اصول علوم اعصاب؛ مدالیته درد؛ انواع گیرنده های پایانه های نوسی سپتور

ژن چطوری می تواند در درک درد ما تأثیر بگذارد؟ ژن کجای ماجراست؟ threshold همان آستانه تحمل به درد است . Tolerance همان تحمل درد است. این دو چه ربطی به هم دارند. ما کی می‌گوییم تحمل دردمان بالاست؟ تعداد کانال‌های هر فرد by default با هم فرق دارد (در انتهای نوسی‌سپتورها)
وقتی می‌گوییم تحمل من بالاست ارتباطش با ترشولد تحریک چیست؟ ترشولد بالاتر می رود.
در آزمایشگاه موش (in tact) موشی که باهاش کاری نداشتیم را می گیریم. یک وسیله ای داریم برای سنجش درد که به آن hot plate می گوییم. یک پلیت استوانه ای است که کف آن داغ است دورش مثل شیشه است بلند است و موش را می توانیم ببینیم. موش را داخیل hot plate می گذاریم و شروع به افزایش دما می کنیم تا حدود ۲۵-۲٠ درجه. موش سالم کف پایش را از پلیت بر می دارد و مرتب لیس می زند یا به گوشش می‌مالد یعنی دردش می‌آید.
حالا یک موشی داریم قبل از اینکه آن را در hot plate بگذاریم به او در مورفین تزریق می‌کنیم. موش در واقع یک حالت ہی دردی را تجربه می کند مثل معتاد. بعد می گذاریمش در hot plate. روی پلیت داغ. وقتی دما به ۴۵-۴۰ درجه می رسد تازه پایش را بلند می‌کند و لیس می‌زند با تزریق آنالژزیک (مورفین)، کانال‌های کلسیمی را بلاک کردیم. دیگر دیس‌شارژ درد اتفاق نمی افتد. بعد دیگر از نظر اخلاقی برای اینکه موش نسوزد از hot plate خارجش می‌کنیم. با تزریق این دارو تحمل در موش ایجاد کردیم. چگونه؟ با بالا بردن ترشولد تحریک. وقتی تعداد کانال‌های کلسیمی بیشتری در غشاء Insert شده باشد، آستانه پایین‌تر می‌آید. 

