بیماری آلزایمر؛ تاریخچه و بررسی علل شایع‌ترین شکل زوال عقل

درباره چگونگی کشف بیماری آلزایمر، جستجوی علت این بیماری مغزی و آینده درمان آلزایمر بیاموزید.

آگوست دتر

هنگامی که  آلویس آلزایمر  در سال 1901 با آگوست دتر ملاقات کرد، نمی‌توانست گمان کند که داستان غم انگیز او نام او را در سرتاسر جهان به یک کلمه محبوب تبدیل می کند. دکتر آلزایمر یک روانپزشک جوان در اواخر دهه 30 زندگی خود بود، یک پزشک سخت کوش و متعهد به درک رابطه بین بیماری مغز و بیماری روانی. پس از مرگ همسرش در اوایل همان سال، او خود را به کار بالینی، مراقبت از بیماران روانپزشکی در بیمارستان اجتماعی بیماران روانی و صرعی در فرانکفورت، آلمان، مشغول کرد.

آگوست دتر (که ما از او به عنوان “آگوست دی” یاد می‌کنیم) تنها 50 سال داشت که شوهرش متوجه مشکلات حافظه فزاینده او شد. او خیلی زود ترسناک‌تر، پارانوئیدتر و پرخاشگرتر شد و بستری شدن او در بیمارستان روانی را در سن 51 سالگی ضروری کرد. او تا زمان مرگش در سال 1906 در آنجا بستری بود، اگرچه تا آن زمان دیگر تحت مراقبت دکتر آلزایمر نبود. دکتر آلزایمر آن زمان در بیمارستان مونیخ تحت ریاست دکتر امیل کریپلین -یکی از تأثیرگذارترین روانپزشکان عصر خود- در بخش تحقیقاتی فعالیت می‌کرد.

رئیس سابق آلزایمر از فرانکفورت، دکتر امیل سیولی، دکتر آلزایمر را از مرگ بیمار سابق خود مطلع کرد. او برش‌های مغزی بیمار را برای آلزایمر فرستاد، او مغز خانم دتر را به صورت میکروسکوپی بررسی کرد و آسیب‌شناسی آن را با استفاده از وجود لکه‌های جدیدی توصیف نمود که آنها را پلاک‌های آمیلوئید و گره‌های نوروفیبریلاری می‌نامیم. اگرچه اکنون عجیب به نظر می رسد، اما ارائه اولیه آلزایمر در سال 1906 که این آسیب شناسی خاص مغز را به یک سندرم بالینی مرتبط می‌کرد، با اشتیاق محدودی از سوی همتایان او مواجه شد.

اولین استفاده از “بیماری آلزایمر”

آلزایمر بعداً در سال 1909 توصیفات خود را از چندین بیمار مشابه منتشر کرد و کریپلین مورد خانم دتر را در نسخه 1910 کتاب روانپزشکی خود که بسیار معتبر بود، گنجاند. این کریپلین بود که نام این زوال عقل را به نام همکار جوان خود گذاشت.



آگوست دیتر در آغاز بیماری خود یک زن مسن نبود و بیماری آلزایمر (AD) به عنوان یک “زوال عقل پیش از سالمندی” (presenile dementia) در نظر گرفته شد تا آن را از “زوال عقل سالمندی” (senile dementia) آشنا که تصور می‌شود ناشی از بیماری عروقی مرتبط با افزایش سن است متمایز کند. با این حال، تحقیقات بیشتر نشان داد که پلاک‌ها و گره‌ها در مغز اکثر افراد مسن با علائم زوال عقل وجود دارد.

در اواخر دهه 1960، روانپزشکان بریتانیایی تاملینسون و راث (Tomlinson and Roth) اهمیت این پلاک‌ها را در افراد مسن توصیف کردند و در سال 1970 دکتر راث، معنی‌دار بودن معیار سنی را که AD را از “زوال عقل سالمندی از نوع آلزایمر” متمایز می‌کرد، زیر سوال برد. بدین ترتیب اثبات شد آلزایمر همان زوال عقل سالمندی است. 

شایع‌ترین شکل زوال عقل

رابرت کاتزمن، متخصص مغز و اعصاب آمریکایی، در سال 1976 نشان داد که باید تمایز سنی را که زوال عقل پیش از سالخوردگی را از زوال عقل سالمندی نوع آلزایمر جدا می‌کند، کنار بگذاریم و در اوایل دهه 1980 میلادی آلزایمر به‌عنوان شایع‌ترین علت زوال عقل در افراد مسن شناخته شد.

