علوم اعصاب پروس؛ افزایش سرعت هدایت در نتیجه میلین‌سازی؛ بیماری ام اس

Increased Conduction Velocity as a Result of Myelination

As a consequence of their mechanism of propagation, action potentials occur later and later at greater distances along the axon (see Figure 3.10, bottom left). Thus, the action potential has a measurable rate of propagation, called the conduction velocity. Conduction velocity is an important parameter because it defines the time required for electrical information to travel from one end of a neuron to another, and thus limits the flow of information within neural circuits. It is not surprising, then, that various mechanisms have evolved to optimize the propagation of action potentials along axons. Because action potential conduction requires passive and active flow of current, the rate of action potential propagation is determined by both of these phenomena. One way of improving passive current flow is to increase the diameter of an axon, which effectively decreases the internal resistance to passive current flow. For example, comparison of the conduction velocities of the axons of Aa and Ag types of human motor neurons (Table 3.1) illustrates this point: increasing axon diameter only 2.5-fold yields a 20-fold increase in conduction velocity. The even larger giant axons of invertebrates such as squid presumably evolved because they increase action potential conduction velocity and thereby enhance the ability of these creatures to rapidly escape from predators.

افزایش سرعت هدایت در نتیجه میلین‌سازی

در نتیجه مکانیسم انتشار، پتانسیل‌های عمل دیرتر و دیرتر در فواصل بیشتر در امتداد آکسون رخ می‌دهند (شکل 3.10، پایین سمت چپ را ببینید). بنابراین، پتانسیل عمل دارای سرعت انتشار قابل اندازه‌گیری است که سرعت هدایت نامیده می‌شود. سرعت هدایت پارامتر مهمی است زیرا زمان لازم برای انتقال اطلاعات الکتریکی از یک انتهای نورون به انتهای دیگر را تعریف می‌کند و بنابراین جریان اطلاعات را در مدارهای عصبی محدود می‌کند. بنابراین جای تعجب نیست که مکانیسم‌های مختلفی برای بهینه‌سازی انتشار پتانسیل‌های عمل در امتداد آکسون‌ها تکامل یافته‌اند. از آنجا که هدایت پتانسیل عمل نیاز به جریان غیرفعال و فعال جریان دارد، سرعت انتشار پتانسیل عمل توسط هر دوی این پدیده‌ها تعیین می‌شود. یکی از راه‌های بهبود جریان غیرفعال، افزایش قطر آکسون است که به طور مؤثر مقاومت داخلی در برابر جریان غیرفعال را کاهش می‌دهد. برای مثال، مقایسه سرعت هدایت آکسون‌های نورون‌های حرکتی انسان از نوع Aa و Aϒ (جدول 3.1) این نکته را نشان می‌دهد: افزایش قطر آکسون تنها 2.5 برابر، افزایش 20 برابری در سرعت هدایت را به همراه دارد. آکسون‌های غول‌پیکر حتی بزرگتر بی‌مهرگانی مانند ماهی مرکب احتمالاً به این دلیل تکامل یافته‌اند که سرعت هدایت پتانسیل عمل را افزایش می‌دهند و در نتیجه توانایی این موجودات را برای فرار سریع از شکارچیان افزایش می‌دهند.

TABLE 3.1 Axon Conduction Velocities

جدول ۳.۱ سرعت‌های هدایت آکسون

A more efficient strategy to improve the passive flow of electrical current is to insulate the axonal membrane, reducing the ability of current to leak out of the axon and thus increasing the distance along the axon that a given local current can flow passively. This strategy is evident in the myelination of axons, a process by which oligodendrocytes in the central nervous system (and Schwann cells in the peripheral nervous system) wrap the axon in myelin, which consists of multiple layers of closely opposed glial membranes (Figure 3.11A; see also Chapter 1). By acting as an electrical insulator, myelin greatly speeds up action potential conduction (Figure 3.12). For example, Table 3.1 shows that whereas unmyelinated axon conduction velocities range from about 0.5 to 2 m/s, myelinated axons can conduct action potentials at velocities of up to 120 m/s (faster than a Formula 1 racing car). The major cause of this marked increase in speed is that the time-consuming process of action potential generation occurs only at specific points along the axon, called nodes of Ranvier, where there is a gap in the myelin wrapping (see Figure 1.3G). If the entire surface of an axon were insulated, there would be no place for current to flow out of the axon, and action potentials could not be generated. The voltage-gated Na⁺ channels required for action potentials are found only at these nodes of Ranvier (Figure 3.11B). An action potential generated at one node of Ranvier elicits current that flows passively within the axon until the next few nodes are reached. This local current flow then generates an action potential in the neighboring nodes, and the cycle is repeated along the length of the axon. Because current flows across the neuronal membrane only at the nodes (Figure 3.11C), this type of propagation is called saltatory, meaning that the action potential jumps from node to node. Loss of myelin—as occurs in diseases such as multiple sclerosis, Guillain–Barré syndrome, and others—causes a variety of serious neurological problems because of the resulting defects in axonal conduction of action potentials (Clinical Applications).