تحمل فرد کمتر می شود ولی در موش با تزریق مورفین بر عکس است ژنتیک چگونه اینجا عمل می کند؟ چه عاملی باعث می‌شود مثلاً تعداد کانال‌های کلسیمی در افراد با هم فرق داشته باشد. وقتی یک مادر باردار یا یک موش باردار را در یک شرایط پر استرس قرار می دهیم خود به خود محور آدرنال – هیپوتالاموس-هیپوفیزش فعال می شود. دائم کورتیزول در خون مادر بالاست و این باعث می شود در خون جنین هم بالا برود و این باعث می شود پروفایل ژن‌هایی که دارد درد را پردازش می‌کند در یک فرد با فردی که شرایطش با آرامش و خوبی سپری می‌شود فرق داشته باشد. یک مقدار ژنتیکی است و یک مقدار هم بر می گردد به ژن‌هایی که از محیط دریافت می‌کنیم. در زمان جنینی استرس‌هایی که مادر دریافت می‌کنند مستقیما خود arrangement مغزی جنین را تحت تاثیر قرار می دهد. مثلاً در مطالعه‌ای دیدند در جوامعی که جنین‌ها، جنگ را تجربه کرده اند و به دنیا آمده‌اند افرادی می‌شوند در آینده که آمیگدال بزرگتری دارند یا dischargeهای هیپوکمپ آنها که مربوط به خاطره جنگ بوده بزرگتر است. شاید بعد از ۱۵-۱۰ سال یک نسل خشن داشته باشیم. در دوران جنینی که یک استرس social عظیم که به فرد وارد شود، ممکن است باعث به دنیا آمدن افرادی با خشونت بالا شود حتی ساختار مغز هم می تواند به خاطر آن تروما تغییر کند.
ما در ترمینولوژی درد واژه ای داریم به نام tolerance به دو مفهوم می توان بیان کرد:
یک موقع مثلاً دستمان به میز می خورد. آیا می توانیم تحمل کنیم و صدای ما در نیاید یا نه؟ یک tolerance هم داریم. tolerance به آنالژزیک‌ها. در همان موشی که یک بار مورفین زدیم بعد در hot plate گذاشتیم. آستانه دردش بالا آمد. اگر به مثش سه روز پشت سر هم مورفین بزنیم. روزی دو بار بزنیم، روز چهارم یا پنجم دیگر مثل قبل روی پلیت داغ ریلکس نمی نشیند. تحملش زیاد می شود به مورفین و دیگر زودتر به درد جواب می دهد. برای ایجاد پاسخ اولیه دوز بالاتری از مورفین لازم است. بی تفاوت می شود. تولرانس دارویی به مورفین پیدا می کنند و اصطلاحا desensitization می‌شود مجبور می‌شویم دوز دارو را بالا ببریم یا دارو را عوض کنیم.
این مکانیسم تولرانس دارویی به این صورت است که مکانسیمی داریم به نام downregulation یا یا اینترنالیزیشن کانال‌ها. وقتی یک رسپتوری اگر یک مدت طولانی در معرض یک ماده شیمیایی قرار بگیرد نسبت به آن ماده شیمیایی غیر حساس با desertisized می شود. چگونه؟ با اینترنالایز کردن بخش باندینگ سایت خودشان. این مکانیسم بر می گردد به آن دفرمتی که در تعداد رسپتورها به وجود می‌آید. مثلاً تعداد کانال‌ها کم می‌شود و خودتنظیمی که ایجاد می‌شود باعث می شود به یک دارو تحمل پیدا کنیم که جز چالش‌هایی است که امروزه با آن در گیرند.
گاهی اوقات کانال‌های سدیمی دچار محدودیت می‌شوند که فرد بینشی نسبت به درد ندارد.(مثل افراد اوتیسم) و گاهی این بی دردی به خاطر کمبود خوردنی‌هایی است که فاکتور عصبی تیروزین کینازی (TrK) هستند. اگر این رسپتورها بیانشان در حد نرمال نباشد ما نمی توانیم به درد با همان مکانیسم و ویژگی پاسخ دهیم.
مثال‌هایی از جهش‌ها:
در پایانه عصبی تعداد زیاد و انواع متفاوتی از کانال‌ها و گیرنده‌ها وجود دارند. گیرنده‌ها و کانال‌های سدیمی وجود دارند. رسپتورهای TrK وجود دارند که به NGF حساسند P2Y که به ATP حساس است. رسپتورهای V2 هستند که به ترکیباتی مثل برادی کینین حساس‌اند. اگر در شرایطی له شدگی در بدن ایجاد شود. آنزیم‌های هضمی از سلول آزاد می شوند که باعث آزاد شدن مواد دردناک می شوند مثل برادی کینین که جزء مواد دردناک است و در شرایط له شدگی آزاد می‌شوند. سروتونین هم همین طور است. از همه اینها دردناک‌تر برادی کیفین است. در پایانه یک فیبر عصبی خانواده‌ای از این مواد است که به هر دلیلی دچار آسیب شود می تواند پردازش درد را کم یا زیاد کند.(جدول‌ها مطالعه شود)
در انتهای گیرنده‌های درد انواع GPCRها را داریم که به GPT وصل می‌شوند ساب یونیت آلفا جدا می‌شود و فرآیندهای داخل سلولی مثل ریلیز کلیسم، فعال شدن آنزیم‌های کیناز و آزاد شدن ATP را فعال می‌کند. چرا؟ گیرنده نوروترانسمیترها دو مدل بودند: آینوتروپیک رسپتور و متابوتروپیک رسپتور. 

آینوتروپیک رسپتورش این گونه بود که گلوتامات می رفت می نشست روی آن جایگاه اتصالش بعد سدیم وارد سلول می‌شد. متابوتروپیک‌ها GPCR بودند. گلوتامات روی رسپتورش می نشست (NMDA و AMPA). یک GPCR فعال می شد. آنجا می توانست ATP ریلیز کند، یا یک ژن خاص منجر به ساخت یک پروتین خاص شود. می‌توانست یک کانال دیگر را فعال کند. در LTP یک کانال دیگر می رفت insert می‌شد روی غشاء. دستور ساخت کانال‌های جدید upregulation آن صورت می گرفت. مثلاً کانال‌های سدیم حساس به لیگاند داریم. لیگاندش گلوتامات است. گلوتامات می‌آید می نشیند روی این گیرنده ها. به این گیرنده‌ها یک پروتئین وصل است که GPCR نام دارد. GPCR وقتی تحریک را از گلوتامات که به گیرنده اش وصل شده می گیرد. سه تا ساب یونیت دارد. ساب یونیت بتای آن تشخیصی است. ساب یونیت آلفا فعال است. وقتی از GPCR جدا می شود در داخل سلول باعث می‌شود متابولیسم داخل سلول تغییر کند. یعنی گیرنده خودش کاری نمی کند، اما به واسطه فعال شدن ساب یونیت آلفا، متابولیسم داخل سلول تغییر می کند. بعضی اوقات متابولیسم داخل سلول کم می شود چون برخی GPCRها مهاری هستند.
در نوع تحریکی، مثلاً به انبارهای کلیسم گیر می دهد که کلسیم‌ها را بیرون بریزند. کلسیم می تواند دستور سیگنالینگ داخل سلول را تغییر بدهد. می‌تواند به پروتئین همراه خودش بچسبد و باعث فسفریلاسیون یک سری کانال‌ها در داخل سلول شود. می‌تواند باعث تغییر در هسته شود و هسته مجبور به تولید و آزاد کردن یک ژن خاص شود یا مثلاً ساخت ATP زیاد شود.

