فیزیولوژی پزشکی گانونگ؛ مفاهیم اساسی تنظیم غدد درون ریز

SECTION III

Endocrine & Reproductive Physiology

The key role of the endocrine system is to maintain whole body homeostasis. This is accomplished via the coordination of hormonal signaling pathways that regulate cellular activity in target organs throughout the body. Endocrine mechanisms are also concerned with the ability of humans to reproduce, and the sexual maturation required for this function. Classic endocrine glands are scattered throughout the body and secrete hormones into the circulatory system, usually via ductless secretion into the interstitial fluid. Target organs express receptors that bind the specific hormone to initiate a cellular response. The endocrine system can be contrasted with the neural regulation of physiologic function that was the focus of the previous section. Endocrine effectors typically provide “broadcast” regulation of multiple tissues and organs simultaneously, with specificity provided for by the expression of relevant receptors. A change in environmental conditions, for example, often calls for an integrated response across many organ systems. Neural regulation, on the other hand, is often exquisitely spatially delimited, such as the ability to contract just a single muscle. Nevertheless, both systems must work collaboratively to allow for minute-to-minute as well as longer term stability of the body’s interior milieu.

بخش III

فیزیولوژی غدد درون ریز و تولید مثل

نقش کلیدی سیستم غدد درون ریز حفظ هموستاز کل بدن است. این امر از طریق هماهنگی مسیرهای سیگنالینگ هورمونی انجام می شود که فعالیت سلولی را در اندام های هدف در سراسر بدن تنظیم می کند. مکانیسم های غدد درون ریز نیز به توانایی انسان در تولید مثل و بلوغ جنسی مورد نیاز برای این عملکرد مربوط می شود. غدد درون ریز کلاسیک در سراسر بدن پراکنده هستند و هورمون ها را در سیستم گردش خون ترشح می کنند، معمولاً از طریق ترشح بدون مجرا در مایع بینابینی. اندام‌های هدف گیرنده‌هایی را بیان می‌کنند که به هورمون خاصی متصل می‌شوند تا پاسخ سلولی را آغاز کنند. سیستم غدد درون ریز را می توان با تنظیم عصبی عملکرد فیزیولوژیکی که تمرکز بخش قبل بود، مقایسه کرد. عوامل غدد درون ریز معمولاً تنظیم “پخش” چندین بافت و اندام را به طور همزمان با ویژگی ارائه شده توسط بیان گیرنده های مربوطه فراهم می کنند. به عنوان مثال، تغییر در شرایط محیطی اغلب نیاز به یک پاسخ یکپارچه در بسیاری از سیستم های اندام دارد. از سوی دیگر، تنظیم عصبی اغلب از نظر مکانی کاملاً مشخص است، مانند توانایی منقبض کردن فقط یک عضله. با این وجود، هر دو سیستم باید به طور مشترک کار کنند تا امکان پایداری دقیقه به دقیقه و همچنین پایداری طولانی مدت محیط داخلی بدن را فراهم کنند.

Hormones are the soluble messengers of the endocrine system and are classified into steroids, peptides, and amines (see Chapters 1 and 2). Steroid hormones can cross the lipid-containing plasma membrane of cells and usually bind to intracellular receptors. Peptide and amine hormones bind to cell surface receptors. Steroid hormones are produced by the adrenal cortex (Chapter 19), the ovaries (Chapter 22) and the gonads, testes (Chapter 23), in addition to steroid hormones that are made by the placenta during pregnancy (Chapter 22). Amine hormones are derivatives of the amino acid tyrosine and are made by the thyroid(Chapter 20) and the adrenal medulla (Chapter 19). Interestingly, the tyrosine- derived thyroid hormone behaves more like a steroid than a peptide hormone by binding to an intracellular receptor. The majority of hormones, however, are peptides and they are usually synthesized as preprohormones before being cleaved first to prohormones in the endoplasmic reticulum and then to the active hormone in secretory vesicles.

هورمون ها پیام رسان های محلول سیستم غدد درون ریز هستند و به استروئیدها، پپتیدها و آمین ها طبقه بندی می شوند (به فصل های 1 و 2 مراجعه کنید). هورمون های استروئیدی می توانند از غشای پلاسمایی حاوی لیپید سلول ها عبور کنند و معمولاً به گیرنده های داخل سلولی متصل می شوند. هورمون های پپتیدی و آمینی به گیرنده های سطح سلولی متصل می شوند. هورمون های استروئیدی توسط قشر آدرنال (فصل 19)، تخمدان ها (فصل 22) و غدد جنسی، بیضه ها (فصل 23)، علاوه بر هورمون های استروئیدی که توسط جفت در دوران بارداری ساخته می شوند (فصل 22) تولید می شوند. هورمون های آمین مشتقاتی از اسید آمینه تیروزین هستند و توسط تیروئید (فصل 20) و مدولای آدرنال (فصل 19) ساخته می شوند. جالب اینجاست که هورمون تیروئید مشتق شده از تیروزین با اتصال به یک گیرنده درون سلولی بیشتر شبیه یک استروئید عمل می کند تا یک هورمون پپتیدی. با این حال، اکثر هورمون‌ها پپتید هستند و معمولاً قبل از اینکه ابتدا به پروهورمون‌های شبکه آندوپلاسمی و سپس به هورمون فعال در وزیکول‌های ترشحی تقسیم شوند، به‌عنوان پیش‌پروهورمون سنتز می‌شوند.

Diseases of the endocrine system are numerous. Indeed, endocrine and metabolic disorders are among the most common afflictions in developed countries, particularly when nutrition and access to health care provisions are generous and high-risk individuals are identified by regular screening. At least 11 endocrine and metabolic disorders are present in 5% or more of the adult US population, including diabetes mellitus, osteopenia, dyslipidemia, metabolic syndrome, and thyroiditis. For example, type 2 diabetes mellitus is one of the most prevalent endocrine disorders of the 21st century and involves an inability of the body to respond to insulin. The resulting high blood glucose damages many tissues leading to secondary complications (see Chapter 24). In large part, the high and increasing prevalence of diabetes and other metabolic disorders rests on the substantial prevalence of obesity in developed countries, with as many as one- third of the US adult population now considered to be obese, and two-thirds overweight. Indeed, based on a 2009 report, obesity also affects 28% of US children aged 12-17, and while the current prevalence of type 2 diabetes in children is quite low, this prevalence is accordingly expected to rise. Further, a number of endocrine disorders are more prevalent in specific ethnic groups, or in a particular gender. Overall, the burden of endocrine and metabolic disorders, with their protean manifestations and complications, is a serious public health crisis and even highlights an apparent national shortage of trained endocrinologists. Many endocrine disorders must be managed by primary care clinicians as a result.

بیماری های سیستم غدد درون ریز متعدد است. در واقع، اختلالات غدد درون ریز و متابولیک یکی از شایع ترین بیماری ها در کشورهای توسعه یافته است، به ویژه زمانی که تغذیه و دسترسی به مراقبت های بهداشتی سخاوتمندانه باشد و افراد در معرض خطر با غربالگری منظم شناسایی شوند. حداقل 11 اختلال غدد درون ریز و متابولیک در 5٪ یا بیشتر از جمعیت بزرگسال ایالات متحده وجود دارد، از جمله دیابت شیرین، استئوپنی، دیس لیپیدمی، سندرم متابولیک و تیروئیدیت. به عنوان مثال، دیابت نوع 2 یکی از شایع ترین اختلالات غدد درون ریز در قرن بیست و یکم است و شامل ناتوانی بدن در پاسخ به انسولین است. بالا بودن گلوکز خون به بسیاری از بافت ها آسیب می رساند که منجر به عوارض ثانویه می شود (به فصل 24 مراجعه کنید). تا حد زیادی، شیوع بالا و فزاینده دیابت و سایر اختلالات متابولیک به شیوع قابل توجه چاقی در کشورهای توسعه یافته بستگی دارد، به طوری که در حال حاضر حدود یک سوم از جمعیت بزرگسال ایالات متحده چاق هستند و دو سوم آنها اضافه وزن دارند. در واقع، بر اساس گزارشی در سال 2009، چاقی بر 28 درصد از کودکان 12 تا 17 ساله ایالات متحده نیز تأثیر می‌گذارد، و در حالی که شیوع کنونی دیابت نوع 2 در کودکان بسیار کم است، انتظار می‌رود این شیوع افزایش یابد. علاوه بر این، تعدادی از اختلالات غدد درون ریز در گروه های قومی خاص یا در یک جنسیت خاص شایع تر است. به طور کلی، بار اختلالات غدد درون ریز و متابولیک، با تظاهرات و عوارض پروتئینی آنها، یک بحران جدی سلامت عمومی است و حتی کمبود آشکار ملی متخصص غدد آموزش دیده را برجسته می کند. در نتیجه بسیاری از اختلالات غدد درون ریز باید توسط پزشکان مراقبت های اولیه مدیریت شوند.

