلدوسترون باعث ⁺Na  و در مرحله دوم، احتباس آب، افزایش حجم ECF و قطع محرکی که باعث افزایش ترشح رنین می‌شود، می‌شود.

شکل ۲۰-۲۳. مکانیسم بازخورد تنظیم کننده ترشح آلدوسترون فلش چین نشان دهنده بازداری است.

خونریزی باعث تحریک ترشح ACTH و رنین می‌شود. مانند خونریزی، ایستادن و انقباض ورید اجوف تحتانی قفسه سینه باعث کاهش فشار شریانی داخل کلیه می‌شود. محدودیت سدیم رژیم غذایی همچنین ترشح آلدوسترون را از طریق سیستم رنین-آنژیوتانسین افزایش می‌دهد (شکل ۲۰-۲۴). چنین محدودیتی حجم ECF را کاهش می‌دهد، اما ترشح آلدوسترون و رنین قبل از کاهش مداوم فشار خون افزایش می‌یابد. در نتیجه، افزایش اولیه ترشح رنین تولید شده توسط محدودیت سدیم در رژیم غذایی احتمالاً به دلیل افزایش رفلکس در فعالیت اعصاب کلیوی است. افزایش آنژیوتانسین II در گردش تولید شده توسط کاهش نمک، گیرنده‌های آنژیوتانسین II را در قشر آدرنال تنظیم می‌کند و از این رو پاسخ به آنژیوتانسین II را افزایش می‌دهد، در حالی که گیرنده‌های آنژیوتانسین II را در رگ‌های خونی کاهش می‌دهد.

شکل ۲۰-۲۴. تأثیر رژیم‌های کم، نرمال و پر سدیم بر متابولیسم سدیم و فعالیت رنین پلاسما، آلدوسترون، وازوپرسین و ANP در انسان‌های عادی. (داده‌های Sagnella GA، و همکاران: پپتید ناتریورتیک دهلیزی پلاسما: ارتباط آن با تغییرات سدیم دریافتی، فعالیت رنین پلاسما و آلدوسترون در انسان. Clin Sci 1987؛ ۷۲:۲۵.)

الکترولیت‌ها و سایر عوامل

کاهش حاد Na ⁺ پلاسما حدود ۲۰ میلی اکی والان در لیتر ترشح آلدوسترون را تحریک می‌کند، اما تغییرات در این بزرگی نادر است. ^{با این حال، سطح K +} پلاسما برای تحریک ترشح آلدوسترون تنها به ۱ میلی اکی والان در لیتر نیاز دارد و افزایش گذرا در این مقدار ممکن است بعد از غذا رخ دهد، به ویژه اگر غنی از K ⁺ باشد. مانند آنژیوتانسین II، K ⁺ تبدیل کلسترول به پرگننولون و تبدیل دئوکسی کورتیکوسترون به آلدوسترون را تحریک می‌کند. به نظر می‌رسد که با دپلاریز کردن سلول عمل می‌کند، که کانال‌های Ca2 ^{+ دارای ولتاژ را باز می‌کند و Ca2 +} داخل سلولی را افزایش می‌دهد. حساسیت زونا گلومرولوزا به آنژیوتانسین II و در نتیجه به رژیم غذایی کم سدیم با رژیم غذایی کم پتاسیم کاهش می‌یابد.

در افراد عادی، غلظت آلدوسترون پلاسما در بخشی از روز که فرد در وضعیت عمودی فعالیت می‌کند، افزایش می‌یابد. این افزایش به دلیل کاهش سرعت حذف آلدوسترون از گردش خون توسط کبد و افزایش ترشح آلدوسترون به دلیل افزایش وضعیتی در ترشح رنین است. افرادی که در رختخواب هستند، ریتم شبانه روزی ترشح آلدوسترون و رنین را نشان می‌دهند که بالاترین مقدار آن در اوایل صبح قبل از بیدار شدن است. پپتید ناتریورتیک دهلیزی (ANP) ترشح رنین را مهار می‌کند و پاسخ زونا گلومرولوزا به آنژیوتانسین II را کاهش می‌دهد (به فصل ۳۸ مراجعه کنید). مکانیسم‌هایی که ACTH، آنژیوتانسین II و K ⁺ ترشح آلدوسترون را تحریک می‌کنند در جدول ۲۰-۷ خلاصه شده است.

