علـوم اعصاب شناختی؛ عمل؛ عقده های قاعده ای و یادگیری؛ اختلالات گانگلیون قاعده ای

۸.۷ Movement Initiation and the Basal Ganglia

۸.۷ شروع حرکت و عقده‌های قاعده‌ای

With multiple action plans duking it out in the cortex, how do we decide which movement to execute? We can’t use our right arm to simultaneously type on the computer keyboard and reach for a cup of coffee. Parallel processing works fine for planning, but at some point, the system must commit to a particular action.

با طرح‌های عملی متعددی که آن را در قشر مغز قرار می‌دهند، چگونه تصمیم می‌گیریم کدام حرکت را اجرا کنیم؟ ما نمی‌توانیم از بازوی راست خود برای تایپ همزمان روی صفحه کلید کامپیوتر و گرفتن یک فنجان قهوه استفاده کنیم. پردازش موازی برای برنامه ریزی خوب عمل می‌کند، اما در برخی موارد، سیستم باید به یک اقدام خاص متعهد شود.

The basal ganglia play a critical role in movement initiation. To understand this, it is important to examine the neuroanatomical wiring of this subcortical structure, diagrammed in Figure 8.32. The afferent fibers to the basal ganglia terminate in the striatum, composed in primates of two nuclei: the caudate and putamen. The basal ganglia have two output nuclei: the internal segment of the globus pallidus (GP) and the pars reticularis of the substantia nigra (SN). Although they receive the same inputs, their outputs are different. SN, axons project to and terminate primarily in the superior colliculus and provide a crucial signal for the initiation of eye movements. GP axons, on the other hand, terminate in thalamic nuclei, which in turn project to the cerebral cortex, including major projections to the motor cortex, supplementary motor area, and prefrontal cortex.

عقده‌های قاعده ای نقش مهمی‌در شروع حرکت دارند. برای درک این موضوع، بررسی سیم کشی عصبی آناتومیکی این ساختار زیر قشری، که در شکل ۸.۳۲ نشان داده شده است، مهم است. الیاف آوران به گانگلیون‌های قاعده ای به جسم مخطط ختم می‌شود که در پستانداران از دو هسته تشکیل شده است: دمی و پوتامن. عقده‌های قاعده ای دو هسته خروجی دارند: بخش داخلی گلوبوس پالیدوس (GP) و پارس رتیکولاریس ماده سیاه (SN). اگرچه ورودی‌های یکسانی دریافت می‌کنند، اما خروجی‌های آنها متفاوت است. SN، آکسون‌ها عمدتاً به کولیکولوس فوقانی می‌رسند و به آن ختم می‌شوند و یک سیگنال مهم برای شروع حرکات چشم ارائه می‌دهند. از سوی دیگر، آکسون‌های GP به هسته‌های تالاموس ختم می‌شوند، که به نوبه خود به قشر مغز، از جمله پروجکشن‌های اصلی به قشر حرکتی، ناحیه حرکتی تکمیلی و قشر پره‌فرونتال می‌رسند.

Processing within the basal ganglia takes place along two pathways that originate with GABAergic projection neurons from the striatum (DeLong, 1990). The direct pathway involves fast, direct, inhibitory connections from the striatum to the GP, and SN,. The in- direct pathway takes a slower, roundabout route to the GP; and SN. Striatal axons inhibit the external segment of the globus pallidus (GP), which in turn inhibits the sub- thalamic nucleus and GP. The output from the basal ganglia via the GP; and SN, is also inhibitory. Indeed, these nuclei have high baseline firing rates, producing strong tonic inhibition of the motor system via their inhibitory projection to the thalamus and superior colliculi.

پردازش در گانگلیون‌های قاعده‌ای در امتداد دو مسیری انجام می‌شود که از نورون‌های برآمدگی GABAergic از جسم مخطط سرچشمه می‌گیرند (DeLong, 1990). مسیر مستقیم شامل اتصالات سریع، مستقیم و بازدارنده از جسم مخطط به GP و SN است. مسیر غیرمستقیم مسیر آهسته تر و دوربرگردان به GP را طی می‌کند. و SN. آکسون‌های مخطط بخش خارجی گلوبوس پالیدوس (GP) را مهار می‌کنند، که به نوبه خود هسته ساب‌تالاموس و GP را مهار می‌کند. خروجی از عقده‌های قاعده‌ای از طریق GP. و SN نیز بازدارنده است. در واقع، این هسته‌ها نرخ شلیک پایه بالایی دارند و از طریق پروجکشن بازدارنده خود به تالاموس و کولیکولوس‌های فوقانی، مهار تونیک قوی سیستم حرکتی را ایجاد می‌کنند.

The final internal pathway of note is the projection from the pars compacta of the substantia nigra (SN) to the striatum, known as the dopamine pathway. Interestingly, this pathway has opposite effects on the direct and in direct pathways, even though the transmitter, dopamine, is the same in both pathways. The substantia nigra excites the direct pathway by acting on one type of dopamine receptor (D,) and inhibits the indirect pathway by acting on a different type of dopamine receptor (D2).

آخرین مسیر داخلی مورد توجه، پروجکشن از pars compacta ماده سیاه (SN) به جسم مخطط است که به عنوان مسیر دوپامین شناخته می‌شود. جالب اینجاست که این مسیر اثرات متضادی بر مسیر مستقیم و مستقیم دارد، حتی اگر فرستنده، دوپامین، در هر دو مسیر یکسان است. ماده سیاه با اثر بر روی یک نوع گیرنده دوپامین (D) مسیر مستقیم را تحریک می‌کند و با اثر بر روی نوع دیگری از گیرنده دوپامین (D2) مسیر غیر مستقیم را مهار می‌کند.

The Basal Ganglia as a Gatekeeper Tracing what happens when cortical fibers activate the striatum can help us understand basal ganglia function.

گانگلیون قاعده ای به عنوان دروازه بان ردیابی اتفاقی که وقتی فیبرهای قشر مخطط را فعال می‌کنند می‌تواند به ما در درک عملکرد عقده‌های قاعده‌ای کمک کند.

FIGURE 8.32 Wiring of the direct and indirect pathways in the basal ganglia.
Green links indicate excitatory projections, and red links indicate inhibitory projections. Inputs from the cortex project primarily to the striatum. From here, processing flows along two pathways. The direct pathway (center right) goes to the output nuclei: the internal segment of the globus pallidus (GP) and the pars reticularis of the substantia nigra (SN,). SN, axons project to and terminate primarily in the superior colliculus (SC) and provide a crucial signal for the initiation of eye movements. The indirect pathway (center left) includes a circuit through the external segment of the globus pallidus (GP) and the subthalamic nucleus (STN) and then to the output nuclei. The output projections to the thalamus are relayed to the cortex, frequently terminating close to the initial source of input. The dopaminergic projections of the pars compacta of the substantia nigra (SN) modulate striatal activity by facilitating the direct pathway via the D, receptors and inhibiting the indirect pathway via the D2 receptors. The output of the basal ganglia also inhibits other subcortical structures, such as the superior colliculus.