INTRODUCTION

This section of the text deals with the various endocrine glands that control the function of multiple organ systems of the body. In general, endocrine physiology is concerned with the maintenance of various aspects of homeostasis. The mediators of such control mechanisms are soluble factors known as hormones. The word hormone was derived from the Greek horman, meaning to set in motion. In preparation for specific discussions of the various endocrine systems and their hormones, this chapter will address some concepts of endocrine regulation that are common among all systems.

مقدمه

این بخش از متن به غدد درون ریز مختلفی می پردازد که عملکرد سیستم های اندام متعدد بدن را کنترل می کنند. به طور کلی، فیزیولوژی غدد درون ریز به حفظ جنبه های مختلف هموستاز مربوط می شود. واسطه‌های این مکانیسم‌های کنترلی، عوامل محلول هستند که به نام هورمون‌ها شناخته می‌شوند. کلمه هورمون از کلمه یونانی horman به معنای به حرکت درآوردن گرفته شده است. در آماده سازی برای بحث های خاص در مورد سیستم های غدد درون ریز مختلف و هورمون های آنها، این فصل به برخی از مفاهیم تنظیم غدد درون ریز که در بین همه سیستم ها مشترک است، می پردازد.

Another feature of endocrine physiology to keep in mind is that, unlike other physiologic systems that are considered in this text, the endocrine system cannot be cleanly defined along anatomic lines. Rather, the endocrine system is a distributed system of glands and circulating messengers that is often stimulated by the central nervous system or the autonomic nervous system, or both.

یکی دیگر از ویژگی های فیزیولوژی غدد درون ریز که باید در نظر داشت این است که بر خلاف سایر سیستم های فیزیولوژیکی که در این متن در نظر گرفته شده اند، سیستم غدد درون ریز را نمی توان به طور تمیز در امتداد خطوط آناتومیک تعریف کرد. در عوض، سیستم غدد درون ریز یک سیستم توزیع شده از غدد و پیام رسان های در گردش است که اغلب توسط سیستم عصبی مرکزی یا سیستم عصبی خودمختار یا هر دو تحریک می شود.

HORMONAL SPECIFICITY OF ACTION ON TARGET CELLS

As noted in the introduction to this section, hormones comprise steroids, amines, and peptides. Peptide hormones are by far the most numerous. Many hormones can be grouped into families reflecting their structural similarities as well as the similarities of the receptors they activate.

ویژگی هورمونی عمل بر روی سلول های هدف

همانطور که در مقدمه این بخش ذکر شد، هورمون ها شامل استروئیدها، آمین ها و پپتیدها هستند. هورمون های پپتیدی تا حد زیادی از همه بیشتر هستند. بسیاری از هورمون ها را می توان در خانواده هایی دسته بندی کرد که منعکس کننده شباهت های ساختاری آنها و همچنین شباهت گیرنده هایی است که آنها فعال می کنند.

Steroids and thyroid hormones are distinguished by their predominantly intracellular sites of action, since they can diffuse freely through the cell membrane. They bind to a family of largely cytoplasmic proteins known as nuclear receptors. Upon ligand binding, the receptor-ligand complex translocates to the nucleus where it either homodimerizes, or associates with a distinct liganded nuclear receptor to form a heterodimer. In either case, the dimer binds to DNA to either increase or decrease gene transcription in the target tissue. Individual members of the nuclear receptor family have a considerable degree of homology, and share many functional domains, such as the zinc fingers that permit DNA binding. However, sequence variations allow for ligand specificity as well as binding to specific DNA motifs. In this way, the transcription of distinct genes is regulated by individual hormones.

استروئیدها و هورمون‌های تیروئید به دلیل مکان‌های عمل درون سلولی خود متمایز می‌شوند، زیرا می‌توانند آزادانه از طریق غشای سلولی پخش شوند. آنها به خانواده ای از پروتئین های سیتوپلاسمی که به عنوان گیرنده های هسته ای شناخته می شوند، متصل می شوند. پس از اتصال لیگاند، کمپلکس گیرنده-لیگاند به هسته منتقل می‌شود، جایی که همودایمر می‌شود، یا با یک گیرنده هسته‌ای لیگاند شده مجزا برای تشکیل یک هترودایمر مرتبط می‌شود. در هر صورت، دایمر به DNA متصل می شود تا رونویسی ژن را در بافت هدف افزایش یا کاهش دهد. اعضای منفرد خانواده گیرنده‌های هسته‌ای درجه قابل توجهی از همسانی دارند و حوزه‌های عملکردی زیادی دارند، مانند انگشت‌های روی که امکان اتصال DNA را فراهم می‌کنند. با این حال، تغییرات توالی برای ویژگی لیگاند و همچنین اتصال به موتیف های DNA خاص امکان پذیر است. به این ترتیب، رونویسی ژن های متمایز توسط هورمون های فردی تنظیم می شود.

HORMONE SECRETION

SYNTHESIS & PROCESSING

The regulation of hormone synthesis, of course, depends on their chemical nature. For peptide hormones as well as hormone receptors, synthesis is controlled predominantly at the level of transcription. For amine and steroid hormones, synthesis is controlled indirectly by regulating the production of key synthetic enzymes as well as by substrate availability.

ترشح هورمون

سنتز و پردازش

تنظیم سنتز هورمون ها البته به ماهیت شیمیایی آنها بستگی دارد. برای هورمون های پپتیدی و همچنین گیرنده های هورمونی، سنتز عمدتاً در سطح رونویسی کنترل می شود. برای هورمون های آمین و استروئیدی، سنتز به طور غیرمستقیم با تنظیم تولید آنزیم های مصنوعی کلیدی و همچنین با در دسترس بودن سوبسترا کنترل می شود.

Interestingly, the majority of peptide hormones are synthesized initially as much larger polypeptide chains, and then processed intracellularly by specific proteases to yield the final hormone molecule. In some cases, multiple hormones may be derived from the same initial precursor, depending on the specific processing steps present in a given cell type. Presumably this provides for a level of genetic “economy.” It is also notable that the hormone precursors themselves are typically inactive. This may be a mechanism that provides for an additional measure of regulatory control, or, in the case of thyroid hormones, may dictate the site of highest hormone availability.

جالب توجه است که اکثر هورمون‌های پپتیدی در ابتدا به‌عنوان زنجیره‌های پلی‌پپتیدی بسیار بزرگ‌تر سنتز می‌شوند و سپس توسط پروتئازهای خاص به صورت درون سلولی پردازش می‌شوند تا مولکول هورمون نهایی تولید شود. در برخی موارد، بسته به مراحل پردازش خاص موجود در یک نوع سلول، ممکن است چندین هورمون از یک پیش ساز اولیه مشتق شوند. احتمالاً این یک سطح از “اقتصاد” ژنتیکی را فراهم می کند. همچنین قابل توجه است که خود پیش سازهای هورمون معمولاً غیرفعال هستند. این ممکن است مکانیزمی باشد که برای اندازه گیری اضافی کنترل تنظیمی فراهم می کند، یا در مورد هورمون های تیروئید، ممکن است محل بالاترین در دسترس بودن هورمون را دیکته کند.

The synthesis of all of the proteins/peptides discussed above is subject to the normal mechanisms of transcriptional control in the cell (see Chapter 2). In addition, there is provision for exquisitely specific regulation by other hormones, since the regulatory regions of many peptide hormone genes contain binding motifs for the nuclear receptors discussed above. For example, thyroid hormone directly suppresses TSH expression via the thyroid hormone receptor. These specific mechanisms to regulate hormone transcription are essential to the function of feedback loops, as will be addressed in greater detail below. In some cases, the abundance of selected hormones may also be regulated via effects on translation. For example, elevated levels of circulating glucose stimulate the translation of insulin mRNA. These effects are mediated by the ability of glucose to increase the interaction of the insulin mRNA with specific RNA-binding proteins, which increase its stability and enhance its translation. The net effect is a more precise and timely regulation of insulin levels, and thus energy metabolism, than could be accomplished with transcriptional regulation alone.