یک استراتژی کارآمدتر برای بهبود جریان غیرفعال جریان الکتریکی، عایق‌بندی غشای آکسونی است که توانایی نشت جریان از آکسون را کاهش می‌دهد و در نتیجه مسافتی را در امتداد آکسون افزایش می‌دهد که یک جریان موضعی معین می‌تواند به صورت غیرفعال جریان یابد. این استراتژی در میلین‌دار شدن آکسون‌ها مشهود است، فرآیندی که طی آن الیگودندروسیت‌ها در سیستم عصبی مرکزی (و سلول‌های شوان در سیستم عصبی محیطی) آکسون را در میلین می‌پیچند، که از چندین لایه غشای گلیال نزدیک به هم تشکیل شده است (شکل 3.11A؛ همچنین به فصل 1 مراجعه کنید). میلین با عمل به عنوان یک عایق الکتریکی، هدایت پتانسیل عمل را به میزان زیادی سرعت می‌بخشد (شکل 3.12). به عنوان مثال، جدول 3.1 نشان می‌دهد که در حالی که سرعت هدایت آکسون بدون میلین از حدود 0.5 تا 2 متر بر ثانیه متغیر است، آکسون‌های میلین‌دار می‌توانند پتانسیل‌های عمل را با سرعت‌هایی تا 120 متر بر ثانیه (سریعتر از یک ماشین مسابقه فرمول 1) هدایت کنند. علت اصلی این افزایش قابل توجه سرعت این است که فرآیند زمان‌بر تولید پتانسیل عمل فقط در نقاط خاصی در امتداد آکسون، به نام گره‌های رانویه، رخ می‌دهد که در آنها شکافی در پوشش میلین وجود دارد (شکل 1.3G را ببینید). اگر تمام سطح یک آکسون عایق‌بندی شده باشد، جایی برای جریان یافتن جریان از آکسون وجود نخواهد داشت و پتانسیل‌های عمل نمی‌توانند تولید شوند. کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ مورد نیاز برای پتانسیل‌های عمل فقط در این گره‌های رانویه یافت می‌شوند (شکل 3.11B). پتانسیل عملی که در یک گره رانویه تولید می‌شود، جریانی را ایجاد می‌کند که به صورت غیرفعال در داخل آکسون جریان می‌یابد تا به چند گره بعدی برسد. سپس این جریان جریان محلی، یک پتانسیل عمل در گره‌های همسایه ایجاد می‌کند و این چرخه در طول آکسون تکرار می‌شود. از آنجا که جریان فقط در گره‌ها از غشای نورونی عبور می‌کند (شکل 3.11C)، این نوع انتشار جهشی نامیده می‌شود، به این معنی که پتانسیل عمل از گره‌ای به گره دیگر می‌پرد. از بین رفتن میلین – همانطور که در بیماری‌هایی مانند مولتیپل اسکلروزیس، سندرم گیلن باره و سایر موارد رخ می‌دهد – به دلیل نقص‌های ناشی از هدایت آکسونی پتانسیل‌های عمل، باعث ایجاد انواع مشکلات عصبی جدی می‌شود (کاربردهای بالینی).