شکل ۸.۳۲ سیم کشی مسیرهای مستقیم و غیر مستقیم در عقده‌های قاعده ای.
پیوندهای سبز نشان دهنده پروجکشن‌های تحریکی و پیوندهای قرمز نشان دهنده پروجکشن‌های بازدارنده هستند. ورودی از پروژه قشر در درجه اول به جسم مخطط. از اینجا، پردازش در دو مسیر جریان دارد. مسیر مستقیم (سمت راست) به هسته‌های خروجی می‌رود: بخش داخلی گلوبوس پالیدوس (GP) و pars reticularis جسم سیاه (SN،). SN، آکسونها عمدتاً به کولیکولوس فوقانی (SC) می‌پردازند و به آن ختم می‌شوند و یک سیگنال مهم برای شروع حرکات چشم ارائه می‌دهند. مسیر غیر مستقیم (سمت چپ) شامل یک مدار از طریق بخش خارجی گلوبوس پالیدوس (GP) و هسته ساب‌تالاموس (STN) و سپس به هسته‌های خروجی است. پروجکشن‌های خروجی به تالاموس به قشر مغز منتقل می‌شود و اغلب نزدیک به منبع اولیه ورودی خاتمه می‌یابد. پیش‌بینی‌های دوپامینرژیک پارس فشرده ماده سیاه (SN) با تسهیل مسیر مستقیم از طریق گیرنده‌های D و مهار مسیر غیر مستقیم از طریق گیرنده‌های D2، فعالیت جسم مخطط را تعدیل می‌کند. خروجی عقده‌های قاعده ای دیگر ساختارهای زیر قشری مانند کولیکولوس فوقانی را نیز مهار می‌کند.

When the direct pathway is activated, it sends inhibitory signals to the target neurons in the output nuclei (GP; and SN) of the basal ganglia, which result in the inhibition of inhibiting signals to the thalamus. The sum effect of this double chain of inhibition is disinhibition of the thalamus, resulting in increased excitation of the cortex. In this way, activation of the direct pathway will promote movement if the disinhibition is along a circuit that terminates in the primary motor cortex.

هنگامی‌که مسیر مستقیم فعال می‌شود، سیگنال‌های بازدارنده ای را به نورون‌های هدف در هسته‌های خروجی (GP؛ و SN) عقده‌های قاعده‌ای می‌فرستد که منجر به مهار سیگنال‌های بازدارنده به تالاموس می‌شود. اثر مجموع این زنجیره مضاعف مهار، مهار نشدن تالاموس است که در نتیجه تحریک قشر مغز افزایش می‌یابد. به این ترتیب، فعال شدن مسیر مستقیم حرکت را تقویت می‌کند، اگر بازداری در امتداد مداری باشد که به قشر حرکتی اولیه ختم می‌شود.

In contrast, striatal activation along the indirect path- way will result in increased inhibition from the GP, and SN,, and as such, reduced excitation of the cortex. This result can come about via striatal inhibition of the GP, reducing an inhibitory input to the output nuclei, or via reduced inhibition of the subthalamic nucleus (STN), which provides a strong excitatory signal to the output nuclei.

در مقابل، فعال شدن جسم مخطط در طول مسیر غیرمستقیم منجر به افزایش بازداری از GP و SN و به همین ترتیب، کاهش تحریک قشر می‌شود. این نتیجه می‌تواند از طریق مهار جسم مخطط GP، کاهش ورودی بازدارنده به هسته‌های خروجی، یا از طریق کاهش مهار هسته ساب‌تالاموس (STN)، که یک سیگنال تحریکی قوی به هسته‌های خروجی ارائه می‌دهد، به دست آید.

Although this picture may seem complicated, with its confusing array of excitatory and inhibitory signals, the net result is that the direct and indirect pathways have opposite effects when activated by input from the cortex. This puzzling arrangement seems to be an important mechanism for helping the motor system both to maintain stability (e.g., posture) and to rapidly change when the situation changes (e.g., move). For example, if processing along the indirect pathway is slower, the basal ganglia can act as a gatekeeper of cortical activity. Less inhibition from the direct pathway results in movement and is followed by more inhibition from the indirect pathway to allow the system to adjust to the new state. The nigrostriatal fibers of the dopamine pathway enhance the direct pathway while reducing the effects of the indirect pathway.

اگرچه این تصویر ممکن است پیچیده به نظر برسد، اما با آرایه گیج کننده سیگنال‌های تحریکی و بازدارنده، نتیجه خالص این است که مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم هنگامی‌که توسط ورودی از قشر فعال می‌شوند، اثرات متضادی دارند. به نظر می‌رسد این آرایش گیج کننده مکانیسم مهمی‌برای کمک به سیستم حرکتی برای حفظ ثبات (مثلاً وضعیت بدن) و تغییر سریع در هنگام تغییر موقعیت (مثلاً حرکت) باشد. به عنوان مثال، اگر پردازش در طول مسیر غیرمستقیم کندتر باشد، عقده‌های قاعده‌ای می‌توانند به عنوان دروازه بان فعالیت قشر مغز عمل کنند. بازداری کمتر از مسیر مستقیم منجر به حرکت می‌شود و به دنبال آن بازداری بیشتر از مسیر غیرمستقیم به سیستم اجازه می‌دهد تا با حالت جدید سازگار شود. الیاف سیاه و سفید مسیر دوپامین مسیر مستقیم را افزایش می‌دهد در حالی که اثرات مسیر غیر مستقیم را کاهش می‌دهد.

Seen in this light, the basal ganglia can be hypothesized to play a critical role in the initiation of actions (Figure 8.33). As we argued in Section 8.4, processing in the cortical motor areas can be viewed as a competitive process in which candidate actions compete for control of the motor apparatus. The basal ganglia are positioned to help resolve the competition. The strong inhibitory baseline activity keeps the motor system in check, allowing cortical representations of possible movements to become activated without triggering movement. As a specific motor plan gains strength, the inhibitory signal is decreased for selected neurons. This movement representation breaches the gate, thus winning the competition.

در این پرتو، عقده‌های قاعده ای را می‌توان فرض کرد که نقش مهمی‌در شروع اعمال دارند (شکل ۸.۳۳). همانطور که در بخش ۸.۴ بحث کردیم، پردازش در نواحی حرکتی قشر مغز می‌تواند به عنوان یک فرآیند رقابتی در نظر گرفته شود که در آن اقدامات نامزد برای کنترل دستگاه حرکتی رقابت می‌کنند. عقده‌های قاعده ای برای کمک به حل و فصل رقابت قرار گرفته اند. فعالیت اصلی بازدارنده قوی، سیستم حرکتی را تحت کنترل نگه می‌دارد، و اجازه می‌دهد نمایش‌های قشری حرکات ممکن بدون تحریک حرکت فعال شوند. با افزایش قدرت یک طرح حرکتی خاص، سیگنال بازدارنده برای نورون‌های انتخاب شده کاهش می‌یابد. این نمایش حرکت دروازه را می‌شکند و در نتیجه برنده رقابت می‌شود.

Interestingly, computational analyses demonstrate that the physiology of the direct pathway in the basal ganglia is ideally designed to function as a winner-take- all system-a method for committing to one action plan from among the various alternatives. Greg Berns and Terry Sejnowski (1996) evaluated the functional consequences of all possible pairwise connections of two synapses, each of which could be either excitatory or inhibitory. By their analysis, a series of two successive inhibitory links is the most efficient way to make a selected pattern stand out from the background. With this circuit, the disinhibited signal stands out from a quiet background. In contrast, with a pair of excitatory connections the selected pattern has to raise its signal above a loud background. Similarly, a combination of inhibitory and excitatory synapses in either order is not efficient in making the selected pattern distinct from the background.

جالب توجه است، تحلیل‌های محاسباتی نشان می‌دهند که فیزیولوژی مسیر مستقیم در عقده‌های قاعده‌ای به‌طور ایده‌آل طراحی شده است تا به عنوان یک سیستم برنده-برنده-یک روش برای تعهد به یک برنامه عمل از میان گزینه‌های مختلف عمل کند. گرگ برنز و تری سجنوفسکی (۱۹۹۶) پیامدهای عملکردی همه اتصالات زوجی احتمالی دو سیناپس را ارزیابی کردند که هر کدام می‌تواند تحریک کننده یا بازدارنده باشد. با تجزیه و تحلیل آنها، یک سری از دو پیوند بازدارنده متوالی کارآمدترین راه برای برجسته کردن یک الگوی انتخاب شده از پس زمینه است. با این مدار، سیگنال مهار نشده از یک پس زمینه آرام متمایز می‌شود. در مقابل، با یک جفت اتصال تحریکی، الگوی انتخاب شده باید سیگنال خود را بالای یک پس‌زمینه بلند افزایش دهد. به طور مشابه، ترکیبی از سیناپسهای بازدارنده و تحریکی در هر دو ترتیب در متمایز کردن الگوی انتخاب شده از پس زمینه کارآمد نیست.

