ال اس دی، سیلوسایبین و دی ام تی: آینده روانگردان‌ها در درمان آلزایمر

آینده روانگردان‌ها در درمان بیماری آلزایمر

در میان اهداف اصلی داروهای روانگردان در بیماری‌های تخریب کننده عصبی (NEURODEGENERATIVE)، ممکن است امیدوار کننده‌ترین بیماری برای درمان، التهاب عصبی باشد. محققان داروهای روانگردان در حال جمع‌آوری اطلاعات بیشتری در مورد چگونگی تعدیل فرآیندهای التهابی مختلف توسط این ترکیبات هستند.

شواهد نشان می‌دهند که داروهای روانگردان مانند ال اس دی (LSD)، سیلوسایبین (psilocybin) و دی ام تی (DMT) می‌توانند با موفقیت در درمان اختلالات خلقی مثل اضطراب و افسردگی مورد استفاده قرار بگیرند. فراتر از مزایای روان شناختی این داروها، مکانیزم‌های فیزیولوژیکی آنها در عمل می‌باشد که اثرات مثبتی بر روی التهاب عصبی و انعطاف پذیری عصبی گذاشته و برای موجی از تحقیقات جدید الهام بخش گردیده اند. محققان هم اکنون در حال بررسی این موضوع می‌باشند که آیا روان درمانی با استفاده از داروهای روانگردان می‌تواند به طور گسترده تری مورد استفاده قرار گیرد: به عبارت دیگر  آیا داروهای روانگردان که درمان کننده اختلالات خلقی هستند می‌توانند بیماری‌های تخریب کننده عصبی مانند زوال عقل و بیماری آلزایمر را نیز درمان کنند؟ آیا روانگردان‌ها برای بیماران مبتلا به بیماری‌های نورودژنراتیو می‌توانند عصر جدیدی را آغاز کنند؟ تنها دو مطالعه در این زمینه وجود دارد که به بررسی استفاده از روانگردان‌ها در درمان بیماری آلزایمر پرداخته است و مقاله حاضر نیز به بررسی منطق پشت این مطالعات پرداخته است.

در ادامه بخوانید: » هدف از درمان‌های آینده آلزایمر: چیزی بیشتر از پاکسازی پلاک‌ها از مغز

آلزایمر: بیماری و درمان‌های موجود

بیماری آلزایمر (AD) با بیش از ۳۰ میلیون مورد جهانی یکی از علل اصلی زوال شناختی در جهان می‌باشد. این بیماری باعث از بین رفتن سلول‌ها و اتصالات در مغز شده و پیشرفت آن منجر به از دست دادن مهارت‌های ذهنی بالقوه از جمله حافظه فعال، توجه، برنامه‌ریزی و خود کنترلی می‌شود (۱). علل AD پیچیده و متعدد می‌باشند. عوامل ژنتیکی خاصی با این بیماری در ارتباط هستند، اما تمام موارد بیماری را شامل نمی‌شوند. جدای از جهش ژنتیکی، عوامل مربوط به سبک زندگی مانند رژیم غذایی غنی از غذاهای فرآوری شده، عدم تحرک بدنی، استعمال دخانیات، نوشیدن الکل و همچنین انزوای اجتماعی به عنوان ریسک فاکتورهای این بیماری در نظر گرفته شده‌اند (۲).

AD به طور کلی با تجمع پاتولوژیک پروتئین‌هایی که به صورت پلاک بین سلول‌های عصبی (آمیلوئید – β یا Aβ) جمع می‌شوند یا با رشته‌هایی به شکل توده‌های نوروفیبریلاری درون خود سلول (پروتئین تاو) ارتباط دارند. رسوب غیرطبیعی این پروتئین‌ها علی الخصوص در هیپوکامپ (یکی از مراکز اصلی حافظه در مغز) و همچنین قشر و بخش قاعده‌ای قدامی مغز قابل مشاهده است (۳). به طور دقیق مشخص نشده است که این مولکول‌ها به چه صورتی فرآیند تخریب عصبی را هدایت می‌کنند. تنها چیزی که می‌توان گفت این است که پلاک‌ها و توده‌های درهم تنیده با ایجاد اختلال در عملکرد سلولی بنیادی مانند پاسخ به استرس یا انتقال مواد مغذی باعث مرگ سلولی گردند (۵ و ۴).