FIGURE 3.11 Saltatory action potential conduction along a myelinated axon. (A) Diagram of a myelinated axon. (B) Localization of voltage-gated Na+ channels (red) at a node of Ranvier in a myelinated axon of the optic nerve. Green indicates the protein Caspr, which is located adjacent to the node of Ranvier. (C) Local current in response to action potential initiation at a particular site flows locally, as described in Figure 3.10. However, the presence of myelin prevents the local current from leaking across the internodal membrane; it therefore flows farther along the axon than it would in the absence of myelin, reaching several adjacent nodes (for clarity, only one node is shown). Moreover, voltage-gated Na+ channels are present only at the nodes of Ranvier (voltage-gated K+ channels are present at the nodes of some axons, but not others). This arrangement means that the generation of active, voltage-gated Na+ currents need occur only at these unmyelinated regions. Bottom panel: The more rapid conduction of action potentials is illustrated by the more rapid timing of action potentials at the points indicated. (B from Chen et al., 2004.)

شکل ۳.۱۱ هدایت پتانسیل عمل جهشی در امتداد یک آکسون میلین‌دار. (الف) نمودار یک آکسون میلین‌دار. (ب) محلی‌سازی کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ (قرمز) در گره رانویه در آکسون میلین‌دار عصب بینایی. رنگ سبز نشان دهنده پروتئین Caspr است که در مجاورت گره رانویه قرار دارد. (ج) جریان محلی در پاسخ به شروع پتانسیل عمل در یک محل خاص، همانطور که در شکل 3.10 توضیح داده شده است، به صورت محلی جریان می‌یابد. با این حال، وجود میلین مانع از نشت جریان محلی از طریق غشای بین گره‌ای می‌شود. بنابراین، جریان در امتداد آکسون نسبت به حالت عدم وجود میلین، بیشتر جریان می‌یابد و به چندین گره مجاور می‌رسد (برای وضوح، فقط یک گره نشان داده شده است). علاوه بر این، کانال‌های ⁺Na وابسته به ولتاژ فقط در گره‌های رانویه وجود دارند (کانال‌های ⁺K وابسته به ولتاژ در گره‌های برخی از آکسون‌ها وجود دارند، اما نه در برخی دیگر). این چیدمان به این معنی است که تولید جریان‌های فعال و وابسته به ولتاژ ⁺Na فقط باید در این نواحی بدون میلین رخ دهد. پنل پایین: هدایت سریع‌تر پتانسیل‌های عمل با زمان‌بندی سریع‌تر پتانسیل‌های عمل در نقاط نشان داده شده نشان داده شده است. (B از Chen و همکاران، ۲۰۰۴.)

FIGURE 3.12 Myelin increases action potential conduction speed. The diagram compares the speed of action potential conduction in unmyelinated (upper panel in each pair) and myelinated (lower panels) axons. Passive conduction of current is shown by arrows.

شکل ۳.۱۲ میلین سرعت هدایت پتانسیل عمل را افزایش می‌دهد. نمودار، سرعت هدایت پتانسیل عمل را در آکسون‌های بدون میلین (پانل بالایی در هر جفت) و میلین‌دار (پانل‌های پایینی) مقایسه می‌کند. هدایت غیرفعال جریان با فلش نشان داده شده است.

Summary

The action potential and all its complex properties can be explained by timeand voltage-dependent changes in the Na⁺ and K⁺ permeabilities of neuronal membranes. This conclusion derives primarily from evidence obtained by a device called the voltage clamp. The voltage clamp technique is an electronic feedback method that allows control of neuronal membrane potential and, simultaneously, direct measurement of the voltage-dependent fluxes of Na⁺ and K⁺ that produce the action potential. Voltage clamp experiments show that a transient rise in Na⁺ conductance activates rapidly and then inactivates during a sustained depolarization of the membrane potential. Such experiments also demonstrate a rise in K⁺ conductance that activates in a delayed fashion and, in contrast to the Na⁺ conductance, does not inactivate. Mathematical modeling of the properties of these conductances indicates that they, and they alone, are responsible for the production of all-or-none action potentials in the squid axon. Action potentials propagate along the nerve cell axons, initiated by the voltage gradient between the active and inactive regions of the axon by virtue of the local current flow. In this way, action potentials compensate for the relatively poor passive electrical properties of nerve cells and enable neural signaling over long distances. The molecular underpinnings of these signaling mechanisms will be revealed in the next chapter, which describes the properties of ion channels and transporters.

