دیستروفی عضلانی دوشن: اپیدمیولوژی، ژنتیک، پاتوفیزیولوژی و ویژگی‌های بالینی

داریوش طاهری| به‌روزرسانی: ۲۰ تیر ۱۴۰۵

۰ 77 🕒 10 دقیقه

بیماری های عضلانی؛ دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

دعای مطالعه _{[ نمایش ]}

بِسْمِ الله الرَّحْمنِ الرَّحیمِ

اَللّهُمَّ اَخْرِجْنى مِنْ ظُلُماتِ الْوَهْمِ

خدايا مرا بيرون آور از تاريكى‏‌هاى‏ وهم،

وَ اَكْرِمْنى بِنُورِ الْفَهْمِ

و به نور فهم گرامى ‏ام بدار،

اَللّهُمَّ افْتَحْ عَلَيْنا اَبْوابَ رَحْمَتِكَ

خدايا درهاى رحمتت را به روى ما بگشا،

وَانْشُرْ عَلَيْنا خَزائِنَ عُلُومِكَ بِرَحْمَتِكَ يا اَرْحَمَ الرّاحِمينَ

و خزانه‏‌هاى علومت را بر ما باز كن به امید رحمتت اى مهربان‌‏ترين مهربانان.

کتاب «راهنمای آینده‌نگار نورولوژی»

کتاب «راهنمای آینده‌نگار نورولوژی» حاصل آمیزه‌ای از ژرفای دانش علوم اعصاب و نگاهی آینده‌محور، بالینی و آموزشی است؛ اثری که با مدیریت علمی داریوش طاهری در برند معتبر «آینده‌نگاران مغز» پدید آمده تا مرجعی فشرده، دقیق، اما سرشار از بصیرت کلینیکی برای دانشجویان پزشکی، کارورزان، رزیدنت‌ها و پزشکان باشد. این کتاب کوششی است برای آنکه آموزش نورولوژی نه صرفاً انتقال اطلاعات، بلکه فرآیندی پویا، تحلیلی و الهام‌بخش در مسیر شناخت پیچیدگی‌های مغز انسان باشد.

جرقهٔ شکل‌گیری این اثر در کارآموزی نورولوژی بیمارستان فیروزگر افروخته شد؛ جایی که آموزه‌های استاد فرهیخته، دکتر مصطفی الماسی دوغائی—با دقت علمی کم‌نظیر، روش آموزشی عمیق و منش حرفه‌ای والا—به‌منزلهٔ ستون فکری و شالودهٔ هویت علمی این کتاب قرار گرفت. در کنار ایشان، استادان برجستهٔ دیگری از گروه نورولوژی فیروزگر با دانش فراگیر، تجربهٔ بالینی ژرف و بزرگواری انسانی خود مسیر این پروژه را روشن‌تر ساختند؛ همچون خانم دکتر تارا خوینی، خانم دکتر هلیا همصیان، آقای دکتر فرزاد سینا و آقای دکتر بابک زمانی که هر یک با روش آموزشی ویژه و بینش بالینی خود نقشی ماندگار در غنای این مجموعه داشته‌اند.

به‌علاوه، جمعی از اساتید بزرگوار و متخصصان ارجمند نورولوژی که در مسیر آموزشی ما در درس نورولوژی نقش‌آفرینی کرده‌اند نیز در روح این کتاب حضور دارند. دکتر الهه امینی، دکتر سید امیرحسن حبیبی، دکتر نرگس یزدی و سرکار خانم دکتر مهسا سپهوند با دقت علمی، نگاه تحلیلی و حمایت آموزشی خود سهمی ارزشمند در شکل‌گیری بنیان‌های این تجربهٔ علمی داشته‌اند؛ و یاد آنان در ساختار این اثر همچون رگه‌هایی از نور جاری است.

این کتاب همچون یک نقشهٔ جامع بالینی طراحی شده است؛ نقشه‌ای که خواننده را از نخستین مواجهه با علامت، تا تشخیص افتراقی، از تحلیل یافته‌های پاراکلینیک تا انتخاب درمان، و از درک فیزیولوژی تا شناخت الگوهای پیچیدهٔ اختلالات عصبی هدایت می‌کند. بخشی ویژه نیز به مجموعهٔ سؤالات پره‌انترنی و دستیاری اختصاص یافته است؛ سؤالاتی همراه با پاسخ‌های تشریحی و تحلیل مرحله‌به‌مرحله که فراتر از آمادگی آزمونی، برای تقویت مهارت‌های تفکر بالینی و تصمیم‌گیری علمی طراحی شده‌اند.

