علوم اعصاب پروس؛ ژنتیک یادگیری و حافظه در مگس میوه

BOX 8A Genetics of Learning and Memory in the Fruit Fly

Aspart of a renaissance in the genetic analysis of simple organisms in the mid 1970s, several investigators recognized that the genetic basis of learning and memory might be effectively studied in the fruit fly Drosophila melanogaster. In the intervening 40 years, this approach has yielded some fundamental insights. Although the mechanisms of learning and memory have certainly been among the more difficult problems tackled by Drosophila geneticists, their efforts have been surprisingly successful. Several genetic mutations that alter learning and memory have been discovered, and the identification of these genes has provided a valuable framework for studying the cellular mechanisms of these processes.

کادر ۸A ژنتیک یادگیری و حافظه در مگس میوه

به عنوان بخشی از یک رنسانس در تجزیه و تحلیل ژنتیکی موجودات ساده در اواسط دهه ۱۹۷۰، چندین محقق تشخیص دادند که اساس ژنتیکی یادگیری و حافظه را می‌توان به طور مؤثر در مگس میوه دروزوفیلا ملانوگاستر مطالعه کرد. در ۴۰ سال گذشته، این رویکرد بینش‌های اساسی را به همراه داشته است. اگرچه مکانیسم‌های یادگیری و حافظه مطمئناً از جمله دشوارترین مسائلی بوده‌اند که متخصصان ژنتیک دروزوفیلا به آنها پرداخته‌اند، اما تلاش‌های آنها به طرز شگفت‌آوری موفقیت‌آمیز بوده است. چندین جهش ژنتیکی که یادگیری و حافظه را تغییر می‌دهند، کشف شده است و شناسایی این ژن‌ها چارچوب ارزشمندی را برای مطالعه مکانیسم‌های سلولی این فرآیندها فراهم کرده است.

Performance of wild type and mutant fruit flies (Drosophila melanogaster) on an olfactory learning task. The performance of dunce and of rutabaga mutants on this task is diminished by at least 50%. Flies that are mutant at both the dunce and rutabaga loci exhibit an even larger decrease in performance, suggesting that the two genes disrupt different but related aspects of learning. (After Tully, 1996.)

عملکرد مگس‌های میوه وحشی و جهش‌یافته (Drosophila melanogaster) در یک وظیفه یادگیری بویایی. عملکرد مگس‌های میوه dunce و جهش‌یافته‌های rutabaga در این وظیفه حداقل 50٪ کاهش یافته است. مگس‌هایی که در هر دو جایگاه dunce و rutabaga جهش‌یافته هستند، کاهش عملکرد بیشتری را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد این دو ژن جنبه‌های مختلف اما مرتبط با یادگیری را مختل می‌کنند. (After Tully, 1996.)

The initial problem in this work was to develop behavioral tests that could identify atypical learning or memory defects in large populations of flies. This challenge was met by Seymour Benzer and his colleagues Chip Quinn and Bill Harris at the California Institute of Technology, who developed the olfactory and visual learning tests that have become the basis for most subsequent analyses of learning and memory in the fruit fly (see figure). Behavioral paradigms pairing odors or light with an aversive stimulus allowed Benzer and his colleagues to assess associative learning in flies. The design of an ingenious testing apparatus controlled for non learning related sensory cues that had previously complicated such behavioral testing. Moreover, the apparatus allowed large numbers of flies to be screened relatively easily, expediting the analysis of mutagenized populations.

مشکل اولیه در این کار، توسعه آزمایش‌های رفتاری بود که بتواند نقایص غیرمعمول یادگیری یا حافظه را در جمعیت‌های بزرگی از مگس‌ها شناسایی کند. این چالش توسط سیمور بنزر و همکارانش چیپ کوین و بیل هریس در موسسه فناوری کالیفرنیا برطرف شد، که آزمایش‌های یادگیری بویایی و بصری را توسعه دادند که مبنای اکثر تحلیل‌های بعدی یادگیری و حافظه در مگس میوه شده‌اند (شکل را ببینید). الگوهای رفتاری که بوها یا نور را با یک محرک آزاردهنده جفت می‌کنند، به بنزر و همکارانش اجازه دادند تا یادگیری تداعی‌گرا را در مگس‌ها ارزیابی کنند. طراحی یک دستگاه آزمایش مبتکرانه، نشانه‌های حسی غیرمرتبط با یادگیری را که قبلاً چنین آزمایش‌های رفتاری را پیچیده کرده بودند، کنترل می‌کرد. علاوه بر این، این دستگاه امکان غربالگری نسبتاً آسان تعداد زیادی از مگس‌ها را فراهم کرد و تجزیه و تحلیل جمعیت‌های جهش‌یافته را تسریع بخشید.

