اندوفنوتیپ چیست
تفاوت بین اندوفنوتیپ و فنوتایپ چیست؟
اندوفنوتیپ (Endophenotype) به ویژگی‌های زیستی یا شناختی گفته می‌شود که بین ژن‌ها و علائم بالینی بیماری‌ها قرار دارند. یعنی نه به اندازه فنوتیپ (مثل علائم قابل مشاهده بیماری) آشکار هستند و نه کاملاً ژنتیکی؛ بلکه نشانگرهایی هستند که به صورت عینی، قابل اندازه‌گیری و تکرارپذیرند و با زمینه ژنتیکی بیماری در ارتباط‌اند.
اندوفنوتیپ‌ها معمولاً:
-
در افراد سالم خانواده بیماران هم دیده می‌شوند (نه فقط بیماران)
-
پایدار و قابل اندازه‌گیری هستند
-
با آسیب‌پذیری ژنتیکی نسبت به اختلال مرتبط‌اند
-
نسبت به شرایط محیطی تغییر چندانی نمی‌کنند
چرا عدم تطابق منفی را اندوفنوتیپ در نظر می‌گیرند؟
عدم تطابق منفی (Mismatch Negativity: MMN) به‌خصوص در حوزه روان‌پزشکی، به‌ویژه اسکیزوفرنی، به عنوان اندوفنوتیپ مطرح است، به دلایل زیر:
-
کاهش MMN در بیماران اسکیزوفرنیک مکرراً گزارش شده است.
-
خویشاوندان درجه‌اول بیماران (که هنوز بیمار نیستند) هم گاهی کاهش MMN دارند، که نشان‌دهنده آسیب‌پذیری ژنتیکی است.
-
MMN یک پاسخ پایدار، خودکار، و مستقل از توجه است و به راحتی با EEG قابل ثبت است.
-
چون MMN نشان‌دهنده توانایی مغز در تشخیص تغییرات محیطی و به‌روزرسانی مدل‌های پیش‌بینی است، کاهش آن می‌تواند نشان‌دهنده نقص در پردازش اطلاعات حسی و شناختی باشد.
پس چرا MMN را به عنوان فنوتایپ هم در نظر می‌گیرند؟
در بعضی متون، MMN را به صورت عام‌تر به‌عنوان فنوتایپ شناختی یا نوروفیزیولوژیک توصیف می‌کنند، چون یک ویژگی قابل مشاهده (از طریق EEG) در سطح مغزی است. اما در چهارچوب ژنتیک روان‌پزشکی، اندوفنوتیپ بودن آن دقیق‌تر و کاربردی‌تر است.
در ادامه، چند مورد از اندوفنوتیپ‌های پیشنهادی برای اسکیزوفرنی را همراه با مقایسه با MMN ارائه می‌دهم:
۱. Mismatch Negativity (MMN)
-
نوع: نوروفیزیولوژیک (EEG)
-
ویژگی‌ها: کاهش دامنه MMN در بیماران و گاهی خویشاوندان؛ مستقل از توجه؛ پایدار
-
مزیت: ثبت آسان، حساسیت بالا به تغییرات شناختی زودهنگام
-
کاربرد: غربالگری، پیش‌بینی خطر، بررسی پاسخ به درمان
-
جایگاه: یکی از بهترین اندوفنوتیپ‌های شناخته‌شده برای اسکیزوفرنی
۲. P300 (پیک مثبت در حدود ۳۰۰ میلی‌ثانیه)
-
نوع: نوروفیزیولوژیک (EEG)
-
ویژگی‌ها: کاهش دامنه در بیماران؛ وابسته به توجه
-
محدودیت: تأثیرپذیر از سطح انگیزش و همکاری فرد
-
مقایسه با MMN: عدم تطابق منفی (MMN) مستقل از توجه است، ولی P300 نیازمند توجه آگاهانه است.
