علوم اعصاب پروس؛ بیماری‌های عصبی ناشی از کانال‌های یونی تغییر یافته

CLINICAL APPLICATIONS

Neurological Diseases Caused by Altered Ion Channels

Numerous genetic diseases, collectively called channelopathies, result from mutations in ion channel genes. For  example, more than 20 different inherited diseases are associated with mutations in Na⁺ channel genes. Numerous other diseases result from mutations in other voltage-gated ion channels, as well as mutations in ligand-gated ion channels, such as receptors for the neurotransmitters acetylcholine, glutamate, and GABA. Here we will focus on neurological disorders caused by defects in voltage-gated ion channels.

کاربردهای بالینی

بیماری‌های عصبی ناشی از کانال‌های یونی تغییر یافته

بیماری‌های ژنتیکی متعددی که در مجموع کانالوپاتی نامیده می‌شوند، ناشی از جهش در ژن‌های کانال یونی هستند. به عنوان مثال، بیش از 20 بیماری ارثی مختلف با جهش در ژن‌های کانال ⁺Na مرتبط هستند. بیماری‌های متعدد دیگری نیز ناشی از جهش در سایر کانال‌های یونی وابسته به ولتاژ و همچنین جهش در کانال‌های یونی وابسته به لیگاند، مانند گیرنده‌های انتقال‌دهنده‌های عصبی استیل کولین، گلوتامات و GABA، هستند. در اینجا ما بر اختلالات عصبی ناشی از نقص در کانال‌های یونی وابسته به ولتاژ تمرکز خواهیم کرد.

Epilepsy

Epilepsy is a class of neurological disorders associated with recurrent seizures, which are spontaneous bouts of rhythmic firing of large groups of neurons caused by hyperexcitability of brain networks (see Clinical Applications, Chapter 8). While many types of epilepsy are sporadic, meaning they have no known genetic origin, other forms of epilepsy are inherited. Mutations in no fewer than five different Na⁺ channel genes (SCNAs), seven K⁺ channel genes (KCNs), and two Ca²⁺ channel genes (CACNs) have been implicated  in  epilepsies.  Severe  myoclonic epilepsy of infancy causes intractable seizures that begin in the first postnatal year. Most cases of this disorder are associated with missense or nonsense mutations in the SCNA1 or SCNA2 genes that reduce Na+ channel function. This causes a preferential impairment in the ability of inhibitory interneurons to fire action potentials, leading to the hyperexcitability that causes the severe seizures. Defects in any of three Na⁺ channel genes are known to cause generalized epilepsy with febrile seizures (GEFS), which begins in infancy and usually continues through early puberty. These mutations cause a slowing of Na⁺ channel inactivation, which may explain the neuronal hyperexcitability underlying GEFS. Other types of epilepsies associated with Na+ channel defects include migrating partial seizures of infancy, benign familial neonatal infantile seizures, and infantile epileptic encephalopathy.

صرع

صرع دسته‌ای از اختلالات عصبی مرتبط با تشنج‌های مکرر است که حملات خودبه‌خودی شلیک ریتمیک گروه‌های بزرگی از نورون‌ها ناشی از تحریک‌پذیری بیش از حد شبکه‌های مغزی هستند (به کاربردهای بالینی، فصل 8 مراجعه کنید). در حالی که بسیاری از انواع صرع پراکنده هستند، به این معنی که هیچ منشأ ژنتیکی شناخته‌شده‌ای ندارند، سایر اشکال صرع ارثی هستند. جهش در حداقل پنج ژن مختلف کانال Na⁺ (SCNA)، هفت ژن کانال K⁺ (KCN) و دو ژن کانال Ca²⁺ (CACN) در صرع‌ها دخیل بوده‌اند. صرع میوکلونیک شدید نوزادی باعث تشنج‌های مقاوم به درمان می‌شود که در سال اول پس از تولد شروع می‌شوند. اکثر موارد این اختلال با جهش‌های missense یا nonsense در ژن‌های SCNA1 یا SCNA2 مرتبط هستند که عملکرد کانال ⁺Na را کاهش می‌دهند. این امر باعث اختلال ترجیحی در توانایی نورون‌های رابط مهاری برای شلیک پتانسیل‌های عمل می‌شود و منجر به تحریک‌پذیری بیش از حد می‌شود که باعث تشنج‌های شدید می‌شود. نقص در هر یک از سه ژن کانال ⁺Na باعث ایجاد صرع عمومی همراه با تشنج ناشی از تب (GEFS) می‌شود که از نوزادی شروع می‌شود و معمولاً تا اوایل بلوغ ادامه می‌یابد. این جهش‌ها باعث کند شدن غیرفعال شدن کانال ⁺Na می‌شوند که ممکن است تحریک‌پذیری بیش از حد عصبی زمینه‌ساز GEFS را توضیح دهد. انواع دیگر صرع‌های مرتبط با نقص کانال ⁺Na شامل تشنج‌های جزئی مهاجر در نوزادی، تشنج‌های خوش‌خیم خانوادگی نوزادی و انسفالوپاتی صرعی نوزادی است.