Berns and Sejnowski noted that the double inhibition of the direct pathway is relatively unique to the basal ganglia. This arrangement is particularly useful for selecting a response in a competitive system. For example, imagine standing on a beach, searching for your friend’s kayak on the horizon. If the ocean is filled with all sorts of sailing vessels, your task is challenging. But if the waters hap- pen to be empty when you’re looking, it will be easy to detect the kayak as it comes into view. Similarly, a new input pattern from the striatum will stand out much more clearly when the background activity is inhibited.

برنز و سجنوسکی اشاره کردند که مهار دوتایی مسیر مستقیم به طور نسبی مختص گانگلیاهای قاعده‌ای است. این تنظیم به ویژه در انتخاب پاسخ در یک سیستم رقابتی مفید است. برای مثال، تصور کنید که در یک ساحل ایستاده‌اید و به دنبال کایاک دوستتان در افق هستید. اگر اقیانوس پر از انواع مختلف قایق‌های بادبانی باشد، کار شما چالش‌برانگیز است. اما اگر هنگام نگاه کردن آب‌ها خالی باشند، شناسایی کایاک به محض نمایان شدن آن آسان خواهد بود. به همین ترتیب، یک الگوی ورودی جدید از استریاتوم زمانی که فعالیت زمینه مهار شده باشد، به وضوح بیشتری مشخص خواهد شد.

The Basal Ganglia and Learning

عقده‌های قاعده‌ای و یادگیری

Actions have consequences. These consequences affect the probability that a behavior will or will not be repeated- what we call a reinforcement contingency. When a consequence is rewarding, a similar context in the future is likely to result in repetition of the action, just as a dog learns to sit to obtain a treat. A reward, or even the anticipation of a reward, triggers the firing of dopamine neurons (see Chapter 12). And although dopamine has been related to the production of movement (as we will soon see), it is also known to play a critical role in reinforcement behavior and learning (Olds & Milner, 1954, a topic described in detail in Chapter 12). 

اقدامات عواقبی دارد. این پیامدها بر احتمال تکرار یا عدم تکرار یک رفتار تأثیر می‌گذارند، چیزی که ما آن را یک اقتضای تقویتی می‌نامیم. هنگامی‌که یک پیامد پاداش دهنده است، یک زمینه مشابه در آینده احتمالاً منجر به تکرار عمل می‌شود، درست همانطور که یک سگ یاد می‌گیرد برای دریافت غذا بنشیند. یک پاداش، یا حتی پیش بینی یک پاداش، باعث شلیک نورونهای دوپامین می‌شود (به فصل ۱۲ مراجعه کنید). و اگرچه دوپامین با تولید حرکت مرتبط بوده است (همانطور که به زودی خواهیم دید)، همچنین شناخته شده است که نقش مهمی‌در تقویت رفتار و یادگیری دارد (اولدز و میلنر، ۱۹۵۴، موضوعی که به تفصیل در فصل ۱۲ توضیح داده شده است).

FIGURE 8.33 Computational model of the basal ganglia’s role in movement initiation. The inhibitory output of the basal ganglia keeps potential responses in check until activation for one of the options reaches a thresh- old, resulting in the initiation of that movement. By this model, “selection” occurs even though the basal ganglia do not need to evaluate the possible choices, but rather need only to monitor their activation level.

شکل ۸.۳۳ مدل محاسباتی نقش عقده‌های قاعده‌ای در شروع حرکت. خروجی بازدارنده عقده‌های قاعده ای پاسخ‌های بالقوه را تا زمانی که فعال سازی یکی از گزینه‌ها به آستانه برسد، کنترل می‌کند و در نتیجه آن حرکت شروع می‌شود. با این مدل، «انتخاب» اتفاق می‌افتد حتی اگر عقده‌های قاعده‌ای نیازی به ارزیابی انتخاب‌های احتمالی نداشته باشند، بلکه فقط نیاز به نظارت بر سطح فعال سازی آنها دارند.

A dual role for dopamine in movement selection and reward learning is adaptive. It is desirable for a system to learn to produce movements that have rewarding consequences. For example, by reinforcing a winning cross- court forehand in tennis with the release of dopamine in the striatum, the likelihood of producing a similar movement in the future is increased. In our gating model, we might suppose that the dopamine lowers the threshold required to trigger a movement given a familiar (and presumably rewarded) context.

نقش دوگانه دوپامین در انتخاب حرکت و یادگیری پاداش، تطبیقی ​​است. برای یک سیستم مطلوب است که یاد بگیرد حرکاتی را تولید کند که پیامدهای پاداشی دارد. برای مثال، با تقویت فورهند پیروز در کراس کورت در تنیس با آزادسازی دوپامین در جسم مخطط، احتمال ایجاد حرکت مشابه در آینده افزایش می‌یابد. در مدل دروازه‌ای خود، ممکن است فرض کنیم که دوپامین آستانه مورد نیاز برای شروع حرکتی را با یک زمینه آشنا (و احتمالاً پاداش) کاهش می‌دهد.

Physiologically, scientists have explored how dopamine modifies the input-output channels in the basal ganglia, biasing the system to produce certain responses over others. The D, receptors in the direct pathway are excitatory, producing excitatory postsynaptic potentials (EPSPs); the D2 receptors in the indirect pathway are inhibitory, producing inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs). The net result is that dopamine release promotes selected actions represented in the direct pathway and discourages nonselected actions via the indirect pathway. This dual effect makes it more likely that the same response will be initiated when the rewarded input pattern is reactivated in the future. In fact, corticostriatal synaptic plasticity is strongly modulated by dopamine (Reynolds & Wickens, 2000). The next time the tennis ball whizzes by from the same direction, your arm powers back in the previously successful pattern.

از نظر فیزیولوژیکی، دانشمندان بررسی کرده‌اند که چگونه دوپامین کانال‌های ورودی-خروجی در عقده‌های قاعده‌ای را تغییر می‌دهد و سیستم را برای تولید پاسخ‌های خاص نسبت به دیگران سوگیری می‌کند. گیرنده‌های D در مسیر مستقیم تحریک‌کننده هستند و پتانسیل‌های پس‌سیناپسی تحریکی (EPSPs) تولید می‌کنند؛ گیرنده‌های D2 در مسیر غیرمستقیم بازدارنده هستند و پتانسیل‌های پس‌سیناپسی بازدارنده (IPSPs) تولید می‌کنند. نتیجه خالص این است که آزادسازی دوپامین اعمال انتخاب‌شده‌ای را که در مسیر مستقیم نمایان شده‌اند، ترویج می‌کند و اعمال غیرانتخاب‌شده را از طریق مسیر غیرمستقیم ناپسند می‌کند. این اثر دوگانه احتمال اینکه همان پاسخ زمانی که الگوی ورودی پاداش‌دهنده در آینده دوباره فعال می‌شود، آغاز شود، بیشتر می‌کند. در واقع، پلاستسیته سیناپسی کورتیکواستریتال به‌طور قوی تحت‌تأثیر دوپامین قرار دارد (Reynolds & Wickens, 2000). دفعه بعد که توپ تنیس از همان جهت با سرعت می‌گذرد، بازوی شما به الگوی قبلی موفقیت‌آمیز قدرت می‌گیرد.

