مبانی علوم اعصاب اریک کندل؛ ژن‌ها و رفتار؛ ژنتیک اختلال طیف اوتیسم و ژنتیک اسکیزوفرنی

Studies of Human Genetic Syndromes Have Provided Initial Insights Into the Underpinnings of Social Behavior

مطالعات سندرم‌های ژنتیکی انسان، بینش‌های اولیه ای را در مورد زیربنای رفتار اجتماعی ارائه کرده است.

Brain Disorders in Humans Result From Interactions Between Genes and the Environment

اختلالات مغزی در انسان ناشی از تعامل بین ژن‌ها و محیط است.

The first gene discovered for a neurological disease in humans clearly illustrates the interaction of genes and environment in determining cognitive and behavioral phenotypes. Phenylketonuria (PKU), described by Asbørn Følling in Norway in 1934, affects one in 15,000 children and results in severe impairment of cognitive function.

اولین ژن کشف شده برای یک بیماری عصبی در انسان به وضوح تعامل ژن‌ها و محیط را در تعیین فنوتیپ‌های شناختی و رفتاری نشان می‌دهد. فنیل کتونوری (PKU) که ​​توسط Asbørn Følling در نروژ در سال ۱۹۳۴ توصیف شد، از هر ۱۵۰۰۰ کودک یک کودک را تحت تاثیر قرار می‌دهد و منجر به اختلال شدید عملکرد شناختی می‌شود.

Children with this disease have two abnormal copies of the PKU gene that codes for phenylalanine hydroxylase, the enzyme that converts the amino acid phenylalanine to tyrosine. The mutation is recessive and heterozygous carrier individuals have no symptoms. Children who lack normal function in both copies of the gene accumulate high blood concentrations of phenylalanine from dietary proteins, which in turn leads to the production of toxic metabolites that interfere with neuronal function. The specific biochemical processes by which phenylalanine adversely affects the brain are still not understood.

کودکان مبتلا به این بیماری دو نسخه غیرطبیعی از ژن PKU دارند که فنیل آلانین هیدروکسیلاز را کد می‌کند، آنزیمی‌که اسید آمینه فنیل آلانین را به تیروزین تبدیل می‌کند. جهش مغلوب است و افراد ناقل هتروزیگوت هیچ علامتی ندارند. کودکانی که فاقد عملکرد طبیعی در هر دو نسخه ژن هستند، غلظت بالایی از فنیل آلانین در خون را از پروتئین‌های رژیم غذایی انباشته می‌کنند که به نوبه خود منجر به تولید متابولیت‌های سمی‌می‌شود که با عملکرد عصبی تداخل دارند. فرآیندهای بیوشیمیایی خاصی که فنیل آلانین بر روی مغز تأثیر منفی می‌گذارد هنوز شناخته نشده است.

The PKU phenotype (intellectual disability) results from the interaction of the genotype (the homozygous pku mutation) and the environment (the diet). The treatment for PKU is thus simple and effective:

فنوتیپ PKU (ناتوانی ذهنی) از تعامل ژنوتیپ (جهش pku هموزیگوت) و محیط (رژیم غذایی) ناشی می‌شود. بنابراین درمان PKU ساده و موثر است:

developmental delay can be prevented by a low-protein diet. The molecular and genetic analysis of gene function in PKU has led to dramatic improvements in the life of affected individuals. Since the early 1960s, the United States has instituted mandatory testing for PKU in newborns. Identifying children with the genetic disorder and modifying their diet before the disease appears prevents many aspects of the disorder.
با رژیم غذایی کم پروتئین می‌توان از تاخیر رشد جلوگیری کرد. تجزیه و تحلیل مولکولی و ژنتیکی عملکرد ژن در PKU منجر به بهبود چشمگیری در زندگی افراد مبتلا شده است. از اوایل دهه ۱۹۶۰، ایالات متحده آزمایش اجباری PKU را در نوزادان ایجاد کرده است. شناسایی کودکان مبتلا به این اختلال ژنتیکی و اصلاح رژیم غذایی آنها قبل از ظهور بیماری از بسیاری از جنبه‌های این اختلال جلوگیری می‌کند.

Later chapters of this book describe many examples of single-gene traits that, like PKU, have led to insights into brain function and dysfunction. Certain themes have emerged from these studies. For example, a number of rare neurodegenerative disorders such as Huntington disease and spinocerebellar ataxia result from the pathological, dominant expansion of gluta- mate residues within proteins. The discovery of these polyglutamine repeat disorders highlighted the danger to the brain of unfolded and aggregated proteins. The discovery that epileptic seizures can be caused by a variety of mutations in ion channels led to the reali- zation that these disorders are primarily disorders of neuronal excitability.

فصل‌های بعدی این کتاب نمونه‌های زیادی از ویژگی‌های تک ژنی را توصیف می‌کنند که مانند PKU منجر به بینش‌هایی در مورد عملکرد و اختلال عملکرد مغز شده‌اند. مضامین خاصی از این مطالعات پدید آمده است. برای مثال، تعدادی از اختلالات نورودژنراتیو نادر مانند بیماری‌هانتینگتون و آتاکسی نخاعی مغزی ناشی از گسترش پاتولوژیک و غالب باقیمانده‌های گلوتامات در پروتئین‌ها هستند. کشف این اختلالات تکراری پلی گلوتامین، خطر پروتئین‌های باز و انباشته‌شده را برای مغز برجسته کرد. کشف این که تشنج‌های صرع می‌توانند توسط انواع جهش‌ها در کانال‌های یونی ایجاد شوند، منجر به این شد که این اختلالات عمدتاً اختلالات تحریک پذیری عصبی هستند.

Rare Neurodevelopmental Syndromes Provide Insights Into the Biology of Social Behavior, Perception, and Cognition

سندرم‌های رشدی عصبی نادر بینش‌هایی را در مورد زیست‌شناسی رفتار اجتماعی، ادراک و شناخت ارائه می‌کنند.

Neurological and developmental disorders that manifest themselves in childhood have illuminated the importance and complexity of genetics in human brain function. Early evidence that genes affect specific cognitive and behavioral circuitry emerged from studies of a rare genetic condition known as Williams syndrome. Individuals with this disorder typically exhibit normal language as well as extreme sociability; early in development, they lack the reticence children typically have in the presence of strangers. At the same time, they are profoundly impaired in spatial processing, show overall intellectual disability, and have very high rates of anxiety (but rarely social anxiety disorder).

اختلالات عصبی و رشدی که در دوران کودکی خود را نشان می‌دهند، اهمیت و پیچیدگی ژنتیک را در عملکرد مغز انسان روشن کرده است. شواهد اولیه مبنی بر اینکه ژن‌ها بر مدارهای شناختی و رفتاری خاصی تأثیر می‌گذارند، از مطالعات یک بیماری ژنتیکی نادر به نام سندرم ویلیامز پدیدار شد. افراد مبتلا به این اختلال معمولاً زبان عادی و همچنین اجتماعی بودن شدید از خود نشان می‌دهند. در اوایل رشد، آنها فاقد آرامشی هستند که معمولاً کودکان در حضور غریبه‌ها دارند. در عین حال، آنها در پردازش فضایی عمیقاً دچار اختلال می‌شوند، ناتوانی ذهنی کلی را نشان می‌دهند و دارای میزان بسیار بالایی از اضطراب هستند (اما به ندرت اختلال اضطراب اجتماعی).

The patterns of impairments in Williams syndrome, as compared with for example autism spectrum disorders, suggest that language and social skills can be separated from some other brain functions. Brain areas concerned with language are impaired in children with autism but are active or accentuated in Williams syndrome. By contrast, general and spatial intelligence is more impaired in Williams syndrome than in about half of all children with autism spectrum disorder.

الگوهای اختلالات در سندرم ویلیامز، در مقایسه با اختلالات طیف اوتیسم برای مثال، نشان می‌دهد که مهارت‌های زبانی و اجتماعی را می‌توان از برخی دیگر از عملکردهای مغز جدا کرد. نواحی مغزی مرتبط با زبان در کودکان مبتلا به اوتیسم آسیب دیده است اما در سندرم ویلیامز فعال یا برجسته است. در مقابل، هوش عمومی‌و فضایی در سندرم ویلیامز بیش از نیمی‌از کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم آسیب دیده است.

Williams syndrome is caused by a heterozygous deletion of the chromosome region 7q11.23, most often encompassing about 1.5 Mb and 27 genes. The simplest interpretation of this defect is that the level of expression of the genes within the interval is reduced because there is only one copy instead of two of each gene in the region. The precise genes in the interval that influence social communication and spatial processing are not yet known, but they are of great interest because of their potential to provide insight into the genetic regulation of human behavior.

سندرم ویلیامز ناشی از حذف هتروزیگوت ناحیه کروموزوم 7q11.23 است که اغلب شامل حدود ۱.۵ Mb و ۲۷ ژن است. ساده ترین تفسیر از این نقص این است که سطح بیان ژن‌ها در بازه زمانی کاهش می‌یابد زیرا به جای دو نسخه از هر ژن تنها یک نسخه در منطقه وجود دارد. ژن‌های دقیق در بازه‌ای که بر ارتباطات اجتماعی و پردازش فضایی تأثیر می‌گذارند هنوز شناخته نشده‌اند، اما به دلیل پتانسیلشان برای ارائه بینشی به تنظیم ژنتیکی رفتار انسان، بسیار مورد توجه هستند.