فرضیه کولینرژیک (cholinergic hypothesis) – ایده اصلی این فرضیه این است که AD به دلیل اختلال در سیگنال دهی عصبی توسط ناقل‌های عصبی استیل کولین (Ach) اتفاق می افتد – که برای مدت‌ها به عنوان پارادایم (الگوواره) اولیه درمان‌های AD در نظر گرفته می‌شده است (۳). در واقع سلول‌های مغزی بیماران مبتلا به AD این ناقل‌ عصبی را به میزان کمتری تولید می‌کنند و این امر منجر به مرگ نورون‌های کولینرژیک (حاوی Ach) می‌گردد (۶). اکثر داروهای تایید شده بالینی برای AD با متوقف کردن تخریب Ach عمل می‌کنند؛ در حالی که ثابت شده است هرچند این داروها برای بهبود عملکرد شناختی موثر هستند، با این حال نمی‌توانند به طور کامل این نوع زوال شناختی را متوقف سازند (۷ و ۶)

در ادامه بخوانید: » فایزر، مرک اند کو و بیوژن؛ شکست غول‌های صنعت داروسازی از آلزایمر

فرضیه کولینرژیک به علل زمینه‌ای AD یعنی پلاک‌های Aβ یا توده‌های نوروفیبریلاری پروتئین تاو نمی‌پردازد. در حال حاضر هیچ داروی تایید شده‌ای وجود ندارد که این ساختارها را هدف قرار بدهد، هرچند که بسیاری از آنها در آزمایشات بالینی در حال بررسی می‌باشند (۷) در هر حال دانشمندان به بررسی گزینه‌های دیگری نیز می پردازند: در حال حاضر بسیاری از دانشمندان بر روی درمان التهاب مزمن مغزی و استرس سلولی تمرکز کرده اند (۸).

فرضیه التهابی بیماری آلزایمر

شیوه ای که اخیراً در درمان AD و همچنین سایر بیماری‌های تخریب کننده عصبی مانند پارکینسون یا مولتیپل اسکلروزیس رایج شده است، بررسی بیماری از نظر التهاب مزمن می‌باشد. در دهه اخیر مشخص گردید که مغز بیماران مبتلا به AD یک پاسخ التهابی پایدار از خودشان نشان می‌دهند (۹). عوامل اصلی این نوع پاسخ، میکروگلیا می‌باشد. میکروگلیاها سلول‌های فعال پاکسازی کننده مغز هستند که همواره مغز را در مقابل هر نشانه‌ای از سلول‌های آسیب دیده، عوامل عفونی یا در واقع پلاک‌هایی که توسط Aβ تشکیل شده‌اند پاکسازی می‌نمایند. این سلول‌ها هنگامی که با یک چنین تهدیداتی مواجه می‌شوند، با بلعیدن و تضعیف کردن آنها مقابله می‌کنند. آن‌ها علاوه بر “خوردن” مواد تحریک کننده التهاب، مواد شیمیایی مختلفی را نیز ترشح می‌کنند که به عنوان سیگنال‌های التهابی در سیستم ایمنی بدن عمل کرده و بدین صورت دیگر سلول‌های پاکسازی کننده را به محل پلاک‌ها می کشانند.

در ادامه بخوانید: » بحث داغ در مورد فرضیه آبشار آمیلوئید آلزایمر پس از تایید داروی آدوکانوماب

التهاب در مغز تقریباً تمام جنبه‌های آلزایمر از جمله پاتوژنسیس آن را وخیم‌تر می‌کند (۹). برخی از مولکول‌های ترشح شده توسط میکروگلیا منجر به تغییرات شیمیایی در پروتئین تاو و بدتر شدن اوضاع توده‌های نوروفیبریلاری می‌شود. Aβ نیز یک رابطه جدایی‌ناپذیر با پاسخ ایمنی دارد: آن در طول فرآیند پیری سالم، به پاسخ‌های التهابی غیرپاتولوژیک یا غیربیماری‌زا کمک می‌کند و سپس توسط میکروگلیا پاکسازی می‌گردد. در بیماران مبتلا به آلزایمر، Aβ به میزان بیشتری تولید می‌گردد – احتمالاً به دلیل التهاب بیشتر از همان ابتدا در مغز – و میکروگلیا کمتر قادر به پاکسازی آن می‌باشد. التهاب نیز علائم و پیشرفت بیماری آلزایمر را وخیم‌تر می‌کند: التهاب، یادگیری و حافظه را دچار اختلال کرده و انعطاف‌پذیری سیناپسی (توانایی نورون‌ها در اصلاح و تعدیل اتصالات بین خودشان) را نیز کاهش می‌دهد (۱۰).