۳. Smooth Pursuit Eye Movements (حرکات پیگیری نرم چشم)
-
نوع: نورولوژیک
-
ویژگی‌ها: اختلال در دنبال‌کردن آرام یک شیء متحرک
-
محدودیت: تجهیزات تخصصی لازم دارد
-
مقایسه با MMN: MMN راحت‌تر و ارزان‌تر ثبت می‌شود
۴. Working Memory Deficits (نقص در حافظه کاری)
-
نوع: شناختی
-
ویژگی‌ها: یکی از نقص‌های پایدار در اسکیزوفرنی؛ به‌ویژه در آزمون‌هایی مثل N-back
-
محدودیت: تأثیرپذیر از سطح تحصیلات، تمرین و انگیزه
-
مقایسه با MMN: MMN نشانگر زودهنگام‌تری است و وابستگی کمتری به همکاری فرد دارد
۵. Pre-Pulse Inhibition (PPI)
-
نوع: فیزیولوژیک
-
ویژگی‌ها: کاهش طبیعی واکنش به محرک قوی اگر با محرک ضعیف قبلش همراه شود؛ در اسکیزوفرنی مختل می‌شود
-
محدودیت: نیازمند شرایط کنترل‌شده آزمایشگاهی
-
مقایسه با MMN: هر دو پاسخ خودکار هستند، اما MMN حساس‌تر به تغییرات شناختی زودهنگام است.
جمع‌بندی نهایی:
MMN به دلیل سادگی ثبت، پایداری، و وابستگی کم به توجه و انگیزه فرد، یکی از قوی‌ترین کاندیداهای اندوفنوتیپ در اسکیزوفرنی به‌شمار می‌رود و در بسیاری از مطالعات طولی (longitudinal) برای پیش‌بینی خطر یا سنجش پاسخ به درمان استفاده شده است.
ژنراتورهای MMN در کدام نواحی مغز قرار دارند
ژنراتورهای MMN (Mismatch Negativity) در نواحی مختلف مغز قرار دارند و عمدتاً به فعالیت‌های الکتروفیزیولوژیک مرتبط با پردازش محرک‌های حسی پاسخ می‌دهند. MMN به‌طور خاص پاسخ مغزی به تغییرات غیرمنتظره در ویژگی‌های محرک‌ها است و به‌ویژه در شنوایی و پردازش اصوات کاربرد دارد.
نواحی مغزی مرتبط با ژنراتورهای MMN:
-
کورتکس شنوایی اولیه: این ناحیه در لوب تمپورال قرار دارد و به پردازش اولیه محرک‌های صوتی اختصاص دارد. تغییرات در ویژگی‌های محرک‌ها در این ناحیه به‌سرعت شناسایی می‌شود.
-
کورتکس شنوایی دوم و نواحی تکمیلی: به‌ویژه در نواحی پیشرفته‌تر کورتکس شنوایی، مانند ناحیه STG (Superior Temporal Gyrus)، پردازش تغییرات پیچیده‌تری از ویژگی‌های صوتی صورت می‌گیرد.
-
نواحی پیشانی و گره‌های قشری: این نواحی می‌توانند در پردازش تطبیقی و ارزیابی توجهی به تغییرات محرک‌ها دخیل باشند.
MMN به‌طور کلی نشان‌دهنده چیست؟
-
حساسیت به تغییرات محیطی: MMN به‌عنوان یک نشانه از توانایی مغز در شناسایی تغییرات غیرمنتظره در ویژگی‌های محرک‌ها (مثل فرکانس، شدت یا الگوی اصوات) شناخته می‌شود.
-
عملکرد پردازشی خودکار و بدون توجه: برخلاف دیگر پاسخ‌های مغزی که نیاز به توجه دارند، MMN در پاسخ به تغییرات بدون نیاز به توجه آگاهانه ایجاد می‌شود، که نشان‌دهنده عملکرد خودکار و تحلیلی مغز است.
آیا MMN فقط مربوط به تغییرات در حس شنوایی است
خیر، MMN (Mismatch Negativity) فقط محدود به شنوایی نیست، گرچه در ابتدا در حوزه پردازش شنوایی کشف شد و بیشترین مطالعات هم روی آن انجام شده‌اند. اما پژوهش‌ها نشان داده‌اند که پاسخ MMN در سایر حواس نیز وجود دارد و به تغییرات غیرمنتظره در الگوهای حسی دیگر هم واکنش نشان می‌دهد.
انواع دیگر MMN غیر شنوایی شامل:
-
Visual MMN (vMMN): مربوط به تغییرات غیرمنتظره در محرک‌های بینایی، مثل رنگ، جهت حرکت، یا شکل اشیاء. ژنراتورهای آن در نواحی پس‌سری و آهیانه‌ای مغز قرار دارند.
-
Somatosensory MMN: در پاسخ به تغییرات در محرک‌های لمسی مانند مکان یا شدت لمس. نواحی قشر حسی-پیکری اولیه و ثانویه (S1 و S2) در این نوع درگیر هستند.