A more recent discovery in studies of autism spectrum disorders has further highlighted the complex relationship between genetic variation and social and intellectual functioning first illuminated by Williams syndrome. Within about the past decade, advances in genomic technology have allowed for high-throughput methods to screen the genome for variations in chromosomal structure, and at much higher resolution than was allowed by the light microscope (see Box 2-1). Seminal studies in 2007 and 2008 demonstrated that individuals with autism spectrum disorder carry new (de novo) copy number variations much more often than unaffected individuals. These findings led to some of the first discoveries of specific genomic intervals contributing to common forms of the syndrome (ie, autism spectrum disorder without evidence of syndromal features, also known as idiopathic or non syndromic autism spectrum disorder).

یک کشف جدیدتر در مطالعات اختلالات طیف اوتیسم، رابطه پیچیده بین تنوع ژنتیکی و عملکرد اجتماعی و فکری را که برای اولین بار توسط سندرم ویلیامز روشن شد، بیشتر برجسته کرده است. در حدود یک دهه گذشته، پیشرفت‌ها در فناوری ژنومی‌امکان استفاده از روش‌های با کارایی بالا را برای غربالگری ژنوم از نظر تغییرات در ساختار کروموزومی، و با وضوح بسیار بالاتر از حد مجاز میکروسکوپ نوری فراهم کرده است (به کادر ۲-۱ مراجعه کنید). مطالعات اولیه در سال‌های ۲۰۰۷ و ۲۰۰۸ نشان داد که افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم، تغییرات تعداد کپی‌های جدید (de novo) را بسیار بیشتر از افراد غیر مبتلا دارند. این یافته‌ها منجر به برخی از اولین اکتشافات فواصل ژنومی‌خاص شد که به اشکال رایج این سندرم کمک می‌کند (یعنی اختلال طیف اوتیسم بدون شواهدی از ویژگی‌های سندرمی، همچنین به عنوان اختلال طیف اوتیسم ایدیوپاتیک یا غیر سندرمی‌شناخته می‌شود).

In 2011, two simultaneous large-scale studies of de novo copy number variations in a very well-characterized cohort found that precisely the same region deleted in Williams syndrome conferred substantial risk for autism spectrum disorder in an individual. However, in these cases, it was rare duplications (one excess copy of the region), and not deletions, that dramatically increased the risk for social disability. These findings, that losses and gains in the identical set of genes may lead to contrasting social phenotypes (while both typically lead to intellectual disability), further support the notion that domains of cognitive and behavioral functioning are separable but may share important molecular mechanisms.

در سال ۲۰۱۱، دو مطالعه همزمان در مقیاس بزرگ در مورد تغییرات تعداد نسخه‌های جدید در یک گروه بسیار خوب مشخص شد که دقیقاً همان ناحیه حذف شده در سندرم ویلیامز خطر قابل توجهی برای اختلال طیف اوتیسم در یک فرد ایجاد می‌کند. با این حال، در این موارد، تکرارهای نادر (یک نسخه اضافی از منطقه)، و نه حذف، بود که به طور چشمگیری خطر ناتوانی اجتماعی را افزایش داد. این یافته‌ها، که ضرر و زیان در مجموعه ژن‌های یکسان ممکن است به فنوتیپ‌های اجتماعی متضاد منجر شود (در حالی که هر دو معمولاً منجر به ناتوانی ذهنی می‌شوند)، بیشتر از این ایده حمایت می‌کنند که حوزه‌های عملکرد شناختی و رفتاری قابل تفکیک هستند اما ممکن است مکانیسم‌های مولکولی مهمی‌را به اشتراک بگذارند.

Fragile X syndrome is another neurodevelopmental disorder of childhood that provides insight into the genetics of cognitive function; unlike Williams syndrome, it has been mapped to a single gene on the X chromosome. Fragile X syndrome varies in its presentation. Affected children may have intellectual disability, poor social cognition, high social anxiety, and repetitive behavior; about 30% of boys with fragile X syndrome meet diagnostic criteria for autism spectrum disorder. Fragile X syndrome is also associated with a broader range of traits, including physical characteristics such as an elongated face and protruding ears.

سندرم X شکننده یکی دیگر از اختلالات عصبی رشدی دوران کودکی است که بینشی در مورد ژنتیک عملکرد شناختی ارائه می‌دهد. بر خلاف سندرم ویلیامز، این سندرم به یک ژن در کروموزوم X نگاشت شده است. نشانگان X شکننده از نظر تظاهرات متفاوت است. کودکان مبتلا ممکن است ناتوانی ذهنی، شناخت اجتماعی ضعیف، اضطراب اجتماعی بالا و رفتارهای تکراری داشته باشند. حدود ۳۰ درصد از پسران مبتلا به سندرم X شکننده معیارهای تشخیصی اختلال طیف اوتیسم را دارند. سندرم X شکننده همچنین با طیف وسیع تری از صفات، از جمله ویژگی‌های فیزیکی مانند صورت کشیده و گوش‌های بیرون زده مرتبط است.

Fragile X syndrome has been shown to result from mutations that reduce expression of a gene called fragile X mental retardation protein (FMRP). Because the gene falls on the X chromosome, males lose all expression of the gene when their one copy is mutated. FMRP protein regulates the translation of mRNAs into proteins in neurons, in a process that is itself regulated by neuronal activity. Regulated translation in neurons is an important component of the synaptic plasticity required for learning. The fragile X defect at the level of translation thus cascades up to affect neuronal func- tion, learning, and higher-order cognitive processes. Interestingly, a large proportion of the other genes associated with increased risk for autism spectrum disorder as well as schizophrenia are regulated by the FMRP protein.

نشان داده شده است که سندرم X شکننده از جهش‌هایی ناشی می‌شود که بیان ژنی به نام پروتئین عقب ماندگی ذهنی X شکننده (FMRP) را کاهش می‌دهد. از آنجایی که این ژن روی کروموزوم X قرار می‌گیرد، مردان تمام بیان ژن را از دست می‌دهند که یک نسخه آنها جهش پیدا کند. پروتئین FMRP ترجمه mRNA‌ها را به پروتئین در نورون‌ها تنظیم می‌کند، در فرآیندی که خود توسط فعالیت نورونی تنظیم می‌شود. ترجمه تنظیم شده در نورون‌ها جزء مهمی‌از شکل پذیری سیناپسی مورد نیاز برای یادگیری است. بنابراین، نقص شکننده X در سطح ترجمه، بر عملکرد عصبی، یادگیری و فرآیندهای شناختی درجه بالاتر تأثیر می‌گذارد. جالب توجه است که بخش بزرگی از سایر ژن‌های مرتبط با افزایش خطر اختلال طیف اوتیسم و ​​همچنین اسکیزوفرنی توسط پروتئین FMRP تنظیم می‌شوند.

Another Mendelian disorder whose genetic basis is well understood is Rett syndrome (discussed in detail in Chapter 62). Rett syndrome is an X-linked, progressive neurodevelopmental disorder and one of the most common causes of intellectual disability in females. The disorder is almost always confined to females because canonical Rett mutations are very often lethal in the developing male embryo, which has a single X chromosome. Affected girls develop typically until they are 6 to 18 months of age, when they fail to acquire speech, show regression in intellectual functioning, and display compulsive, uncontrolled hand wringing instead of purposeful hand movement. In addition, girls with Rett syndrome often show a period of markedly impaired social interaction that may be indistinguishable from autism spectrum dis order, although it is thought that social functioning is largely preserved in later life. Huda Zoghbi and her colleagues found that the major cause of this syndrome results from mutations in the methyl CpG binding pro- tein 2 (MeCP2) gene. Methylation of specific CpG sequences in DNA alters expression of nearby genes, and one of the established functions of MeCP2 is that it binds methylated DNA as part of a process that regulates mRNA transcription.

یکی دیگر از اختلالات مندلی که اساس ژنتیکی آن به خوبی شناخته شده است، سندرم رت است (در فصل ۶۲ به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است). سندرم رت یک اختلال رشد عصبی پیشرونده مرتبط با X و یکی از شایع ترین علل ناتوانی ذهنی در زنان است. این اختلال تقریباً همیشه محدود به زنان است زیرا جهش‌های متعارف Rett اغلب در جنین نر در حال رشد که دارای یک کروموزوم X است کشنده هستند. دختران مبتلا به طور معمول تا سن ۶ تا ۱۸ ماهگی رشد می‌کنند، زمانی که قادر به تکلم نیستند، در عملکرد عقلانی پسرفت نشان می‌دهند و به جای حرکت هدفمند دست، فشار دادن اجباری و کنترل نشده دست نشان می‌دهند. علاوه بر این، دختران مبتلا به سندرم رت اغلب نشان می‌دهند. دوره ای از تعامل اجتماعی با اختلال قابل توجهی که ممکن است از نظم طیف اوتیسم قابل تشخیص نباشد، اگرچه تصور می‌شود که عملکرد اجتماعی تا حد زیادی در زندگی بعدی حفظ می‌شود. هدی زغبی و همکارانش دریافتند که علت اصلی این سندرم ناشی از جهش در ژن متیل CpG اتصال پروتئین ۲ (MeCP2) است. متیلاسیون توالی‌های خاص CpG در DNA بیان ژن‌های مجاور را تغییر می‌دهد و یکی از عملکردهای ثابت MeCP2 این است که DNA متیله را به عنوان بخشی از فرآیندی که رونویسی mRNA را تنظیم می‌کند، متصل می‌کند.