Another type of seizure, benign familial neonatal convulsion (BFNC), is due to K⁺ channel mutations. This disease is characterized by frequent brief seizures commencing within the first week of life and disappearing spontaneously within a few months. BFNC has been mapped to at least two voltage-gated K⁺ channel genes, KCNQ2 and KCNQ3, with a reduction in K⁺ current flow through the mutated channels probably causing the neuronal hyperexcitability associated with BFNC. Mutations in other KCN genes cause numerous other forms of epilepsy, including generalized epilepsy with paroxysmal movement disorder and myoclonic epilepsy.

نوع دیگری از تشنج، تشنج خوش‌خیم خانوادگی نوزادی (BFNC)، به دلیل جهش‌های کانال⁺K رخ می‌دهد. این بیماری با تشنج‌های کوتاه و مکرر که در هفته اول زندگی شروع می‌شوند و خود به خود در عرض چند ماه از بین می‌روند، مشخص می‌شود. BFNC حداقل به دو ژن کانال ⁺K وابسته به ولتاژ، KCNQ2 و KCNQ3، مرتبط دانسته شده است، که کاهش جریان ⁺K از طریق کانال‌های جهش‌یافته احتمالاً باعث تحریک‌پذیری بیش از حد نورونی مرتبط با BFNC می‌شود. جهش در سایر ژن‌های KCN باعث ایجاد اشکال متعدد دیگری از صرع، از جمله صرع عمومی با اختلال حرکتی حمله‌ای و صرع میوکلونیک می‌شود.

Mutations in at least two Ca²⁺ channel genes also cause epilepsy: Mutations in either CACNA1H or CACNA1A cause childhood absence epilepsy, which presents with loss of awareness or responsiveness without overt movements.

جهش در حداقل دو ژن کانال ⁺Ca² نیز باعث صرع می‌شود: جهش در CACNA1H یا CACNA1A باعث صرع غایب دوران کودکی می‌شود که با از دست دادن هوشیاری یا پاسخگویی بدون حرکات آشکار بروز می‌کند.

Ataxia

Ataxia refers to loss of voluntary motor movement, often associated with impairment of cerebellar function (see Chapter 19). Episodic ataxia type 1 (EA1) is characterized by brief episodes of ataxia and has been linked to defects in the gene for a voltage-gated K⁺ channel, KCNA1. These are typically missense mutations that may produce clinical symptoms by impairing action potential repolarization. In episodic ataxia type 2 (EA2), affected individuals suffer recurrent attacks of abnormal limb movements and severe ataxia. These problems are sometimes accompanied by vertigo, nausea, and headache. EA2 is caused by a variety of types of mutations in the CACNA1A gene, which may cause the clinical manifestations of the disease by reducing current flow through Ca²⁺ channels. Spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) also is caused by CACNA1A mutations; in this case, the mutations encode additional glutamine residues on Ca²⁺ channels, leading to a progressive de generation of cerebellar Purkinje cells that is the cause of ataxia. SCA6 is thus an example of polyglutamine expansion that underlies many types of neurodegenerative disorders.