نقش سروتونین در بیماری آلزایمر

تحقیقات AD اساساً بر روی نقش سیستم استیل کولین (acetylcholine) متمرکز شده‌اند، چرا که پیشرفت هرچه بیشتر بیماری را می‌توان به از دست دادن سیگنال‌دهی استیل کولین و مرگ نورون‌های کولینرژیک (cholinergic neurons) نسبت داد. اما آیا سایر ناقل‌های عصبی نیز حائز اهمیت هستند یا خیر؟

حالا به طور فزاینده‌ای روشن شده است که تغییر در سیگنال دهی سروتونین (serotonin signalling) می‌تواند نقص‌های کولینرژیک در پیشرفت AD را وخیم‌تر کند (۸). سروتونین یکی از فراوان‌ترین ناقل های عصبی در مغز می‌باشد و در نورون‌هایی یافت می‌شود که با سلول‌های عصبی کولینرژیک در قشر مغز و هیپوکامپ هم مکان هستند؛ جایی که تصور می شود عملکرد همدیگر را تنظیم می کنند. در ساقه مغز بیماران مبتلا به AD کاهش عمده نورون های سروتونرژیک مشاهده می شود که ناشی از پیشرفت شدید بیماری می باشد. علاوه بر این، داروهای ضد افسردگی SSRI نیز که میزان سروتونین موجود در مغز را تعدیل می کنند، باعث علائمی نظیر اختلال حافظه در بیماری های تخریب کننده عصبی می شوند و از طرفی نیز پاسخ های التهابی ناشی از میکروگلیاها را کاهش می دهند.

تحقیقات جدید نشان داده است که روانگردان های کلاسیک مانند LSD و سیلوسایبین (psilocybin) ممکن است در درمان افسردگی و اضطراب موثر واقع شوند. در حال حاضر چندین کارآزمایی بالینی در حال انجام هستند که LSD و سیلوسایبین و همچنین DMT و آیاهواسکا (ayahuasca) ]یک ترکیب حاوی [DMT را به عنوان درمانی برای این بیماری ها و سایر اختلالات روانپزشکی آزمایش می کنند. درست مانند SSRI ها، روانگردان ها نیز داروهای سروتونرژیک تلقی می شوند، بدین معنا که عمدتاً با تاثیر بر روی سیستم سروتونین عمل می کنند. با این حال هر دوی این دسته از داروها تاثیری بیشتری بر روی مغز می گذارند، نه اینکه فقط سیگنال های سروتونرژیک در مغز را تنظیم کنند. تحقیقات گسترده ای که بر روی کشت سلولی و حیوانات انجام شده است نشان می دهد که آگونیست های ۵HT-2A (ترکیباتی که با گیرنده های سروتونین ۵HT-2A در تعامل هستند و مهم ترین آن ها LSD و سیلوسایبین می باشد) دارای اثرات ضد التهابی می باشند. یک مطالعه اخیر بر روی انسان ها نشان داده است که دوزهای پایین LSD باعث افزایش سطح پلاسمایی BDNF می شود که یک مولکول تاثیرگذار بر روی انعطاف پذیری عصبی می باشد. آیا این بدان معناست که روانگردان ها نیز می توانند به اندازه SSRI ها در درمان علائم AD، در سطح روانی و فیزیولوژیکی موثر واقع شوند؟ همچنین از آن جا که درمان با SSRI اغلب باعث بروز برخی عوارض جانبی منفی می شود (مانند خستگی مزمن، افزایش وزن و اختلال در عملکرد جنسی)، در صورتی که گروهی از داروهایی وجود داشته باشد که به طور مشابهی بر روی سیستم سروتونین تاثیر بگذارد و در عین حال نیز عوارض جانبی حاد کمتری داشته باشد، در این صورت چه باید کرد؟