Rare syndromes have also offered some of the first insights into the genetic substrates of schizophrenia (Chapter 60). For example, as first described by Robert Shprintzen and colleagues in 1978, deletions of chromosome 22q11 lead to a wide range of physical and behav- ioral symptoms, including psychosis, now often referred to as velocardiofacial syndrome (VCFS), DiGeorge syndrome, or 22q11 deletion syndrome. The initial descrip- tions by Shprintzen were met with some skepticism as a result of the extremely broad range of phenotypes associated with the identical deletion. It is now widely appreciated that the 22q11 deletion is the most common chromosomal abnormality associated with schizophrenia and childhood-onset schizophrenia. Moreover, chromosomal losses of the identical region have been found to be associated with large individual risks for autism. To date, the specific genes within the region responsible for the psychiatric phenotype(s) have not been definitively established. Moreover, recent evidence from the autism literature suggests that it is likely that a combination of multiple genes within this interval, each conferring relatively small individual effects, is responsible for the social disability phenotype.

سندرم‌های نادر همچنین برخی از اولین بینش‌ها را در مورد بسترهای ژنتیکی اسکیزوفرنی ارائه کرده اند (فصل ۶۰). برای مثال، همانطور که برای اولین بار توسط رابرت شپرینتزن و همکارانش در سال ۱۹۷۸ توصیف شد، حذف کرومو حدود 22q11 منجر به طیف وسیعی از علائم فیزیکی و رفتاری، از جمله روان پریشی می‌شود، که امروزه اغلب به عنوان سندرم قلب و صورت (VCFS)، سندرم دی جورج، شناخته می‌شود. یا سندرم حذف 22q11. توصیف‌های اولیه توسط Shprintzen به دلیل طیف بسیار گسترده فنوتیپ‌های مرتبط با حذف یکسان با شک و تردید مواجه شد. در حال حاضر به طور گسترده دریافته شده است که حذف 22q11 شایع ترین ناهنجاری کروموزومی‌مرتبط با اسکیزوفرنی و اسکیزوفرنی دوران کودکی است. علاوه بر این، از دست دادن کروموزومی‌در ناحیه یکسان با خطرات فردی بزرگ برای اوتیسم مرتبط است. تا به امروز، ژن‌های خاص در منطقه مسئول فنوتیپ(های) روانپزشکی به طور قطعی ایجاد نشده است. علاوه بر این، شواهد اخیر از ادبیات اوتیسم نشان می‌دهد که احتمالاً ترکیبی از ژن‌های متعدد در این بازه زمانی که هر کدام اثرات فردی نسبتاً کوچکی دارند، مسئول فنوتیپ ناتوانی اجتماعی است.

Psychiatric Disorders Involve Multigenic Traits

اختلالات روانپزشکی شامل صفات چند ژنی است

As mentioned earlier, single-gene syndromes are rare compared to the total burden of neurodegenerative and psychiatric disease. Consequently, one might question the rationale for studying rare disorders if they represent just a fraction of the total disease burden. The reason is that rare conditions can provide insight into the biological processes involved in more common, complex forms of a disease. For example, among the prominent successes of human genetics has been the discovery of rare genetic variants that lead to early-onset Alzheimer disease or Parkinson disease. Individuals with these severe rare variants represent a tiny subset of all individuals with these conditions, but the identification of rare disease variants uncovered cellular processes that are also disrupted in the larger patient pool, pointing to general therapeutic avenues. Similarly, pursuit of the pathophysiological mechanisms underlying Rett, fragile X, and other neurodevelopmental disorders has already led to some of the first attempts at rational drug development in psychiatric syndromes.

همانطور که قبلا ذکر شد، سندرم‌های تک ژنی در مقایسه با بار کلی بیماری‌های عصبی و روانپزشکی نادر هستند. در نتیجه، ممکن است منطق مطالعه اختلالات نادر در صورتی که تنها کسری از کل بار بیماری را نشان دهند، زیر سوال ببرند. دلیل آن این است که شرایط نادر می‌تواند بینشی در مورد فرآیندهای بیولوژیکی درگیر در اشکال رایج تر و پیچیده یک بیماری فراهم کند. به عنوان مثال، از جمله موفقیت‌های برجسته ژنتیک انسانی، کشف انواع ژنتیکی نادر است که منجر به شروع زودرس بیماری آلزایمر یا بیماری پارکینسون می‌شود. افراد مبتلا به این گونه‌های نادر شدید نشان دهنده زیرمجموعه کوچکی از همه افراد مبتلا به این شرایط هستند، اما شناسایی انواع بیماری‌های نادر فرآیندهای سلولی را آشکار کرد که در مجموعه بیماران بزرگتر نیز مختل می‌شوند و به راه‌های درمانی عمومی‌اشاره می‌کنند. به طور مشابه، پیگیری مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک زیربنای رت، X شکننده و سایر اختلالات رشد عصبی، قبلاً به برخی از اولین تلاش‌ها برای توسعه منطقی دارو در سندرم‌های روان‌پزشکی منجر شده است.

In the remainder of this chapter, we expand the discussion of the genetics of two complex neurodevelopmental and psychiatric phenotypes: autism spectrum disorders and schizophrenia. Compared to the rare Mendelian examples discussed earlier, the genetics of common forms of these conditions are indeed more diverse, varied, and heterogeneous, involving many different genes in different individuals as well as multiple risk genes conferring liability in combinations. Moreover, for both diagnoses, while the support for a genetic contribution is substantial, there is also compelling evidence for a contribution from environ- mental factors.

در ادامه این فصل، بحث ژنتیک دو فنوتیپ پیچیده عصبی و رشدی و روانپزشکی را گسترش می‌دهیم: اختلالات طیف اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی. در مقایسه با نمونه‌های نادر مندلی که قبلاً مورد بحث قرار گرفت، ژنتیک اشکال رایج این شرایط در واقع متنوع‌تر، متنوع‌تر و ناهمگون است و شامل ژن‌های مختلف در افراد مختلف و همچنین ژن‌های خطر متعددی است که در ترکیب‌ها مسئولیت ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، برای هر دو تشخیص، در حالی که حمایت از مشارکت ژنتیکی قابل توجه است، شواهد قانع کننده ای نیز برای مشارکت عوامل محیطی وجود دارد.

Progress in understanding these disorders came from the combination of rapidly advancing genomic technologies and statistical methods, a culture of open data sharing, and the consolidation of very large patient cohorts providing adequate power to detect very rare highly penetrant alleles as well as com- mon genetic variants carrying small increments of risk. Importantly, recent successes in understanding both syndromes have provided a solid foundation for the pursuit of their biological consequences and the molecular, cellular, and circuit-level pathophysiology conveyed by these genetic risk factors.

پیشرفت در درک این اختلالات از ترکیب فن‌آوری‌های ژنومی‌و روش‌های آماری به‌سرعت در حال پیشرفت، فرهنگ اشتراک‌گذاری داده‌های باز، و ادغام گروه‌های بیماران بسیار بزرگ که قدرت کافی برای شناسایی آلل‌های بسیار نادر بسیار نافذ و همچنین ژنتیکی رایج را فراهم می‌کند، حاصل شد. انواعی که دارای افزایش اندک ریسک هستند. مهمتر از همه، موفقیت‌های اخیر در درک هر دو سندرم، پایه محکمی‌برای پیگیری پیامدهای بیولوژیکی آنها و پاتوفیزیولوژی مولکولی، سلولی و مداری ارائه شده توسط این عوامل خطر ژنتیکی فراهم کرده است.

Advances in Autism Spectrum Disorder Genetics Highlight the Role of Rare and De Novo Mutations in Neurodevelopmental Disorders

پیشرفت در ژنتیک اختلال طیف اوتیسم نقش جهش‌های نادر و نو را در اختلالات رشد عصبی برجسته می‌کند.

Autism spectrum disorders are a collection of developmental syndromes of varying severity affecting approximately 2% to 3% of the population and characterized by impairment in reciprocal social communication as well as stereotyped interests and repetitive behaviors. There is a significant male predominance; on average, three times as many boys as girls are affected. The clinical symptoms of autism spectrum disorders, by definition, emerge in the first 3 years of life, although highly reliable differences between affected and unaffected children are very often identifiable within the first months of life.

اختلالات طیف اوتیسم مجموعه ای از سندرم‌های رشدی با شدت‌های متفاوت است که تقریباً ۲ تا ۳ درصد از جمعیت را تحت تأثیر قرار می‌دهد و با اختلال در ارتباطات اجتماعی متقابل و همچنین علایق کلیشه ای و رفتارهای تکراری مشخص می‌شود. غالبیت مردانه قابل توجهی وجود دارد. به طور متوسط، پسران سه برابر دختران مبتلا می‌شوند. علائم بالینی اختلالات طیف اوتیسم، طبق تعریف، در ۳ سال اول زندگی ظاهر می‌شوند، اگرچه تفاوت‌های بسیار قابل اعتماد بین کودکان مبتلا و کودکان مبتلا اغلب در ماه‌های اول زندگی قابل شناسایی است.

There is considerable phenotypic variability between those affected, leading to the development of the quite broad diagnostic classification of autism spectrum disorders. In addition, affected individuals have a higher frequency of seizures and cognitive problems than the general population and often have serious impairments in adaptive functioning. However, many autistic individuals are not as profoundly affected and lead highly successful lives.

تنوع فنوتیپی قابل توجهی بین افراد مبتلا وجود دارد که منجر به ایجاد طبقه بندی تشخیصی کاملاً گسترده ای از اختلالات طیف اوتیسم می‌شود. علاوه بر این، افراد مبتلا نسبت به جمعیت عمومی‌فراوانی تشنج و مشکلات شناختی بیشتری دارند و اغلب در عملکرد سازگارانه دچار اختلالات جدی هستند. با این حال، بسیاری از افراد اوتیستیک به شدت تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند و زندگی بسیار موفقی دارند.