سنتز تمام پروتئین‌ها/پپتیدهای مورد بحث در بالا تابع مکانیسم‌های عادی کنترل رونویسی در سلول است (به فصل 2 مراجعه کنید). علاوه بر این، مقرراتی برای تنظیم بسیار خاص توسط هورمون‌های دیگر وجود دارد، زیرا مناطق تنظیمی بسیاری از ژن‌های هورمون پپتیدی حاوی موتیف‌های اتصال گیرنده‌های هسته‌ای هستند که در بالا بحث شد. به عنوان مثال، هورمون تیروئید به طور مستقیم بیان TSH را از طریق گیرنده هورمون تیروئید سرکوب می کند. این مکانیسم‌های خاص برای تنظیم رونویسی هورمون برای عملکرد حلقه‌های بازخورد ضروری هستند، همانطور که در زیر با جزئیات بیشتر به آن اشاره خواهد شد. در برخی موارد، فراوانی هورمون‌های انتخابی نیز ممکن است از طریق تأثیر بر ترجمه تنظیم شود. به عنوان مثال، افزایش سطح گلوکز در گردش، ترجمه mRNA انسولین را تحریک می کند. این اثرات به واسطه توانایی گلوکز برای افزایش تعامل mRNA انسولین با پروتئین های خاص متصل شونده به RNA است که باعث افزایش پایداری آن و افزایش ترجمه آن می شود. اثر خالص تنظیم دقیق تر و به موقع سطوح انسولین و در نتیجه متابولیسم انرژی نسبت به تنظیم رونویسی به تنهایی است.

The precursors for peptide hormones are processed through the cellular machinery that handles proteins destined for export, including trafficking through specific vesicles where the propeptide form can be cleaved to the final active hormones. Mature hormones are also subjected to a variety of posttranslational processing steps, such as glycosylation, which can influence their ultimate biologic activity and/or stability in the circulation. Ultimately, all hormones enter either the constitutive or regulated secretory pathway (see Chapter 2).

پیش سازهای هورمون های پپتیدی از طریق ماشین آلات سلولی پردازش می شوند که پروتئین های صادراتی را کنترل می کند، از جمله قاچاق از طریق وزیکول های خاص که در آن شکل پروپپتید می تواند به هورمون های فعال نهایی تقسیم شود. هورمون‌های بالغ نیز تحت انواع مراحل پردازش پس از ترجمه، مانند گلیکوزیلاسیون قرار می‌گیرند که می‌تواند بر فعالیت بیولوژیکی نهایی و/یا ثبات آن‌ها در گردش خون تأثیر بگذارد. در نهایت، همه هورمون‌ها وارد مسیر ترشحی تشکیل‌دهنده یا تنظیم‌شده می‌شوند (به فصل 2 مراجعه کنید).

SECRETION

The secretion of many hormones is via a process of exocytosis of stored granules, as discussed in Chapter 2. The exocytotic machinery is activated when the cell type that synthesizes and stores the hormone in question is activated by a specific signal, such as a neurotransmitter or peptide releasing factor. One should, however, contrast the secretion of stored hormones with that of those that are continually released by diffusion (eg, steroids). Control of the secretion of the latter molecules occurs via kinetic influences on the synthetic enzymes or carrier proteins involved in hormone production. For example, the steroidogenic acute regulatory protein (STAR) is a labile protein whose expression, activation, and deactivation are regulated by intracellular signaling cascades and their effectors, including a variety of protein kinases and phosphatases. StAR traffics cholesterol from the outer to the inner membrane leaflet of the mitochondrion. Because this is a rate-limiting first step in the synthesis of the steroid precursor, pregnenolone, this arrangement permits changes in the rate of steroid synthesis, and thus secretion, in response to homeostatic cues such as trophic hormones, cytokines, and stress (Figure 16-1).

ترشح

ترشح بسیاری از هورمون‌ها از طریق فرآیند اگزوسیتوز گرانول‌های ذخیره‌شده انجام می‌شود، همانطور که در فصل 2 بحث شد. دستگاه اگزوسیتوز زمانی فعال می‌شود که نوع سلولی که هورمون مورد نظر را سنتز و ذخیره می‌کند توسط یک سیگنال خاص، مانند یک انتقال‌دهنده عصبی یا فاکتور آزادکننده پپتید، فعال می‌شود. با این حال، باید ترشح هورمون‌های ذخیره‌شده را با هورمون‌هایی که به طور مداوم از طریق انتشار آزاد می‌شوند (مثلاً استروئیدها) مقایسه کرد. کنترل ترشح مولکول های دوم از طریق تأثیرات جنبشی بر روی آنزیم های مصنوعی یا پروتئین های حامل درگیر در تولید هورمون رخ می دهد. به عنوان مثال، پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدوژنیک (STAR) یک پروتئین حساس است که بیان، فعال سازی و غیرفعال شدن آن توسط آبشارهای سیگنال دهی داخل سلولی و عوامل آنها، از جمله انواع پروتئین کینازها و فسفاتازها، تنظیم می شود. STAR کلسترول را از قسمت بیرونی به غشای داخلی میتوکندری منتقل می کند. از آنجایی که این اولین گام محدودکننده سرعت در سنتز پیش ساز استروئیدی، پرگننولون است، این ترتیب تغییراتی را در سرعت سنتز استروئید و در نتیجه ترشح در پاسخ به نشانه های هموستاتیک مانند هورمون های تروفیک، سیتوکین ها و استرس اجازه می دهد (شکل 16-1).

FIGURE 16-1 Regulation of steroid biosynthesis by the steroidogenic acute regulatory protein (STAR). Extracellular signals activate intracellular kinases that, in turn, phosphorylate transcription factors that upregulate StAR expression. StAR is activated by phosphorylation, and facilitates transfer of cholesterol from the outer to inner mitochondrial membrane leaflet. This then allows conversion of cholesterol into pregnenolone, which is the first intermediate in the steroid biosynthetic pathway.

شکل 16-1 تنظیم بیوسنتز استروئید توسط پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدی (STAR). سیگنال‌های خارج سلولی کینازهای داخل سلولی را فعال می‌کنند که به نوبه خود فاکتورهای رونویسی را فسفریله می‌کنند که بیان STAR را تنظیم می‌کنند. STAR با فسفوریلاسیون فعال می شود و انتقال کلسترول را از قسمت بیرونی به درونی غشای میتوکندری تسهیل می کند. سپس این اجازه می دهد تا کلسترول را به پرگننولون تبدیل کند، که اولین واسطه در مسیر بیوسنتزی استروئیدی است.

An additional complexity related to hormone secretion relates to the fact that some hormones are secreted in a pulsatile manner. Secretion rates may peak and ebb relative to circadian rhythms, in response to the timing of meals, or as regulated by other pattern generators whose periodicity may range from milliseconds to years. Pulsatile secretion is often related to the activity of oscillators in the hypothalamus that regulate the membrane potential of neurons, in turn secreting bursts of hormone releasing factors into the hypophysial blood flow that then cause the release of pituitary and other downstream hormones in a similar pulsatile manner (see Chapters 17 and 18). There is evidence that these hormone pulses convey different information to the target tissues that they act upon compared to a steady exposure to a single concentration of the hormone. Therapeutically, pulsatile secretion may pose challenges if, due to deficiency, it proves necessary to replace a particular hormone that is normally secreted in this way.

یک پیچیدگی اضافی مربوط به ترشح هورمون به این واقعیت مربوط می شود که برخی از هورمون ها به صورت ضربانی ترشح می شوند. نرخ ترشح ممکن است نسبت به ریتم های شبانه روزی، در پاسخ به زمان وعده های غذایی، یا همانطور که توسط سایر مولدهای الگو تنظیم می شود، نسبت به ریتم های شبانه روزی به اوج خود برسد و تناوب آنها ممکن است از میلی ثانیه تا سال متغیر باشد. ترشح ضربان دار اغلب به فعالیت نوسانگرها در هیپوتالاموس مربوط می شود که پتانسیل غشایی نورون ها را تنظیم می کند، به نوبه خود انفجارهایی از عوامل آزاد کننده هورمون را در جریان خون هیپوفیزیال ترشح می کند که سپس باعث آزاد شدن هیپوفیز و سایر هورمون های پایین دستی به شیوه ای ضربانی مشابه می شود (فصل های 18 و 17 را ببینید). شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد این پالس‌های هورمونی اطلاعات متفاوتی را به بافت‌های هدف می‌رسانند که در مقایسه با قرار گرفتن مداوم در معرض یک غلظت واحد از هورمون روی آن‌ها عمل می‌کنند. از نظر درمانی، ترشح ضربان دار ممکن است چالش هایی را ایجاد کند، اگر به دلیل کمبود، جایگزینی هورمون خاصی که به طور معمول از این طریق ترشح می شود ضروری باشد.