جستجوی علت

“فرضیه کولینرژیک” (The Cholinergic Hypothesis) 

جست‌وجو برای علل AD با دکتر آلزایمر آغاز شد و امروز با قدرت کامل ادامه دارد. در اواخر دهه 1970، محققان “فرضیه کولینرژیک” AD را توصیف کردند. این نظریه علائم AD را به کمبود انتقال دهنده عصبی استیل کولین -یک پیام رسان شیمیایی کوچک که برای عملکرد مناسب حافظه ضروری است- نسبت می‌دهد. این تئوری آزمایش داروهایی را تشویق کرد که با افزایش تولید استیل کولین یا جلوگیری از تخریب آن، سطوح مغزی استیل کولین را افزایش می‌دادند. یک دسته از این داروهای آزمایشی،  مهارکننده‌های کولین استراز، توسط FDA تایید شده است و امروزه مورد استفاده رایج است. دونپزیل، ریواستیگمین و گالانتامین نمونه‌هایی از مهارکننده‌های کولین استراز هستند.

ما می‌توانیم از فرضیه کولینرژیک برای ارائه دارویی که اثرات خفیفی برای کاهش علائم دارد، تشکر کنیم. متأسفانه، این دسته از داروها تأثیر واقعی بر ممانعت از پیشرفت بیماری ندارند. اکنون محققان، تغییرات در سیستم کولینرژیک را در پایین دست مکانیسم‌های اساسی بیماری می‌دانند.

Memantine، دیگر داروی مورد تایید FDA برای درمان AD، با تثبیت عملکرد سیستم گلوتامات، به طور متفاوت عمل می کند. ممانتین مانند مهارکننده‌های کولین استراز، یک داروی تسکین‌دهنده علائم است و نه اصلاح‌کننده بیماری (disease-modifying).

“آبشار آمیلوئید” (The Amyloid Cascade) 

در سال 1984، شناسایی پروتئین بتا آمیلوئید در رگ‌های خونی بیماران مبتلا به سندرم داون و AD نشان داد که کروموزوم 21 (که افراد مبتلا به سندرم داون یک نسخه اضافی از آن را دارند)، ممکن است سرنخ‌هایی برای درک آسیب شناسی AD داشته باشد.

درستی این فرضیه زمانی تایید شد که در سال 1987 بتا آمیلوئید به عنوان یک جزء مهم پلاک‌های پیری شناسایی شد و به ژنی که در کروموزوم 21 قرار داشت مرتبط شد. اندکی بعد، در اوایل دهه 1990، کشف جهش‌هایی که باعث تولید بیش از حد پروتئین بتا آمیلوئید در AD می‌شد شواهدی را به فرضیه “آبشار آمیلوئید” اضافه کرد. این نظریه بیان می‌کند که آسیب‌شناسی AD ناشی از تجمع پلاک‌های آمیلوئید  در مغز است که منجر به پاسخ التهابی و تخریب سلول‌های مغز می‌شود. این جهش‌ها، هر کدام به روش خاص خود، سطح بتا آمیلوئید را افزایش داده و خطر ابتلا به AD بالینی را افزایش می‌دهد.

پروتئینی به نام تاو (A Protein Called Tau) 

در سال‌های اخیر بیشتر تلاش‌های تحقیقاتی بین المللی، براساس فرضیه آبشار آمیلوئید طراحی شده‌اند. با این حال، تئوری‌های رقیب یا مکمل، اهمیت ناهنجاری‌های پروتئین تاو را نیز مورد توجه قرار داده‌اند، که منجر به تشکیل  رگه‌های عصبی فیبریلاری  (الیاف پیچ خورده نامحلول موجود در سلول‌های مغز) می‌شود. پروتئین تاو بخشی از ساختاری به نام میکروتوبول را تشکیل می‌دهد که به انتقال مواد مغذی و سایر مواد مهم از یک قسمت از سلول عصبی به قسمت دیگر کمک می‌کند. اما در بیماری آلزایمر، پروتئین تاو غیرطبیعی است و ساختارهای میکروتوبول فرو می‌ریزند.

همانطور که طرفداران نظریه تاو اشاره می کنند، تغییرات پاتولوژیک در پروتئین تاو، همراستای با تغییرات بالینی است که بعداً در آلزایمر رخ می‌دهد. 

سایر مسیرهای تحقیقاتی

سایر محققان بر اهمیت عوامل سبک زندگی، تغییرات در سد خونی مغزی، متابولیسم نامناسب فلزات مانند مس یا آهن یا روی، التهاب سیستمیک یا عفونت‌های القا کننده التهاب با باکتری ها یا قارچ ها به عنوان مسیرهای بالقوه برای بروز این بیماری تمرکز کرده اند.