Autism has a very strong heritable component (see Figure 2-1A), which is likely to account for its being among the first genetically complex neuropsychiatric syndromes to yield to modern gene discovery tools and methods. Autism spectrum disorder has broader significance because it provides insight into behaviors that are quintessentially human: language, complex intelligence, and interpersonal interactions. Importantly, the fact that the defects in social communication seen in autism spectrum disorders can coexist with normal intelligence and typical functioning in other domains suggests that the brain is to some degree modular with distinct cognitive functions that can vary independently.

اوتیسم دارای یک جزء ارثی بسیار قوی است (شکل ۲-1A را ببینید)، که احتمالاً به دلیل قرار گرفتن آن در بین اولین سندرم‌های عصبی روانپزشکی ژنتیکی پیچیده است که به ابزارها و روش‌های مدرن کشف ژن تسلیم شده است. اختلال طیف اوتیسم اهمیت گسترده تری دارد زیرا بینش رفتارهایی را که اساساً انسانی هستند ارائه می‌دهد: زبان، هوش پیچیده و تعاملات بین فردی. نکته مهم، این واقعیت است که نقص در ارتباطات اجتماعی که در اختلالات طیف اوتیسم مشاهده می‌شود، می‌تواند با هوش طبیعی و عملکرد معمولی در حوزه‌های دیگر همزیستی داشته باشد، نشان می‌دهد که مغز تا حدی مدولار با عملکردهای شناختی متمایز است که می‌تواند به طور مستقل متفاوت باشد.

While syndromic forms of autism spectrum disorder account for a small fraction of all cases, the first findings in more common so-called “idiopathic” or “nonsyndromic” forms of the disorder also demonstrated a role for rare mutations carrying large bio- logical effects. For example, in 2003, the sequencing of genes within a region on the X chromosome deleted in a very small number of females with autistic features led to the discovery of rare, loss-of-function mutations in the gene neuroligin 4X (NLGN4X), a gene encoding a synaptic adhesion molecule in excitatory neurons and found in several affected male family members. Soon thereafter, a linkage analysis of a large pedigree with intellectual disability and autism spectrum disorder showed that affected family members all carried a loss- of-function NLGN4X mutation.

در حالی که اشکال سندرومی‌اختلال طیف اوتیسم بخش کوچکی از همه موارد را تشکیل می‌دهند، اولین یافته‌ها در شکل‌های رایج‌تر به اصطلاح «ایدیوپاتیک» یا «غیر سندرمی» این اختلال نیز نقشی را برای جهش‌های نادری که دارای اثرات بیولوژیکی بزرگ هستند نشان داد. به عنوان مثال، در سال ۲۰۰۳، توالی یابی ژن‌ها در یک منطقه در کروموزوم X حذف شده در تعداد بسیار کمی‌از زنان دارای ویژگی‌های اوتیسم منجر به کشف جهش‌های نادر و از دست دادن عملکرد در ژن neuroligin 4X (NLGN4X) شد. ژنی که یک مولکول چسبندگی سیناپسی را در نورون‌های تحریک کننده کد می‌کند و در چندین عضو خانواده مرد مبتلا یافت می‌شود. به زودی پس از آن، تجزیه و تحلیل پیوند یک شجره نامه بزرگ با ناتوانی ذهنی و اختلال طیف اوتیسم نشان داد که اعضای خانواده مبتلا همگی دارای جهش NLGN4X هستند که عملکرد آنها از دست رفته است.

De novo submicroscopic deletions and duplications in chromosomal structure may dramatically increase an individual’s risk for autism spectrum disorder. These copy number variations (CNVs) cluster in specific regions of the genome, identifying specific risk intervals. The earliest reports using this approach showed that the de novo CNVs at chromo- some 16p11.2, although present in only about 0.5% to 1% of affected individuals, carried substantial (greater than 10-fold) risk of autism spectrum disorder. Subse- quent studies have now identified a dozen or more de novo CNVs that carry risk, including at chromosomes 16p11.2, 1q21, 15q11-13, and 3q29; deletions at 22q11, 22q13 (deleting the gene SHANK3), and 2p16 (deleting the gene NXRN1); and de novo duplications of 7q11.23 (the Williams syndrome region).

حذف‌های زیر میکروسکوپی و تکراری شدن در ساختار کروموزومی‌به طور چشمگیری خطر ابتلا به اختلال طیف اوتیسم را در افراد افزایش می‌دهد. این تغییرات تعداد کپی (CNVs) در مناطق خاصی از ژنوم خوشه می‌شوند و فواصل خطر خاص را شناسایی می‌کنند. اولین گزارش‌هایی که از این رویکرد استفاده می‌کردند نشان می‌داد که CNV‌های de novo در کروموم 16p11.2، اگرچه فقط در حدود ۰.۵٪ تا ۱٪ از افراد مبتلا وجود داشتند، اما خطر قابل توجهی (بیش از ۱۰ برابر) اختلال طیف اوتیسم را به همراه داشتند. مطالعات بعدی در حال حاضر ده‌ها یا بیشتر CNV‌های de novo را شناسایی کرده اند که دارای خطر هستند، از جمله در کروموزوم‌های 16p11.2، 1q21، 15q11-13، و 3q29. حذف در 22q11، 22q13 (حذف ژن SHANK3) و 2p16 (حذف ژن NXRN1). و تکرار نو 7q11.23 (ناحیه سندرم ویلیامز).

Interestingly, although these CNVs carry large risks for autism spectrum disorder, studies of other psychiatric disorders, including schizophrenia and bipolar disorder, have found that many of the same regions increase the risk for these conditions as well. Moreover, studies of individuals ascertained by genotype (eg, 16p11.2 deletions and duplications) have found a wide variety of associated behavioral phenotypes, ranging from specific language impairment to intellectual disability to schizophrenia. This “one-to- many” phenomenon presents important challenges to illuminating specific pathophysiological mechanisms in psychiatric illness and to conceptualizing the steps from gene discovery to therapies.

جالب توجه است، اگرچه این CNV‌ها خطرات زیادی برای اختلال طیف اوتیسم دارند، اما مطالعات سایر اختلالات روانپزشکی، از جمله اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی، نشان داده اند که بسیاری از مناطق مشابه خطر ابتلا به این شرایط را نیز افزایش می‌دهند. علاوه بر این، مطالعات روی افراد مشخص شده توسط ژنوتیپ (مثلاً حذف‌ها و تکرارهای 16p11.2) طیف گسترده‌ای از فنوتیپ‌های رفتاری مرتبط را پیدا کرده‌اند که از اختلال زبان خاص گرفته تا ناتوانی ذهنی و اسکیزوفرنی را شامل می‌شود. این پدیده «یک به چند» چالش‌های مهمی‌را برای روشن کردن مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی خاص در بیماری‌های روان‌پزشکی و مفهوم‌سازی مراحل از کشف ژن تا درمان‌ها ارائه می‌کند.

The widespread and replicable findings that de novo rare CNVs increase the risk for autism spectrum disorder and other developmental disorders immediately raised the question of whether rare de novo mutations in single genes might carry similar risks. Indeed, the development of technology for low-cost, high-throughput DNA sequencing, initially focused on the coding portion of the genome, led to the identification of an excess of de novo mutations deemed likely to disrupt gene function (LGD mutations) in affected individuals. The repeated occurrence of these mutations in close proximity among unrelated individuals has now been exploited as a means to identify specific risk genes for autism spectrum disorders.

یافته‌های گسترده و قابل تکرار مبنی بر اینکه CNV‌های نادر غیر نو، خطر اختلال طیف اوتیسم و ​​سایر اختلالات رشدی را افزایش می‌دهند، بلافاصله این سوال را مطرح کرد که آیا جهش‌های نادر نادر در ژن‌های منفرد ممکن است خطرات مشابهی را به همراه داشته باشند. در واقع، توسعه فناوری برای تعیین توالی DNA کم هزینه و با توان بالا، که در ابتدا بر روی بخش کدکننده ژنوم متمرکز بود، منجر به شناسایی بیش از حد جهش‌های de novo شد که احتمالاً عملکرد ژن (جهش‌های LGD) را مختل می‌کنند. افراد وقوع مکرر این جهش‌ها در مجاورت افراد غیر مرتبط اکنون به عنوان وسیله ای برای شناسایی ژن‌های خطر خاص برای اختلالات طیف اوتیسم مورد استفاده قرار گرفته است.

Large-scale studies of de novo mutations in autism spectrum disorders have now identified more than 100 associated genes, with about 45 of these reaching the highest confidence level of statistical significance. These genes have a wide range of known functions, but analyses reveal a statistically significant overrepre- sentation of genes involved in synaptic formation and function, and in regulation of transcription. Moreover, there are a greater than expected number of risk genes that encode RNAs that are targets of fragile X mental retardation protein and/or proteins that are active in early brain development.

مطالعات گسترده در مورد جهش‌های جدید در اختلالات طیف اوتیسم اکنون بیش از ۱۰۰ ژن مرتبط را شناسایی کرده‌اند که حدود ۴۵ مورد از آنها به بالاترین سطح اطمینان از اهمیت آماری رسیده‌اند. این ژن‌ها طیف گسترده‌ای از عملکردهای شناخته شده دارند، اما تجزیه و تحلیل‌ها نشان می‌دهد که از نظر آماری بیش از حد قابل‌توجهی از ژن‌های دخیل در تشکیل و عملکرد سیناپسی و در تنظیم رونویسی نقش دارند. علاوه بر این، تعداد ژن‌های خطر بیش از حد انتظار وجود دارد که RNA‌هایی را که هدف پروتئین‌های عقب ماندگی ذهنی X شکننده و/یا پروتئین‌هایی هستند که در رشد اولیه مغز فعال هستند، رمزگذاری می‌کنند.