گیرنده‌های GPCR سه مدل‌اند: ۱- مهاری ۲- تحریکی ۳- دوکاره.
وقتی می‌گوییم در پایانه نوسی‌سپتورها انواع و اقسام اینها وجود دارند. برخی از آنها می توانند به P2Y وصل شوند. برخی می‌توانند به P2X و برخی به سروتونین وصل می شوند. برخی کانال‌هایی هستند که می توانند به خود گلوتامات وصل شوند. برخی به ماده P وصل می‌شوند. ترتیبی از این گیرنده‌ها در انتهای عصب وجود دارند که می شود پرایمری نوسی‌سپتورها که دارای انواع و اقسام کانال هستند. پرایمری نوسی‌رسپتورها همان انتهای فیبرند درد حاد را فیبرهای A دلتا منتقل می کنند.

دردهای مزمن را فیبرهای C منتقل می کنند در انتهای C fiberها همان مجموعه ای است که با هم دیدیم. برخی از نوسی‌سپتورها با گیرنده‌های درد به آنها poly modules نوسی‌سپتور می‌گویند. یعنی به چند مودالیته می توانند واکنش یا پاسخ داشته باشند. هم به گرما و هم به کشش.
برخی از نوسی‌سپتورها هم به گرما هم به کشش حساس‌اند ولی از جنس C Fiber هستند.
پس نوسی‌سپتورهای محیطی ۴ مدل هستند: ۱- A دلتا فایبر، ۲- C فایبر، ۳- پلی مودال فایبر که هم به کشش و هم به تغییرات دما حساسند و هم به درد حساسند. ۴- سایلنت نوسی‌سپتور!!!
برخی از نوسی سپتورهای محیطی، سایلنت هستند. از این نظر به آنها سایلنت می گویند که در زمان کشش یا تحریکات مکانیکی خیلی از اینها پاسخ نمی گیریم اما وقتی که pH از حالت طبیعی خارج شود این گیرنده‌ها فعالیتشان تغییر می کند. اگر له شدگی، آسیب، خراشیدگی در سلول ایجاد شود انواع یون‌ها از سلول بیرون می ریزد. یکی از یون‌ها H است که همین می تواند سیگنالی برای فعال شدن این نوسی‌سپتورها باشد. شرایط اسیدوز فرد را به سمت کما و شرایط آلکالوز فرد را به سمت تشنج پیش می‌برد (افراد دیابتی نمی توانند از گلوکز استفاده کنند. پس از اسید چرب استفاده می کنند. کتواسیدوز ایجاد می‌شود. به سمت کمای دیابتیک می روند.)در جدولی مشخص کرده که انواع فیبرها در شرایط اسیدی یا آلکالوز به گرما یا سرما یا درد در شرایط خاصی پاسخ می‌دهند. منتهی هم سرعت انتقال اطلاعاتشان با هم فرق دارد و هم به چه رنجی دارند پاسخ می‌دهند با هم می‌تواند فرق داشته باشد. بر همین اساس می گویند بعضی هایشان در پردازش Second pain و بعضی در پردازش First pain درگیرند.
فرق First pain و Second pain چیست؟
در Second pain حالت سوزشی یا گزشی است و حالت تهوع ایجاد می کند. به هم خوردن سیستم گوارشی را به همراه دارد. چرا؟ چون عصب واگ تحریک می‌شود. چرا؟ به این مسیر Assending درد مربوط است. درست است که گفتیم از هسته‌های اینترالامینار تالاموس به S1 و S2 و ناحیه ارتباطی می رود. منتهی این مسیر سیگنالینگ درد در اطراف بطن‌های مغزی ناحیه ای است به نام PAG (ناحیه خاکستری اطراف قنات مغزی) که به آن ناحیه Postrema گفته می شود و تحریکات شدید آن ناحیه باعث حالت تهوع می شود. همان بیماری motion sickness مکانیسمش همین است که هسته‌های دور قنات تحریک شدید می‌شوند و یک خروجی به دستگاه گوارش می‌دهند و به عصب واگ
که باعث ایجاد استفراغ و تهوع می شود. بعد از استفراغ کردن حالمان خوب می شود. چرا؟ آن تحریک باعث آزاد شدن انکفالین-اندورفین از PAG می‌شود که نورون‌های انکفالینرژیک می‌آیند می رسند به هسته‌های رافه در بصل النخاع که از این هسته های رافه سروتونین ریلیز می‌شود که سروتونین به نخاع می‌رسد و در آن پایانه‌های سیناپسی نخاع انتفالین ریلیز می شود و احساس بی دردی می کنیم.

انکفالین‌ها، اندورفین‌ها و ملاتونین با چه مکانیسمی باعث سرکوب درد می شوند؟ کانال‌های کلسیمی را مهار می‌کنند چون کلسیم برای احساس درد و راه افتادن سیگنال‌های سلولی به شدت لازم است. مهار کانال‌هایش باعث احساس بی دردی می شود.
وقتی می گوییم نوسی‌سپتورها فعال می شود و با مکانیسم‌های مختلفی می توانند اثرات خود را بگذارند: ۱- بعضی‌ها باعث insert شدن کانال‌های پتاسیمی می شوند. ۲- بعضی‌ها transient receptor potential channel یا TRP.