بیماری نورودژنراتیو (تخریب سلول های عصبی) به عنوان یک پرسش جدید در تحقیقات بر روی روانگردان ها

در دهه گذشته شواهدی به دست آمدند مبنی بر این که داروهای روانگردان ممکن است تاثیرات فیزیولوژیکی مثبتی داشته باشند. طولی نکشید که کشف اثرات ضد التهابی آگونیست های ۵HT-2A الهام بخش محققان برای ارزیابی ترکیبات روانگردان ها به عنوان داروهای اصلی بیماری های تخریب کننده عصبی گردید. تا سال ۲۰۲۱ دو مطالعه انجام شده است که پتانسیل داروهای روانگردان را بر روی بیماری AD و سایر اختلال های شناختی خفیف مورد ارزیابی قرار داده است.

شرکت Eleusis که در مورد فواید درمانی داروهای روانگردان تحقیق می کند، اکنون در حال انجام یک کارآزمایی بالینی است که اثرات LSD با دوز پایین (میکرودوز) را در بیماران مبتلا به آلزایمر بررسی می کند. آن ها در حال ارائه نتایج اخیرشان از فاز I یک کارآزمایی هستند که در آن نشان دادند که میکرودوزهای مکرر (۲۱ روز غیر متوالی) در داوطلبان سالم با حداقل عوارض جانبی به خوبی قابل تحمل می باشد. این یافته ها به Eleusis این امکان را دارد تا وارد فاز II کارآزمایی بشوند و به بررسی تاثیر میکرودوزهای LSD بر روی بیماران مبتلا به AD بپردازند.

در ایالات متحده، دانشگاه جان هاپکینز یکی از موسسات پیشگام در تحقیق بر روی درمان های مبتنی بر روانگردان ها بوده است. مرکز تحقیقات بر روی روانگردان ها اخیراً مطالعه ای را آغاز کرده است که به بررسی این موضوع می پردازد که آیا روانگردان ها می توانند به درمان افسردگی در بیماران مبتلا به AD کمک کنند یا خیر – اختلالی که معمولاً با این بیماری همراه بوده و پیش بینی می شود که حدود ۴۰% از بیماران AD را تحت تاثیر قرار بدهد. با این حال آگاهی از این که روانگردان ها تاثیر مثبتی بر روی انعطاف پذیری عصبی و التهاب عصبی دارند، می تواند به چیزی بیش از درمان افسردگی بینجامد؟

روانگردان ها چه کمکی می توانند بکنند؟

شرکت Eleusis اخیراً مقالات سفیدی را منتشر کرده است که جزئیات علمی کارآزمایی های مربوط به LSD بر روی AD را بیان می کند. درست در همان زمان مقاله مروری Frontiers in Synaptic Neuroscience منتشر گردید که توضیح می داد چرا محققان به روانگردان ها به عنوان وسیله ای برای درمان بیماری های عصبی علاقه مند شده اند. منطق و دلیل آن ها چیست؟ مکانیسم های اصلی پیشنهاد شده توسط هر دو گروه از محققین را می توان در سه دسته اصلی طبقه بندی کرد.

داروهای روانگردان باعث کاهش التهاب در مغز می شوند. آگونیست های گیرنده ۵HT-2A به عنوان عوامل ضد التهابی قوی عمل می کنند که اساساً با کاهش استرس سلولی و تعدیل فعالیت های مولکولی پیش التهابی، یک اثربخشی مشابه با مولکول های ترشح شده توسط میکروگلیاها دارند (هرچند تحقیقات مستقیم بر روی میکروگلیا هنوز انجام نشده است).