Identification of Genes for Schizophrenia Highlights the Interplay of Rare and Common Risk Variants

شناسایی ژن‌های اسکیزوفرنی تأثیر متقابل انواع خطر نادر و رایج را برجسته می‌کند

Schizophrenia affects about 1% of all young adults, causing a pattern of thought disorders and emotional withdrawal that profoundly impairs life. It is strongly heritable (see Figure 2-1B) and also has a strong environmental component that is associated with stress on a developing fetus. Children born just after the Dutch Hunger Winter famine of World War II had a greatly increased risk of schizophrenia many years later, and children whose mothers were infected with the rubella virus during pregnancy in the 1960s pandemic were also at considerably increased risk.

اسکیزوفرنی حدود ۱٪ از تمام بزرگسالان جوان را تحت تاثیر قرار می‌دهد و باعث ایجاد الگویی از اختلالات فکری و کناره گیری هیجانی می‌شود که به شدت زندگی را مختل می‌کند. این به شدت قابل وراثت است (شکل ۲-1B را ببینید) و همچنین دارای یک جزء محیطی قوی است که با استرس روی جنین در حال رشد همراه است. کودکانی که درست پس از قحطی زمستانی گرسنگی هلند در جنگ جهانی دوم به دنیا آمدند، سال‌ها بعد به میزان زیادی در معرض خطر اسکیزوفرنی قرار گرفتند و کودکانی که مادرانشان در دوران بارداری در همه‌گیری دهه ۱۹۶۰ به ویروس سرخجه مبتلا شده بودند نیز در معرض خطر قابل توجهی افزایش یافتند.

Genes, as well as the environment, contribute to schizophrenia. As with autism, the sequencing of the human genome, the development of inexpensive methods for genome-wide genotyping of common variants and detection of CNVs, and the consolidation of very large patient cohorts have all resulted in a transformation in the genetics of schizophrenia. First, essentially in parallel with the findings in autism spectrum disorders noted earlier, rare and de novo CNVs began to be implicated in the risk for schizophrenia by the early 2000s. A small percentage of cases are associated with chromosomal abnormalities that carry large risks, including, for example, deletions at chromosome 22q11. These chromosomal abnormalities over- lap entirely, or nearly so, with those loci implicated in autism spectrum disorders, but the distribution of risk among deletions and duplications at these loci does not appear to be identical. For instance, although duplications and deletions of the 16p11.2 region are both associated with autism spectrum disorders and schizophrenia, duplications of the region are more likely to lead to schizophrenia, whereas deletions are more likely to be seen with autism spectrum disorders and intellectual disability.

ژن‌ها و همچنین محیط، در ایجاد اسکیزوفرنی نقش دارند. همانند اوتیسم، تعیین توالی ژنوم انسان، توسعه روش‌های ارزان قیمت برای تعیین ژنوتیپ ژنومی‌انواع رایج و تشخیص CNVها، و تجمیع گروه‌های بسیار بزرگ بیماران، همگی منجر به تحول در ژنتیک اسکیزوفرنی شده‌اند. اول، اساساً به موازات یافته‌های مربوط به اختلالات طیف اوتیسم که قبلاً ذکر شد، CNV‌های نادر و جدید شروع به دخیل شدن در خطر ابتلا به اسکیزوفرنی در اوایل دهه ۲۰۰۰ کردند. درصد کمی‌از موارد با ناهنجاری‌های کروموزومی‌مرتبط هستند که خطرات زیادی را به همراه دارند، از جمله حذف در کروموزوم 22q11. این ناهنجاری‌های کروموزومی‌کاملاً یا تقریباً با آن مکان‌هایی که در اختلالات طیف اوتیسم دخیل هستند همپوشانی دارند، اما به نظر نمی‌رسد توزیع خطر بین حذف‌ها و تکرارها در این مکان‌ها یکسان باشد. برای مثال، اگرچه تکرارها و حذف‌های ناحیه 16p11.2 هر دو با اختلالات طیف اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی مرتبط هستند، تکرار این ناحیه بیشتر به اسکیزوفرنی منجر می‌شود، در حالی که حذف‌ها بیشتر با اختلالات طیف اوتیسم و ​​ناتوانی ذهنی دیده می‌شوند.

With regard to schizophrenia, the most important development of the last decade and a half has been the emergence of common variant genome-wide association studies (GWASS). In contrast to studies of hypothesis-driven candidate genes described earlier, genome-wide association relies on assaying polymorphisms at every gene in the genome simultaneously. This hypothesis-free approach, when used with well- powered cohorts and appropriate correction for multiple comparisons, has proven to be a highly reliable and reproducible strategy for identifying common risk alleles in common disorders across all of medicine.

با توجه به اسکیزوفرنی، مهم ترین پیشرفت در یک دهه و نیم گذشته ظهور مطالعات ارتباط ژنوم گسترده (GWASS) بوده است. برخلاف مطالعات ژن‌های کاندید مبتنی بر فرضیه که قبلاً توضیح داده شد، ارتباط گسترده ژنوم به سنجش چندشکلی در هر ژن در ژنوم به طور همزمان متکی است. این رویکرد بدون فرضیه، زمانی که با گروه‌های قوی و اصلاح مناسب برای مقایسه‌های متعدد استفاده می‌شود، ثابت کرده است که یک استراتژی بسیار قابل اعتماد و تکرارپذیر برای شناسایی آلل‌های خطر رایج در اختلالات رایج در تمام پزشکی است.

GWASS involving nearly 40,000 cases and 113,000 controls have resulted in the identification of 108 risk loci for schizophrenia. The effects attributable to any individual genetic variant in this set have been quite modest, typically accounting for a less than 25% increase in risk. Moreover, many of the genetic poly morphisms assayed in GWASS map to regions outside of the coding segment of the genome. Consequently, although 108 risk loci have been identified, it is not yet entirely clear which genes correspond to all of these risk variants. In some cases, the variations mapped sufficiently close to a single gene that such a relationship could be reasonably inferred; in other cases, this remains to be determined.

GWASS شامل نزدیک به ۴۰۰۰۰ مورد و ۱۱۳۰۰۰ کنترل منجر به شناسایی ۱۰۸ مکان خطر برای اسکیزوفرنی شده است. اثرات قابل انتساب به هر گونه ژنتیکی فردی در این مجموعه بسیار کم بوده است و معمولاً کمتر از ۲۵ درصد افزایش خطر را به همراه دارد. علاوه بر این، بسیاری از پلی مورفیسم‌های ژنتیکی سنجش شده در نقشه GWASS به مناطق خارج از بخش کد کننده ژنوم می‌پردازند. در نتیجه، اگرچه ۱۰۸ مکان خطر شناسایی شده است، هنوز کاملاً مشخص نیست که کدام ژن با همه این گونه‌های خطر مطابقت دارد. در برخی موارد، تغییرات به اندازه کافی نزدیک به یک ژن منفرد ترسیم شده است که می‌توان چنین رابطه ای را به طور منطقی استنباط کرد. در سایر موارد، این موضوع باید مشخص شود.

The genes implicated in schizophrenia risk provide a starting point for determining the biology underlying the disorder. For example, since the late 1990s, evidence has pointed to the involvement of a region called the major histocompatibility complex (MHC) in schizophrenia risk. Accordingly, the MHC region has the strongest GWAS signal of any part of the human genome in the schizophrenia cohort. Detailed studies made possible by the very large number of patients in the cohort resolved this robust risk association signal in the MHC region into three different loci (and likely three different genes). Among these three loci, one gene, encoding the complement C4 factor, has a strong and definable effect on disease risk. Steven McCarroll and his colleagues showed that the complement C4 locus represents a natural case of CNV, that healthy individuals vary substantially in the number of copies of the gene they have, and that the level of expression of the C4A allele correlates with increasing schizophrenia risk. Subsequent follow-up studies showed that mice with knockouts of the C4 gene had a deficit in synaptic pruning during development, suggesting the hypothesis that excess C4A in humans might cause excessive synaptic pruning, a process that has long been of interest in the schizophrenia literature.

ژن‌های دخیل در خطر اسکیزوفرنی نقطه شروعی برای تعیین بیولوژی زیربنای این اختلال هستند. به عنوان مثال، از اواخر دهه ۱۹۹۰، شواهد به دخالت منطقه ای به نام مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) در خطر اسکیزوفرنی اشاره کرده است. بر این اساس، منطقه MHC قوی‌ترین سیگنال GWAS را در بین هر بخش از ژنوم انسان در گروه اسکیزوفرنی دارد. مطالعات مفصلی که توسط تعداد بسیار زیادی از بیماران در گروه ممکن شد، این سیگنال ارتباط خطر قوی در ناحیه MHC را به سه جایگاه مختلف (و احتمالاً سه ژن مختلف) حل کرد. در بین این سه جایگاه، یک ژن کد کننده فاکتور C4 مکمل، تأثیر قوی و قابل تعریفی بر خطر بیماری دارد. استیون مک کارول و همکارانش نشان دادند که جایگاه مکمل C4 یک مورد طبیعی از CNV را نشان می‌دهد، که افراد سالم از نظر تعداد نسخه‌های ژنی که دارند به طور قابل‌توجهی متفاوت هستند و سطح بیان آلل C4A با افزایش خطر اسکیزوفرنی مرتبط است. مطالعات بعدی نشان داد که موش‌هایی که ژن C4 را حذف می‌کنند، در طول تکامل دچار نقص در هرس سیناپسی شده‌اند، که این فرضیه را نشان می‌دهد که C4A اضافی در انسان ممکن است باعث هرس سیناپسی بیش از حد شود، فرآیندی که مدت‌ها مورد توجه ادبیات اسکیزوفرنی بوده است.