-
Olfactory MMN و Gustatory MMN: پژوهش‌های محدودی نشان داده‌اند که حتی در حس بویایی و چشایی هم واکنش‌های MMNمانند ثبت می‌شوند، ولی بسیار کمتر مطالعه شده‌اند.
پس به‌طور خلاصه:
MMN یک پاسخ عمومی مغز به نقض پیش‌بینی در هر سیستم حسی است، نه فقط شنوایی، ولی شکل شنوایی آن (aMMN) شناخته‌شده‌ترین و پرکاربردترین است، به‌ویژه در مطالعات نوروساینس و روان‌پزشکی (مثلاً در اسکیزوفرنی).
در هر مورد کدام الکترودهای EEG آن را ثبت می‌کنند؟
محل ثبت سیگنال MMN در EEG بسته به نوع حسی (شنوایی، بینایی، لمسی و…) و همچنین محل ژنراتورهای قشری تفاوت دارد. در ادامه به تفکیک حس‌ها، الکترودهای اصلی EEG که MMN از طریق آن‌ها قابل ثبت است را ذکر می‌کنم:
۱. MMN شنوایی (Auditory MMN – aMMN):
-
الکترودهای اصلی: Fz (فرونتال میانی)، FCz، Cz
-
گاهی انتشار فعالیت در Pz یا الکترودهای تمپورال (مثل T7، T8) هم دیده می‌شود.
-
بیشترین دامنه معمولاً در Fz دیده می‌شود.
-
ژنراتورها: کورتکس شنوایی اولیه (در لوب تمپورال) و نواحی فرونتال (به‌ویژه در پاسخ‌های پیچیده‌تر).
۲. MMN بینایی (Visual MMN – vMMN):
-
الکترودهای اصلی: POz، Oz، O1، O2، Pz
-
گاهی در P3 و P4 نیز دیده می‌شود.
-
بیشترین دامنه معمولاً در نواحی پس‌سری و پس‌ـآهیانه‌ای دیده می‌شود.
-
ژنراتورها: قشر بینایی اولیه (V1) و نواحی بینایی ثانویه در لوب پس‌سری و آهیانه‌ای.
۳. MMN لمسی (Somatosensory MMN – sMMN):
-
الکترودهای اصلی: C3، C4 (وابسته به طرف تحریک)، Cz
-
بیشترین دامنه در نواحی قشری مربوط به حس پیکری مقابل محل تحریک دیده می‌شود.
-
ژنراتورها: S1 و S2 در لوب آهیانه‌ای.
۴. MMN بویایی و چشایی (Olfactory/Gustatory MMN):
-
اطلاعات کمی وجود دارد، ولی معمولاً در نواحی پیشانی و مرکزی ثبت می‌شود:
-
الکترودهای احتمالی: Fz، Cz
-
-
این انواع هنوز به اندازه سه نوع بالا استاندارد نشده‌اند.
برای MMN چه taskهایی استفاده می شود آیا این تکالیف حتما باید مبتنی بر زمان باشند
طراحی Task برای ثبت MMN نقش کلیدی در کیفیت و تفسیر داده‌ها داره.
آیا MMN حتماً باید مبتنی بر زمان (temporal) باشد؟
خیر لزوماً، اما بیشتر Taskهای MMN به‌شکل سنتی بر پایه زمان طراحی می‌شوند، چون MMN ذاتاً پاسخ به نقض یک انتظار زمانی-حسی است. یعنی سیستم عصبی بر اساس توالی محرک‌ها یک الگو پیش‌بینی می‌کند و وقتی یک محرک غیرمنتظره (deviant) می‌آید، MMN تولید می‌شود.