داروهای روانگردان ممکن است بر روی نوروژنسیس (neurogenesis) و انعطاف پذیری عصبی تاثیر بگذارند. از دست دادن نورون ها و ارتباطات بین آن ها با تمامی علائم AD در ارتباط می باشد. مشخص نیست که داروهای روانگردان بتوانند برخی از این فرآیندها را معکوس یا تشدید کنند. در مدل های مربوط به موش ها، دوزهای بالای آگونیست های ۵HT-2A مانند سیلوسایبین و LSD از رشد نورون های جدید در هیپوکامپ (ناحیه ای که بالاترین اهمیت را در از دست دادن نورون ها به دلیل AD دارد) جلوگیری می کنند. از یک سو نیز مطالعه دیگری که بر روی موش ها انجام شد نشان داد که دوزهای پایین این نوع داروها از مرگ سلولی در این ناحیه از مغز جلوگیری می کند. به همین دلیل مشخص نیست که تاثیر آن ها بر روی انسان مثبت خواهد بود یا منفی. با این حال جدا از رشد نورون ها، برخی از روانگردان ها قادر به تقویت اتصالات عصبی می باشند. مطالعه بر روی سلول های انسانی کشت شده تحت درمان با روانگردان های مختلف نشان دهنده رشد سلول هایی بود که سیگنال ها را از نورون های دیگر (دندریت ها) دریافت می کردند و از طرفی نیز تعداد اتصالات همبند با نورون های دیگر (سیناپس ها) افزایش پیدا کرده بود.

آیا داروهای روانگردان می توانند باعث بهبود در یادگیری و حافظه شوند؟ درمان هایی که زوال شناختی را کاهش می دهند از اولویت های درمانی بیماری های عصبی محسوب می شوند. در حال حاضر هیچ مطالعه به طور قطعی نشان نداده است که آگونیست های ۵HT-2A بتواند به طور قابل توجهی وضعیت شناختی بیماران را بهبود بخشد، هرچند که داده ها در مورد این موضوع محدود هستند. هرچند بسیاری از مصرف کنندگان دائم روانگردان ها با دوز کم (میکرودوز) ادعا می کنند که این کار حافظه آن ها را تقویت می کند، با این حال مطالعات تاکنون هیچ یافته ای مبنی بر مزیت LSD و سیلوسایبین در این دوز بر روی حافظه پیدا نکرده اند. با این حال همان طور که محققان اشاره کرده اند – هرچند این نتایج با گزارش های مربوط به افزایش قدرت شناختی در هنگام استفاده تفریحی از این داروها تناقض دارد، با این حال باید توجه داشت که تمام داروهایی که آسیب های شناختی و رفتاری را هدف قرار می دهند، اثرات نوتروپیک ]افزایش شناختی[ بر روی شرکت کنندگان سالم ندارند.

مغز و ذهن در بیماری آلزایمر

هرچند داروهای روانگردان امیدوار کننده به نظر می رسند، با این حال ما هیچ دارویی را نمی شناسیم که قادر باشد نورون های مرده را مجدداً رشد بدهد. بعید به نظر می رسد که درمان با روانگردان های AD بتواند این کار را انجام بدهد و از آن جا که مکانیسم عمل آن ها در کل مهم ترین سیستم های پاتوژنسیس AD را شامل نمی شود، از این رو مزیت های فیزیولوژیکی آن ها محدود می باشد. با این حال از آن جا که آن ها یک نویدبخش استثنایی برای شرایط سلامت روان به شمار می روند، نباید تاثیراتشان در درمان بیماری های عصبی و علی الخصوص بیماری های روان شناختی نادیده گرفته شود. علاوه بر این تخریب عصبی و مشکل در سلامت روان عوارضی از AD هستند که ممکن است حتی فراتر از افسردگی باشند. نشان داده شده است که آموزش ذهن آگاهی با کاهش افسردگی و استرس بر روی سلامت روانی بیماری مبتلا به AD تاثیر مثبت می گذارد و از طرفی نیز با کاهش التهاب عصبی به بهبود سلامت جسمانی آن ها کمک می کند. داروهای روانگردان دارای فواید بسیاری برای ذهن آگاهی هستند و تصور می شود که این دو روش مداخله به خوبی به عنوان مکمل هم عمل کنند.

در میان اهداف اصلی روانگردان ها در بیماری های عصبی، التهاب عصبی ممکن است امیدوار کننده ترین مورد باشد. محققان در حال جمع آوری اطلاعات بیشتری در زمینه روانگردان ها و تاثیرشان در تعدیل فرآیندهای التهابی گوناگون هستند. با گذشت زمان این یافته ها می تواند محققان را قادر سازد تا پتانسیل داروهای روانگردان بر روی زمینه های درمانی مختلف را نیز بررسی کنند. این تحقیقات می تواند پروتکل های مختلفی نظیر دوز، فرکانس و غلظت داروها را در راستای مطالعات بیوشیمیایی شامل شود و به بررسی سایر ترکیبات و گیرنده ها بپردازد.