«راهنمای آینده‌نگار نورولوژی» تجلی تلاشی است خالصانه برای آمیختن دانش نظری با توانمندی‌های عملی؛ تلاشی برای ارتقای آموزش نورولوژی، اعتلای شیوهٔ مواجههٔ بالینی با بیماران، و الهام‌بخشی به نسل آیندهٔ پزشکان در راه فهم مغز و رمزگشایی از ظرافت‌های شگفت‌انگیز آن. این اثر ادای احترام عمیقی است به همهٔ استادانی که مشعل دانایی را روشن نگاه داشتند و به همهٔ آینده‌نگارانی که در مسیر شناخت مغز، چراغی نو می‌افروزند.

موضوع «بیماری‌های عضلانی»

دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne Muscular Dystrophy; DMD): اپیدمیولوژی، ژنتیک، پاتوفیزیولوژی و ویژگی‌های بالینی

دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne Muscular Dystrophy; DMD) شایع‌ترین و شدیدترین نوع دیستروفی عضلانی (Muscular Dystrophy) در دوران کودکی است و یکی از مهم‌ترین بیماری‌های ارثی دستگاه عصب‌ـ‌عضله (Neuromuscular System) محسوب می‌شود. این بیماری در گروه دیستروفینوپاتی‌ها (Dystrophinopathies) قرار می‌گیرد؛ مجموعه‌ای از اختلالات ژنتیکی که علت اصلی آن‌ها نقص یا فقدان پروتئین دیستروفین (Dystrophin) است. دیستروفین یکی از حیاتی‌ترین پروتئین‌های غشای سلول‌های عضلانی (Sarcolemma) است که نقش اساسی در حفظ پایداری مکانیکی فیبرهای عضلانی، انتقال نیرو و محافظت از سلول در برابر آسیب ناشی از انقباضات مکرر دارد. فقدان کامل این پروتئین موجب شکنندگی غشای عضله، ورود غیرطبیعی یون کلسیم، فعال شدن آنزیم‌های تخریب‌کننده و در نهایت نکروز و جایگزینی تدریجی عضله با بافت چربی (Fatty Replacement) و فیبروز (Fibrosis) می‌شود.

دو بیماری مهم این گروه شامل دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) و دیستروفی عضلانی بکر (Becker Muscular Dystrophy; BMD) هستند. تفاوت اصلی آن‌ها در میزان تولید دیستروفین است؛ در DMD پروتئین دیستروفین تقریباً به‌طور کامل وجود ندارد، در حالی که در BMD دیستروفین تولید می‌شود اما مقدار یا عملکرد آن کاهش یافته است. به همین دلیل، DMD سیر بسیار شدیدتر و پیش‌رونده‌تری نسبت به BMD دارد.

از نظر اپیدمیولوژی (Epidemiology)، دیستروفی دوشن شایع‌ترین دیستروفی عضلانی دوران کودکی است و معمولاً نخستین علائم آن در سه سال اول زندگی ظاهر می‌شود. والدین اغلب متوجه تأخیر در راه رفتن، زمین خوردن‌های مکرر، دشواری در دویدن، پریدن یا بالا رفتن از پله‌ها می‌شوند. با پیشرفت بیماری، ضعف عضلات پروگزیمال اندام تحتانی شدت می‌یابد و کودک برای برخاستن از زمین از علامت گاورز (Gowers’ Sign) استفاده می‌کند؛ یعنی با کمک گرفتن از دست‌ها روی ران‌های خود به‌تدریج می‌ایستد. این یافته یکی از کلاسیک‌ترین علائم بالینی DMD است.

الگوی وراثتی (Inheritance Pattern) این بیماری وابسته به کروموزوم X مغلوب (X-linked Recessive) است و ژن مسئول آن، یعنی ژن DMD، روی بازوی کوتاه کروموزوم X قرار دارد. از آنجا که پسران تنها یک کروموزوم X دارند، وجود یک جهش در این ژن برای بروز بیماری کافی است؛ به همین دلیل DMD تقریباً همیشه در پسران دیده می‌شود. با این حال، یکی از نکات بسیار مهم در ژنتیک این بیماری آن است که حدود ۳۰ درصد موارد فاقد سابقه خانوادگی هستند و در نتیجه موتاسیون جدید (De Novo Mutation) ایجاد می‌شود. بنابراین، نبود سابقه مثبت خانوادگی هرگز احتمال تشخیص DMD را رد نمی‌کند.