آتاکسی

آتاکسی به از دست دادن حرکات ارادی اشاره دارد که اغلب با اختلال در عملکرد مخچه همراه است (به فصل 19 مراجعه کنید). آتاکسی اپیزودیک نوع 1 (EA1) با دوره‌های کوتاه آتاکسی مشخص می‌شود و با نقص در ژن مربوط به کانال K+ وابسته به ولتاژ، KCNA1، مرتبط دانسته شده است. این جهش‌ها معمولاً جهش‌های بی‌معنی هستند که ممکن است با اختلال در رپولاریزاسیون پتانسیل عمل، علائم بالینی ایجاد کنند. در آتاکسی اپیزودیک نوع 2 (EA2)، افراد مبتلا از حملات مکرر حرکات غیرطبیعی اندام و آتاکسی شدید رنج می‌برند. این مشکلات گاهی اوقات با سرگیجه، حالت تهوع و سردرد همراه است. EA2 توسط انواع مختلفی از جهش‌ها در ژن CACNA1A ایجاد می‌شود که ممکن است با کاهش جریان از طریق کانال‌های ⁺Ca² باعث تظاهرات بالینی بیماری شود. آتاکسی نخاعی-مخچه‌ای نوع 6 (SCA6) نیز توسط جهش‌های CACNA1A ایجاد می‌شود. در این مورد، جهش‌ها، باقیمانده‌های گلوتامین اضافی را روی کانال‌های ⁺Ca² کدگذاری می‌کنند که منجر به تخریب پیشرونده سلول‌های پورکنژ مخچه می‌شود که علت آتاکسی است. بنابراین SCA6 نمونه‌ای از گسترش پلی‌گلوتامین است که زمینه‌ساز بسیاری از انواع اختلالات نورودژنراتیو است.

Migraine headaches

Migraines are recurrent headaches that typically last for hours and affect half of the head. Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1) is characterized by migraine attacks that can last 1 to 3 days. During such episodes, patients experience severe headaches and vomiting. Several mutations in a voltage-gated Ca²⁺ channel gene (CACNA1A) have been identified in families with FHM1, each having different clinical symptoms. For example, a mutation in the pore-forming region of the channel produces hemiplegic migraine along with progressive cerebellar ataxia, whereas other mutations cause only the usual FHM1 symptoms. These are gain-of-function mutations that increase the amount of current flowing through Ca²⁺ channels. A mutation in the SCNA1 gene causes another form of FHM, familial hemiplegic migraine type 3. It is unknown how these changes in Ca²⁺ or Na+ channel properties lead to migraine attacks.

سردردهای میگرنی

میگرن‌ها سردردهای عودکننده‌ای هستند که معمولاً ساعت‌ها طول می‌کشند و نیمی از سر را تحت تأثیر قرار می‌دهند. میگرن همی‌پلژیک خانوادگی نوع ۱ (FHM1) با حملات میگرنی مشخص می‌شود که می‌تواند ۱ تا ۳ روز طول بکشد. در طول چنین دوره‌هایی، بیماران سردردهای شدید و استفراغ را تجربه می‌کنند. چندین جهش در ژن کانال ⁺Ca² وابسته به ولتاژ (CACNA1A) در خانواده‌های مبتلا به FHM1 شناسایی شده است که هر کدام علائم بالینی متفاوتی دارند. به عنوان مثال، جهش در ناحیه تشکیل‌دهنده منافذ کانال، میگرن همی‌پلژیک را همراه با آتاکسی مخچه‌ای پیشرونده ایجاد می‌کند، در حالی که جهش‌های دیگر فقط علائم معمول FHM1 را ایجاد می‌کنند. اینها جهش‌های افزایش عملکرد هستند که میزان جریان عبوری از کانال‌های ⁺Ca² را افزایش می‌دهند. جهش در ژن SCNA1 باعث شکل دیگری از FHM، میگرن همی‌پلژیک خانوادگی نوع ۳، می‌شود. مشخص نیست که چگونه این تغییرات در خواص کانال ⁺Ca² یا ⁺Na منجر به حملات میگرنی می‌شود.

Pain

Numerous channelopathies are associated with either increases or decreases in pain perception. These are typically diseases of peripheral nerve, particularly in the nociceptive neurons of the dorsal root ganglia (see Chapter 10). These neurons express a unique type of Na⁺ channel, encoded by the SCN9A gene, that regulates their excitability. Mutations in SCN9A underlie two syndromes associated with increased pain perception: inherited erythromelagia (IEM) and paroxysmal extreme pain disorder (PEPD). IEM patients experience intense burning pain. The SCN9A mutation associated with this syndrome is a gain-offunction mutation that shifts the voltage dependence of Na⁺ channel gating to more hyperpolarized potentials, increasing the amount of Na⁺ current produced by depolarization (Figure A). This enhances repetitive firing of action potentials (Figure B), which presumably causes the painful burning sensation. PEPD patients experience severe visceral pain and have a different mutation in SCN9A that impairs Na⁺ channel inactivation, leading to longer-lasting Na⁺ current. How this persistent Na⁺ current leads to PEPD symptoms is not yet known. Loss-offunction mutations in SCN9A are associated with congenital insensitivity to pain, which causes patients to lack the ability to sense painful stimuli that indicate bodily harm. Likewise, mutations in another Na⁺ channel gene, SCN11A, can also produce congenital insensitivity to pain.