تعریف مجدد آلزایمر

در سال 2011، تحقیقات تشخیص بالینی و درمان AD گام بزرگی به جلو برداشتند یعنی زمانی که یک کمیته مشترک از متخصصان مطالعات قبلی را بررسی کردند و به یک نتیجه اساسی رسیدند. 

بر اساس چندین دهه شواهد با نشانگرهای زیستی و تصویربرداری عصبی، کارشناسان این کمیته توصیه کردند که می‌بایست آنچه را که AD در نظر می‌گیریم دوباره تعریف کنیم و دیگر نباید آن را صرفاً به عنوان یک سندرم بالینی زوال عقل در نظر گرفت، بلکه باید آن را به عنوان یک فرآیند پاتولوژیک درک کرد که در طی چندین دهه به یک بیماری بالینی تبدیل می‌شود.

قبل از اینکه زوال شناختی استقلال فرد را از بین ببرد، بیماری باید در مرحله بالینی اولیه و بدون علامتی که ممکن است برای سال‌ها ادامه داشته باشد، بجوشد. در این دوره، تجمع آمیلوئید را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری عصبی پیشرفته یا بررسی مایع مغزی نخاعی نشان داد.

در این مدل جدید AD، علائم در مرحله دوم پیش از زوال عقل (pre-dementia) با علامت خفیف شروع می‌شود که به آن اختلال شناختی خفیف یا اختلال عصبی شناختی خفیف (mild cognitive impairment or mild neurocognitive disorder) می‌گویند. در طول این مرحله از AD، آسیب شناسی به پیشرفت خود ادامه می‌دهد، اما علائم بالینی محدود باقی می‌مانند. انجام وظایف پیچیده‌تر تحت تأثیر قرار می‌گیرد، اما استقلال عمومی حفظ می‌شود.

فقط در مرحله سوم AD -مرحله زوال عقل (dementia) (که اکنون “اختلال عصبی شناختی عمده” (major neurocognitive disorder) نامیده می‌شود)- ما شاهد تغییرات مشخصه تخریب کننده استقلال در عملکرد شناختی و رفتاری هستیم.

تشخیص زودهنگام

این ساختار مجدد از ماهیت AD، با تمرکز بر آسیب شناسی آن به جای علائم آن، باعث پرورش تحقیقات در مورد تکنیک هایی برای تشخیص زودهنگام می شود و این ایده را ترویج می کند که مداخله در مراحل اولیه بیماری AD، حتی قبل از اینکه علائم بیماری وجود داشته باشد، ممکن است امید بیشتری به وجود آورد. تلاش برای معکوس کردن اثرات مخرب مرحله سوم بیماری.

پیشگیری

علاوه بر این، تشخیص مرحله پیش علامتی AD موجب توجه بیشتر به مداخلات پیشگیرانه مانند مدیریت بیماری‌های مزمن پزشکی که بر سلامت مغز تأثیر می‌گذارند، توجه به تغذیه سالم برای مغز، افزایش فعالیت هوازی، خواب ترمیمی و سایر مداخلات شیوه زندگی سالم مغز را تشویق می‌کند.

دوران روشن‌تر

اگرچه تعداد افراد مبتلا به AD هر روز در حال افزایش است، دوران ما دوران درخشان‌تری در تاریخ AD و سایر زوال‌عقل‌ها است. اکنون بیش از صد داروی جدید در حال آزمایش هستند و بسیاری از مداخلات غیردارویی -برخی از آنها پیشگیرانه- در حال بررسی هستند. حتی اگر درمان یا معکوس کردن آسیب مراحل بعدی بیماری AD غیرممکن باشد، تحقیقات کنونی امید به توقف یا کاهش اثرات بیماری -و شاید شناسایی و پیشگیری از پیشرفت در مراحل اولیه حتی بدون علامت را فراهم می کند.

همانطور که یوگی برا (Yogi Berra) گفت: “آینده آن چیزی نیست که قبلا بود.” (The future ain’t what it used to be) و با توجه به درمان زوال عقل، می‌توان امیدوار بود که آینده کمک‌های بیشتری برای افراد مبتلا به زوال عقل و کسانی که از آنها مراقبت می‌کنند به ارمغان بیاورد.

Resources

Alzheimer’s Disease Toolkit (Helpful Information to Understand and Manage Alzheimer’s Disease)

Expert Information on Alzheimer’s Disease (Articles)

Alzheimer’s Birthday: Celebrating The Legacy of a Great Physician and Researcher (Article)

Research Funded by Alzheimer’s Disease Research (Grant Yearbooks)

References

Hippius H, Neundörfer G. The discovery of Alzheimer’s disease. Dialogues Clin Neurosci. 2003;5:101–8.

Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 20117:257-62.