These studies led to the identification of an ever-increasing number of single gene mutations that disrupt learning or memory in flies. The behavioral and molecular studies of the mutants (given whimsical but descriptive names such as dunce, rutabaga, and amnesiac) suggested that a central pathway for learning and memory in the fly is signal transduction mediated by the cyclic nucleotide cAMP. Thus, the gene products of the dunce, rutabaga, and amnesiac loci are, respectively, a phosphodiesterase (which degrades cAMP), an adenylyl cyclase (which converts ATP to cAMP), and a peptide transmitter that stimulates adenylyl cyclase. This conclusion about the importance of cAMP has been confirmed by the finding that genetic manipulation of the CREB transcription factor also interferes with learning and memory in typical flies.

این مطالعات منجر به شناسایی تعداد فزاینده‌ای از جهش‌های تک ژنی شد که یادگیری یا حافظه را در مگس‌ها مختل می‌کنند. مطالعات رفتاری و مولکولی جهش‌یافته‌ها (با نام‌های عجیب اما توصیفی مانند dunce، rutabaga و amnesiac) نشان داد که یک مسیر مرکزی برای یادگیری و حافظه در مگس، انتقال سیگنال با واسطه cAMP نوکلئوتید حلقوی است. بنابراین، محصولات ژنی جایگاه‌های dunce، rutabaga و amnesiac به ترتیب عبارتند از یک فسفودی‌استراز (که cAMP را تجزیه می‌کند)، یک آدنیلیل سیکلاز (که ATP را به cAMP تبدیل می‌کند) و یک فرستنده پپتیدی که آدنیلیل سیکلاز را تحریک می‌کند. این نتیجه‌گیری در مورد اهمیت cAMP با این یافته تأیید شده است که دستکاری ژنتیکی فاکتور رونویسی CREB نیز در یادگیری و حافظه در مگس‌های معمولی اختلال ایجاد می‌کند.

These observations in Drosophila accord with conclusions reached in studies of Aplysia and mammals (see text) and have emphasized the importance of CAMP mediated learning and memory in a wide range of additional species. More generally, the genetic accessibility of Drosophila continues to make it a powerful experimental system for understanding the genetic underpinnings of learning and memory.

این مشاهدات در دروسوفیلا با نتایج حاصل از مطالعات آپلیزیا و پستانداران مطابقت دارد (به متن مراجعه کنید) و بر اهمیت یادگیری و حافظه با واسطه CAMP در طیف وسیعی از گونه‌های دیگر تأکید کرده است. به طور کلی‌تر، دسترسی ژنتیکی دروسوفیلا همچنان آن را به یک سیستم تجربی قدرتمند برای درک مبانی ژنتیکی یادگیری و حافظه تبدیل می‌کند.

Second, these plastic changes in synaptic function can be either short term effects that rely on posttranslational modification of existing synaptic proteins, or they can be long term changes that require changes in gene expression, new protein synthesis, and growth of new synapses (as well as enlarging or eliminating existing synapses). Thus, it appears that short and long term changes in synaptic function have different mechanistic underpinnings. As the following sections show, these generalizations apply to synaptic plasticity in the mammalian brain and have helped guide our understanding of these forms of synaptic plasticity.

دوم، این تغییرات انعطاف‌پذیری در عملکرد سیناپسی می‌تواند یا اثرات کوتاه‌مدتی باشد که به اصلاح پس از ترجمه پروتئین‌های سیناپسی موجود متکی هستند، یا می‌توانند تغییرات بلندمدتی باشند که نیاز به تغییر در بیان ژن، سنتز پروتئین جدید و رشد سیناپس‌های جدید (و همچنین بزرگ کردن یا حذف سیناپس‌های موجود) دارند. بنابراین، به نظر می‌رسد که تغییرات کوتاه‌مدت و بلندمدت در عملکرد سیناپسی، زیربنای مکانیکی متفاوتی دارند. همانطور که بخش‌های بعدی نشان می‌دهند، این تعمیم‌ها در مورد انعطاف‌پذیری سیناپسی در مغز پستانداران صدق می‌کنند و به درک ما از این اشکال انعطاف‌پذیری سیناپسی کمک کرده‌اند.

Long Term Potentiation at a Hippocampal Synapse

Long-term synaptic plasticity has also been identified in the mammalian brain. Here, some patterns of synaptic activity produce a long-lasting increase in synaptic strength known as long term potentiation (LTP), whereas other patterns of activity produce a long lasting decrease in synaptic strength, known as long term depression (LTD).