جدول ۲۰-۷. پیام رسان دوم که در تنظیم ترشح آلدوسترون نقش دارند.

نقش مینرالوکورتیکوئیدها در تنظیم تعادل نمک

تغییرات در ترشح آلدوسترون تنها یکی از بسیاری از عوامل موثر بر دفع Na ⁺ است. سایر عوامل اصلی عبارتند از: نرخ فیلتراسیون گلومرولی، ANP، وجود یا عدم وجود دیورز اسمزی، و تغییرات در بازجذب توبولی Na ⁺ مستقل از آلدوسترون. مدتی طول می‌کشد تا آلدوسترون عمل کند. هنگامی‌که فرد از حالت خوابیده به پشت به حالت ایستاده بالا می‌رود، ترشح آلدوسترون افزایش می‌یابد و Na ⁺ از ادرار باقی می‌ماند. با این حال، کاهش دفع Na ⁺ خیلی سریع ایجاد می‌شود که صرفاً با افزایش ترشح آلدوسترون توضیح داده نمی‌شود. عملکرد اولیه مکانیسم ترشح آلدوسترون، دفاع از حجم داخل عروقی است، اما این تنها یکی از مکانیسم‌های هموستاتیکی است که در این تنظیم نقش دارد.

خلاصه ای از اثرات بیش از حد و کم کاری غده آدرنوکورتیکال در انسان

خلاصه کردن تظاهرات بیش از حد و کمبود هورمون‌های قشر آدرنال در انسان یک راه مناسب برای خلاصه کردن اعمال متعدد و پیچیده این استروئیدها است. یک سندرم بالینی مشخصه با ترشح بیش از حد هر یک از انواع هورمون‌ها همراه است.

ترشح بیش از حد آندروژن باعث مردانه شدن (سندرم آدرنوژنیتال) و بلوغ کاذب زودرس یا شبه هرمافرودیتیسم زنانه می‌شود.

ترشح بیش از حد گلوکوکورتیکوئید، ظاهری پر از ماه، با چاقی تنه، استریاهای بنفش شکمی، فشار خون بالا، پوکی استخوان، کاهش پروتئین، ناهنجاری‌های ذهنی، و اغلب، دیابت شیرین (سندرم کوشینگ) ایجاد می‌کند.ترشح بیش از حد مینرالوکورتیکوئید منجر به کاهش K ⁺ و احتباس Na ⁺ می‌شود، معمولاً بدون ادم اما با ضعف، فشار خون بالا، کزاز، پلی اوری و آلکالوز هیپوکالمیک (هیپرآلدوسترونیسم). این وضعیت ممکن است به دلیل بیماری اولیه آدرنال (هیپرآلدوسترونیسم اولیه، سندرم کان) مانند آدنوم زونا گلومرولوزا، هیپرپلازی یک طرفه یا دو طرفه آدرنال، کارسینوم آدرنال یا توسط GRA باشد. در بیماران مبتلا به هیپرآلدوسترونیسم اولیه، ترشح رنین کاهش می‌یابد. هیپرآلدوسترونیسم ثانویه با فعالیت رنین بالا در پلاسما ناشی از سیروز، نارسایی قلبی و نفروز است. افزایش ترشح رنین نیز در افراد مبتلا به سندرم آدرنوژنیتال از دست دادن نمک مشاهده می‌شود (به بالا مراجعه کنید)، زیرا حجم ECF آنها کم است. در بیماران با ترشح رنین بالا به دلیل انقباض شریان کلیوی، ترشح آلدوسترون افزایش می‌یابد. در کسانی که ترشح رنین در آنها بالا نیست، ترشح آلدوسترون طبیعی است. رابطه آلدوسترون با فشار خون بالا در فصل ۳۲ مورد بحث قرار گرفته است.