This finding represents an important demonstration of the ability to link genomics to a possible biological mechanism for increased disease risk. Even so, an individual with the highest-risk C4 haplotype who did not have a family history of schizophrenia would on average increase from having a 1% chance of being affected to approximately a 1.3% chance of being affected as a result of this allele. To get a sense of scale, having a first-degree relative with schizo- phrenia results in an approximately 10-fold increase in risk. This promising start and its limits reflect the challenges that geneticists and neurobiologists now face in moving from successful common variant gene discovery to the elaboration of the specific mechanisms leading to human pathology.

این یافته نمایش مهمی‌از توانایی پیوند ژنومیک به مکانیسم بیولوژیکی احتمالی برای افزایش خطر بیماری است. با این حال، فردی با‌هاپلوتیپ C4 پرخطر که سابقه خانوادگی اسکیزوفرنی نداشته باشد به طور متوسط ​​از ۱% احتمال ابتلا به تقریبا ۱.۳% احتمال ابتلا در نتیجه این آلل افزایش می‌یابد. برای درک مقیاس، داشتن یک خویشاوند درجه یک مبتلا به اسکیزوفرنی منجر به افزایش تقریباً ۱۰ برابری در خطر می‌شود. این شروع امیدوارکننده و محدودیت‌های آن منعکس‌کننده چالش‌هایی است که ژنتیک‌شناسان و نوروبیولوژیست‌ها در حرکت از کشف موفق ژن نوع مشترک به بسط مکانیسم‌های خاصی که منجر به آسیب‌شناسی انسانی می‌شود، با آن مواجه هستند.

In addition to identifying numerous specific risk loci, GWASS in schizophrenia have repeatedly found that the small individual effects of many common alleles add up to increase risk. These results provide an additional, powerful avenue to study genotype- phenotype relationships in aggregate. Indeed, it is already clear that the number of risk alleles that an individual carries can have a significant (and additive) impact on the risk of developing the disorder. For instance, those in the top decile for a so-called polygenic risk score a summary statistic relating to the overall amount of additive genetic risk an individual carries are at 8- to 20-fold increased risk compared to the general population. Although the biology of the cumulative effect is not yet known, the observation nonetheless sets the stage for studying a series of interesting questions related to disease trajectory and treatment response and will almost certainly reinvigorate studies combining neuroimaing and genomics. These latter types of investigations, similar to early efforts at common variant discovery, have suffered from poor reliability due to the inherent limitations of studying selected, biologically plausible candidate genes.

علاوه بر شناسایی مکان‌های خطر خاص متعدد، GWASS در اسکیزوفرنی بارها دریافته است که اثرات فردی کوچک بسیاری از آلل‌های مشترک باعث افزایش خطر می‌شود. این نتایج یک راه اضافی و قدرتمند برای مطالعه روابط ژنوتیپ- فنوتیپ در مجموع فراهم می‌کند. در واقع، از قبل واضح است که تعداد آلل‌های خطری که یک فرد حامل آن است می‌تواند تأثیر قابل توجهی (و افزایشی) بر خطر ابتلا به این اختلال داشته باشد. به عنوان مثال، افرادی که در دهک بالا برای به اصطلاح خطر چند ژنی هستند، یک آمار خلاصه مربوط به میزان کلی خطر ژنتیکی افزایشی که یک فرد دارد، در مقایسه با جمعیت عمومی‌۸ تا ۲۰ برابر بیشتر در معرض خطر هستند. اگرچه زیست شناسی اثر تجمعی هنوز شناخته نشده است، با این وجود، این مشاهدات زمینه را برای مطالعه یک سری سؤالات جالب مرتبط با مسیر بیماری و پاسخ به درمان فراهم می‌کند و تقریباً به طور قطع به مطالعات ترکیبی از تصویربرداری عصبی و ژنومیک مجدداً نیرو می‌بخشد. این نوع اخیر از تحقیقات، مشابه تلاش‌های اولیه برای کشف انواع رایج، به دلیل محدودیت‌های ذاتی مطالعه ژن‌های کاندید انتخاب شده و قابل قبول بیولوژیکی، از قابلیت اطمینان ضعیف رنج می‌برند.

Finally, high-throughput sequencing methods, similar to those employed in autism spectrum disorders, have begun to yield results in schizophrenia as well. Specifically, exome sequencing in search of rare and de novo risk alleles has been pursued with some success. However, such studies require much larger cohorts to identify statistically significant risks for LGD mutations compared to autism spectrum disorders, suggesting that the overall effect size of these types of variations is likely to be substantially less in schizophrenia. To date, these investigations have identified a handful of risk genes and implicated key neurobiological pathways. In particular, recent exome studies have pointed to the importance of the molecules within the activity-regulated cytoskeleton (ARC) complex, as well as the gene set domain containing 1A (SETDIA), as relevant for schizophrenia pathogenesis.

در نهایت، روش‌های توالی‌یابی با کارایی بالا، مشابه روش‌هایی که در اختلالات طیف اوتیسم به کار می‌روند، در اسکیزوفرنی نیز نتایجی را به همراه دارند. به طور خاص، توالی یابی اگزوم در جستجوی آلل‌های خطر نادر و جدید با موفقیت دنبال شده است. با این حال، چنین مطالعاتی به گروه‌های بسیار بزرگ‌تری برای شناسایی خطرات آماری قابل‌توجه برای جهش‌های LGD در مقایسه با اختلالات طیف اوتیسم نیاز دارد، که نشان می‌دهد اندازه اثر کلی این نوع تغییرات احتمالاً در اسکیزوفرنی بسیار کمتر است. تا به امروز، این تحقیقات تعداد انگشت شماری از ژن‌های خطر و مسیرهای عصبی زیستی کلیدی را شناسایی کرده اند. به طور خاص، مطالعات اخیر اگزوم به اهمیت مولکول‌های درون مجموعه اسکلت سلولی تنظیم‌شده با فعالیت (ARC) و همچنین دامنه مجموعه ژنی حاوی 1A (SETDIA)، به عنوان مرتبط با پاتوژنز اسکیزوفرنی اشاره کرده‌اند.

Perspectives on the Genetic Bases of Neuropsychiatric Disorders

دیدگاه‌های مبانی ژنتیکی اختلالات عصبی

Genes affect many aspects of behavior. There are remarkable similarities in personality traits and psychiatric illnesses in human twins, even those raised separately. Domestic and laboratory animals can be bred for particular, stable behavioral traits; and increasingly, the contributions of a wide range of genetic variations for neurodevelopmental and psychiatric disorders are being discovered.

ژن‌ها بر بسیاری از جنبه‌های رفتار تاثیر می‌گذارند. شباهت‌های قابل توجهی در ویژگی‌های شخصیتی و بیماری‌های روانپزشکی در دوقلوهای انسان وجود دارد، حتی آنهایی که به طور جداگانه بزرگ شده اند. حیوانات اهلی و آزمایشگاهی را می‌توان برای صفات رفتاری خاص و پایدار پرورش داد. و به طور فزاینده ای، سهم طیف گسترده ای از تغییرات ژنتیکی برای اختلالات عصبی و رشدی و روانی در حال کشف شدن است.

A series of parallel advances have ushered in an era of remarkable opportunity to understand the relationship between genes, brain, and behavior. The armamentarium available to manipulate and study model systems has been revolutionized. At the same time, progress in defining the genetic risk factors for human neuropsychiatric disorders has advanced considerably. Although the field remains in an early stage in this process, multiple examples of the value of successful gene discovery, and its application to deep bio- logical understanding, have emerged.

مجموعه ای از پیشرفت‌های موازی دوره ای از فرصت‌های قابل توجه برای درک رابطه بین ژن‌ها، مغز و رفتار را آغاز کرده است. تسلیحات موجود برای دستکاری و مطالعه سیستم‌های مدل انقلابی شده است. در عین حال، پیشرفت در تعریف عوامل خطر ژنتیکی برای اختلالات عصبی روانی انسان به طور قابل توجهی پیشرفت کرده است. اگرچه این زمینه در مراحل اولیه این فرآیند باقی مانده است، نمونه‌های متعددی از ارزش کشف موفق ژن و کاربرد آن در درک عمیق بیولوژیکی پدیدار شده است.

Among the many striking findings from recent genetic studies of neurodevelopmental and psychiatric conditions is the overlap in genetic risks across a wide range of diagnostic boundaries. While it may not come as much of a surprise that biology does not hew to categorical diagnostic criteria, it is nonetheless a formidable conceptual challenge to consider how the field will trace these effects and arrive at new therapeutic strategies.

در میان بسیاری از یافته‌های قابل توجه از مطالعات ژنتیکی اخیر در مورد شرایط عصبی و رشدی و روانپزشکی، همپوشانی خطرات ژنتیکی در طیف گسترده ای از مرزهای تشخیصی است. اگرچه ممکن است تعجب آور نباشد که زیست شناسی معیارهای تشخیصی طبقه بندی شده را رعایت نمی‌کند، با این وجود این یک چالش مفهومی‌بزرگ است که بدانیم چگونه این رشته این اثرات را ردیابی می‌کند و به استراتژی‌های درمانی جدید می‌رسد.

In addition, it is worthwhile noting that for many other psychiatric conditions that have not yet seen the type of progress noted earlier, the calculus is straight- forward: greater investment and larger sample sizes will lead to greater insight. For example, recent studies of de novo mutations in Tourette syndrome and obsessive compulsive disorder clearly demonstrate that the rate-limiting factor for the identification of high confidence risk genes is the availability for sequencing of parent-child trios. In a similar vein, GWAS studies of major depression have only very recently reached sample sizes adequate to confirm statistically significant associated common variants. These studies have included hundreds of thousands of individuals and, not surprisingly, have identified risk alleles carrying very small individual effects.