اگرچه بروز بیماری در دختران بسیار نادر است، اما در شرایط خاص امکان‌پذیر خواهد بود. مهم‌ترین مکانیسم، پدیده لیون (Lyonization) یا غیرفعال شدن تصادفی کروموزوم X (Random X-Chromosome Inactivation) است. در این وضعیت، اگر بخش عمده‌ای از سلول‌ها کروموزوم X سالم را غیرفعال کنند، کروموزوم X حامل جهش فعال باقی می‌ماند و علائم بیماری بروز می‌کند. شدت علائم در این افراد معمولاً از پسران مبتلا کمتر است، زیرا هنوز بخشی از سلول‌ها قادر به تولید دیستروفین طبیعی هستند.

یکی دیگر از شرایط نادر، سندرم ترنر (Turner Syndrome; 45,XO) است. در این سندرم تنها یک کروموزوم X وجود دارد و اگر همان کروموزوم حامل جهش ژن DMD باشد، فرد دختر نیز می‌تواند به دیستروفی عضلانی دوشن مبتلا شود. همچنین برخی ناقلین علامت‌دار (Manifesting Female Carriers) ممکن است ضعف عضلانی خفیف، افزایش کراتین کیناز (Creatine Kinase; CK) یا حتی کاردیومیوپاتی اتساعی (Dilated Cardiomyopathy) را تجربه کنند؛ به همین دلیل ارزیابی دوره‌ای ناقلین زن نیز از اهمیت بالینی بالایی برخوردار است.

از دیدگاه پاتوفیزیولوژی، فقدان دیستروفین تنها عضلات اسکلتی را درگیر نمی‌کند، بلکه عضله قلب و گاهی عضلات تنفسی را نیز گرفتار می‌سازد. به همین علت، بسیاری از بیماران در مراحل پیشرفته دچار کاردیومیوپاتی (Cardiomyopathy)، اختلالات هدایتی قلب، ضعف عضلات تنفسی و کاهش ظرفیت حیاتی ریه می‌شوند. این عوارض امروزه از مهم‌ترین عوامل مرگ‌ومیر در بیماران مبتلا به DMD به شمار می‌روند و ضرورت پایش منظم قلب و ریه را دوچندان می‌کنند.

امروزه تشخیص دیستروفی عضلانی دوشن بر پایه ترکیب یافته‌های بالینی، افزایش شدید CK سرم، بررسی‌های ژنتیکی (Genetic Testing) برای شناسایی جهش‌های ژن DMD، الکترومیوگرافی (Electromyography; EMG) و در موارد منتخب بیوپسی عضله (Muscle Biopsy) همراه با رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی (Immunohistochemistry) یا وسترن بلات (Western Blot) جهت بررسی میزان دیستروفین انجام می‌شود.

در مجموع، دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) با فقدان کامل دیستروفین، شروع بیماری در اوایل کودکی، وراثت وابسته به X مغلوب، شیوع بالا در پسران، وقوع موتاسیون جدید در حدود ۳۰ درصد بیماران و بروز نادر در دختران به دلیل پدیده لیون یا سندرم ترنر شناخته می‌شود. شناخت دقیق این ویژگی‌ها نه‌تنها در تشخیص زودهنگام بیماری و آغاز مداخلات درمانی و توانبخشی اهمیت دارد، بلکه در مشاوره ژنتیک (Genetic Counseling)، غربالگری خانواده، تشخیص پیش از تولد و انتخاب درمان‌های نوین مانند درمان‌های مولکولی (Molecular Therapies) و ژن‌درمانی (Gene Therapy) نیز نقشی تعیین‌کننده ایفا می‌کند؛ موضوعی که آینده درمان بیماری‌های عضلانی ارثی را به‌طور بنیادین متحول ساخته است.

پرسش‌هایی درباره دیستروفی‌های عضلانی

پسر ۱۴ ساله‌ای را با شکایت از اینکه هنگام دویدن و راه رفتن دچار ضعف اندام‌ها می‌شود و ناتوانی در ادامه راه رفتن پیدا می‌کند را ارجاع داده اند. در معاینه نورولوژی به جز هیپرتروفی عضلات ساق پا، کمی کیفوز و راه رفتن اردکی، سایر معاینات حسی، موتور، رفلکس‌های عمقی نرمال می‌باشند؛ کدامیک در مورد این بیماری صحیح نمی‌باشد؟
(پرانترنی شهریور ۹۸ – قطب ۵ کشوری [دانشگاه شیراز])
الف) شدت بیماری در ناقلین مؤنث علامت‌دار بیشتر می‌باشد. ب) هیپرتروفی قلب در آنها رخ می‌دهد.
ج) توارث آن X-link می‌باشد.
د) مرگ به علت نارسایی ریوی – قلبی رخ می‌دهد.