HORMONE TRANSPORT IN THE BLOOD

In addition to the rate of secretion and its nature (steady vs. pulsatile), a number of factors influence the circulating levels of hormones. These include the rates of hormone degradation and/or uptake, receptor binding and availability of receptors, and the affinity of a given hormone for plasma carriers (Figure 16-2). Stability influences the circulating half-life of a given hormone and has therapeutic implications for hormone replacement therapy, in addition to those posed by pulsatile secretion as discussed above.

انتقال هورمون در خون

علاوه بر میزان ترشح و ماهیت آن (پایدار در مقابل ضربان دار)، تعدادی از عوامل بر سطوح در گردش هورمون ها تأثیر می گذارند. اینها شامل سرعت تخریب و/یا جذب هورمون، اتصال گیرنده و در دسترس بودن گیرنده ها، و میل ترکیبی یک هورمون معین برای حامل های پلاسما است (شکل 16-2). پایداری بر نیمه عمر گردشی یک هورمون تأثیر می گذارد و پیامدهای درمانی برای درمان جایگزینی هورمون، علاوه بر مواردی که توسط ترشح ضربانی که در بالا ذکر شد، دارد.

FIGURE 16-2 Summary of factors that determine the level of free hormones circulating in the bloodstream. Factors that increase (green upward arrow) or decrease (red downward arrow) hormone levels are shown. Free hormones also equilibrate with the forms bound to either receptors or plasma carrier proteins.

شکل 16-2 خلاصه ای از عوامل تعیین کننده سطح هورمون های آزاد در گردش در جریان خون. عواملی که باعث افزایش (فلش سبز رو به بالا) یا کاهش (فلش قرمز رو به پایین) هورمون می شوند نشان داده شده است. هورمون های آزاد نیز با اشکال متصل به گیرنده ها یا پروتئین های حامل پلاسما متعادل می شوند.

Plasma carriers for specific hormones have a number of important physiologic functions. First, they serve as a reservoir of inactive hormone and thus provide a hormonal reserve. Bound hormones are typically prevented from degradation or uptake. Thus, the bound hormone reservoir can allow fluctuations in hormonal levels to be smoothed over time. Plasma carriers also restrict the access of the hormone to some sites. Ultimately, plasma carriers may be vital in modulating levels of the free hormone in question. Typically, it is only the free hormone that is biologically active in target tissues or can mediate feedback regulation (see below) since it is the only form able to access the extravascular compartment.

حامل های پلاسما برای هورمون های خاص تعدادی عملکرد فیزیولوژیکی مهم دارند. اول، آنها به عنوان یک مخزن هورمون غیر فعال عمل می کنند و بنابراین یک ذخیره هورمونی را فراهم می کنند. هورمون های متصل به طور معمول از تجزیه یا جذب جلوگیری می شوند. بنابراین، مخزن هورمون محدود شده می تواند اجازه دهد تا نوسانات در سطوح هورمونی در طول زمان هموار شود. حامل های پلاسما نیز دسترسی هورمون را به برخی مکان ها محدود می کنند. در نهایت، حامل های پلاسما ممکن است در تعدیل سطوح هورمون آزاد مورد نظر حیاتی باشند. به طور معمول، این تنها هورمون آزاد است که از نظر بیولوژیکی در بافت های هدف فعال است یا می تواند تنظیم بازخورد را واسطه کند (به زیر مراجعه کنید) زیرا تنها شکلی است که می تواند به محفظه خارج عروقی دسترسی پیدا کند.

Catecholamine and most peptide hormones are soluble in plasma and are transported as such. In contrast, steroid hormones are hydrophobic and are mostly bound to large proteins called steroid binding proteins (SBP), which are synthesized in the liver. As a result, only small amounts of the free hormone are dissolved in the plasma. Specifically, sex hormone-binding globulin (SHBG) is a glycoprotein that binds to the sex hormones, testosterone and 17ẞ-estradiol. Progesterone, cortisol, and other corticosteroids are bound by transcortin.

کاتکول آمین و بیشتر هورمون های پپتیدی در پلاسما محلول هستند و به همین ترتیب منتقل می شوند. در مقابل، هورمون‌های استروئیدی آبگریز هستند و عمدتاً به پروتئین‌های بزرگی به نام پروتئین‌های اتصال استروئیدی (SBP) متصل می‌شوند که در کبد سنتز می‌شوند. در نتیجه، فقط مقادیر کمی از هورمون آزاد در پلاسما حل می شود. به طور خاص، گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) یک گلیکوپروتئین است که به هورمون های جنسی، تستوسترون و 17-استرادیول متصل می شود. پروژسترون، کورتیزول و سایر کورتیکواستروئیدها توسط ترانسکورتین متصل می شوند.

The SBP-hormone complex and the free hormone are in equilibrium in the plasma, and only the free hormone is able to diffuse across cell membranes. SBP have three main functions: they increase the solubility of lipid-based hormones in the blood; they reduce the rate of hormone loss in the urine by preventing the hormones from being filtered in the kidney; and as mentioned above, they provide a source of hormone in the bloodstream that can release free hormone as the equilibrium changes. It follows that an additional way to regulate the availability of hormones that bind to carrier proteins, such as steroids, is to regulate the expression and secretion of the carrier proteins themselves. This is a critical mechanism that regulates the bioavailability of thyroid hormones, for example (see Chapter 20).

مجموعه هورمون SBP و هورمون آزاد در پلاسما در تعادل هستند و تنها هورمون آزاد قادر به انتشار در غشای سلولی است. SBP سه عملکرد اصلی دارد: آنها حلالیت هورمون های مبتنی بر لیپید را در خون افزایش می دهند. آنها با جلوگیری از فیلتر شدن هورمون ها در کلیه، سرعت از دست دادن هورمون در ادرار را کاهش می دهند. و همانطور که در بالا ذکر شد، آنها منبعی از هورمون را در جریان خون فراهم می کنند که می تواند با تغییر تعادل، هورمون آزاد آزاد کند. نتیجه این است که یک راه اضافی برای تنظیم در دسترس بودن هورمون هایی که به پروتئین های حامل مانند استروئیدها متصل می شوند، تنظیم بیان و ترشح خود پروتئین های حامل است. برای مثال، این یک مکانیسم حیاتی است که فراهمی زیستی هورمون های تیروئید را تنظیم می کند (به فصل 20 مراجعه کنید).

In a pathophysiologic setting, some medications can alter levels of binding proteins or displace hormones that are bound to them. In addition, some binding proteins are promiscuous and bind multiple hormones (eg, SHBG). These observations may have clinical implications for endocrine homeostasis, since free hormones are needed to feedback and control their rates of synthesis and secretion (see below).

در یک محیط پاتوفیزیولوژیک، برخی از داروها می توانند سطح پروتئین های اتصال دهنده را تغییر دهند یا هورمون هایی را که به آنها متصل هستند جابجا کنند. بعلاوه، برخی از پروتئین های اتصال دهنده، بی بند و بار هستند و چندین هورمون (مانند SHBG) را متصل می کنند. این مشاهدات ممکن است پیامدهای بالینی برای هموستاز غدد درون ریز داشته باشد، زیرا هورمون های آزاد برای بازخورد و کنترل سرعت سنتز و ترشح آنها مورد نیاز است (به زیر مراجعه کنید).

Finally, the anatomic relationship of sites of release and action of hormones may play a key role in their regulation. For example, a number of hormones are destroyed by passage through the pulmonary circulation or the liver. This may markedly curtail the temporal window within which a given hormone can act.

در نهایت، رابطه آناتومیک مکان‌های آزادسازی و عملکرد هورمون‌ها ممکن است نقش کلیدی در تنظیم آنها داشته باشد. به عنوان مثال، تعدادی از هورمون ها با عبور از گردش خون ریوی یا کبد از بین می روند. این ممکن است به طور قابل توجهی پنجره زمانی را که در آن یک هورمون خاص می تواند عمل کند، محدود کند.

HORMONE ACTION

Hormones exert a wide range of distinctive actions on a huge number of target cells to effect changes in metabolism, release of other hormones and regulatory substances, changes in ion channel activity, and cell growth, among others (Clinical Box 16-1). Ultimately, the concerted action of the hormones of the body ensures the maintenance of homeostasis. Indeed, all hormones affect homeostasis to some degree. However, a subset of the hormones, including thyroid hormone, cortisol, parathyroid hormone, vasopressin, the mineralocorticoids, and insulin, are the key contributors to homeostasis (Table 16-1). Detailed information on the precise biologic effects of these molecules can be found in subsequent chapters.

