نقش ژن ها در خطر ابتلا به انواع زودرس و دیررس بیماری آلزایمر را بیاموزید.
«چطور ممکن است این اتفاق برای بیل بیفتد؟»* همسر بیل با یک دست چشمانش را پاک کرد در حالی که او تاریخ کاهش آهسته شناختی شوهرش را بازگو می کرد. در سن ۷۳ سالگی، پس از فروش کسب و کار کوچک خود و برنامه ریزی برای بازنشستگی راحت، هنگام تلاش برای یادآوری وقایع اخیر دشواری بیشتری نشان داد. یافتن کلمه مناسب نیز بیشتر به یک مشکل تبدیل شد و یک روز برای یافتن راه خانه از یک مکان ناآشنا مشکل پیدا کرد. همسرش اصرار داشت که او از نظر اختلالات عصبی-شناختی ارزیابی شود. تشخیص اختلال عصبی شناختی عمده با بیماری احتمالی آلزایمر انجام شد. بیل و همسرش به من گفتند که مادرش در دهه ۷۰ سالگی به بیماری آلزایمر مبتلا شده است. آیا این یک بیماری ژنتیکی است؟
*وینیت‌ها برای محافظت از محرمانه بودن افرادی که داستان‌هایشان الهام‌بخش آنها بوده، تخیلی شده‌اند.
ژن ها: طرحی برای سلامت و بیماری
ژن‌های کدگذاری شده در DNA ما عمیقاً در بسیاری از جنبه‌های سلامتی ما نقش دارند. آنها به عنوان نوعی طرح اولیه برای ساخت، بهره برداری و تعمیر بدن ما در طول زندگی عمل می کنند. ژن ها دستورالعمل هایی را برای ایجاد و تنظیم بلوک های سازنده بدن ما ارائه می دهند. ما یک کپی از هر ژن را از هر یک از والدین خود به ارث می بریم، این یکی از دلایلی است که هر فرد (به استثنای خواهر و برادرهای همسان) ظاهر و متابولیسم منحصر به فردی دارد.
اثرات یک ژن را می توان با جهش حتی یک جفت مولکول آن به طور چشمگیری تغییر داد. نسخه‌های خاصی از ژن‌ها که آلل نامیده می‌شوند، از طریق دودمان یک خانواده منتقل می‌شوند و به طور بالقوه جمعیت کاملی از افراد را ایجاد می‌کنند که ویژگی‌های سالمی مانند مقاومت در برابر سرطان دارند. یک ویژگی خنثی تر مانند رنگ چشم؛ یا افزایش خطر ابتلا به یک بیماری خاص مانند بیماری آلزایمر (AD).
بسیاری از ما در مورد مندل، که یک راهب اتریشی بود، و گیاهان نخودی که او با کشف اصول اولیه وراثت ژنتیکی پرورش داد، آموخته ایم. درست مانند گیاهان مندل، برخی از خصوصیات فیزیکی را می توان از طریق به ارث بردن حتی یک نسخه از یک ژن به فرزندان ما منتقل کرد. بسیاری از بیماری ها نیز از این طریق به ارث می رسند.
اتوزومال غالب اصطلاحی برای یک نسخه ژنی است که آنقدر تأثیرگذار است که فقط یک نسخه آن بر سایر عوامل تسلط دارد. این ژن روی یکی از ۲۲ کروموزوم جفت قرار دارد (نه کروموزوم های جنسی X یا Y)، از این رو به آن اتوزومی می گویند. همچنین تأثیر هر نسخه دیگری از ژن موجود را تحت تأثیر قرار می دهد، به همین دلیل است که به آن غالب می گویند. برای پاسخ به سوال بیل در مورد اینکه آیا آلزایمر یک بیماری ژنتیکی است یا خیر: AD می تواند از این طریق منتقل شود، اما چنین انتقال مستقیمی از والدین به فرزند در واقع نادر است.
پیشرفت های تحقیقاتی در زمینه ژنتیک و پروتئومیکس (مطالعه در مقیاس بزرگ پروتئین ها) امکان غربالگری تعداد بسیار زیادی از ژن ها و پروتئین ها را فراهم کرده است. این رویکرد رابطه پیچیده تری بین ژن ها و بیماری ها را مشخص می کند. تغییرات ژنی یا پروتئینی که از نظر آماری با وجود بیماری های خاص مرتبط است، گاهی اوقات راه را برای درک عمیق تر از روند بیماری یا درمان های بالقوه نشان می دهد. به جای اینکه انتظار داشته باشیم یک ژن مسئولیت انتقال یک بیماری را به عهده بگیرد، اکنون آموخته ایم که استعداد ابتلا به یک بیماری ممکن است تحت تأثیر وجود یک یا چند ژن باشد که کمتر مستقیماً با خود بیماری مرتبط هستند.