Thus, by biasing behavior and making it more likely that an animal will initiate reinforced movements, dopamine neurons facilitate reinforcement learning. The ability to alter responses according to probable outcomes is essential for producing flexible, adaptive movements, as well as for combining patterns of behavior into novel sequences.

بنابراین، با سوگیری رفتار و افزایش احتمال اینکه حیوان حرکات تقویت شده را آغاز کند، نورون‌های دوپامین یادگیری تقویتی را تسهیل می‌کنند. توانایی تغییر پاسخ‌ها بر اساس نتایج احتمالی برای ایجاد حرکات انعطاف پذیر و سازگار و همچنین برای ترکیب الگوهای رفتار در توالی‌های جدید ضروری است.

Disorders of the Basal Ganglia

اختلالات گانگلیون قاعده ای

A look at the basal ganglia circuits in Figure 8.32 makes it clear that lesions in any part of the basal ganglia can interfere with movement; however, the form of the problem varies considerably, depending on the location of the lesion. For instance, Huntington’s disease is a hereditary neurodegenerative disorder (see Chapter 3). Patients with the Huntington’s gene develop symptoms in the fourth or fifth decade of life, experience a fairly rapid progression, and usually die within 12 years of onset. The onset is subtle, usually a gradual change in mental attitude in which the patient is irritable and absentminded and loses interest in normal activities. Within a year, movement abnormalities are noticed: clumsiness, balance problems, and a general restless- ness. Involuntary writhing movements, or chorea, gradually dominate normal motor function. The patient may adopt contorted postures, and his arms, legs, trunk, and head may be in constant motion.

نگاهی به مدارهای عقده‌های قاعده‌ای در شکل ۸.۳۲ روشن می‌کند که ضایعات در هر قسمت از عقده‌های قاعده‌ای می‌توانند در حرکت اختلال ایجاد کنند. با این حال، شکل مشکل بسته به محل ضایعه به طور قابل توجهی متفاوت است. به عنوان مثال، بیماری‌هانتینگتون یک اختلال عصبی ارثی است (به فصل ۳ مراجعه کنید). بیماران مبتلا به ژن هانتینگتون در دهه چهارم یا پنجم زندگی دچار علائم می‌شوند، پیشرفت نسبتاً سریعی را تجربه می‌کنند و معمولاً در عرض ۱۲ سال از شروع زندگی می‌میرند. شروع آن ظریف است، معمولاً یک تغییر تدریجی در نگرش ذهنی است که در آن بیمار تحریک پذیر و غافل است و علاقه خود را به فعالیت‌های عادی از دست می‌دهد. در عرض یک سال، ناهنجاری‌های حرکتی مشاهده می‌شود: دست و پا چلفتی، مشکلات تعادلی و بی‌قراری عمومی. حرکات انحرافی غیرارادی یا کریا به تدریج بر عملکرد طبیعی حرکتی غالب می‌شود. بیمار ممکن است حالتهای منقبض داشته باشد و دستها، پاها، تنه و سر او ممکن است در حرکت ثابت باشند.

We can understand the excessive movements, or hyperkinesia, seen with Huntington’s disease by considering how the pathology affects information flow through the basal ganglia. The striatal changes occur primarily in inhibitory neurons forming the indirect pathway. As shown in Figure 8.34a, these changes lead to increased inhibition of the basal ganglia’s output nuclei. Without the basal ganglia providing their inhibitory check on the motor system, the result is hyperkinesia. Later in the disease, many regions of the brain are affected. But atrophy is most prominent in the basal ganglia, where the cell death rate is ultimately as high as 90% in the striatum.

ما می‌توانیم حرکات بیش از حد یا هیپرکینزی را که در بیماری هانتینگتون مشاهده می‌شود، با در نظر گرفتن اینکه چگونه آسیب‌شناسی بر جریان اطلاعات از طریق عقده‌های قاعده‌ای تأثیر می‌گذارد، درک کنیم. تغییرات جسم مخطط عمدتاً در نورونهای مهاری که مسیر غیرمستقیم را تشکیل می‌دهند رخ می‌دهد. همانطور که در شکل ۸.۳۴ الف نشان داده شده است، این تغییرات منجر به افزایش مهار هسته‌های خروجی گانگلیون‌های قاعده‌ای می‌شود. بدون اینکه گانگلیون‌های قاعده‌ای بررسی مهاری خود را بر روی سیستم حرکتی انجام دهند، نتیجه هیپرکینزی است. در مراحل بعدی بیماری، بسیاری از مناطق مغز تحت تأثیر قرار می‌گیرند. اما آتروفی بیشتر در گانگلیون‌های بازال است، جایی که میزان مرگ سلولی در نهایت به ۹۰ درصد در مخطط می‌رسد.

Parkinson’s disease, the most common and well- known disorder affecting the basal ganglia, results from the loss of dopamine-producing neurons in the SN (Figure 8.35). As with most brain tissue, these neurons atrophy with age. Parkinsonian symptoms become manifest when too many of these neurons are lost. Motor symptoms of Parkinson’s disease related to the basal ganglia include the disorders of posture and locomotion called hypokinesia and bradykinesia. Hypokinesia is a reduced ability to initiate voluntary movement; bradykinesia refers to a slowing in the rate of movement. At the extreme end of these symptoms lies akinesia, the absence of voluntary movement.

بیماری پارکینسون، شایع‌ترین و شناخته‌شده‌ترین اختلالی است که بر گانگلیون‌های قاعده‌ای تأثیر می‌گذارد، ناشی از از دست دادن نورون‌های تولیدکننده دوپامین در SN است (شکل ۸.۳۵). مانند بسیاری از بافتهای مغز، این نورونها با افزایش سن آتروفی می‌شوند. علائم پارکینسون زمانی آشکار می‌شوند که تعداد زیادی از این نورونها از بین بروند. علائم حرکتی بیماری پارکینسون مربوط به عقده‌های قاعده ای شامل اختلالات وضعیت و حرکت به نام هایپوکینزی و برادی کینزی است. هیپوکینزی کاهش توانایی برای شروع حرکت ارادی است. برادی‌کینزی به کاهش سرعت حرکت اشاره دارد. در انتهای شدید این علائم، آکینزی، فقدان حرکت ارادی نهفته است.

Parkinson’s patients often act as if they are stuck in a posture and cannot change it. This problem, which we might think of as a stuck or blocked gate, is especially evident when the patients try to initiate a new movement. Many patients develop small tricks to help them overcome akinesia. For example, one patient walked with a cane, not because he needed help maintaining his balance, but because it was a visual target that helped him to get a jump start. When he wanted to walk, he placed the cane in front of his right foot and kicked it which caused him to overcome inertia and commence his walking. Once started, the movements tend to be smaller in amplitude and slower in velocity. Walking is accomplished with short steps because the amplitude and speed of the muscular contractions are reduced.

بیماران پارکینسون اغلب طوری رفتار می‌کنند که انگار در یک وضعیت گیر کرده اند و نمی‌توانند آن را تغییر دهند. این مشکل، که ممکن است آن را به عنوان یک دروازه گیر کرده یا مسدود در نظر بگیریم، به ویژه هنگامی‌که بیماران سعی می‌کنند حرکت جدیدی را آغاز کنند مشهود است. بسیاری از بیماران ترفندهای کوچکی را برای کمک به غلبه بر آکینزی ایجاد می‌کنند. به عنوان مثال، یکی از بیماران با عصا راه می‌رفت، نه به این دلیل که برای حفظ تعادل خود به کمک نیاز داشت، بلکه به این دلیل که این یک هدف بصری بود که به او کمک کرد تا شروع به پرش کند. وقتی می‌خواست راه برود عصا را جلوی پای راستش گذاشت و به آن لگد زد که باعث شد بر اینرسی غلبه کند و راه رفتن را شروع کند. پس از شروع، حرکات از نظر دامنه کوچکتر و از نظر سرعت آهسته تر هستند. پیاده روی با گام‌های کوتاه انجام می‌شود زیرا دامنه و سرعت انقباضات عضلانی کاهش می‌یابد.