نارسایی اولیه آدرنال ناشی از فرآیندهای بیماری که باعث تخریب قشر آدرنال می‌شود، بیماری آدیسون نامیده می‌شود. این بیماری قبلاً یک عارضه نسبتاً شایع سل بود، اما اکنون معمولاً به دلیل التهاب خود ایمنی غده فوق کلیوی است. بیماران وزن کم می‌کنند، خسته هستند و به طور مزمن دچار افت فشار خون می‌شوند. آنها قلب‌های کوچکی دارند، احتمالاً به این دلیل که افت فشار خون کار قلب را کاهش می‌دهد. در نهایت دچار افت فشار خون و شوک شدید (بحران آدیسونی) می‌شوند. این نه تنها به دلیل کمبود مینرالوکورتیکوئید بلکه به دلیل کمبود گلوکوکورتیکوئید نیز می‌باشد. روزه باعث هیپوگلیسمی‌کشنده می‌شود و هر استرسی باعث فروپاشی می‌شود. آب حفظ می‌شود و همیشه خطر مسمومیت با آب وجود دارد. سطح ACTH در گردش افزایش یافته است. برنزه شدن پوست و رنگدانه‌های لکه دار مشخصه کمبود مزمن گلوکوکورتیکوئید، حداقل تا حدی به دلیل فعالیت هورمون محرک ملانوسیت (MSH) ACTH در خون است. رنگدانه شدن چین‌های پوستی روی دست‌ها و لثه‌ها شایع است. ناهنجاری‌های جزئی قاعدگی در زنان رخ می‌دهد، اما کمبود هورمون‌های جنسی آدرنال معمولاً در حضور بیضه‌ها یا تخمدان‌های طبیعی تأثیر کمی‌دارد.

نارسایی ثانویه آدرنال ناشی از بیماری‌های هیپوفیز است که باعث کاهش ترشح ACTH می‌شود و نارسایی ثانویه آدرنال به دلیل اختلالات هیپوتالاموس که ترشح CRH را مختل می‌کند، ایجاد می‌شود. هر دو معمولاً خفیف تر از نارسایی اولیه آدرنال هستند زیرا متابولیسم الکترولیت‌ها به میزان کمتری تحت تأثیر قرار می‌گیرد. علاوه بر این، هیچ رنگدانه ای وجود ندارد زیرا در هر دوی این شرایط، ACTH پلاسما کم است، نه زیاد.

مواردی از کمبود جدا شده آلدوسترون نیز در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی و سطح رنین در گردش پایین (هیپوآلدوسترونیسم هیپورنیمیک) گزارش شده است. علاوه بر این، هیپوآلدوسترونیسم کاذب زمانی ایجاد می‌شود که مقاومت در برابر عمل آلدوسترون وجود داشته باشد. بیماران مبتلا به این سندرم‌ها هیپرکالمی‌مشخص، هدر رفتن نمک و افت فشار خون دارند و ممکن است دچار اسیدوز متابولیک شوند.

خلاصه ی فصل

 غده فوق کلیوی از بصل الکلی که دوپامین و کاتکول آمین‌های اپی نفرین و نوراپی نفرین ترشح می‌کند و قشر آدرنال که هورمون‌های استروئیدی ترشح می‌کند تشکیل شده است.

 نوراپی نفرین و اپی نفرین روی دو دسته از گیرنده‌ها، گیرنده‌های α- و β-آدرنرژیک عمل می‌کنند و اثرات متابولیکی از جمله گلیکوژنولیز در کبد و عضله اسکلتی، تحرک FFA، افزایش لاکتات پلاسما و تحریک سرعت متابولیک را اعمال می‌کنند.

 هورمون‌های قشر آدرنال مشتقات کلسترول هستند و شامل مینرالوکورتیکوئید آلدوسترون، گلوکوکورتیکوئیدهای کورتیزول و کورتیکوسترون و آندروژن‌های دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) و آندروستندیون هستند.

 آندروژن‌ها هورمون‌هایی هستند که اثرات مردانه دارند و باعث افزایش آنابولیسم و ​​رشد پروتئین می‌شوند. آندروژن آدرنال آندروستندیون در چربی و سایر بافت‌های محیطی به تستوسترون و به استروژن (معطر شده) تبدیل می‌شود. این منبع مهم استروژن در مردان و زنان یائسه است.

 مینرالوکورتیکوئید آلدوسترون بر دفع ⁺Na و ⁺K تأثیر می‌گذارد و گلوکوکورتیکوئیدها بر متابولیسم گلوکز و پروتئین تأثیر می‌گذارد.