کانال‌های TRP خیلی معروف هستند در درد کانال‌هایی که به غلظت یون H حساس‌اند. بعضی ها به دما و برخی به مواد شیمیایی حساس‌اند. ۳- برخی لیگاند گیت هستند و یا GPCR فعال می‌شوند.
آدنوزین تری فسفات (ATP) در داخل سلول چه کارهایی را می تواند انجام دهد؟ سلول از حالت مهاری می تواند به تحریکی تبدیل شود.

اجزای سلول‌ها باید برخی شان فسفریله یا غیرفسفریله شوند انرژی آن از ATP است. بعضی از نوسی‌سپتورهای پلی مدال که گفتیم به دما، حرارت، کشش، مکانیکی و… حساس‌اند می‌توانند با TRPها فعالیت داشته باشند. به پتانسیلی که در این TRPها ایجاد می شود هم حساسند. این کانال‌ها انواع و اقسام و ساب یونیت دارند که می‌تواند به صورت تترامر assemble شود ولی نهایتا فانکشن آنها non selective است؛ یعنی می تواند پتاسیم، سدیم و کلسیم را وارد سلول کند. پس یک رسپتور تحریکی اند که به انواع یون‌های مثبت می توانند واکنش نشان دهند. یکی از انواع TRPها که در مورد درد خیلی روی آن کار می شود، TRPV نوع ۵۰ است که یک خانواده کانال‌هاست که بلوک اینها می‌تواند، پردازش درد را به واسطه کاهش ورود کلسیم و سدیم کم کند.
این کانال‌ها به یک سری مواد شیمیایی مثل فلفل می‌تواند حساس باشد. در جدولی…
یک مدل از این کانال‌ها به دما حساس است به ماده شیمیایی به نام کاسپاسین حساس است که در عصاره فلفل وجود دارد. می‌تواند به آناندامیدها حساس باشد. می تواند به یون ⁺H حساس باشد. TRPV2 را نشان داده. برخی به سرما حساسند. برخی به مقدار سرمایی که در برخی از خنک کننده‌ها هست حساسند (خنک کننده‌های دهان)

گیرنده های دمایی هم انواع مختلف دارند که هر کدام به یک دامین دمایی حساس است. این کانالها چه طور عمل می کنند؟ وقتی می گوییم با GPCRها کار می کنند، منظورمان همین است: مثلاً یک کانالی از خانواده TRPها داریم که هم می تواند مثلاً سدیم را وارد سلول کند و هم کلسیم را، اما چه چیزی می تواند فعالیت این کانال را تحت تأثیر قرار دهد؟ یک سری موادی که به آنها می گوییم تریکات نوروماجولیتر (Neuromodulators). ترکیباتی مثل هورمون‌ها. یعنی یک سری مواد داریم که می توانند خودشان نوروترانسمیتر باشند و بعضی از این ترکیبات ماجولیترند. یعنی نوروترانسمیتر نیستند ولی به نوروترانسمیترها برای اکتیو یا دی اکتیو شدن کمک می‌کنند. یعنی مقدار و میزان فعالیت آنها را تنظیم می کنند. مثال: ما می گوییم گلوتامات یک نوروترانسمیتر شدیدا تحریکی است و ماده P می تواند فعالیت کانال‌های گلوتاماتی را کم و زیاد کند. یعنی ماده P یک نوروماجولیتر درد است. چرا؟ چون درست است که خودش نمی تواند کاری انجام دهد ولی فعالیت کانال‌های حساس به گلوتامات را می تواند تحت تاثیر قرار دهد. حتی مقدار maintenance گلوتامات را روی کانال می تواند زیاد کند. به واسطه اکتیو نگه داشتن طولانی گلوتامات و گیرنده‌اش.
برادی کینین و ATP روی GPCR اثر می گذارد و PLC را می سازد (اینها سیگنال ترانس داکشن‌های داخل سلولند). پروتین کیناز C می‌تواند فعال شود که می تواند کانال‌ها را فسفریله یا دفسفریله کند. پس مواد مختلف می توانند مستقیماً یک کانال را تحریک کنند چون غیرانتخابی اند هم به کاتیون های مختلف… چون مدالند هم به گرما… حساسند و ترکیبات مختلف مثل برادی کینین و ATP هم می تواند روی اینها اثر داشته باشد و باعث تحریکشان شود.