Look at Figure 8.34b. Parkinson’s disease initially and primarily reduces the inhibitory activity along the way. With no excitatory SN, input into the striatum, the inhibitory output along the direct pathway decreases, which in turn increases the inhibitory output from the GP; to the thalamus. At the same time, decreased SN input inhibits the indirect pathway. The net physiological effect is increased thalamic inhibition, either because the GP, produces less inhibition of the GP; or because the STN increases its excitation of the GP. The over- all result is reduced excitation of the cortex due to the excessive thalamic inhibition. The cortex may continue to plan movements, but without normally functioning basal ganglia, the ability to quickly initiate a movement is compromised. Once movement is initiated, it is frequently slow.

به شکل ۸.34b نگاه کنید. بیماری پارکینسون در ابتدا و در درجه اول فعالیت مهاری را در طول مسیر کاهش می‌دهد. بدون SN تحریکی، ورودی به جسم مخطط، خروجی مهاری در امتداد مسیر مستقیم کاهش می‌یابد، که به نوبه خود خروجی مهاری GP را افزایش می‌دهد. به تالاموس در همان زمان، کاهش ورودی SN مسیر غیر مستقیم را مهار می‌کند. اثر فیزیولوژیکی خالص افزایش مهار تالاموس است، یا به این دلیل که GP، مهار کمتری از GP ایجاد می‌کند. یا به این دلیل که STN برانگیختگی GP را افزایش می‌دهد. نتیجه کلی کاهش تحریک قشر به دلیل مهار بیش از حد تالاموس است. ممکن است قشر به برنامه ریزی حرکات ادامه دهد، اما بدون گانگلیون‌های قاعده‌ای که به طور معمول کار می‌کنند، توانایی شروع سریع یک حرکت به خطر می‌افتد. هنگامی‌که حرکت شروع می‌شود، اغلب آهسته است.

FIGURE 8.34 Differential neurochemical alterations in Huntington’s and Parkinson’s diseases. As in Figure 8.32, green links indicate excitatory projections, and red links indicate inhibitory projections. (a) In Huntington’s disease, the inhibitory projection along the indirect pathway from the striatum to the external segment of the globus pallidus (GP) is reduced. The net consequence is reduced inhibitory output from the internal segment of the globus pallidus (GP) and thus an increase in cortical excitation and movement. (b) Parkinson’s disease reduces inhibitory activity primarily along the direct pathway, resulting in increased inhibition from the GP, to the thalamus and thus a reduction in cortical activity and movement.

شکل ۸.۳۴ تغییرات عصبی شیمیایی افتراقی در بیماری‌های هانتینگتون و پارکینسون. همانطور که در شکل ۸.۳۲، پیوندهای سبز نشان دهنده پروجکشن‌های تحریکی و پیوندهای قرمز نشان دهنده پروجکشن‌های بازدارنده هستند. (الف) در بیماری‌هانتینگتون، پروجکشن مهاری در امتداد مسیر غیر مستقیم از جسم مخطط به بخش خارجی گلوبوس پالیدوس (GP) کاهش می‌یابد. نتیجه خالص کاهش خروجی بازدارنده از بخش داخلی گلوبوس پالیدوس (GP) و در نتیجه افزایش تحریک و حرکت قشر مغز است. (ب) بیماری پارکینسون فعالیت مهاری را عمدتاً در امتداد مسیر مستقیم کاهش می‌دهد که منجر به افزایش بازداری از GP به تالاموس و در نتیجه کاهش فعالیت و حرکت قشر مغز می‌شود.

FIGURE 8.35 Radioactive tracers label the distribution of specific neurotransmitters with PET.
Healthy individuals and Parkinson’s disease patients were injected with a radioactive tracer, fluorodopa (seen as yellow, orange, and red). This agent is visible in the striatum, reflecting the dopaminergic projections to this structure from the substantia nigra. Compare the greater uptake in the scan from a healthy person (a) to the uptake in a patient’s scan (b).

شکل ۸.۳۵ ردیاب‌های رادیواکتیو توزیع انتقال دهنده‌های عصبی خاص را با PET برچسب گذاری می‌کنند.
به افراد سالم و بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یک ردیاب رادیواکتیو، فلورودوپا (به رنگ زرد، نارنجی و قرمز) تزریق شد. این عامل در جسم مخطط قابل مشاهده است و منعکس کننده پروجکشن‌های دوپامینرژیک به این ساختار از جسم سیاه است. میزان جذب بیشتر در اسکن از یک فرد سالم (الف) را با جذب در اسکن بیمار (ب) مقایسه کنید.

One of the great breakthroughs in neurology occurred in the 1950s with the development of L-dopa, a synthetic precursor of dopamine. L-Dopa can cross the blood-brain barrier and be metabolized to create dopamine, providing a replacement therapy for the loss of endogenous dopamine. This therapy provided a tremendous benefit to people with Parkinson’s disease and continues to do so today. Almost all people who are diagnosed with Parkinson’s are put on some form of L-dopa therapy, a simple medication protocol that considerably improves their motor problems.

یکی از پیشرفتهای بزرگ در نورولوژی در دهه ۱۹۵۰ با توسعه L-dopa، یک پیش ساز مصنوعی دوپامین، رخ داد. ال-دوپا می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کند و برای ایجاد دوپامین متابولیزه شود و یک درمان جایگزین برای از دست دادن دوپامین درون زا ارائه دهد. این درمان برای افراد مبتلا به بیماری پارکینسون فواید فوق‌العاده‌ای داشت و امروزه نیز ادامه دارد. تقریباً همه افرادی که پارکینسون در آنها تشخیص داده می‌شود، تحت نوعی درمان L-dopa قرار می‌گیرند، یک پروتکل دارویی ساده که به طور قابل توجهی مشکلات حرکتی آنها را بهبود می‌بخشد.

Over time, however, as the dopamine-producing cells continue to die off (because L-dopa does not prevent their loss) and striatal neurons become sensitized to L-dopa, the amount of required medication tends to increase. With this gradual shift come additional symptoms, some of which may reflect changes in the motor pathways of the basal ganglia—in particular, the appearance of drug-induced hyperkinesias. Other symptoms may result from the impact of L-dopa on other parts of the brain that have relatively intact dopamine receptors. These regions, in effect, become overdosed because the effects of L-dopa are systematic throughout the brain. Excessive activity due to L-dopa therapy in areas of the frontal lobes containing dopamine receptors has been associated with impairments in cognition (reviewed in Cools, 2006).

با این حال، با گذشت زمان، همانطور که سلول‌های تولیدکننده دوپامین به مرگ ادامه می‌دهند (زیرا L-dopa از از بین رفتن آنها جلوگیری نمی‌کند) و نورون‌های جسم مخطط به L-dopa حساس می‌شوند، مقدار داروی مورد نیاز افزایش می‌یابد. با این جابجایی تدریجی علائم دیگری به وجود می‌آید، که برخی از آنها ممکن است منعکس کننده تغییرات در مسیرهای حرکتی عقده‌های قاعده‌ای باشد – به ویژه، ظاهر هیپرکینزی ناشی از دارو. علائم دیگر ممکن است ناشی از تأثیر L-dopa بر سایر قسمت‌های مغز باشد که گیرنده‌های دوپامین نسبتاً سالمی‌دارند. این مناطق، در واقع، بیش از حد دوز می‌شوند، زیرا اثرات L-dopa سیستماتیک در سراسر مغز است. فعالیت بیش از حد ناشی از درمان با L-dopa در نواحی لوب فرونتال حاوی گیرنده‌های دوپامین با اختلالات شناختی مرتبط است (بازبینی در کولز، ۲۰۰۶).