عمل هورمونی

هورمون‌ها طیف وسیعی از اعمال متمایز را بر روی تعداد زیادی از سلول‌های هدف اعمال می‌کنند تا تغییراتی در متابولیسم، آزادسازی هورمون‌ها و مواد تنظیم‌کننده دیگر، تغییرات در فعالیت کانال یونی و رشد سلولی و غیره ایجاد کنند (باکس بالینی 16-1). در نهایت، عملکرد هماهنگ هورمون های بدن حفظ هموستاز را تضمین می کند. در واقع، همه هورمون ها تا حدی بر هموستاز تأثیر می گذارند. با این حال، زیر مجموعه‌ای از هورمون‌ها، از جمله هورمون تیروئید، کورتیزول، هورمون پاراتیروئید، وازوپرسین، مینرالوکورتیکوئیدها و انسولین، عوامل اصلی هموستاز هستند (جدول 16-1). اطلاعات دقیق در مورد اثرات بیولوژیکی دقیق این مولکول ها را می توان در فصل های بعدی یافت.

CLINICAL BOX 16-1

Breast Cancer

Breast cancer is the most common malignancy of women, with about 1 million new cases diagnosed each year worldwide. The proliferation of more than two-thirds of breast tumors are driven by the ovarian hormone, estrogen, by virtue of the fact that the tumor cells express high levels of posttranslationally modified estrogen receptors (ERs). The clinical significance of these molecular findings has been known for more than 100 years, since the Scottish surgeon, Sir Thomas Beatson, reported delayed disease progression in patients with advanced breast cancer following removal of their ovaries. In modern times, determination of whether a given breast cancer is, or is not, ER-positive is a critical diagnostic test that guides treatment decisions, as well as an important prognosticator. ER-positive tumors are typically of lower grade, and patients with such tumors have improved survival (although the latter is likely due, at least in part, to the availability of excellent treatment options for ER-positive tumors compared with those that are ER- negative-see below).

جعبه بالینی 16-1

سرطان پستان

سرطان سینه شایع ترین بدخیمی زنان است که سالانه حدود 1 میلیون مورد جدید در سراسر جهان تشخیص داده می شود. تکثیر بیش از دو سوم تومورهای سینه توسط هورمون تخمدان، استروژن، به دلیل این واقعیت که سلول های تومور سطوح بالایی از گیرنده های استروژن اصلاح شده پس از ترجمه (ERs) را بیان می کنند، انجام می شود. اهمیت بالینی این یافته های مولکولی بیش از 100 سال است که شناخته شده است، زیرا جراح اسکاتلندی، سر توماس بیتسون، پیشرفت تاخیری بیماری را در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته به دنبال برداشتن تخمدان های آنها گزارش کرد. در دوران مدرن، تعیین اینکه آیا سرطان پستان داده شده مثبت است یا خیر، یک آزمایش تشخیصی حیاتی است که تصمیمات درمانی را هدایت می کند و همچنین یک پیش آگهی مهم است. تومورهای ER مثبت معمولاً درجه پایین تری دارند و بیماران مبتلا به چنین تومورهایی بقای خود را بهبود می بخشند (اگرچه مورد دوم احتمالاً حداقل تا حدی به دلیل در دسترس بودن گزینه های درمانی عالی برای تومورهای ER مثبت در مقایسه با مواردی است که ER-منفی هستند در زیر مشاهده کنید).

THERAPEUTIC HIGHLIGHTS

Estrogen-responsive breast tumors are dependent on the presence of the hormone for growth. In modern times, cells can be deprived of the effects of estrogen pharmacologically, rather than resorting to oophorectomy. Tamoxifen and related agents specifically inhibit the receptor and may also hasten its degradation. In postmenopausal women, where estrogen is derived from the metabolism of testosterone in extragonadal tissues rather than from the ovaries, aromatase inhibitors inhibit the conversion of androgens to estrogen, and thereby deprive tumor cells of their critical signal for continued proliferation.

نکات برجسته درمانی

تومورهای پستان پاسخگو به استروژن وابسته به حضور هورمون رشد هستند. در دوران مدرن، سلول ها می توانند از نظر دارویی از اثرات استروژن محروم شوند، نه اینکه به اوفورکتومی متوسل شوند. تاموکسیفن و عوامل مرتبط به طور خاص گیرنده را مهار می کنند و همچنین ممکن است تخریب آن را تسریع کنند. در زنان یائسه، که استروژن از متابولیسم تستوسترون در بافت‌های خارج گناد به جای تخمدان‌ها مشتق می‌شود، مهارکننده‌های آروماتاز ​​تبدیل آندروژن‌ها به استروژن را مهار می‌کنند و در نتیجه سلول‌های تومور را از سیگنال حیاتی خود برای تکثیر ادامه می‌دهند.

TABLE 16-1 Major hormonal contributors to homeostasis.

جدول 16-1 عوامل اصلی هورمونی در هموستاز.

Hydrophobic hormones, on the other hand, predominantly exert their actions via nuclear receptors. There are two classes of nuclear receptors that are important in endocrine physiology. The first class provides direct stimulation of transcription via induction of the binding of a transcriptional co-activator when the hormonal ligand is bound. In the second class, hormone binding triggers simultaneous dislodging of a transcriptional co-repressor and recruitment of a co-activator. The latter class of receptor allows for a wider dynamic range of regulation of the genes targeted by the hormone in question.

از طرف دیگر، هورمون های آبگریز عمدتاً از طریق گیرنده های هسته ای اعمال خود را انجام می دهند. دو دسته از گیرنده های هسته ای وجود دارد که در فیزیولوژی غدد درون ریز مهم هستند. دسته اول تحریک مستقیم رونویسی را از طریق القای اتصال یک فعال کننده همزمان رونویسی هنگامی که لیگاند هورمونی متصل می شود، فراهم می کند. در دسته دوم، اتصال هورمونی باعث از بین رفتن همزمان یک سرکوبگر رونویسی و استخدام یک فعال کننده مشترک می شود. دسته دوم گیرنده اجازه می دهد تا محدوده دینامیکی گسترده تری از تنظیم ژن های هدف قرار گرفته توسط هورمون مورد نظر را فراهم کند.

In recent years, it has become apparent that a number of receptors for steroid and other hydrophobic hormones are extranuclear, and some may even be present on the cell surface. The characterization of such receptors at a molecular level, their associated signaling pathways, and indeed proof of their existence has been complicated by the ability of hydrophobic hormones to diffuse relatively freely into all cellular compartments. These extranuclear receptors, some of which may be structurally related or even identical to the more classic nuclear receptors, are proposed to mediate rapid responses to steroids and other hormones that do not require alterations in gene transcription. The physiologic effects at these receptors may therefore be distinct from those classically associated with a given hormone. Evidence is accumulating, for example, that plasma membrane receptors for estrogen can mediate acute arterial vasodilation as well as reducing cardiac hypertrophy in pathophysiologic settings. Functions such as these may account for differences in the prevalence of cardiovascular disease in premenopausal and postmenopausal women. In any event, this active area of biomedical investigation is likely to broaden our horizons of the full spectrum of action of steroid hormones.

در سال‌های اخیر، آشکار شده است که تعدادی از گیرنده‌های استروئیدی و سایر هورمون‌های آبگریز خارج از هسته هستند و برخی حتی ممکن است در سطح سلول وجود داشته باشند. خصوصیات چنین گیرنده هایی در سطح مولکولی، مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با آنها و در واقع اثبات وجود آنها به دلیل توانایی هورمون های آبگریز برای انتشار نسبتا آزادانه در تمام بخش های سلولی پیچیده شده است. این گیرنده‌های خارج هسته‌ای، که برخی از آن‌ها ممکن است از نظر ساختاری مرتبط یا حتی مشابه گیرنده‌های هسته‌ای کلاسیک‌تر باشند، برای واسطه‌سازی پاسخ‌های سریع به استروئیدها و سایر هورمون‌هایی که نیازی به تغییر در رونویسی ژن ندارند، پیشنهاد شده‌اند. بنابراین، اثرات فیزیولوژیکی در این گیرنده‌ها ممکن است متمایز از آنهایی باشد که به طور کلاسیک با یک هورمون مشخص مرتبط هستند. برای مثال، شواهدی در حال انباشته شدن است که گیرنده های غشای پلاسمایی استروژن می توانند واسطه اتساع عروق شریانی حاد و همچنین کاهش هیپرتروفی قلب در تنظیمات پاتوفیزیولوژیک باشند. عملکردهایی مانند اینها ممکن است تفاوت در شیوع بیماری قلبی عروقی در زنان یائسه و یائسه را نشان دهد. در هر صورت، این حوزه فعال تحقیقات زیست‌پزشکی احتمالاً افق ما را از طیف کامل عملکرد هورمون‌های استروئیدی گسترش می‌دهد.