GPCRها انواع مختلف دارند یا تحریکی‌اند یا مهاری. تحریکی ها این کارها را انجام می دهند:
۱- فعال شدن پروسه ساخت ژن
۲- زیاد شدن ATP داخل سلول
۳- فعال شدن پمپ‌های منابع داخلی کلسیم و ریلیز کلسیم داخل سلول
۴- insert شدن یک سری کانال در غشای سلول
۵- افزایش PLC که موجب PIP2 به IP3 و DAG

روی هر کدام از مسیرها ترکیبات مختلف می توانند اثر بگذارند. مثلاً ما یک واسطه مهاری داریم که می تواند کانال‌های TRP را مهار کنند که به آن PIP2 گفته می شود. هر ترکیبی که بتواند PIP2 داخل سلول را زیاد کند می تواند ضد درد حساب شود یا اگر ترکیبی باعث زیاد شدن PLC در داخل سلول شود یا TRC را زیاد کند اینها می‌توانند ترکیبات دردزا باشند. مثلاً ترکیبات لیپیدی یا آناندامیدها می توانند فانکشن کانال را تاثیر قرار دهند یا کاسپاسین می تواند کانال TRP را فعال کند.

برای چه ما از ترکیباتی استفاده می کنیم که پروستاگلاندین E را مهار کند؟ چرا از ضددردهای NSAID یا آسپرین استفاده می کنیم؟ چون اینها می آیند مسیرهای ساخت آراشیدونیک اسید و… را مهار کنند. چرا؟ چون اینها واسطه های فعال شدن کانال‌ها هستند. هر جا بتوانیم تولید پروستاگلاندین‌ها و یا تولید سیکلواکسیژناز و ساخت آراشیدونیک اسید را اکتیو یا دی‌اکتیو کنیم باعث ایجاد درد یا اثر ضد درد خواهیم شد.
ماساژ چگونه باعث بی دردی می‌شود؟ فرض کنیم در کلاس یکی از افراد از نظر قوای جسمانی از بقیه قوی تر باشد. ما می خواهیم با هم یک مسابقه داشته باشیم. این فرد قوی می تواند همه ما را هل دهد و کنار بزند و خودش برود. در پردازش درد اگر ما بیاییم یک مدالیته ای را تحریک کنیم که با فیبرهای سری‌تر می رود درد خود به خود کنار می‌رود یعنی پیام درد منتقل نمی شود. ما وقتی می‌گوییم ماساژ می‌دهیم یعنی داریم A بتا فایبرها را تحریک می کنیم که سرعت انتقالشان ۶۰-۳۰متر بر ثانیه بود. فیبرهای A دلتا یا C فایبرها تا ۲ متر بر ثانیه منتقل می‌کنند. آن که با سرعت ۳۰ متر بر ثانیه یا ۶۰ متر بر ثانیه می برد اطلاعاتش مهمتر است یا آن که با ۲ متر بر ثانیه می برد؟ ۶۰ متر بر ثانیه

در مسیر ضد دردی مربوط به کنترل این مدل درد می‌گوییم یک gate control theory داریم که این تئوری می گوید: شما وقتی که یک نورونی دارد یک تحریکی مثل مدالیته درد را دارد به سیستم عصبی می برد از شاخ خلفی نخاع. C فایبر اطلاعات درد را می برد. A دلتا هم دارد اطلاعات درد را می‌برد. ما ماساژ می‌دهیم A بتا فایبر هم دارد اطلاعات مهمی را می برد. هر دو تای اینها چه C فایبر و چه A بتا فایبر می رسند به نورونی که پروژنیتور نام دارد که دارد اطلاعات را Project می‌کند. نورون پروژنیتور را یک اینترنورون می‌تواند مهار کند. C فایبر کارش این است که این اینترنورون را مهار کند که پیام درد به بالا برود.

در این مسیر که A بتا فعال می‌شود A بتا فایبر می‌تواند پروژنیتور نورون را تحریک کند و اینترنورون مهاری را هم تحریک می‌کند وقتی که اینترنورون مهاری را تحریک کند اجازه نمی دهد نورون پروژنیتور پیام درد را بالا ببرد. یک تئوری Gate control داریم. فیبرهایی که پیام‌هایی مهمتر مثل ویبریشن و فشار را دارند منتقل می‌کنند از C فایبر و A دلتا قطورتر وقوی‌ترند.
تئوری که کندل در این باره گفته، همان پروجنیتور نورون و اینترنورون را مطرح کرده که در بالا توضیح داده شد.

Aدلتا فایبرها (first pain) با سرعت ۲۰ متر بر ثانیه و C فایبرها (second pain) با سرعت ۲ متر بر ثانیه پیام را منتقل می‌کنند. 