In addition to the indirect impact that L-dopa therapy can have on cognition, the basal ganglia appear to have a more direct effect on cognition. To understand this, it is important to consider that the basal ganglia contain processing loops not just with the motor system, but also with other cortical areas, such as the parietal lobe, frontal lobe, and limbic system (Figure 8.36). That is, these areas send projections to the basal ganglia, that information is processed within the direct and indirect path- ways, and the output is then transmitted back to these cortical areas.

علاوه بر تأثیر غیرمستقیمی‌که درمان ال-دوپا می‌تواند بر شناخت داشته باشد، به نظر می‌رسد عقده‌های قاعده‌ای تأثیر مستقیم تری بر شناخت دارند. برای درک این موضوع، مهم است که در نظر بگیریم که عقده‌های قاعده ای حاوی حلقه‌های پردازشی نه تنها با سیستم حرکتی، بلکه با سایر نواحی قشر مغز مانند لوب آهیانه‌ای، لوب فرونتال و سیستم لیمبیک هستند (شکل ۸.۳۶). یعنی این نواحی پروجکشن‌ها را به گانگلیون‌های قاعده ای ارسال می‌کنند، این اطلاعات در مسیرهای مستقیم و غیرمستقیم پردازش می‌شود و سپس خروجی به این نواحی قشر مغز منتقل می‌شود.

This arrangement has led researchers to consider how the computations performed by the basal ganglia may extend beyond motor control. In particular, much as the motor loop of the basal ganglia enables the system to shift from one motor state to another, a similar operation may support how we shift between different mental states. Indeed, Parkinson’s patients exhibit a difficulty shifting mental states that is similar to the difficulty they have initiating movements (i.e., changing movement states).

این ترتیب، محققان را به این فکر کرده است که چگونه محاسبات انجام شده توسط عقده‌های قاعده‌ای ممکن است فراتر از کنترل حرکتی باشد. به طور خاص، همانطور که حلقه حرکتی عقده‌های قاعده‌ای سیستم را قادر می‌سازد از یک حالت حرکتی به حالت حرکتی دیگر تغییر مکان دهد، یک عملیات مشابه ممکن است از نحوه جابجایی ما بین حالات ذهنی مختلف پشتیبانی کند. در واقع، بیماران پارکینسون در جابجایی حالات ذهنی مشکل دارند که مشابه مشکلی است که آنها در شروع حرکات دارند (یعنی تغییر حالات حرکتی).

FIGURE 8.36 Connections between the cortex and the basal ganglia.
(a) Different regions of the cortex project to different regions of the basal ganglia in connection loops that are, for the most part, separate. Information is transmitted in separate channels to and from limbic (red), associative (yellow-green), sensory (blue-green), and motor (blue-white) regions of the basal ganglia (mostly caudate and putamen, the two nuclei forming the striatum) and cortex. Black arrows represent glutamatergic projections, and gray arrows represent GABAergic projections. The pallidum is a ventral part of the striatum. (b) DTI data show the rostrocaudal gradient of the projections of different cortical areas onto the input regions of the basal ganglia, pictured in the center (rostral on the left, caudal on the right), with the caudate and putamen receiving the lion’s share. In the insets, the segmented basal ganglia nuclei are superimposed on structural images. PFC = prefrontal cortex.

شکل ۸.۳۶ اتصالات بین قشر و عقده‌های قاعده ای.
(الف) نواحی مختلف قشر به نواحی مختلف عقده‌های قاعده‌ای در حلقه‌های اتصال که در بیشتر قسمت‌ها مجزا هستند، پیش می‌روند. اطلاعات در کانال‌های جداگانه به و از مناطق لیمبیک (قرمز)، انجمنی (زرد-سبز)، حسی (آبی-سبز) و حرکتی (آبی-سفید) عقده‌های قاعده ای (عمدتاً دمی‌و پوتامن، دو هسته که مخطط را تشکیل می‌دهند) و قشر مخاطی منتقل می‌شود. فلشهای سیاه نمایانگر پروجکشن‌های گلوتاماترژیک و فلشهای خاکستری نمایانگر پروجکشن‌های GABAergic هستند. پالیدوم بخشی شکمی‌از جسم مخطط است. (ب) داده‌های DTI شیب روسترو دمی‌برآمدگی‌های نواحی مختلف قشر مغز را بر روی نواحی ورودی عقده‌های قاعده‌ای نشان می‌دهند که در مرکز تصویر شده است (منقاری در سمت چپ، دمی‌در سمت راست)، با دم و پوتامن که سهم شیر را دریافت می‌کنند. در قسمت‌های داخلی، هسته‌های عقده‌های قاعده‌ای بر روی تصاویر ساختاری قرار می‌گیرند. PFC = قشر جلوی مغز.

Direct Stimulation of the Basal Ganglia

تحریک مستقیم عقده‌های قاعده‌ای

Because of the limitations of drug therapy, clinicians have sought to develop alternative or supplemental treatments for Parkinson’s disease. For instance, neurosurgeons have devised interventions that seek to restore the balance of inhibitory and excitatory circuits between the basal ganglia and the cortex. The hyperactivity of the globus pallidus that occurs when inhibitory striatal signals are attenuated by the disease can be reduced by pallidotomy, a procedure in which small lesions are made in the globus pallidus. This procedure has proved effective in many patients. The pallidus, however, is quite large, and identifying the best location for the lesions is problematic. What’s more, significant risks are associated with the procedure (De Bie et al., 2002).

به دلیل محدودیت‌های درمان دارویی، پزشکان به دنبال ایجاد درمانهای جایگزین یا مکمل برای بیماری پارکینسون هستند. به عنوان مثال، جراحان مغز و اعصاب مداخلاتی ابداع کرده اند که به دنبال بازگرداندن تعادل مدارهای مهاری و تحریکی بین عقده‌های قاعده‌ای و قشر مغز هستند. بیش فعالی گلوبوس پالیدوس که زمانی رخ می‌دهد که سیگنال‌های جسم مخطط مهاری توسط بیماری ضعیف شوند، می‌تواند با پالیدوتومی‌کاهش یابد، روشی که در آن ضایعات کوچکی در گلوبوس پالیدوس ایجاد می‌شود. این روش در بسیاری از بیماران موثر بوده است. با این حال، پالیدوس بسیار بزرگ است و شناسایی بهترین محل برای ضایعات مشکل ساز است. علاوه بر این، خطرات قابل توجهی با این روش مرتبط است (دی بی و همکاران، ۲۰۰۲).

In Chapter 3 we previewed an alternative surgical approach, deep brain stimulation (DBS), that has had a tremendous impact on the treatment of Parkinson’s patients for whom standard drug therapy is no longer effective (see Figure 3.13). DBS consists of implanting an electrode into a targeted neural region; for Parkinson’s disease, this is usually the STN, although some patients receive implants in the globus pallidus, and others, in the thalamus. A current is then passed through the electrode at high frequencies. This stimulation alters activity in the targeted region and throughout the circuit.