خلاصه

پتانسیل عمل و تمام خواص پیچیده آن را می‌توان با تغییرات وابسته به زمان و ولتاژ در نفوذپذیری ⁺Na و ⁺K غشاهای عصبی توضیح داد. این نتیجه‌گیری در درجه اول از شواهد به‌دست‌آمده توسط دستگاهی به نام گیره ولتاژ ناشی می‌شود. تکنیک گیره ولتاژ یک روش بازخورد الکترونیکی است که امکان کنترل پتانسیل غشای عصبی و همزمان اندازه‌گیری مستقیم شارهای وابسته به ولتاژ ⁺Na و ⁺K که پتانسیل عمل را تولید می‌کنند، فراهم می‌کند. آزمایش‌های گیره ولتاژ نشان می‌دهد که افزایش گذرا در رسانایی ⁺Na به سرعت فعال می‌شود و سپس در طول دپلاریزاسیون پایدار پتانسیل غشا غیرفعال می‌شود. چنین آزمایش‌هایی همچنین افزایش رسانایی ⁺K را نشان می‌دهند که به صورت تأخیری فعال می‌شود و برخلاف رسانایی ⁺Na، غیرفعال نمی‌شود. مدل‌سازی ریاضی خواص این رسانایی‌ها نشان می‌دهد که آنها، و به تنهایی، مسئول تولید پتانسیل‌های عمل همه یا هیچ در آکسون ماهی مرکب هستند. پتانسیل‌های عمل در امتداد آکسون‌های سلول عصبی منتشر می‌شوند که توسط گرادیان ولتاژ بین نواحی فعال و غیرفعال آکسون به دلیل جریان جریان محلی آغاز می‌شوند. به این ترتیب، پتانسیل‌های عمل، خواص الکتریکی غیرفعال نسبتاً ضعیف سلول‌های عصبی را جبران می‌کنند و سیگنال‌دهی عصبی را در فواصل طولانی امکان‌پذیر می‌سازند. مبانی مولکولی این مکانیسم‌های سیگنال‌دهی در فصل بعدی که خواص کانال‌ها و ناقل‌های یونی را شرح می‌دهد، آشکار خواهد شد.

CLINICAL  APPLICATIONS

Multiple Sclerosis

Multiple sclerosis (MS) is a disease of the central nervous system characterized by a variety of clin-ical problems that arise from demyelination and inflammation of axonal pathways. The disorder commonly appears in patients between the ages of 20 and 40, with an abrupt onset of neurological deficits that persist for days or weeks and then subside. The clinical course ranges from patients with no persistent neurological loss, some of whom experience only occasional later symptoms, to others who gradually deteriorate as a result of extensive and relentless progression of the disease into the central nervous system.

کاربردهای بالینی

اسکلروز چندگانه

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری سیستم عصبی مرکزی است که با انواع مشکلات بالینی ناشی از دمیلینه شدن و التهاب مسیرهای آکسونی مشخص می‌شود. این اختلال معمولاً در بیماران بین 20 تا 40 سال ظاهر می‌شود و با شروع ناگهانی نقص‌های عصبی که برای روزها یا هفته‌ها ادامه دارد و سپس فروکش می‌کند، همراه است. سیر بالینی از بیمارانی که هیچ ضایعه عصبی مداومی ندارند، که برخی از آنها فقط گاهی اوقات علائم بعدی را تجربه می‌کنند، تا بیمارانی که به تدریج در نتیجه پیشرفت گسترده و بی‌وقفه بیماری به سیستم عصبی مرکزی رو به وخامت می‌گذارند، متغیر است.

The signs and symptoms of MS are determined by the location of the affected regions. Particularly common are monocular blindness (due to lesions of the optic nerve), motor weakness or paralysis (due to lesions of the corticospinal tracts), abnormal somatic sensations (due to lesions of somatosensory pathways, often in the posterior columns), double vision (due to lesions of medial longitudinal fasciculus), and dizziness (due to lesions of vestibular pathways). Abnormalities are often apparent in the cerebrospinal fluid, which usually contains an abnormal number of cells associated with inflammation and an increased content of antibodies (a sign of an altered immune response). MS is difficult to diagnose, generally relying on the presence of a neurological problem that subsides, only to return at an unrelated site. Confirmation can sometimes be obtained from magnetic resonance imaging (MRI) or from functional evidence of lesions in a particular pathway. The post-mortem histological hallmark of MS is multiple lesions at different sites showing loss of myelin associated with infiltration of inflammatory cells and, in some instances, loss of axons themselves.