علاوه بر این، شایان ذکر است که برای بسیاری از شرایط روانپزشکی دیگر که هنوز نوع پیشرفت ذکر شده قبلی را مشاهده نکرده‌اند، محاسبات ساده است: سرمایه‌گذاری بیشتر و حجم نمونه بزرگ‌تر منجر به بینش بیشتر خواهد شد. به عنوان مثال، مطالعات اخیر در مورد جهش‌های جدید در سندرم تورت و اختلال وسواس فکری اجباری به وضوح نشان می‌دهد که عامل محدودکننده سرعت برای شناسایی ژن‌های پرخطر با اطمینان بالا، در دسترس بودن برای توالی‌یابی سه‌گانه‌های والد-کودک است. در همین راستا، مطالعات GWAS در مورد افسردگی اساسی اخیراً به اندازه نمونه کافی برای تأیید انواع رایج مرتبط از نظر آماری رسیده است. این مطالعات صدها هزار نفر را شامل شده اند و جای تعجب نیست که آلل‌های خطر را با اثرات فردی بسیار کوچک شناسایی کرده اند.

This last point highlights the idea that one size does not fit all for the genomics of behavioral, developmental, and psychiatric disorders. From the investigations of model systems, to the illumination of rare Mendelian disorders, to the disentangling of both common and rare variants contributing to common disorders, the tools and opportunities available today are unprecedented. The coming years should see deep insights into the biology of psychiatric and neurodevelopmental disorders, and perhaps therapies with the potential to help patients and their families.

این نکته آخر این ایده را برجسته می‌کند که یک اندازه برای همه ژنومیک اختلالات رفتاری، رشدی و روانپزشکی مناسب نیست. از بررسی‌های سیستم‌های مدل، تا روشن کردن اختلالات مندلی نادر، تا تفکیک انواع رایج و نادری که به اختلالات رایج کمک می‌کنند، ابزارها و فرصت‌های موجود امروز بی‌سابقه هستند. در سال‌های آینده باید بینش عمیقی در مورد بیولوژی اختلالات روانپزشکی و عصبی و شاید درمان‌هایی با پتانسیل برای کمک به بیماران و خانواده‌های آنها مشاهده شود.

Highlights

نکات برجسته

۱. Rare genetic syndromes such as fragile X syndrome, Rett syndrome, and Williams syndrome have provided important insights into the molecular mechanisms of complex human behaviors. Moreover, while considerable work remains to be done, the study of these syndromes has already challenged the notion that associated cognitive and behavioral deficits are immutable and has demonstrated the utility of a wide range of model systems in illuminating conserved biological mechanisms.

۱. سندرم‌های ژنتیکی نادر مانند سندرم X شکننده، سندرم رت و سندرم ویلیامز بینش‌های مهمی‌را در مورد مکانیسم‌های مولکولی رفتارهای پیچیده انسانی ارائه کرده اند. علاوه بر این، در حالی که کار قابل توجهی باقی مانده است که باید انجام شود، مطالعه این سندرم‌ها قبلاً این مفهوم را که نقص‌های شناختی و رفتاری مرتبط تغییر ناپذیر هستند به چالش کشیده است و کاربرد طیف گسترده ای از سیستم‌های مدل را در روشن کردن مکانیسم‌های زیستی حفاظت شده نشان داده است.

۲. The sequencing of the human genome, the development of high-throughput genomic assays, and simultaneous computing and methodological advances have led to a profound change in the understanding of the genetics of human behavior and psychiatric illness. Several paradigmatic disorders, including schizophrenia and autism, have seen dramatic progress, leading to the identification of dozens of definitive risk genes and chromosomal regions.

۲. توالی ژنوم انسان، توسعه سنجش‌های ژنومی‌با توان بالا، و محاسبات و پیشرفت‌های روش شناختی همزمان منجر به تغییر عمیق در درک ژنتیک رفتار انسان و بیماری‌های روانی شده است. چندین اختلال پارادایمیک، از جمله اسکیزوفرنی و اوتیسم، پیشرفت چشمگیری داشته اند که منجر به شناسایی ده‌ها ژن خطر قطعی و مناطق کروموزومی‌شده است.

۳. The maturation of the field of psychiatric genetics and genomics over the past decade has revealed the frailty of testing pre-specified candidate genes. These types of studies have now been supplanted by genome-wide scans of both common and rare alleles. Coupled with rigorous statistical frame- works and consensus statistical thresholds, these are yielding highly reliable and reproducible results.

۳. بلوغ زمینه ژنتیک روانپزشکی و ژنومیک در دهه گذشته، ضعف آزمایش ژن‌های نامزد از پیش تعیین شده را آشکار کرده است. این نوع مطالعات اکنون با اسکن‌های ژنومی‌از هر دو آلل رایج و نادر جایگزین شده اند. همراه با چارچوب‌های آماری دقیق و آستانه‌های آماری توافقی، اینها نتایج بسیار قابل اعتماد و قابل تکراری را به همراه دارند.

۴. At present, the cumulative evidence suggests that the full range of genetic variations underlies com- plex behavioral syndromes, including common and rare, transmitted and de novo, germline and somatic, and sequence and chromosomal structural variation. However, the relative contributions of these various types of genetic changes vary for a given disorder.

۴. در حال حاضر، شواهد انباشته نشان می‌دهد که طیف کاملی از تغییرات ژنتیکی زمینه ساز سندرم‌های رفتاری پیچیده، از جمله شایع و نادر، منتقل شده و de novo، رده زایی و جسمی، و تغییرات ساختاری توالی و کروموزومی‌است. با این حال، سهم نسبی این انواع مختلف تغییرات ژنتیکی برای یک اختلال خاص متفاوت است.

۵. A striking finding from recent advances in the genetics of human behavior has been the over- lap of genetic risks for syndromes with distinct symptoms and natural histories. Understanding how and why an identical mutation may lead to highly diverse phenotypic outcomes in different individuals will be a major challenge for the future.

۵. یک یافته قابل توجه از پیشرفت‌های اخیر در ژنتیک رفتار انسان، همپوشانی خطرات ژنتیکی برای سندرم‌ها با علائم مشخص و تاریخ طبیعی است. درک اینکه چگونه و چرا یک جهش یکسان ممکن است منجر به پیامدهای فنوتیپی بسیار متنوع در افراد مختلف شود، چالش بزرگی برای آینده خواهد بود.

۶. Findings across common psychiatric disorders point to extremely high rates of genetic heterogeneity. This, coupled with the biological pleiotropy of the risk genes that have been identified to date, as well as the dynamism and complexity of human brain development, all point to important challenges ahead in moving from an understand- ing of risk genes to an understanding of behavior. Similarly, at present, an important distinction can be made between illuminating the biology of risk genes and unraveling the pathophysiology of behavioral syndromes.

۶. یافته‌های مربوط به اختلالات روانپزشکی رایج به نرخ بسیار بالای ناهمگونی ژنتیکی اشاره دارد. این، همراه با پلیوتروپی بیولوژیکی ژن‌های خطر که تا به امروز شناسایی شده اند، و همچنین پویایی و پیچیدگی رشد مغز انسان، همه به چالش‌های مهمی‌در حرکت از درک ژن‌های خطر به درک رفتار اشاره می‌کنند. به طور مشابه، در حال حاضر، می‌توان تمایز مهمی‌بین روشن کردن بیولوژی ژن‌های خطر و کشف پاتوفیزیولوژی سندرم‌های رفتاری قائل شد.

Glossary

واژه‌نامه

Allele. Humans carry two sets of chromosomes, one from each parent. Equivalent genes in the two sets might be different, for example, because of single nucleotide polymorphisms. An allele is one of the two (or more) forms of a particular gene.

آلل. انسان ها حامل دو دسته کروموزوم هستند، یکی از هر والدین. ژن‌های معادل در دو مجموعه ممکن است متفاوت باشند، برای مثال، به دلیل چندشکلی‌های تک نوکلئوتیدی. آلل یکی از دو (یا بیشتر) شکل یک ژن خاص است.

Centromere. Chromosomes contain a compact region known as a centromere, where sister chromatids (the two exact copies of each chromosome that are formed after replication) are joined.

سانترومر. کروموزوم ها حاوی یک ناحیه فشرده به نام سانترومر هستند، جایی که کروماتیدهای خواهر (دو کپی دقیق از هر کروموزوم که پس از همانندسازی تشکیل می شوند) به هم متصل می شوند.

Cloning. The process of generating sufficient copies of a particular piece of DNA to allow it to be sequenced or studied in some other way.

شبیه سازی. فرآیند تولید کپی های کافی از یک قطعه خاص از DNA برای تعیین توالی یا مطالعه آن به روشی دیگر.

Complementary DNA (cDNA). A DNA sequence made from a messenger RNA molecule, using an enzyme called reverse transcriptase. cDNAs can be used experimentally to determine the sequence of messenger RNAs after their introns (non-protein-coding sections) have been spliced out.

DNA مکمل (cDNA). توالی DNA ساخته شده از یک مولکول RNA پیام رسان، با استفاده از آنزیمی به نام رونوشت معکوس. cDNA ها را می توان به صورت تجربی برای تعیین توالی RNA های پیام رسان پس از جدا شدن اینترون های آنها (بخش های غیر کد کننده پروتئین) استفاده کرد.

Conservation of genes. Genes that are present in two distinct species are said to be conserved, and the two genes from the different species are called orthologous genes. Conservation can be detected by measuring the similarity of the two sequences at the base (RNA or DNA) or amino acid (protein) level. The more similarities there are, the more highly conserved the two sequences.