در فصل ۳ ما یک رویکرد جراحی جایگزین، تحریک عمقی مغز (DBS) را مشاهده کردیم که تأثیر فوق‌العاده‌ای بر درمان بیماران پارکینسونی که درمان دارویی استاندارد برای آنها دیگر مؤثر نیست، داشته است (شکل ۳.۱۳ را ببینید). DBS شامل کاشت یک الکترود در یک ناحیه عصبی مورد نظر است. برای بیماری پارکینسون، این معمولا STN است، اگرچه برخی از بیماران ایمپلنت را در گلوبوس پالیدوس و برخی دیگر در تالاموس دریافت می‌کنند. سپس جریانی در فرکانس‌های بالا از الکترود عبور می‌کند. این تحریک فعالیت در ناحیه مورد نظر و در سراسر مدار را تغییر می‌دهد.

The effects of DBS can be dramatic. With the stimulator off, the patient may be frozen in place, able to initiate locomotion only with great effort and even then, taking tiny, shuffling steps. Turn on the device, wait 10 minutes, and the person is sprinting down the hallway. You can find many stunning video examples of the benefits of DBS online, such as an overview of the procedure and initial benefits in one patient (http://www.youtube.com/watch?v=O3ylsugH2k) or dramatic evidence of the benefits experienced by a patient who had developed severe tremors over the course of extended L-dopa therapy (http://www .youtube.com/watch?v=uBh2LxTW0s0).

اثرات DBS می‌تواند چشمگیر باشد. با خاموش کردن محرک، بیمار ممکن است در جای خود منجمد شود و تنها با تلاش زیاد بتواند حرکت را آغاز کند و حتی پس از آن، گام‌های ریز و درهم برهم را بردارد. دستگاه را روشن کنید، ۱۰ دقیقه صبر کنید و فرد در راهرو با سرعت در حال دویدن است. می‌توانید نمونه‌های ویدیویی خیره‌کننده بسیاری از مزایای DBS را به صورت آنلاین بیابید، مانند مروری بر رویه و مزایای اولیه در یک بیمار (http://www.youtube.com/watch?v=O3ylsugH2k) یا شواهد چشمگیری از مزایای تجربه شده توسط بیمار که در طول دوره درمان طولانی مدت L-dopa دچار لرزش شدید شده است (http://www.youtubesL0xT.com).

DBS has proved extremely popular: In its first decade of use, the procedure was performed on over 75,000 patients, and the prevalence of the procedure is increasing. The success of DBS as a treatment for Parkinson’s disease has led to a surge of interest in using similar invasive methods to treat other neurological and psychiatric conditions. DBS, targeted at other brain structures, is now used for patients with dystonia (involuntary muscle spasms and twisting of the limbs) or obsessive- compulsive disorder. Clinical trials are also under way in the treatment of chronic headache, Alzheimer’s disease (Lyons, 2011), and even coma.

DBS بسیار محبوب شده است: در دهه اول استفاده، این روش بر روی بیش از ۷۵۰۰۰ بیمار انجام شد و شیوع این روش در حال افزایش است. موفقیت DBS به عنوان درمانی برای بیماری پارکینسون منجر به افزایش علاقه به استفاده از روش‌های تهاجمی‌مشابه برای درمان سایر بیماری‌های عصبی و روانی شده است. DBS که در سایر ساختارهای مغزی هدف قرار گرفته است، اکنون برای بیماران مبتلا به دیستونی (اسپاسم غیرارادی عضلانی و پیچ خوردگی اندام‌ها) یا اختلال وسواس فکری- جبری استفاده می‌شود. همچنین آزمایشات بالینی در درمان سردرد مزمن، بیماری آلزایمر (Lyons, 2011) و حتی کما در حال انجام است.

Why DBS works in general, and in Parkinson’s dis- ease specifically, is still a bit of a mystery (Gradinaru et al., 2009). Indeed, the most common form of DBS involving implants in the STN would seem to be counterproductive. Increased output from the STN should increase the output of the GP, and thus result in greater inhibition of the cortex and an exacerbation of parkinsonian symptoms.

اینکه چرا DBS به طور کلی، و به طور خاص در بیماری پارکینسون کار می‌کند، هنوز کمی‌راز است (Gradinaru et al., 2009). در واقع، رایج ترین شکل DBS که شامل ایمپلنت در STN می‌شود، به نظر می‌رسد معکوس باشد. افزایش برون ده از STN باید برون ده GP را افزایش دهد و در نتیجه منجر به مهار بیشتر قشر و تشدید علائم پارکینسون شود.

The artificial stimulation induced by DBS clearly alters neuronal activity in some way to produce its clinical benefits. What is unclear is which circuit elements are responsible for the therapeutic effects. One hypothesis is that the periodic output of the DBS stimulator normalizes the oscillatory activity that constitutes one way in which the basal ganglia and cortex communicate. At rest, EEG recordings in healthy people show prominent beta oscillations (15-30 Hz) over sensorimotor cortex. This signal drops when movement is initiated. Patients with Parkinson’s disease exhibit exaggerated beta oscillations, and the intensity of this signal is correlated with the se- verity of their bradykinesia. Andrea Kühn and her col- leagues (2008) showed that DBS of the STN suppresses beta activity (Figure 8.37a). Moreover, the patients’ in- crease in movement was correlated with the degree of suppression.

تحریک مصنوعی ناشی از DBS به وضوح فعالیت عصبی را به نوعی تغییر می‌دهد تا مزایای بالینی آن را ایجاد کند. آنچه مشخص نیست این است که کدام عناصر مدار مسئول اثرات درمانی هستند. یک فرضیه این است که خروجی دوره‌ای محرک DBS، فعالیت نوسانی را عادی می‌کند که یکی از راه‌های ارتباط عقده‌های قاعده‌ای و قشر مغز است. در حالت استراحت، ثبت EEG در افراد سالم، نوسانات بتا برجسته (۱۵-۳۰ هرتز) را در قشر حسی حرکتی نشان می‌دهد. این سیگنال با شروع حرکت کاهش می‌یابد. بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نوسانات بتا مبالغه‌آمیز را نشان می‌دهند و شدت این سیگنال با شدت برادی‌کینزی آنها در ارتباط است. آندریا کون و همکارانش (۲۰۰۸) نشان دادند که DBS STN فعالیت بتا را سرکوب می‌کند (شکل ۸.37a). علاوه بر این، افزایش حرکت بیماران با میزان سرکوب همبستگی داشت.

So, one possible mechanism of DBS treatment is that it disrupts exaggerated beta activity, resulting in improved movement. The disruption may come about from a change in the output of the basal ganglia back to the cortex. Alternatively, animal models suggest that high-frequency stimulation of the STN may directly influence the activity of neurons in the motor cortex (Q. Li et al., 2012). How could this come about? As Figure 8.32 shows, there is a direct projection from the motor cortex to the STN, a so-called hyperdirect pathway. When DBS-like stimulation is applied to the STN of the rat, neurons in the motor cortex show latency changes in antidromic activation-that is, action potentials that result from membrane changes that travel in the reverse direction up the axon (Figure 8.37b).

بنابراین، یکی از مکانیسم‌های احتمالی درمان DBS این است که فعالیت بتا اغراق‌آمیز را مختل می‌کند و در نتیجه حرکت را بهبود می‌بخشد. اختلال ممکن است از تغییر در خروجی گانگلیون‌های قاعده‌ای به قشر ایجاد شود. روش دیگر، مدل‌های حیوانی نشان می‌دهند که تحریک با فرکانس بالا STN ممکن است مستقیماً بر فعالیت نورون‌ها در قشر حرکتی تأثیر بگذارد (Q. Li et al., 2012). چطور ممکن است این اتفاق بیفتد؟ همانطور که شکل ۸.۳۲ نشان می‌دهد، یک پروجکشن مستقیم از قشر حرکتی به STN وجود دارد، به اصطلاح یک مسیر فوق مستقیم. هنگامی‌که تحریک شبه DBS به STN موش صحرایی اعمال می‌شود، نورونهای قشر حرکتی تغییرات نهفتگی را در فعال سازی آنتی درومیک نشان می‌دهند – یعنی پتانسیل‌های عملی که از تغییرات غشایی ناشی می‌شود که در جهت معکوس به سمت بالا حرکت می‌کند (شکل ۸.37b).