علائم و نشانه‌های بیماری ام‌اس (MS) با توجه به محل نواحی آسیب‌دیده تعیین می‌شوند. نابینایی تک‌چشمی (به دلیل ضایعات عصب بینایی)، ضعف حرکتی یا فلج (به دلیل ضایعات مسیرهای قشری-نخاعی)، احساسات غیرطبیعی جسمی (به دلیل ضایعات مسیرهای حسی-تنی، اغلب در ستون‌های خلفی)، دوبینی (به دلیل ضایعات فاسیکول طولی داخلی) و سرگیجه (به دلیل ضایعات مسیرهای دهلیزی) به‌طور ویژه شایع هستند. ناهنجاری‌ها اغلب در مایع مغزی نخاعی آشکار می‌شوند که معمولاً حاوی تعداد غیرطبیعی سلول مرتبط با التهاب و افزایش محتوای آنتی‌بادی‌ها (نشانه‌ای از پاسخ ایمنی تغییر یافته) است. تشخیص ام‌اس دشوار است و عموماً به وجود یک مشکل عصبی که فروکش می‌کند و سپس در یک محل نامرتبط بازمی‌گردد، متکی است. گاهی اوقات می‌توان از تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) یا از شواهد عملکردی ضایعات در یک مسیر خاص، تأیید را به دست آورد. مشخصه بافت‌شناسی پس از مرگ ام‌اس، ضایعات متعدد در مکان‌های مختلف است که نشان‌دهنده از بین رفتن میلین مرتبط با نفوذ سلول‌های التهابی و در برخی موارد، از بین رفتن خود آکسون‌ها است.

The concept of MS as a demyelinating disease is deeply embedded in the clinical literature, although precisely how the demyelination translates into functional deficits is poorly understood. The loss of the myelin sheath surrounding many axons (see figure) clearly compromises action potential conduction, and the abnormal patterns of nerve conduction that result presumably produce most of the disease symptoms. However, MS may have effects that extend beyond loss of the myelin sheath. It is clear that some axons are actually destroyed, probably as a result of inflammatory processes in the overlying myelin and/or loss of trophic support of the axon by oligodendrocytes. Thus, axon loss contributes to functional deficits in MS, especially in the chronic, progressive forms of the disease.

مفهوم بیماری ام‌اس به عنوان یک بیماری دمیلینه‌کننده عمیقاً در متون بالینی ریشه دوانده است، اگرچه دقیقاً چگونگی تبدیل دمیلینه شدن به نقص‌های عملکردی به خوبی درک نشده است. از بین رفتن غلاف میلین اطراف بسیاری از آکسون‌ها (شکل را ببینید) به وضوح هدایت پتانسیل عمل را به خطر می‌اندازد و الگوهای غیرطبیعی هدایت عصبی که در نتیجه آن ایجاد می‌شوند، احتمالاً بیشتر علائم بیماری را ایجاد می‌کنند. با این حال، ام‌اس ممکن است اثراتی داشته باشد که فراتر از از بین رفتن غلاف میلین باشد. واضح است که برخی از آکسون‌ها در واقع از بین می‌روند، احتمالاً در نتیجه فرآیندهای التهابی در میلین پوشاننده و/یا از بین رفتن حمایت تغذیه‌ای آکسون توسط الیگودندروسیت‌ها. بنابراین، از بین رفتن آکسون به نقص‌های عملکردی در ام‌اس، به ویژه در اشکال مزمن و پیشرونده بیماری، کمک می‌کند.

The ultimate cause of MS remains unclear. The immune system undoubtedly contributes to the damage, and new immunoregulatory therapies provide substantial benefits to some patients. Precisely how the immune system is activated to cause the injury is not known. The most popular hypothesis is that MS is an autoimmune disease (i.e., the immune system attacks the body’s proper constituents). The fact that immunization of experimental animals with any one of several molecular constituents of the myelin sheath can induce a demyelinating disease (called experimental allergic encephalomyelitis) shows that an autoimmune attack on the myelin membrane is sufficient to produce a picture similar to MS. Very recent evidence suggests that one important target of autoimmune attack is contactin-2, a protein found on glia and axons at nodes of Ranvier. A possible cause is that a genetically susceptible individual becomes transiently infected (by a minor viral illness, for example) with a microorganism that expresses a molecule structurally similar to contactin-2 or some other component of myelin. An immune response to this antigen is mounted to attack the invader, but the failure of the immune system to discriminate between the foreign protein and self results in de-struction of otherwise normal myelin.