داروهای روانگردان تنها به سیلوسایبین و LSD ختم نمی شوند. مولکول های دیگری نظیر مولکول های رایج و طبیعی مانند DMT، مولکول های مصنوعی کاملاً جدیدی هستند که ممکن است در آینده نقش اساسی را در درمان اختلالات روانی و بیماری های عصبی ایفا کنند. علاوه بر اثرات مثبت آن بر سلامت روان، خواص محافظت کننده ایمنی و ضد التهابی DMT در مطالعات مختلفی مورد بررسی قرار گرفته و نشانه هایی وجود دارند که نشان می دهند آن ها ممکن است نه تنها واسطه ای برای ۵HT-2A باشند بلکه بر روی گیرنده های جدید Sigma1 نیز همین اثر را داشته باشند. همچنین در دنیایی که مولکول های روانگردان مصنوعی در حال افزایش هستند، چندین مورد از آن ها می تواند کانون توجهات را در پژوهش های مختلف به خود اختصاص دهد. برخی از مطالعات مولکول های روانگردان با خواص ضد التهابی قوی تری را نسبت به LSD شناسایی کرده اند. برخی دیگر نیز موفق شده اند تا مولکول های با خاصیت ضد التهابی در این روانگردان ها را جدا کرده و در عین حفظ مزیت های فیزیولوژیکی آن ها خواص تغییر دهنده خصوصیات ذهنی در آن ها را از بین ببرند. خصوصیات درمانی این داروها ممکن است در آینده توسط روانپزشکان و نورولوژیست ها کشف و شناسایی گردد.