درد

کانالوپاتی‌های متعددی با افزایش یا کاهش درک درد مرتبط هستند. این‌ها معمولاً بیماری‌های عصب محیطی، به ویژه در نورون‌های دردزا در گانگلیون‌های ریشه پشتی هستند (به فصل 10 مراجعه کنید). این نورون‌ها نوع منحصر به فردی از کانال ⁺Na را بیان می‌کنند که توسط ژن SCN9A کدگذاری می‌شود و تحریک‌پذیری آن‌ها را تنظیم می‌کند. جهش در SCN9A زمینه‌ساز دو سندرم مرتبط با افزایش درک درد است: اریتروملژی ارثی (IEM) و اختلال درد شدید حمله‌ای (PEPD). بیماران IEM درد سوزشی شدید را تجربه می‌کنند. جهش SCN9A مرتبط با این سندرم، یک جهش افزایش عملکرد است که وابستگی ولتاژ دروازه کانال ⁺Na را به پتانسیل‌های هایپرپلاریزه‌تر تغییر می‌دهد و مقدار جریان ⁺Na تولید شده توسط دپلاریزاسیون را افزایش می‌دهد (شکل A). این امر شلیک مکرر پتانسیل‌های عمل را افزایش می‌دهد (شکل B)، که احتمالاً باعث احساس سوزش دردناک می‌شود. بیماران PEPD درد احشایی شدیدی را تجربه می‌کنند و جهش متفاوتی در SCN9A دارند که غیرفعال شدن کانال ⁺Na را مختل می‌کند و منجر به جریان ⁺Na طولانی‌تر می‌شود. اینکه چگونه این جریان مداوم ⁺Na منجر به علائم PEPD می‌شود، هنوز مشخص نیست. جهش‌های از دست دادن عملکرد در SCN9A با عدم حساسیت مادرزادی به درد مرتبط هستند، که باعث می‌شود بیماران توانایی حس کردن محرک‌های دردناکی که نشان دهنده آسیب بدنی هستند را نداشته باشند. به همین ترتیب، جهش در ژن کانال ⁺Na دیگر، SCN11A، نیز می‌تواند باعث عدم حساسیت مادرزادی به درد شود.

(A) Enhancement in voltage-gated Na⁺ current caused by IEM-associated mutation in the SCN9A gene. Wild type refers to the normal, unmutated form of channel. (After Waxman and Zamponi, 2014.) (B) Increased action potential firing caused by IEM-associated mutation in the SCN9A gene. (After Waxman and Zamponi, 2014.)

(الف) افزایش جریان ⁺Na وابسته به ولتاژ ناشی از جهش مرتبط با IEM در ژن SCN9A. نوع وحشی به شکل طبیعی و بدون جهش کانال اشاره دارد. (پس از Waxman و Zamponi، ۲۰۱۴.) (ب) افزایش شلیک پتانسیل عمل ناشی از جهش مرتبط با IEM در ژن SCN9A. (پس از Waxman و Zamponi، ۲۰۱۴.)

Deafness

Hearing loss is the most common sensory disorder in humans. Congenital hearing impairment is a genetically diverse spectrum of disorders; deafness is linked to mutations in more than 50 genes, including the genes for ion channels and active transporters. Sinoatrial node dysfunction and deafness (SANDD) is caused by a mutation in the CACNA1D gene that encodes a voltage-gated Ca²⁺ channel expressed in both heart muscle cells and cochlear hair cells (see Chapter 13). As indicated by the name, SANDD patients suffer from both cardiac dysfunction as well as congenital deafness. The SANDD-associated mutation in the CACNA1D gene disrupts Ca²⁺ permeation through the Ca²⁺ channel, eliminating Ca²⁺ influx (Figure C). This causes deafness via loss of Ca²⁺-dependent neurotransmitter release from the hair cells, while cardiac dysfunction results from disrupted action potential generation. At least two other hearing disorders also are caused by ion channel mutations. The progressive loss of hearing associated with nonsyndromic sensorineural deafness type 2 is due to mutations in KCNQ4, a voltage-gated K⁺ channel found in hair cells of the auditory and vestibular systems. Deafness in Bartter syndrome type IV is caused by mutations in barttin, a b subunit of the ClC Cl⁻ channels.