PRINCIPLES OF FEEDBACK CONTROL

A principle that is critical for endocrine physiology is that of feedback regulation. This holds that the responsiveness of target cells to hormonal action subsequently “feeds back” to control the inciting endocrine organ. Feedback can regulate the further release of the hormone in either a negative feedback or (more rarely) a positive feedback loop. Positive feedback relates to the enhancement or continued stimulation of the original release mechanism/stimulus. Such mechanisms are really only seen in settings that need to gather momentum to an eventual outcome, such as parturition. Negative feedback is a far more common control mechanism and involves the inhibition or dampening of the initial hormone release mechanism/stimulus. A general scheme for feedback inhibition of endocrine axes is depicted in Figure 16-3.

اصول کنترل بازخورد

یک اصل که برای فیزیولوژی غدد درون ریز حیاتی است، تنظیم بازخورد است. این نشان می دهد که پاسخ سلول های هدف به عملکرد هورمونی متعاقباً برای کنترل اندام غدد درون ریز تحریک کننده “بازخورد” می کند. بازخورد می تواند ترشح بیشتر هورمون را در یک بازخورد منفی یا (به ندرت) یک حلقه بازخورد مثبت تنظیم کند. بازخورد مثبت مربوط به تقویت یا ادامه تحریک مکانیسم/محرک آزادسازی اصلی است. چنین مکانیسم‌هایی واقعاً فقط در محیط‌هایی دیده می‌شوند که برای رسیدن به یک نتیجه نهایی، مانند زایمان، باید حرکت کنند. بازخورد منفی مکانیسم کنترلی بسیار رایج‌تری است و شامل مهار یا تضعیف مکانیسم/محرک اولیه ترشح هورمون است. یک طرح کلی برای مهار بازخورد محورهای غدد درون ریز در شکل 16-3 نشان داده شده است.

FIGURE 16-3 Summary of feedback loops regulating endocrine axes. CNS, central nervous system. (Reproduced with permission from Jameson JL (ed): Harrison’s Endocrinology, 2nd ed. New York, NY: McGraw Hill; 2010.)

شکل 16-3 خلاصه حلقه های بازخورد تنظیم کننده محورهای غدد درون ریز. CNS، سیستم عصبی مرکزی. (تکثیر شده با اجازه جیمسون JL (ویرایش): Harrison’s Endocrinology, 2nd ed. New York, NY: McGraw Hill; 2010.)

In general, the endocrine system uses a network of feedback responses to maintain a steady state. Steady state can be explained using blood osmolality as an example (Figure 16-4). Blood osmolality in humans must be maintained within a physiologic range of 275–299 mOsm, and to maintain homeostasis this variable should not exceed that range. To ensure that osmolality does not change in the context of an open system, processes are in place that will add or remove water from the system to ensure a constant osmolality. The osmolality of blood will increase with dehydration and decrease with overhydration. If blood osmolality increases outside the ideal range (by 10 mOsm or more), osmoreceptors are activated. These signal release of the peptide hormone, vasopressin, into the circulation (from the pituitary). Vasopressin acts on the renal collecting duct, and increases the permeability of the apical (lumenal) plasma membrane to water via the insertion of a protein called an aquaporin. Water is then moved from the urine into the circulation via transcellular transport. The reabsorption of water from the urine to the blood resets the osmolality of the blood to within the physiologic range. The decrease in blood osmolality then exerts a negative feedback on the cells of the hypothalamus and the pituitary and vasopressin release is inhibited, meaning that water reabsorption from the urine is reduced. Further details of this collaboration between the kidneys, hypothalamus, and pituitary are found in Chapter 38.

به طور کلی، سیستم غدد درون ریز از شبکه ای از پاسخ های بازخورد برای حفظ حالت ثابت استفاده می کند. حالت پایدار را می توان با استفاده از اسمولالیته خون به عنوان مثال توضیح داد (شکل 16-4). اسمولالیته خون در انسان باید در محدوده فیزیولوژیکی 275-299 mOsm حفظ شود و برای حفظ هموستاز این متغیر نباید از این محدوده تجاوز کند. برای اطمینان از اینکه اسمولالیته در یک سیستم باز تغییر نمی کند، فرآیندهایی وجود دارد که آب را از سیستم اضافه یا حذف می کند تا از اسمولالیته ثابت اطمینان حاصل شود. اسمولالیته خون با کم آبی افزایش می یابد و با هیدراتاسیون بیش از حد کاهش می یابد. اگر اسمولالیته خون خارج از محدوده ایده آل (به میزان 10 mOsm یا بیشتر) افزایش یابد، گیرنده های اسمزی فعال می شوند. این سیگنال‌های ترشح هورمون پپتیدی، وازوپرسین، به گردش خون (از هیپوفیز) است. وازوپرسین روی مجرای جمع کننده کلیوی عمل می کند و از طریق وارد کردن پروتئینی به نام آکواپورین، نفوذپذیری غشای پلاسمایی آپیکال (لومنال) به آب را افزایش می دهد. سپس آب از طریق انتقال بین سلولی از ادرار به گردش خون منتقل می شود. بازجذب آب از ادرار به خون، اسمولالیته خون را به محدوده فیزیولوژیکی باز می‌گرداند. سپس کاهش اسمولالیته خون بازخورد منفی بر روی سلول های هیپوتالاموس ایجاد می کند و ترشح هیپوفیز و وازوپرسین مهار می شود، به این معنی که بازجذب آب از ادرار کاهش می یابد. جزئیات بیشتر این همکاری بین کلیه ها، هیپوتالاموس و هیپوفیز در فصل 38 آمده است.

FIGURE 16-4 Feedback loop that ensures homeostasis of blood osmolality. An increase in blood osmolality triggers the thirst mechanism as well as renal conservation of water via the release of vasopressin from the hypothalamus. Both outcomes decrease blood osmolality back toward the normal range, which feeds back to terminate hypothalamic signaling.

شکل 16-4 حلقه بازخوردی که هموستاز اسمولالیته خون را تضمین می کند. افزایش اسمولالیته خون باعث ایجاد مکانیسم تشنگی و همچنین حفظ کلیوی آب از طریق آزادسازی وازوپرسین از هیپوتالاموس می شود. هر دو پیامد اسمولالیته خون را به سمت محدوده طبیعی کاهش می‌دهند، که برای پایان دادن به سیگنال‌های هیپوتالاموس باز می‌گردد.

Negative feedback control systems such as those described are the most common feedback/homeostatic systems in the body. Other examples include temperature regulation (see Chapter 17) and the regulation of blood glucose concentrations (see Chapter 24). Feedback control loops also provide for diagnostic strategies in evaluating patients with suspected endocrine disorders. For example, in a patient being evaluated for hypothyroidism, normal levels of TSH (see Chapter 20) tend to rule out a primary defect at the level of the thyroid gland itself, and rather suggest that a defect at the level of the anterior pituitary should be sought. Conversely, if TSH is elevated, it suggests that the normal ability of circulating thyroid hormone to suppress TSH synthesis has been lost, likely due to a reduction in the ability of the thyroid gland to synthesize the hormone (Clinical Box 16-2).

سیستم‌های کنترل بازخورد منفی مانند مواردی که شرح داده شد، رایج‌ترین سیستم‌های بازخورد/هموستاتیک در بدن هستند. نمونه های دیگر عبارتند از تنظیم دما (به فصل 17 مراجعه کنید) و تنظیم غلظت گلوکز خون (به فصل 24 مراجعه کنید). حلقه‌های کنترل بازخورد همچنین استراتژی‌های تشخیصی را در ارزیابی بیماران مشکوک به اختلالات غدد درون ریز ارائه می‌کنند. به عنوان مثال، در یک بیمار که از نظر کم کاری تیروئید ارزیابی می شود، سطوح طبیعی TSH (به فصل 20 مراجعه کنید) تمایل به رد نقص اولیه در سطح خود غده تیروئید دارد و به جای آن پیشنهاد می کند که نقص در سطح هیپوفیز قدامی باید جستجو شود. برعکس، اگر TSH بالا باشد، نشان می دهد که توانایی طبیعی هورمون تیروئید در گردش برای سرکوب سنتز TSH از بین رفته است، احتمالاً به دلیل کاهش توانایی غده تیروئید برای سنتز هورمون (باکس بالینی 16-2).