REFERENCES

1. Scheltens, P.et al.Alzheimer’s disease.Lancet۳۸۸, ۵۰۵–۵۱۷ (۲۰۱۶).
2. Rosenberg, A., Mangialasche, F., Ngandu, T., Solomon, A. & Kivipelto, M. Multidomain Interventions to Prevent Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease, and Dementia: From {FINGER} to {World-Wide} {FINGERS}.J Prev Alzheimers Dis۷, ۲۹–۳۶ (۲۰۲۰).
3. Ferreira-Vieira, T. H., Guimaraes, I. M., Silva, F. R. & Ribeiro, F. M. Alzheimer’s disease: Targeting the Cholinergic System.Curr. Neuropharmacol.۱۴, ۱۰۱–۱۱۵ (۲۰۱۶).
4. Kadowaki, H.et al.Amyloid beta induces neuronal cell death through {ROS-mediated} {ASK1} activation.Cell Death Differ.۱۲, ۱۹–۲۴ (۲۰۰۵).
5. Feinstein, S. C. & Wilson, L. Inability of tau to properly regulate neuronal microtubule dynamics: a loss-of-function mechanism by which tau might mediate neuronal cell death.Biochim. Biophys. Acta۱۷۳۹, ۲۶۸–۲۷۹ (۲۰۰۵).
6. Martorana, A., Esposito, Z. & Koch, G. Beyond the cholinergic hypothesis: do current drugs work in Alzheimer’s disease?CNS Neurosci. Ther.۱۶, ۲۳۵–۲۴۵ (۲۰۱۰).
7. Fish, P. v, Steadman, D., Bayle, E. D. & Whiting, P. New approaches for the treatment of Alzheimer’s disease.Bioorg. Med. Chem. Lett.۲۹, ۱۲۵–۱۳۳ (۲۰۱۹).
8. Kandimalla, R. & Reddy, P. H. Therapeutics of Neurotransmitters in Alzheimer’s Disease.J. Alzheimers. Dis.۵۷, ۱۰۴۹–۱۰۶۹ (۲۰۱۷).
9. Kinney, J. W.et al.Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease.Alzheimers. Dement.۴, ۵۷۵–۵۹۰ (۲۰۱۸).
10. Mancini, A.et al.Hippocampal neuroplasticity and inflammation: relevance for multiple sclerosis.Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders۲, ۱–۱۲ (۲۰۱۷).
11. Rodriguez, J. J., Noristani, H. N. & Verkhratsky, A. The serotonergic system in ageing and Alzheimer’s disease.Progress in Neurobiologyvol. 99 15–۴۱ (۲۰۱۲).
12. Ma, J.et al.Fluoxetine attenuates the impairment of spatial learning ability and prevents neuron loss in middle-aged {APPswe/PSEN1dE9} double transgenic Alzheimer’s disease mice.Oncotarget۸, ۲۷۶۷۶–۲۷۶۹۲ (۲۰۱۷).
13. Zhang, Q.et al.Citalopram restores short-term memory deficit and non-cognitive behaviors in {APP/PS1} mice while halting the advance of Alzheimer’s disease-like pathology.Neuropharmacology۱۳۱, ۴۷۵–۴۸۶ (۲۰۱۸).
14. Muttoni, S., Ardissino, M. & John, C. Classical psychedelics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review.J. Affect. Disord.۲۵۸, ۱۱–۲۴ (۲۰۱۹).
15. Flanagan, T. W. & Nichols, C. D. Psychedelics as anti-inflammatory agents.Int. Rev. Psychiatry۳۰, ۳۶۳–۳۷۵ (۲۰۱۸).
16. Hutten, N. R. P. W.et al.Low Doses of {LSD} Acutely Increase {BDNF} Blood Plasma Levels in Healthy Volunteers.ACS Pharmacol. Transl. Sci.(۲۰۲۰).
17. Cascade, E., Kalali, A. H. & Kennedy, S. H. {Real-World} Data on {SSRI} Antidepressant Side Effects.Psychiatry۶, ۱۶–۱۸ (۲۰۰۹).
18. Carhart-Harris, R.et al.Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression.New England Journal of Medicine۳۸۴, ۱۴۰۲–۱۴۱۱ (۲۰۲۱).
19. Family, N.et al.Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide ({LSD}) in healthy older volunteers.Psychopharmacology۲۳۷, ۸۴۱–۸۵۳ (۲۰۲۰).
20. Vann Jones, S. A. & O’Kelly, A. Psychedelics as a Treatment for Alzheimer’s Disease Dementia.Front. Synaptic Neurosci.۱۲, ۳۴ (۲۰۲۰).
21. Szabo, A. Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities.Front. Immunol.۶, ۳۵۸ (۲۰۱۵).
22. Catlow, B. J., Song, S., Paredes, D. A., Kirstein, C. L. & Sanchez-Ramos, J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning.Exp. Brain Res.۲۲۸, ۴۸۱–۴۹۱ (۲۰۱۳).
23. Shahidi, S., Hashemi-Firouzi, N., Afshar, S., Asl, S. S. & Komaki, A. Protective Effects of {5-HT1A} Receptor Inhibition and {5-HT2A} Receptor Stimulation Against {Streptozotocin-Induced} Apoptosis in the Hippocampus.Malays. J. Med. Sci.۲۶, ۴۰–۵۱ (۲۰۱۹).
24. Ly, C.et al.Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity.Cell Rep.۲۳, ۳۱۷۰–۳۱۸۲ (۲۰۱۸).
25. Hutten, N. R. P. W.et al.Mood and cognition after administration of low {LSD} doses in healthy volunteers: A placebo controlled dose-effect finding study.Eur. Neuropsychopharmacol.(۲۰۲۰).
26. Szigeti, B.et al.Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing.Elife۱۰, (۲۰۲۱).
27. Larouche, E., Hudon, C. & Goulet, S. Potential benefits of mindfulness-based interventions in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: an interdisciplinary perspective.Behav. Brain Res.۲۷۶, ۱۹۹–۲۱۲ (۲۰۱۵).
28. Heuschkel, K. & Kuypers, K. P. C. Depression, Mindfulness, and Psilocybin: Possible Complementary Effects of Mindfulness Meditation and Psilocybin in the Treatment of Depression. A Review.Front. Psychiatry۱۱, ۲۲۴ (۲۰۲۰).
29. Palhano-Fontes, F.et al.Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled trial.Psychol. Med.۴۹, ۶۵۵–۶۶۳ (۲۰۱۹).
30. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psychedelic {N,N-dimethyltryptamine} and {5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine} modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.PLoS One۹, e106533 (2014).
31. Flanagan, T. W.et al.{Structure–Activity} Relationship Analysis of Psychedelics in a Rat Model of Asthma Reveals the {Anti-Inflammatory} Pharmacophore.ACS Pharmacol. Transl. Sci.(۲۰۲۰).