پلی‌مدال نورون‌ها به التهاب هم حساسند. یکی از عواقب التهاب چیست؟ افزایش دما و Redness
است که وقتی التهاب پیش بیاید پلی مدال رسپتورها فعال می‌شوند و پیام درد را می تواند منتقل کنند. گیرنده‌ها به چند تا محرک نمی توانند همزمان پاسخ دهند. گیرنده‌های specific برای یک مدالیته است که به کمترین مقدار اون انرژی یا آن مدالیته پاسخ دهد.
نوسی سپتورها و پلی مدال رسپتورها را با هم مقایسه کرده. در تغییرات دما که ترمورسپتورها هم فعال شده اند (در ۵۰-۵ درجه فعال می‌شوند) نوسی سپتورها هم یواش یواش فعال می شوند. اول فعالیتی ندارند بعد در دمای ۲۵ یا ۳۰ فعال می‌شوند تا اینکه در ۴۵ یا ۵۰ درجه بیشترین discharge را داریم. اما ترمورسپتورها با یک افزایش دما شروع کردند به discharge ولی در یک جایی دچار فاز flate می شوند ولی نوسی‌سپتورها کما کان می توانند علائم درد را منتقل کنند تا جایی که دیگر damage اتفاق بیفتد. کجا دیگر نویسی ستور کار نمی کنند؟ کجا دیگر جواب نمی‌دهند؟ در سوختگی های درجه ۳ که به استخوان میرسد یا برق گرفتگی که فرد جزغاله شده دیگر عصب سوخته و درد منتقل نمی‌شود. در پردازش درد، درد حاد و درد مزمن دو مدل درد هستند که دو مدل فیبر دارند یس یک Dual Pathway باید وجود داشته باشد. مسیرهای اسپاینوتالامیک که درد را پردازش می‌کنند دو دسته اند: پالئواسپاینوتالامیک ترکت (درد مزمن را منتقل می‌کنند) و نئواسپاینوتالامیک ترکت (درد حاد را منتقل می‌کنند). هر دو سیستم آنترولترال (AL) هستند.
در نخاع ۱٠ لامینا داریم.

مسیر پالئواسپاینوتالامیک و نئواسپاینوتالامیک به خاطر این از هم جدا شده اند که در ۴ لامینای جداگانه بالا می روند و شروعشان از دو تا لامینای جداگانه است. ۱ و ۲ که به نام لامینای مارژینالیس [Lamina I: marginal nucleus of spinal cord و Lamina II: substantia gelatinosa of Rolando] معروف هستند. مربوط به A دلتا فایبرها یا acute pain است و لامینای ۳ و ۴ که به نام سابستنشیا ژلا معروف است مربوط به درد مزمن است. اینها می‌توانند تقاطع کنند به سمت مقابل نخاع بروند و مسیر نئو و پالئو را به وجود بیاورند. پالئواسپاینوتالامیک همان است که از هسته های اینترالامینار تالاموس رد می‌شود قبلش یک پروجکشن به رتیکولار فورمیشن می‌دهد و بعدش می‌تواند برود و PAGها را تحریک کند و منجر به تهوع و استفراع شود.
دو تا مسیر به صورت جداگانه درد را ماجولیت می‌کنند. اولین نورون مسیر نئواسپاینوتالامیک از سگمان ۳-۱ می‌تواند شروع شود. دومین نورون می‌تواند به هسته‌های BS در بصل النخاع برود و بعد به هسته های رتیکولار می رسد و بعد به هسته های تالاموس می رسد و نورون سوم به کورتکس می‌رسد.

مسیر نئواسپاینوتالامیک localization خوبی دارد و می توانیم دقیقا بگوییم کجای بدن درد می‌کند ولی مسیر پالئواسپاینوتالامیک با فیبرها C منتقل می‌شود از لامینای ۲ و ۳ یعنی ژلاتینوزا
شروع می‌شود. نورون دومش می‌تواند به هسته های رتیکولار و از آنجا به پل، مزانسفالون برود و قبل از رسیدن به تالاموس می‌تواند در مزانسفالون یا هسته‌های دور قنات بیاید و پروجکشن بدهد و به خاطر همین این مسیر می‌تواند باعث برانگیختگی (arousal) .شود. یعنی آدمی که درد دارد بد دهات می شود فحش می‌دهد، آژیته می‌شود. این آژیته شدن به خاطر این است که بخش های پایین‌تر مثل مزانسفالون و لیمبیک سیستم را هم دارد تحریک می کند و می تواند منجر به یک درد تهوع آور و همراه با برانگیختگی شدید شود. منتهی localization خوبی ندارد چون دارد با C fiberها می رود و علاوه بر تالاموس می توانند به هیپوکمپ هم پروجکشن بدهد. مثلاً از یک غذا یک خاطره بد داریم (مثلاً سرمان درد می کرده، حالت تهوع داشتیم یک غذای خاص هم خوردیم تا ابد از آن غذا بدمان می آید). این به خاطر آن است که مسیر پالئو که همزمان دارد به سمت تالاموس می رود. به یک سری از قسمت‌های لیمبیک خصوصاً هیپوکمپ برود می‌تواند باعث ایجاد حافظه منفی شود. می تواند حتی یک سری از سیستم‌های زیر قشری مثل اینسولا را در گیر کند. به خاطر همین می‌گوییم: درد یک حس چند مدالیته است. در دردهای احشایی مثلاً کسی درد کلیه داشته باشد نمی گوید کلیه ام درد می‌کند. سنگ در مجاری ادراریم است. می گوید پهلوم درد می‌کند و خودش را خم می‌کند. در دردهای احشایی یک ارجاعی به اعضای سطحی بدنمان داریم. دلیلش این است که آن قسمت از پوست با آن عضو احشایی عصبشان intermix شده است و این intermix شدن باعث شده درد کلیه پروجکت شود به پوست یا عضله پهلوی ما، درد معده پروجکت بشه به پشت ما، درد ناحیه تناسلی کشیده بشه به شکم، درد آپاندیس کشیده شود به قسمت تحتانی کشاله ران… به اینها Referred pain گفته می شود ولی چون دردهای شارپ که نشان دهنده یک آسیب شدیدند می توانند مسیر نئو را هم تحریک کنند. ما در مورد احشا یک سیم کشی یا intermixing شدن با عضلات و درم را داریم. یک نواحی از پوست که یک عصب کشی مشترک دارند درماتوم نام دارند درماتوم با یک احشایی ممکن intermix شده باشد. پس درد یک احشایی ممکن است بزند به ران یا پشت یا حتی نوک انگشتان