علت نهایی بیماری ام‌اس هنوز مشخص نیست. سیستم ایمنی بدون شک در ایجاد آسیب نقش دارد و درمان‌های جدید تنظیم‌کننده سیستم ایمنی مزایای قابل توجهی را برای برخی از بیماران فراهم می‌کنند. اینکه سیستم ایمنی دقیقاً چگونه برای ایجاد آسیب فعال می‌شود، مشخص نیست. رایج‌ترین فرضیه این است که ام‌اس یک بیماری خودایمنی است (یعنی سیستم ایمنی به اجزای مناسب بدن حمله می‌کند). این واقعیت که ایمن‌سازی حیوانات آزمایشگاهی با هر یک از چندین جزء مولکولی غلاف میلین می‌تواند باعث ایجاد یک بیماری دمیلینه‌کننده (به نام آنسفالومیلیت آلرژیک تجربی) شود، نشان می‌دهد که حمله خودایمنی به غشای میلین برای ایجاد تصویری مشابه ام‌اس کافی است. شواهد بسیار جدید نشان می‌دهد که یکی از اهداف مهم حمله خودایمنی، کنتاکتین-۲ است، پروتئینی که روی گلیا و آکسون‌ها در گره‌های رانویه یافت می‌شود. یک علت احتمالی این است که یک فرد مستعد از نظر ژنتیکی به طور گذرا (مثلاً توسط یک بیماری ویروسی جزئی) به یک میکروارگانیسم که مولکولی را که از نظر ساختاری شبیه به کنتاکتین-۲ یا برخی دیگر از اجزای میلین است، بیان می‌کند. پاسخ ایمنی به این آنتی‌ژن برای حمله به مهاجم ایجاد می‌شود، اما ناتوانی سیستم ایمنی در تمایز قائل شدن بین پروتئین خارجی و خودی منجر به تخریب میلین طبیعی می‌شود.

 An alternative hypothesis is that MS is caused by a persistent infection by a virus or other microorganism. In this scenario, the ongoing efforts of the immune system to get rid of the pathogen damage myelin. Tropical spastic paraparesis (TSP) provides a precedent for this idea. TSP is characterized by the gradual progression of weakness of the legs and impaired control of bladder function associated with increased deep tendon reflexes and a positive Babinski sign (see Figure 17.17). This clinical picture is similar to that of rapidly advancing MS, and TSP is known to be caused by persistent infection with a retrovirus (human T lymphotropic virus-1). Proving the persistent viral infection hypothesis for MS, however, requires unambiguous demonstration of the presence of a virus. Despite periodic reports of a virus associated with MS, convincing evidence has not been forthcoming. In sum, despite the benefits to some patients of immunomodulatory therapies, the diagnosis and treatment of multiple sclerosis remain a daunting clinical challenge.

یک فرضیه جایگزین این است که ام‌اس ناشی از عفونت مداوم توسط یک ویروس یا میکروارگانیسم دیگر است. در این سناریو، تلاش‌های مداوم سیستم ایمنی برای خلاص شدن از شر پاتوژن به میلین آسیب می‌رساند. پاراپارزی اسپاستیک گرمسیری (TSP) سابقه‌ای برای این ایده فراهم می‌کند. TSP با پیشرفت تدریجی ضعف پاها و اختلال در کنترل عملکرد مثانه همراه با افزایش رفلکس‌های تاندون عمقی و علامت بابینسکی مثبت مشخص می‌شود (شکل 17.17 را ببینید). این تصویر بالینی مشابه تصویر بالینی ام‌اس با پیشرفت سریع است و مشخص شده است که TSP ناشی از عفونت مداوم با یک رتروویروس (ویروس لنفوتروپیک T انسانی-1) است. با این حال، اثبات فرضیه عفونت ویروسی مداوم برای ام‌اس، نیاز به اثبات واضح وجود ویروس دارد. با وجود گزارش‌های دوره‌ای از ویروس مرتبط با ام‌اس، شواهد قانع‌کننده‌ای در دسترس نیست. در مجموع، با وجود مزایای درمان‌های تعدیل‌کننده سیستم ایمنی برای برخی از بیماران، تشخیص و درمان ام‌اس همچنان یک چالش بالینی دلهره‌آور است.

ADDITIONAL READING