حفاظت از ژن ها. گفته می‌شود ژن‌هایی که در دو گونه مجزا وجود دارند، حفاظت‌شده هستند و دو ژن از گونه‌های مختلف، ژن‌های ارتولوگ نامیده می‌شوند. حفاظت را می توان با اندازه گیری شباهت دو توالی در سطح پایه (RNA یا DNA) یا اسید آمینه (پروتئین) تشخیص داد. هر چه شباهت های بیشتری وجود داشته باشد، این دو دنباله به شدت حفظ می شوند.

Copy number variation (CNV). A deletion or duplication of a limited genetic region that results in an individual having more or fewer than the usual two copies of some genes. Copy number variations are observed in some neurological and psychiatric disorders.

تنوع شماره کپی (CNV). حذف یا تکثیر یک منطقه ژنتیکی محدود که منجر به این می شود که یک فرد بیشتر یا کمتر از دو نسخه معمول از برخی ژن ها داشته باشد. تغییرات تعداد کپی در برخی از اختلالات عصبی و روانی مشاهده می شود.

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). An enzyme-RNA system in which the enzyme cleaves target sequences that match an RNA guide; the RNA guide can be engineered to recognize a desired gene or sequences within a cell for mutation. Euchromatin. The gene-rich regions of a genome (see also heterochromatin).

CRISPR (تکرارهای کوتاه پالیندرومیک خوشه‌ای به طور منظم بین‌فاصله). یک سیستم آنزیم-RNA که در آن آنزیم توالی های هدفی را که با راهنمای RNA مطابقت دارند می شکافد. راهنمای RNA را می توان طوری مهندسی کرد که یک ژن یا توالی های مورد نظر در یک سلول را برای جهش تشخیص دهد. یوکروماتین. مناطق غنی از ژن یک ژنوم (همچنین به هتروکروماتین مراجعه کنید).

Eukaryote. An organism with cells that have a complex internal structure, including a nucleus. Animals, plants, and fungi are all eukaryotes.

یوکاریوت. ارگانیسمی با سلول هایی که ساختار درونی پیچیده ای از جمله هسته دارند. حیوانات، گیاهان و قارچ ها همگی یوکاریوت هستند.

Genome. The complete DNA sequence of an organism. Genotype. The set of genes that an individual carries; usually refers to the particular pair of alleles (alternative forms of a gene) that a person has at a given region of the genome.

ژنوم. توالی کامل DNA یک موجود زنده. ژنوتیپ. مجموعه ژن هایی که یک فرد حامل است. معمولاً به جفت خاصی از آلل ها (شکل های جایگزین یک ژن) که یک فرد در یک ناحیه معین از ژنوم دارد، اشاره دارد.

Haplotype. A particular combination of alleles (alternative forms of genes) or sequence variations that are closely linked that is, are likely to be inherited together on the same chromosome.

هاپلوتایپ. ترکیب خاصی از آلل ها (شکل های جایگزین ژن ها) یا تغییرات توالی که به طور نزدیک به هم مرتبط هستند، احتمالاً با هم در یک کروموزوم به ارث می رسند.

Heterochromatin. Compact, gene-poor regions of a genome, which are enriched in simple sequence repeats.

هتروکروماتین. نواحی فشرده و فقیر از ژن یک ژنوم که با تکرارهای توالی ساده غنی می شوند.

Introns and exons. Genes are transcribed as continuous sequences, but only some segments of the resulting messenger RNA molecules contain information that encodes a protein product. These segments are called exons. The regions between exons are known as introns and are spliced from the RNA before the product is made.

اینترون ها و اگزون ها. ژن‌ها به‌عنوان توالی‌های پیوسته رونویسی می‌شوند، اما فقط برخی از بخش‌های مولکول‌های RNA پیام‌رسان حاوی اطلاعاتی هستند که یک محصول پروتئینی را کد می‌کنند. این قطعات اگزون نامیده می شوند. نواحی بین اگزون ها به عنوان اینترون شناخته می شوند و قبل از ساخته شدن محصول از RNA جدا می شوند.

Long and short arms. The regions on either side of the centromere are known as arms. As the centromere is not in the center of the chromosome, one arm is longer than the other.

بازوهای بلند و کوتاه. نواحی دو طرف سانترومر به عنوان بازو شناخته می شوند. از آنجایی که سانترومر در مرکز کروموزوم نیست، یک بازو بلندتر از دیگری است.

Messenger RNA (mRNA). Proteins are not synthesized directly from genomic DNA. Instead, an RNA template (a precursor mRNA) is constructed from the sequence of the gene. This RNA is then processed in various ways, including splicing. Spliced RNAs destined to become templates for protein synthesis are known as mRNAs.

RNA پیام رسان (mRNA). پروتئین ها مستقیماً از DNA ژنومی سنتز نمی شوند. در عوض، یک الگوی RNA (یک mRNA پیش ساز) از توالی ژن ساخته می شود. سپس این RNA به روش های مختلف از جمله اسپلایسینگ پردازش می شود. RNA های متصل شده برای تبدیل شدن به الگوهایی برای سنتز پروتئین به عنوان mRNA شناخته می شوند.

Mutation. An alteration in a genome compared to some reference state. Mutations do not always have harmful effects.

جهش. تغییر در ژنوم در مقایسه با برخی از حالت های مرجع. جهش همیشه اثرات مضری ندارد.

Phenotype. The observable properties and physical characteristics of an organism.

فنوتیپ. ویژگی های قابل مشاهده و ویژگی های فیزیکی یک موجود زنده.

Polymorphism. A region of the genome that varies between individual members of a population. To be called a polymorphism, a variant should be present in a significant number of people in the population.

چند شکلی. ناحیه ای از ژنوم که بین اعضای فردی یک جمعیت متفاوت است. برای اینکه چند شکلی نامیده شود، یک نوع باید در تعداد قابل توجهی از افراد جمعیت وجود داشته باشد.

Prokaryote. A single-celled organism with a simple internal structure and no nucleus. Bacteria and archaebacteria are prokaryotes.

پروکاریوت. موجودی تک سلولی با ساختار داخلی ساده و بدون هسته. باکتری ها و آرکی باکتری ها پروکاریوت هستند.

Proteome. The complete set of proteins encoded by the genome.

پروتئوم. مجموعه کاملی از پروتئین های کدگذاری شده توسط ژنوم.

Recombination. The process by which DNA is exchanged between pairs of equivalent chromosomes during egg and sperm formation. Recombination has the effect of making the chromosomes of the offspring distinct from those of the parents.

نوترکیبی. فرآیندی که طی آن DNA بین جفت کروموزوم های معادل در طی تشکیل تخمک و اسپرم مبادله می شود. نوترکیب باعث متمایز شدن کروموزوم های فرزندان از کروموزوم های والدین می شود.

Restriction endonuclease. An enzyme that cleaves DNA at a particular short sequence. Different types of restriction endonuclease cleave at different sequences. RNA interference (RNAi). A method for reducing the function of a specific gene by introducing into a cell small RNAs with complementarity to the targeted mRNA. Pairing of the mRNA with the small RNA leads to destruction of the endogenous mRNA. Single nucleotide polymorphism (SNP). A polymorphism caused by the change of a single nucleotide. SNPs are often used in genetic mapping studies.

اندونوکلئاز محدود. آنزیمی که DNA را در یک توالی کوتاه خاص می شکافد. انواع مختلفی از اندونوکلئازهای محدود کننده در توالی های مختلف شکافته می شوند. تداخل RNA (RNAi). روشی برای کاهش عملکرد یک ژن خاص با وارد کردن RNA های کوچک به سلول با مکمل mRNA هدف. جفت شدن mRNA با RNA کوچک منجر به تخریب mRNA درون زا می شود. پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP). پلی مورفیسم ناشی از تغییر یک نوکلئوتید. SNP ها اغلب در مطالعات نقشه برداری ژنتیکی استفاده می شوند.

Splicing. The process that removes introns (noncoding portions) from transcribed RNAs. Exons (protein- coding portions) can also be removed. Depending on which exons are removed, different proteins can be made from the same initial RNA or gene. Different proteins created in this way are splice variants or alternatively spliced.

پیرایش. فرآیندی که اینترون ها (بخش های غیر کد کننده) را از RNA های رونویسی شده حذف می کند. اگزون ها (بخش های کد کننده پروتئین) نیز می توانند حذف شوند. بسته به اینکه کدام اگزون ها برداشته شوند، می توان پروتئین های متفاوتی از همان RNA یا ژن اولیه ساخت. پروتئین های مختلفی که به این روش ایجاد می شوند، انواع اسپلایس یا به صورت متناوب به هم متصل می شوند.

Transcription. The process of copying a gene into RNA. This is the first step in turning a gene into a protein, although not all transcripts lead to proteins. Transcriptome. The complete set of RNAs transcribed from a genome.

رونویسی. فرآیند کپی کردن یک ژن در RNA این اولین قدم برای تبدیل یک ژن به پروتئین است، اگرچه همه رونوشت ها به پروتئین منجر نمی شوند. رونوشت. مجموعه کامل RNA های رونویسی شده از ژنوم.

Translation. The process of using a messenger RNA sequence to synthesize a protein. The messenger RNA serves as a template on which transfer RNA molecules, carrying amino acids, are lined up. The amino acids are then linked together to form a protein chain.

ترجمه. فرآیند استفاده از یک توالی RNA پیام رسان برای سنتز پروتئین. RNA پیام رسان به عنوان الگویی عمل می کند که مولکول های RNA انتقالی، حامل اسیدهای آمینه، روی آن ردیف می شوند. سپس آمینو اسیدها به یکدیگر متصل می شوند تا یک زنجیره پروتئینی تشکیل دهند.

Matthew W. State

Cornelia I. Bargmann

T. Conrad Gilliam