بیماری آلزایمر با شروع زودرس
تخمین زده می شود که یک نفر از هر بیست نفر مبتلا به AD به شکل زودرس (EOAD) مبتلا هستند که از نظر بالینی تا سن ۶۰ سالگی آشکار می شود. تنها درصد کمی از این افراد به دلیل نسخه ارثی اتوزومال غالب به این بیماری مبتلا شده اند.
سه نسخه ژنی مجزا، بخش عمده ای از بیماری های ارثی زودرس AD را تشکیل می دهند. این ژن ها، APP (پروتئین پیش ساز آمیلوئید)، پرسنیلین ۱ (PSEN1) و پرسنیلین ۲ (PSEN2)، همگی بر ایجاد آمیلوئید بتا سمی تأثیر می گذارند، پروتئینی که به دلیل مشارکت آن در پلاک های آمیلوئید AD بدنام است. PSEN1 رایج ترین است و پس از آن APP قرار دارد. جهش PSEN2 تنها در تعداد کمی از خانواده ها یافت شده است.
آلزایمر دیر شروع
معمولاً علائم و نشانه‌های بالینی AD پس از ۶۰ سالگی آشکار می‌شوند و این بیماری را بیماری آلزایمر دیررس (LOAD یا “AD پراکنده”) می‌نامند. در مورد LOAD، تعدادی از ژن ها با این رویکردهای آماری شناسایی شده اند.
مهمترین آنها نسخه E4 ژن آپولیپوپروتئین است که به آن ApoE4 می گویند. نسخه E4 خطر LOAD را به میزان ۲ یا ۳ افزایش می دهد. افرادی که دو نسخه از E4 دارند خطر ۱۲ برابری دارند. تصور می شود که آپولیپوپروتئین E با تجمع و حذف پروتئین آمیلوئید تعامل دارد، اما نقش دقیق آن در AD هنوز در حال تعیین است. جالب اینجاست که نسخه E2 ممکن است مقاومت در برابر توسعه AD را افزایش دهد.
به بیل ارزیابی بیشتر پیشنهاد شد و یافته‌های معاینه عصبی، آزمایش خون و تصویربرداری عصبی با تشخیص LOAD مطابقت داشت. آزمایشی از داروهای تقویت‌کننده شناختی تجویز شد و برنامه‌ای از رژیم غذایی، ورزش، تحریک شناختی و فعالیت معنادار برنامه‌ریزی شد. شروع دیرهنگام نشان داد که آزمایش برای ژن های EOAD آموزنده نخواهد بود. آزمایش نسخه های APOE، که همسر بیل درخواست کرده بود، به طور کلی در غیاب یک پیامد درمانی مرتبط به وضوح توصیه نمی شود، اما بیل بعداً این آزمایش را به تنهایی از طریق یک سرویس آزمایش ژنتیکی مبتنی بر اینترنت محبوب انجام داد. او فهمید که واقعاً یک نسخه E4 را حمل می کند و فرزندانش را تشویق کرد تا با اتخاذ یک سبک زندگی سالم از نظر مغز، خطر زوال شناختی خود را کاهش دهند.
خلاصه
بنابراین، آیا آلزایمر یک بیماری ژنتیکی است؟ پاسخ پیچیده است.
تعدادی از ژن ها شناسایی شده اند که خطر ابتلا به آلزایمر دیررس را افزایش می دهند. با این حال، عوامل خطر ژنتیکی به تنهایی برای ایجاد بیماری کافی نیستند، بنابراین محققان به طور فعال در حال بررسی رژیم غذایی، تحصیلات و محیط هستند تا بدانند چه نقشی ممکن است ایفا کنند.
با این حال، برای درصد کمی از افرادی که به آلزایمر زودرس مبتلا می شوند، این بیماری کاملاً ژنتیکی است. محققان سه ژن را کشف کرده‌اند که می‌توانند این شکل از بیماری را ایجاد کنند و اگر فردی یکی از این ژن‌ها را از هر یک از والدین به ارث ببرد، احتمالاً قبل از ۶۵ سالگی به آلزایمر مبتلا می‌شود.
Reference
- Mayeux R, Stern Y. Epidemiology of Alzheimer Disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug; 2(8): a006239. doi: 10.1101/cshperspect.a006239
- Verheijen J, Sleegers K. Understanding Alzheimer Disease at the interface between genetics and transcriptomics. Trends in Genetics 2018, https://doi.org/10.1016/j.tig.2018.02.007
- Pihlstrom L, Wiethoff S, Houlden H. Chapter 22. Genetics of neurodegenerative diseases: an overview. Handbook of Clinical Neurology. Vol 145. 2018. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802395-2.00022-5