ناشنوایی

ناشنوایی شایع‌ترین اختلال حسی در انسان است. اختلال شنوایی مادرزادی طیف متنوعی از اختلالات ژنتیکی است؛ ناشنوایی با جهش در بیش از 50 ژن، از جمله ژن‌های مربوط به کانال‌های یونی و ناقل‌های فعال، مرتبط است. اختلال عملکرد و ناشنوایی گره سینوسی-دهلیزی (SANDD) ناشی از جهش در ژن CACNA1D است که یک کانال ⁺Ca² وابسته به ولتاژ را که هم در سلول‌های ماهیچه قلب و هم در سلول‌های مویی حلزون بیان می‌شود، کدگذاری می‌کند (به فصل 13 مراجعه کنید). همانطور که از نام آن مشخص است، بیماران SANDD هم از اختلال عملکرد قلبی و هم از ناشنوایی مادرزادی رنج می‌برند. جهش مرتبط با SANDD در ژن CACNA1D، نفوذ ⁺Ca² را از طریق کانال ⁺Ca² مختل می‌کند و ورود ⁺Ca² را از بین می‌برد (شکل C). این امر باعث ناشنوایی از طریق از دست دادن آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی وابسته به ⁺Ca² از سلول‌های مویی می‌شود، در حالی که اختلال عملکرد قلبی ناشی از اختلال در تولید پتانسیل عمل است. حداقل دو اختلال شنوایی دیگر نیز توسط جهش‌های کانال یونی ایجاد می‌شوند. از دست دادن پیشرونده شنوایی مرتبط با ناشنوایی حسی-عصبی غیرسندرمی نوع ۲ به دلیل جهش در KCNQ4، یک کانال ⁺K وابسته به ولتاژ است که در سلول‌های مویی سیستم‌های شنوایی و دهلیزی یافت می‌شود. ناشنوایی در سندرم بارتر نوع IV ناشی از جهش در بارتتین، زیر واحد ab از کانال‌های ClC Cl− است.

(C) Loss of voltage-gated Ca²⁺ current caused by SANDD-associated mutation in the CACNA1D gene. (After Baig et al., 2011.)

(ج) از دست دادن جریان ⁺Ca² وابسته به ولتاژ ناشی از جهش مرتبط با SANDD در ژن CACNA1D. (به نقل از Baig و همکاران، ۲۰۱۱)

Blindness

X-linked congenital stationary night blindness (CSNB) is a recessive retinal disorder that causes night blindness, decreased visual acuity, myopia, nystagmus, and strabismus. Complete CSNB causes retinal rod photoreceptors to be nonfunctional. Incomplete CSNB causes subnormal (but measurable) functioning of both rod and cone photoreceptors. Like EA2, the incomplete type of CSNB is caused by mutations producing truncated Ca²⁺ channels, in this case the CACNA1F channel. Abnormal retinal function may arise from decreased Ca²⁺ currents and neurotransmitter release from photoreceptors (see Chapter 11).

نابینایی

شب کوری ثابت مادرزادی وابسته به X (CSNB) یک اختلال شبکیه مغلوب است که باعث شب کوری، کاهش حدت بینایی، نزدیک بینی، نیستاگموس و استرابیسم می‌شود. CSNB کامل باعث می‌شود گیرنده‌های نوری میله‌ای شبکیه غیرفعال باشند. CSNB ناقص باعث عملکرد غیرطبیعی (اما قابل اندازه‌گیری) گیرنده‌های نوری میله‌ای و مخروطی می‌شود. مانند EA2، نوع ناقص CSNB ناشی از جهش‌هایی است که کانال‌های ⁺Ca² کوتاه شده ایجاد می‌کنند، در این مورد کانال CACNA1F. عملکرد غیرطبیعی شبکیه ممکن است از کاهش جریان‌های ⁺Ca² و آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی از گیرنده‌های نوری ناشی شود (به فصل 11 مراجعه کنید).

In summary, ion channels are frequent targets of neurological disorders, emphasizing the value of understanding ion channel function for elucidating the etiology of these disorders. In turn, channelopathies are a valuable window for further understanding the roles of ion channels in the function of the brain and peripheral nervous system.

به طور خلاصه، کانال‌های یونی اهداف مکرر اختلالات عصبی هستند و بر ارزش درک عملکرد کانال‌های یونی برای روشن شدن علت این اختلالات تأکید می‌کنند. به نوبه خود، کانالوپاتی‌ها دریچه ارزشمندی برای درک بیشتر نقش کانال‌های یونی در عملکرد مغز و سیستم عصبی محیطی هستند.

Ligand-Gated Ion Channels