CLINICAL BOX 16-2

Approach to the Patient with Suspected Endocrine Disease

Unlike many of the disorders of individual organ systems considered elsewhere in this volume, the symptoms of endocrine disease may be protean because of the number of body systems that are impacted by hormonal action. Further, many endocrine glands are relatively inaccessible to direct physical examination. Endocrine disorders must therefore be diagnosed on the basis of the symptoms they produce in concert with appropriate biochemical testing. Radioimmunoassays for specific hormones remain the mainstay of diagnostic endocrinolology and can be used to establish steady state concentrations as well as dynamic changes of the hormone in question (the latter requiring repeated blood sampling over time). In addition, the principles of feedback regulation of hormone synthesis and release may allow the clinician to pinpoint the likely locus of any defect by comparing the levels of hormones in the same axis. For example, if testosterone levels are low but those of luteinizing hormone (LH) are high, this suggests that the testes are unable to respond to LH. Conversely, if both testosterone and LH are low, the problem is more likely to be at the level of the pituitary. Synthetic hormones can also be administered exogenously to test whether increased basal levels of a given hormone can be suppressed, or abnormally low levels can be stimulated by a relevant upstream agent. An example of applying this type of reasoning to the evaluation of suspected hypothyroidism is provided in Figure 16-5.

جعبه بالینی 16-2

رویکرد به بیمار مشکوک به بیماری غدد درون ریز

برخلاف بسیاری از اختلالات سیستم‌های اندام فردی که در جای دیگر این جلد در نظر گرفته شده است، علائم بیماری غدد درون ریز ممکن است به دلیل تعداد سیستم‌های بدن که تحت تأثیر عملکرد هورمونی قرار می‌گیرند، پروتئینی باشند. علاوه بر این، بسیاری از غدد درون ریز برای معاینه فیزیکی مستقیم نسبتاً غیرقابل دسترس هستند. بنابراین، اختلالات غدد درون ریز باید بر اساس علائمی که در هماهنگی با آزمایشات بیوشیمیایی مناسب ایجاد می کنند، تشخیص داده شوند. رادیوایمنواسی برای هورمون‌های خاص، پایه اصلی غدد درون ریز تشخیصی باقی می‌ماند و می‌تواند برای ایجاد غلظت‌های حالت پایدار و همچنین تغییرات دینامیکی هورمون مورد نظر (که دومی نیاز به نمونه‌گیری مکرر خون در طول زمان دارد) استفاده شود. علاوه بر این، اصول تنظیم بازخورد سنتز و آزادسازی هورمون ممکن است به پزشک اجازه دهد تا با مقایسه سطح هورمون ها در همان محور، محل احتمالی هر نقص را مشخص کند. به عنوان مثال، اگر سطح تستوسترون پایین باشد اما سطح هورمون لوتئینیزه کننده (LH) بالا باشد، این نشان می دهد که بیضه ها قادر به پاسخگویی به LH نیستند. برعکس، اگر هر دو تستوسترون و LH پایین باشند، احتمال اینکه مشکل در سطح هیپوفیز باشد بیشتر است. هورمون های مصنوعی همچنین می توانند به صورت برون زا تجویز شوند تا آزمایش کنند که آیا افزایش سطح پایه یک هورمون را می توان سرکوب کرد یا سطوح پایین غیرطبیعی را می توان توسط یک عامل بالادست مربوطه تحریک کرد. نمونه ای از کاربرد این نوع استدلال در ارزیابی مشکوک به کم کاری تیروئید در شکل 16-5 ارائه شده است.

THERAPEUTIC HIGHLIGHTS

The appropriate treatment of endocrine disorders depends on their underlying basis. For example, if a particular hormone or its releasing factor is deficient, hormone replacement therapy is often indicated to ameliorate symptoms as well as long-term negative outcomes (Figure 16-5).

نکات برجسته درمانی

درمان مناسب اختلالات غدد درون ریز به مبنای اصلی آنها بستگی دارد. به عنوان مثال، اگر یک هورمون خاص یا عامل آزاد کننده آن کمبود داشته باشد، درمان جایگزینی هورمون اغلب برای بهبود علائم و همچنین پیامدهای منفی طولانی مدت نشان داده می شود (شکل 16-5).

FIGURE 16-5 Summary of a strategy for the laboratory evaluation of hypothyroidism. TSH, thyroid-stimulating hormone; T4, thyroid hormone;TPOAb+, positive for autoantibodies to thyroid peroxidase; TPOAb ̄, antiperoxidase antibodies not present. (Reproduced with permission from Jameson JL [editor]: Harrison’s Endocrinology, 2nd ed. New York, NY: McGraw Hill; 2010.)

شکل 16-5 خلاصه یک استراتژی برای ارزیابی آزمایشگاهی کم کاری تیروئید. TSH، هورمون محرک تیروئید؛ T4، هورمون تیروئید، +TPOAb، مثبت برای اتوآنتی بادی به پراکسیداز تیروئید. ̄TPOAb، آنتی بادی آنتی پراکسیداز وجود ندارد. (تکثیر شده با اجازه جیمسون JL [ویرایشگر]: Harrison’s Endocrinology, 2nd ed. New York, NY: McGraw Hill; 2010.)

TYPES OF ENDOCRINE DISORDERS

It is pertinent also to discuss briefly the types of disease states where endocrine physiology can become deranged. Additional details of these disease states can be found in ensuing chapters.

انواع اختلالات غدد درون ریز

همچنین لازم است به طور مختصر در مورد انواع حالت های بیماری که در آن فیزیولوژی غدد درون ریز ممکن است دچار اختلال شود صحبت کنیم. جزئیات بیشتر این حالات بیماری را می توان در فصل های بعدی یافت.

HORMONE DEFICIENCY

Deficiencies of particular hormones are most commonly seen in the setting where there is destruction of the glandular structure responsible for their production, often as a result of inappropriate autoimmune attack. For example, in type 1 diabetes mellitus, pancreatic ẞ cells are destroyed leading to an inability to synthesize insulin, often from a very young age. Similarly, hormonal deficiencies arise when there are inherited mutations in the factors responsible for their release or in the receptors for these releasing factors. Defects in the enzymatic machinery needed for hormone production, or a lack of appropriate precursors (eg, iodine deficiency leads to hypothyroidism), will also reduce the amount of the relevant hormone available for bodily requirements.

کمبود هورمون

کمبود هورمون‌های خاص معمولاً در شرایطی مشاهده می‌شود که در آن ساختار غده‌ای که مسئول تولید آن‌ها است، تخریب می‌شود، اغلب در نتیجه حمله خودایمنی نامناسب. به عنوان مثال، در دیابت نوع 1، سلول های لوزالمعده تخریب می شوند که منجر به ناتوانی در سنتز انسولین می شود، اغلب از سنین بسیار پایین. به طور مشابه، کمبودهای هورمونی زمانی به وجود می آیند که جهش های ارثی در عوامل مسئول انتشار آنها یا گیرنده های این عوامل آزاد کننده وجود داشته باشد. نقص در دستگاه آنزیمی مورد نیاز برای تولید هورمون، یا فقدان پیش سازهای مناسب (به عنوان مثال، کمبود ید منجر به کم کاری تیروئید می شود)، همچنین مقدار هورمون مربوطه را برای نیازهای بدن کاهش می دهد.

HORMONE RESISTANCE

Many of the consequences of hormone deficiency can be reproduced in disease states where adequate levels of a given hormone are synthesized and released, but the target tissues become resistant to the hormone’s effects. Indeed, there is often overproduction of the implicated hormone in these conditions because the feedback loops that normally serve to shut off hormone synthesis and/or secretion are similarly desensitized. Mutations in hormone receptors (especially nuclear receptors) may result in heritable syndromes of hormone resistance. These syndromes, while relatively rare, usually exhibit severe outcomes, and have provided insights into the basic cell biology of hormone signaling. Functional hormone resistance that develops over time is also seen. Resistance arises from a relative failure of receptor signaling to couple efficiently to downstream intracellular effector pathways that normally mediate the effects of the hormone. The most common example of this is seen in type 2 diabetes mellitus. Target tissues for insulin gradually become more and more resistant to its actions, secondary to reduced activation of phosphatidylinositol 3-kinase and other intracellular signaling pathways. A key factor precipitating this outcome is obesity. In addition, because of excessive insulin secretion, pancreatic ẞ cells become “exhausted” and may eventually fail, necessitating treatment with exogenous insulin. An important therapeutic goal, therefore, is to minimize progression to ẞ cell exhaustion before irreversible insulin resistance sets in, with diet, exercise, and treatment with so-called insulin sensitizers (such as metformin and rosiglitazone).