اگر درد خیلی شدید باشد و به علت اسپاسم یا انسداد در آن ناحیه است دیگر جزء پالئو در نظر نمی گیریم. اگر دیفرال است و بیمار با یک حالت اورژانسی مراجعه می کند دیگر درد حاد با مسیر نئو می شود.
وقتی می گوییم بین یک عضو احشایی و یک قطعه از پوست intermix اتفاق می افتد. فرض کنید مثلاً کلیه وقتی می خواهد برود در ناحیه خودش قرار بگیرد یک مقدار از عضلات هم در آن ناحیه اند؛ یعنی از نظر جنینی یک سری سلول‌اند که خانوادگی مهاجرت کرده اند به این ناحیه ( محل کلیه). چون نوتوکورد اولین عضوی است که شکل می گیرد در این اسباب کشی به قسمت یک قطب از بدن انگار این عصب را داریم بین آنها توزیع می کنیم. پس آن قسمت از پوست که روی کلیه قرار دارد با کلیه innervation یکسانی دارد mapping یکسانی روی برخی از قسمت‌های بدن وجود دارد. مثلاً قلب دردش به دست و پشت دست و انگشت کشیده می شود یا درد کیسه صفرا به زیر دنده‌ها کشیده می‌شود. درد کلیه به ناحیه ژنیتال کشیده می‌شود حتی پشت پا و کشاله ران.

افرادی که دو قلوهای همسان‌اند اگر یکی در اتاق عمل باشد دیگری پشت در باشد احساس درد می کند و …
مسیر پالئو و نئو که داشتیم می گفتیم خاطره می سازه و ما مثلاً از غذایی بدمان می آید ببینیم به کجاهای مغز پروجکت می‌شود. در مسیر پردازش درد برای ایجاد خاطره ممکن است یک سری از اطلاعات به هیپوکمپ برود یک سری به مرکز خشم و ترس برود. یک بخش از خاطرات درد به اینسولا می رود. کار اینسولا چیست؟
اینسولا منشأ خودشناسی ماست؛ یعنی آگاهی ما نسبت به خودمان توسط اینسولا برنامه ریزی می شود.
افرادی که پس از مرگ در اثر کرونا از شان تصویر برداری شده بود دیدند که اینسولا از کار افتاده. بخشی از کار ویروس این بوده که اینسولا را از کار می انداخته. چون نزدیک راه بینی است که درگیر می‌شود. افرادی که کرونا می‌گرفتند حالشان مثلاً خوب بود O2 saturation آنها به ۶۰ رسیده بود ولی باز راه می‌رفت و…. در بیمار دیابتیک که کرونا ندارد اگر O2 saturation به ۷۰-۶۰ برسه به کما می رود ولی دیدند افرادی که کرونا دارند با این O2 saturation کارهای عادی خود را انجام می‌دهند و بعد تحقیق کردند و نام مرگ خاموش را بر کرونا گذاشتند. چون ویروس کرونا می رود اینسولا را از کار می اندازد ما نسبت به خودمان و O2 saturation بی خبریم. اینسولا مرکزی است نسبت به درک ما از چیزی که هستیم. اینسولا مرکز پردازش اطلاعات شخصی و هویت ما از خودمان. پروجکشن زیادی هنگام درد به اینسولا می رود. برای همین هنگام درد، احساس بدبختی و بیچارگی به فرد دست می‌دهد.
sensitization دو مدل دارد: یا محیطی است یا مرکزی. در محیطی یک پایانه عصبی دچار آسیب می‌شود آرایش کانال‌ها تغییر می‌کند ATP ریلیز می‌شود دما زیاد می شود. مقدار سروتونین، هیستامین، برادی کینین بالا می رود. پروستاگلاندین ها زیاد می‌شوند. نهایتا باعث دپلاریزاسیون سلول می شوند و ما احساس درد شدید می کنیم. یک عصبی که آسیب دیده محیط پیرامونش باعث افزایش دردش می شوند با کارهایی که گفتیم مثلاً افزایش دما، افزایش نوروترانسمیترهای درد و…
مرکزی: ما برای مدت زمان طولانی در معرض یک محرک درد‌آور قرار می گیریم. همیشه محرک درد آور نیست. یک مکانورسپتوری که دائما در معرض تحریک قرار می گیرد یعنی یک محرک تکراری آزار دهنده می تواند باعث این حساسیست (بنویس) شود. ما در C.C در آن مسیری که دارند درد را به سمت سوماتوسنسوری می آورند تغییر تعداد انتقال پیام‌ها (بنویس)