The link between beta power and movement led researchers to ask whether people can learn to control this EEG signal with neurofeedback training. In an initial test of this idea, three Parkinson’s patients under- going DBS surgery also had a strip of electrodes placed on the cortical surface over sensorimotor cortex. These electrodes allowed for high-fidelity monitoring of cortical beta activity, with the level of this activity indicated by the position of the cursor on a computer screen. The patients were then trained to alter the position of the cursor in effect, to figure out how to think in such a way that they could control, in real time, the intensity of the beta oscillations. The patients were able to succeed at this task after only a few hours of training (Khanna et al., 2016), suggesting another way in which a closed- loop system could improve the efficacy of treatments for neurological disorders.

ارتباط بین قدرت بتا و حرکت باعث شد محققان بپرسند که آیا افراد می‌توانند کنترل این سیگنال EEG را با آموزش نوروفیدبک یاد بگیرند. در آزمایش اولیه این ایده، سه بیمار پارکینسون که تحت عمل جراحی DBS قرار می‌گرفتند، نواری از الکترودها را روی سطح قشر مغز روی قشر حسی حرکتی قرار دادند. این الکترودها امکان نظارت با وفاداری بالا بر فعالیت بتا قشر مغز را فراهم می‌کردند که سطح این فعالیت با موقعیت مکان‌نما بر روی صفحه کامپیوتر نشان داده می‌شد. سپس به بیماران آموزش داده شد که موقعیت مکان نما را در عمل تغییر دهند تا بفهمند چگونه به گونه ای فکر کنند که بتوانند در زمان واقعی، شدت نوسانات بتا را کنترل کنند. بیماران تنها پس از چند ساعت آموزش توانستند در این کار موفق شوند (Khanna et al., 2016)، که راه دیگری را پیشنهاد می‌کند که در آن یک سیستم حلقه بسته می‌تواند اثربخشی درمان اختلالات عصبی را بهبود بخشد.

FIGURE 8.37 Investigating the origins of parkinsonian symptoms.
(a) In humans, increases in the power of the beta oscillations in the basal ganglia are negatively correlated with movement. (b) In rats with Parkinson’s-inducing lesions, the firing rates of neurons in the motor cortex increase as the rate of DBS stimulation increases, at least up to a stimulation frequency of 125 Hz. These changes are due to the DBS signals causing changes to travel up the axons (antidromically). The light blue circles represent data from an individual rat; dark blue circles represent averaged data from several rats.

شکل ۸.۳۷ بررسی منشأ علائم پارکینسون.
الف) در انسان، افزایش قدرت نوسانات بتا در عقده‌های قاعده‌ای با حرکت همبستگی منفی دارد. (ب) در موش‌های مبتلا به ضایعات القا کننده پارکینسون، سرعت شلیک نورون‌ها در قشر حرکتی با افزایش سرعت تحریک DBS، حداقل تا فرکانس تحریک ۱۲۵ هرتز افزایش می‌یابد. این تغییرات به دلیل سیگنال‌های DBS است که باعث می‌شود تغییراتی به سمت آکسون‌ها حرکت کند (آنتیدرومیک). دایره‌های آبی روشن داده‌های یک موش صحرایی را نشان می‌دهند. دایره‌های آبی تیره نشان دهنده داده‌های میانگین از چندین موش است.

Because of its prevalence in the general population, the known changes in neurochemistry, and the development of excellent animal models, Parkinson’s disease has proved to be a model disease for the development of innovative interventions-drugs, stem cell implants (not discussed here), and neurosurgical procedures. Perhaps at some point in the future, we will be able to dispense with the DBS procedure entirely, providing Parkinson’s patients with a way to alleviate their symptoms by mentally regulating abnormal physiological signals such as beta oscillations. 

بیماری پارکینسون به دلیل شیوع آن در جمعیت عمومی، تغییرات شناخته شده در شیمی‌اعصاب و توسعه مدل‌های حیوانی عالی، ثابت کرده است که بیماری مدلی برای توسعه مداخلات نوآورانه-داروها، کاشت سلولهای بنیادی (در اینجا بحث نشده است) و روش‌های جراحی مغز و اعصاب است. شاید در مقطعی در آینده، ما بتوانیم به طور کامل از روش DBS صرف نظر کنیم و راهی را برای بیماران پارکینسونی فراهم کنیم تا علائم خود را با تنظیم ذهنی سیگنال‌های فیزیولوژیکی غیرطبیعی مانند نوسانات بتا کاهش دهند.

TAKE-HOME MESSAGES

پیام‌های کلیدی

▪️ The basal ganglia are a group of subcortical nuclei that form an internal circuit, which in turn forms a processing loop with the cerebral cortex.

▪️ عقده‌های قاعده ای گروهی از هسته‌های زیر قشری هستند که یک مدار داخلی را تشکیل می‌دهند که به نوبه خود یک حلقه پردازش با قشر مغز تشکیل می‌دهد.

▪️ The output signals from the basal ganglia are inhibitory. Thus, in the tonic state, the basal ganglia dampen cortical activity. Movements are initiated when this inhibition is removed.

▪️ سیگنال‌های خروجی از گانگلیون‌های قاعده‌ای مهاری هستند. بنابراین، در حالت تونیک، عقده‌های قاعده ای فعالیت قشر مغز را کاهش می‌دهند. حرکات زمانی آغاز می‌شوند که این بازداری برداشته شود.

▪️ Dopamine is produced in the substantia nigra pars compacta, a brainstem nucleus that projects to the striatum. Dopamine modifies synaptic efficacy in the striatum, enabling a form of motor learning that promotes the repetition of actions that have been rewarded.

▪️ دوپامین در ماده سیاه پارس فشرده، یک هسته ساقه مغز که به جسم مخطط پیش می‌رود، تولید می‌شود. دوپامین اثر سیناپسی را در جسم مخطط تغییر می‌دهد و نوعی یادگیری حرکتی را قادر می‌سازد که باعث تکرار اعمالی می‌شود که پاداش داده شده‌اند.

▪️ Parkinson’s disease results from the atrophy of dopamine-producing cells in the substantia nigra. The hallmarks of this disorder are akinesia, the inability to produce voluntary movement; hypokinesia, a reduction in muscle movement; and bradykinesia, a slowing of movement.

▪️ بیماری پارکینسون از آتروفی سلولهای تولید کننده دوپامین در جسم سیاه ناشی می‌شود. علائم بارز این اختلال آکینزی، ناتوانی در ایجاد حرکت ارادی است. هیپوکینزی، کاهش حرکت عضلات؛ و برادی‌کینزی، کند شدن حرکت.

▪️ The treatment of Parkinson’s disease has spurred major innovations in neurology. The development in the 1950s of L-dopa helped pioneer work on targeting specific transmitter systems to treat neurological and psychiatric disorders. More recently, the success of invasive methods such as pallidotomy and DBS has inspired neurosurgeons to consider similar interventions for other disorders.

▪️ درمان بیماری پارکینسون باعث نوآوری‌های عمده ای در نورولوژی شده است. توسعه L-dopa در دهه ۱۹۵۰ به کار پیشگام بر روی هدف قرار دادن سیستم‌های فرستنده خاص برای درمان اختلالات عصبی و روانی کمک کرد. اخیراً، موفقیت روش‌های تهاجمی‌مانند پالیدوتومی‌و DBS، جراحان مغز و اعصاب را بر آن داشته تا مداخلات مشابهی را برای سایر اختلالات در نظر بگیرند.