مقاومت هورمونی

بسیاری از پیامدهای کمبود هورمون را می توان در حالت های بیماری که در آن سطوح کافی از یک هورمون سنتز و آزاد می شود، بازتولید می شود، اما بافت های هدف در برابر اثرات هورمون مقاوم می شوند. در واقع، اغلب در این شرایط هورمون دخیل بیش از حد تولید می‌شود، زیرا حلقه‌های بازخوردی که به طور معمول سنتز و/یا ترشح هورمون را متوقف می‌کنند، به طور مشابه حساسیت زدایی می‌کنند. جهش در گیرنده های هورمونی (به ویژه گیرنده های هسته ای) ممکن است منجر به سندرم های ارثی مقاومت هورمونی شود. این سندرم ها، در حالی که نسبتاً نادر هستند، معمولاً پیامدهای شدیدی را نشان می دهند و بینش هایی را در مورد زیست شناسی سلولی اولیه سیگنال دهی هورمونی ارائه کرده اند. مقاومت عملکردی هورمونی که در طول زمان ایجاد می شود نیز دیده می شود. مقاومت از نارسایی نسبی سیگنال دهی گیرنده در جفت شدن موثر به مسیرهای مؤثر درون سلولی پایین دست که معمولاً تأثیرات هورمون را واسطه می کنند، ناشی می شود. شایع ترین نمونه آن در دیابت نوع 2 دیده می شود. بافت‌های هدف برای انسولین به تدریج نسبت به اعمال آن مقاوم‌تر می‌شوند که ثانویه به کاهش فعال‌سازی فسفاتیدیل‌نوزیتول 3-کیناز و سایر مسیرهای سیگنال‌دهی داخل سلولی منجر می‌شود. یک عامل کلیدی که این نتیجه را تسریع می کند، چاقی است. علاوه بر این، به دلیل ترشح بیش از حد انسولین، سلول‌های لوزالمعده خسته می‌شوند و ممکن است در نهایت از کار بیفتند و نیاز به درمان با انسولین خارجی داشته باشند. بنابراین، یک هدف درمانی مهم، به حداقل رساندن پیشرفت به سمت فرسودگی سلولی قبل از ایجاد مقاومت غیرقابل برگشت به انسولین، با رژیم غذایی، ورزش، و درمان با به اصطلاح حساس کننده های انسولین (مانند متفورمین و روزیگلیتازون) است.

HORMONE EXCESS

The converse of disorders of hormone deficiency or resistance is seen in diseases associated with hormone excess or overstimulation of hormone receptors (or both). A wide variety of endocrine tumors may produce hormones in an excessive and uncontrolled manner. Note that the secretion of hormones from tumor cells may not be subject to the same types of feedback regulation that are seen for the normal source of that hormone. In the setting of an endocrine tumor, exaggerated effects of the hormone are seen. For example, acromegaly, or gigantism, occurs in patients afflicted with an adenoma derived from pituitary somatotropes that secretes excessive quantities of growth hormone (see Chapter 18). In addition, other endocrine tumors may secrete hormones other than those characteristic of the cell type or tissue from which they are originally derived. When hormone production is increased in all of these cases, there usually will also be downregulation of upstream releasing factors due to the triggering of negative feedback loops.

هورمون اضافی

معکوس اختلالات کمبود یا مقاومت هورمونی در بیماری های مرتبط با افزایش هورمون یا تحریک بیش از حد گیرنده های هورمونی (یا هر دو) دیده می شود. طیف گسترده ای از تومورهای غدد درون ریز ممکن است هورمون ها را به صورت بیش از حد و کنترل نشده تولید کنند. توجه داشته باشید که ترشح هورمون‌ها از سلول‌های تومور ممکن است مشمول همان نوع تنظیم بازخوردی نباشد که برای منبع طبیعی آن هورمون مشاهده می‌شود. در شرایط تومور غدد درون ریز، اثرات اغراق آمیز هورمون دیده می شود. برای مثال، آکرومگالی یا غول‌پیکری، در بیماران مبتلا به آدنوم ناشی از سوماتوتروپ هیپوفیز که مقادیر بیش از حد هورمون رشد ترشح می‌کند، رخ می‌دهد (به فصل 18 مراجعه کنید). علاوه بر این، سایر تومورهای غدد درون ریز ممکن است هورمون هایی غیر از آنهایی که مشخصه نوع سلول یا بافتی است که در اصل از آن مشتق شده اند ترشح کنند. وقتی تولید هورمون در همه این موارد افزایش می‌یابد، معمولاً به دلیل ایجاد حلقه‌های بازخورد منفی، عوامل آزادکننده بالادست نیز کاهش می‌یابد.

Disorders of hormone excess can also be mimicked by antibodies that bind to, and activate, the receptor for the hormone. A classic example of such a condition is Graves disease, where susceptible individuals generate thyroid-stimulating immunoglobulins (TSIS) that bind to the receptor for TSH. This causes a conformational change that elicits receptor activation, and thus secretion of thyroid hormone in the absence of a physiologic trigger for this event. Diseases associated with hormone excess can also occur in a heritable manner secondary to activating mutations of hormone releasing factor receptors or their downstream targets. As seen for endocrine tumors, these pathophysiologic triggers of excessive hormone release are of course not subject to dampening by negative feedback loops.

اختلالات بیش از حد هورمون نیز می تواند توسط آنتی بادی هایی تقلید شود که به گیرنده هورمون متصل شده و آن را فعال می کنند. یک مثال کلاسیک از چنین شرایطی بیماری گریوز است که در آن افراد مستعد، ایمونوگلوبولین های محرک تیروئید (TSIS) تولید می کنند که به گیرنده TSH متصل می شوند. این باعث ایجاد یک تغییر ساختاری می شود که باعث فعال شدن گیرنده و در نتیجه ترشح هورمون تیروئید در غیاب یک محرک فیزیولوژیکی برای این رویداد می شود. بیماری های مرتبط با هورمون بیش از حد نیز می توانند به صورت ارثی و ثانویه به جهش های فعال گیرنده های عامل آزاد کننده هورمون یا اهداف پایین دست آنها رخ دهند. همانطور که در مورد تومورهای غدد درون ریز دیده می شود، این محرک های پاتوفیزیولوژیک ترشح بیش از حد هورمون البته در معرض تضعیف حلقه های بازخورد منفی نیستند.

CHAPTER SUMMARY

خلاصه فصل

• The endocrine system consists of a distributed set of glands and the chemical messengers that they produce, referred to as hormones. Hormones play a critical role in ensuring homeostasis (ie, the relative stability of body systems).

• سیستم غدد درون ریز شامل مجموعه ای پراکنده از غدد و پیام رسان های شیمیایی است که آنها تولید می کنند که به آنها هورمون گفته می شود. هورمون ها نقش مهمی در تضمین هموستاز (یعنی ثبات نسبی سیستم های بدن) دارند.

• Hormones can be grouped into peptide/protein, amine, and steroid categories. Water-soluble hormones (peptides and catecholamines) bind to cell surface receptors; hydrophobic hormones diffuse into the cell and activate nuclear receptors to regulate gene transcription.

• هورمون ها را می توان به دسته های پپتید/پروتئین، آمین و استروئید دسته بندی کرد. هورمون های محلول در آب (پپتیدها و کاتکول آمین ها) به گیرنده های سطح سلولی متصل می شوند. هورمون های آبگریز در سلول منتشر می شوند و گیرنده های هسته ای را برای تنظیم رونویسی ژن فعال می کنند.

• Hormone availability is dictated by the rate of synthesis, the presence of releasing factors, and rates of degradation or uptake. Free hydrophobic hormones are also in equilibrium with a form bound to plasma protein carriers, the latter representing a hormone reservoir as well as an additional mechanism to regulate hormone availability.

• در دسترس بودن هورمون توسط سرعت سنتز، وجود عوامل آزاد کننده، و نرخ های تخریب یا جذب تعیین می شود. هورمون‌های آبگریز آزاد نیز با شکلی که به حامل‌های پروتئین پلاسما متصل شده‌اند، در تعادل هستند، که دومی نشان‌دهنده یک مخزن هورمون و همچنین مکانیسم اضافی برای تنظیم در دسترس بودن هورمون است.

• The synthesis and release of many hormones is subject to regulation by negative feedback loops.

• سنتز و آزادسازی بسیاری از هورمون ها توسط حلقه های بازخورد منفی تنظیم می شود.

• Disease states can arise in the setting of both hormone deficiency and excess. Hormone deficiencies may be mimicked by inherited defects in their receptors or downstream signaling pathways; hormone excess may be mimicked by autoantibodies that bind to and activate hormone receptors, or by activating mutations of these receptors.

• حالت های بیماری می تواند در شرایط کمبود و بیش از حد هورمون ایجاد شود. کمبود هورمون ممکن است با نقص ارثی در گیرنده های آنها یا مسیرهای سیگنال دهی پایین دست تقلید شود. هورمون اضافی ممکن است توسط اتوآنتی بادی هایی که به گیرنده های هورمونی متصل می شوند و آنها را فعال می کنند، یا با فعال کردن جهش این گیرنده ها تقلید شود.