 ترشح گلوکوکورتیکوئید به ACTH از هیپوفیز قدامی‌وابسته است و در اثر استرس افزایش می‌یابد. آنژیوتانسین II باعث افزایش ترشح آلدوسترون می‌شود.

سوالات چند گزینه ای

برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.

کدام یک از موارد زیر فقط توسط مقادیر زیاد گلوکوکورتیکوئیدها تولید می‌شود؟

الف. پاسخ طبیعی ذخایر چربی به نوراپی نفرین

ب- حفظ واکنش پذیری عروقی طبیعی

ج- افزایش دفع یک بار آبی

د. مهار پاسخ التهابی

مهار ترشح ACTH

۲- کدام یک از موارد زیر به اشتباه جفت شده اند؟

الف. گلوکونئوژنز: کورتیزول

ب. بسیج اسیدهای چرب آزاد: دهیدرواپی آندروسترون

ج. گلیکوژنولیز عضلانی: اپی نفرین

Kaliuresis: آلدوسترون

گلیکوژنز کبدی: انسولین

۳- کدام یک از هورمون‌های زیر نیمه عمر پلاسمایی کمتری دارد؟

الف- کورتیکوسترون

ب. رنین

ج. دهیدرواپی آندروسترون

د. آلدوسترون

نوراپی نفرین

خال برای خال، کدام یک از موارد زیر بیشترین تأثیر را در دفع Na ⁺ دارد ؟

الف. پروژسترون

کورتیزول

وازوپرسین

د. آلدوسترون

دهیدرواپی آندروسترون

خال برای خال، کدام یک از موارد زیر بیشترین تأثیر را بر اسمولالیته پلاسما دارد؟

الف. پروژسترون

کورتیزول

وازوپرسین

د. آلدوسترون

دهیدرواپی آندروسترون

ترشح کدام یک از موارد زیر کمتر تحت تأثیر کاهش حجم مایع خارج سلولی قرار می‌گیرد؟

الف. CRH

ب- وازوپرسین آرژنین

ج. دهیدرواپی آندروسترون

استروژن‌ها

آلدوسترون

مرد جوانی با فشار خون ۱۷۵/۱۱۰ میلی متر جیوه مراجعه می‌کند. مشخص شد که او دارای آلدوسترون در گردش بالا اما کورتیزول در گردش پایین است. درمان با گلوکوکورتیکوئید آلدوسترون در گردش او را کاهش می‌دهد و فشار خون او را به ۱۴۰/۸۵ میلی متر جیوه کاهش می‌دهد. او احتمالا یک بیماری غیر طبیعی دارد

۱۷α-هیدروکسیلاز.

۲۱β-هیدروکسیلاز.

۳β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز.

آلدوسترون سنتاز.

کلسترول دسمولاز.

خانمی‌۳۲ ساله با فشار خون ۱۵۵/۹۶ میلی متر جیوه مراجعه می‌کند. او در پاسخ به سوال اعتراف می‌کند که عاشق شیرین بیان است و حداقل سه بار در هفته مقداری از آن را می‌خورد. احتمالا سطح پایینی داره

نوع ۲ فعالیت ۱۱β-هیدروکسی استروئید دهیدروژناز.

ب. ACTH.

فعالیت ۱۱β-هیدروکسیلاز.

گلوکورونیل ترانسفراز.

نوراپی نفرین.

در عمل خود در سلول‌ها، آلدوسترون

انتقال ENaCs از سیتوپلاسم به غشای سلولی را افزایش می‌دهد.

روی غشای سلولی اثر نمی‌کند.

به یک گیرنده خارج از هسته متصل می‌شود.

ممکن است پروتئین شوک حرارتی را فعال کند.

همچنین به گیرنده‌های گلوکوکورتیکوئید متصل می‌شود.

---

---

---

---

---

منابع

CHAPTER RESOURCES

Goldstein JL, Brown MS: The cholesterol quartet. Science 2001;292:1510.

Goodman HM (editor): Handbook of Physiology, Section 7: The Endocrine System. Oxford University Press, 2000.

Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al. (editors). Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 2003.

Stocco DM: A review of the characteristics of the protein required for the acute regulation of steroid hormone biosynthesis: The case for the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein. Proc Soc Exp Biol Med 1998;217:123.

White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 1994;331:250.

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---