SIA با ریلیز زیاد یک فاکتور استرس مثل نورآدرنالین در شرایط دردناک می‌تواند ریلیز انکفالین را زیاد کند و به این طریق بی دردی را ایجاد کند. از شاخ خلفی نخاع انکفالین آزاد می‌شود. 

چگونه؟ در همین مسیر به جایی این که کانال‌های گلوتوماتی آینوتروپیک کار کنند و کانال‌های گلوتاماتی متابوتروپیک زیاد می‌شوند. یک عالمه کانال NMDA درست می شود. LTP تشکیل می شود. LTP کارش چه بود؟ NMDA رسپتورها فعال شوند. کلسیم وارد سلول شود. LTP ایجاد شود. کانال های جدید کاتیونی در غشا insert می شود. پلاستیسیتی در C.C ایجاد می‌شود به نحوی که ساختار کانال‌هایی که در غشا فیبر عصبی بودند تغییر می کند به نفع exaggeration سیستم. با چه طریقی؟ با افزایش LTP و… با افزایش کلسیم داخل سلول و در نتیجه افزایش پلاستیسیتی. 

این افزایش پلاستیسیتی مکانیسم اصلی درد فانتوم یا خیالی است. یک عضو را به هر دلیلی از دست بدهیم دگیرند فیبر عصبی اش است نه گیرنده حسی دارد …. ولی مثلاً فرد می گوید انگشت دست راستم که قطع شده می خارد. این پلاستیسیتی به دو شکل محیطی و مرکزی دیده می شود. در محل سوماتوسنوری برای هر کدام از اعضاء بدن یک جا وجود دارد. مغز در رابطه با آن انگشتی که قطع شده Firing rate دارد و باعث می‌شود فرد آن عضو را حس کند و یک تصویرسازی از آن اندام دارد.
فانتوم پین یک چالش بزرگ در درمان است. ۹۰ درصد قطع اعضاء منجر به فانتوم پین می شود. از اعضای مصنوعی استفاده می‌کنند. یک عضو مصنوعی می سازند و چون عضو مصنوعی یک حرکت پسیو دارد. فرد احساس می کند هنوز آن سیستم وجود دارد. همچنین از نورون‌های آینه ای استفاده می کنند. مثلاً مرد جلو آینه می ایستد و عضوی که سالم است تحریک می شود و به طور خیالی عضوی که نیست هم تحریک می شود یا اگر عضو خیالی تحریک شد با عضو قرینه می توان به آن تحریک پاسخ داد. یا می توانند از VAR استفاده کنند یک عینک می‌زند فرد و خیال می‌کند که عضو را دارد.
آیا در برابر sensitization، خوگیری (habituation) هم داریم؟ habituation یک جورایی همون desensitization است. ولی به دو حالت اتفاق می افتد اگر یک محرک تکراری را به ناحیه ای از بدن وارد کنیم اگر بتواند آستانه تحریک شدن این کانال‌ها را بالا ببرد می تواند Habituation ایجاد کند یا می‌تواند یک سری مواقع باعث internalize شدن آن کانال‌ها شود یعنی یک جورایی addaptation داریم. ولی واقعیت این است که در مورد دردهای حاد و شارپ ولی در دردهای مزمن با توجه به این که فاکتورهای التهابی را درگیر داریم یا ریلیز مواد شیمیایی مختلف را داریم که طولانی می توانند در این منطقه قرار بگیرند از مکانیسم tolerance می‌شود اینجا استفاده کرد. ماده شیمیایی که دردناک است مدت طولانی در محل مانده و حالا کانال‌ها شروع می کنند به عدم پاسخگویی به ماده شیمیایی که همان habituation ایجاد می شود. کلاً آداپتاسیون در درد را نداریم، مثلاً کسی که جوشکار است نسبت به یک فلز داغ خیلی حساسیت ندارد چون گیرنده‌ها تعداد و شکلشان عوض شده و … کسی به بوکسور است حساسیتش کم می شود. درد یک مسیر فقط فیزیولوژیک ندارد و احساس و جنبه اجتماعی و .. مطرح است که فرد به طور ثانویه آستانه تحمل خود به درد را بالا می‌برد ولی عادت نمی کند – مکانسیمی برای کنترل درد داریم به نام stress induced analgesia مثلاً کسی که در جنگ است و دستش قطع شده (بنویس)

CV استاد گرانقدر خانم دکتر ثریا مهرابی