Taskهای رایج برای ثبت MMN
۱. Auditory Oddball Paradigm (شنوایی، رایج‌ترین)
-
طراحی: ارائه پیاپی صداهای تکراری (standard)، گهگاه یک صدای متفاوت (deviant)
-
تغییر در: فرکانس، شدت، مدت، مکان فضایی، الگو (pattern)
-
مثال: 1000Hz برای استاندارد و 1200Hz برای deviant
-
نوع زمان‌محور: بله، چون تغییر در توالی زمانی صداهاست
۲. Roving Standard Paradigm
-
یک صدا چند بار تکرار می‌شود (مثل ۶ بار)، بعد صدای جدید وارد می‌شود و به عنوان deviant درک می‌شود
-
در اینجا استاندارد متحرک است، ولی همچنان زمان‌محور است
۳. Pattern MMN
-
تغییر در الگوی زمانی یا ساختار توالی صداها، مثلاً توالی سه‌تایی منظم ناگهان شکسته می‌شود
-
پیچیده‌تر از تغییر ساده در فرکانس یا شدت
۴. Abstract MMN (MMN مفهومی)
-
نه به ویژگی‌های فیزیکی بلکه به قوانین یا مفاهیم انتزاعی در دنباله محرک‌ها حساس است
-
مثلاً اگر همیشه بعد از یک توالی خاص، یک صدا خاص بیاید، و بعد ناگهان یک صدا غیرمنتظره بیاید
-
زمان‌محور ولی سطح بالاتر شناختی
۵. Visual MMN Tasks
-
محرک‌های بصری متوالی روی صفحه با الگوهای تکراری
-
تغییر ناگهانی در رنگ، جهت، یا شکل منجر به vMMN می‌شود
-
این هم معمولاً توالی‌محور (temporal) است، ولی ممکنه در برخی موارد نسبتاً ایستا طراحی بشه
آیا MMN می‌تواند غیرزمانی باشد؟
-
در نظریه پایه پیش‌بینی مغز (predictive coding)، MMN به نقض پیش‌بینی پاسخ می‌دهد، که بیشتر اوقات در بستر زمان اتفاق می‌افتد
-
اما در مواردی مثل الگوهای فضایی یا شناختی-مفهومی ممکن است زمان نقش کمتری داشته باشد، ولی هنوز نوعی انتظار از توالی یا ساختار وجود دارد
نتیجه:
-
MMN در اغلب موارد مبتنی بر زمان و توالی محرک‌هاست
-
اما صرفاً زمان‌محور بودن شرط لازم نیست؛ شرط اصلی، ایجاد پیش‌بینی و سپس نقض آن است، که در اغلب طراحی‌ها از زمان به‌عنوان ابزار این پیش‌بینی استفاده می‌شود.
مثال‌هایی از taskهابی که مبتنی بر زمان نیستند:
مثال‌هایی از taskهایی که برای استخراج MMN استفاده می‌شوند ولی مبتنی بر زمان به معنای سنتی نیستند (یا دست‌کم کمتر زمان‌محورند) رو در ادامه برات می‌نویسم. این Taskها بیشتر بر پایه نقض انتظار بر اساس ویژگی، مفهوم یا ساختار هستند، نه صرفاً توالی زمانی:
۱. Abstract Rule Violation Tasks (نقض قواعد انتزاعی)
-
در این نوع task، شرکت‌کننده به صورت ناخودآگاه یک قاعده انتزاعی را یاد می‌گیرد، مثلاً همیشه بعد از یک صدای بلند، یک صدای کوتاه می‌آید.
-
سپس ناگهان این قاعده نقض می‌شود (مثلاً صدای بلند – صدای بلند).
-
تغییر، در خود زمان‌بندی نیست بلکه در قانون منطقی بین دو محرک است.
-
MMN نسبت به این نقض قاعده ایجاد می‌شود.
۲. Identity MMN (iMMN)
-
در این طراحی، حتی اگر توالی زمانی ثابت باشد، تفاوت در معنا یا مفهوم باعث ایجاد MMN می‌شود.
-
مثلاً در Taskهایی که صورت‌ها، واژه‌ها یا نشانه‌های دارای بار معنایی خاص ارائه می‌شوند (مثل چهره خنثی vs چهره ترسیده)
-
تفاوت نه در زمان، بلکه در هویت ادراکی محرک است.
۳. Visual Feature MMN بدون توالی زمانی واضح
-
مثلاً ارائه هم‌زمان چند تصویر (مثل خطوط یا اشکال) با ویژگی ثابت، و گاهی ارائه تصویری متفاوت (مثلاً همه عمودی، یکی افقی)
-
در اینجا زمان ترتیب‌دهنده نیست، بلکه تفاوت ویژگی باعث پاسخ می‌شود
-
نمونه: ارائه ماتریسی از خطوط با یک deviant که در زاویه چرخش متفاوت است
-
این‌گونه طراحی‌ها گاهی به صورت شبه‌همزمان یا ایستا هستند
۴. Spatial Deviance Tasks
-
همه محرک‌ها از یک مکان فضایی ثابت ارائه می‌شوند (مثلاً گوش چپ)، گاهی یکی از مکان دیگر (مثلاً گوش راست)
-
تفاوت نه در زمان، بلکه در محل فضایی محرک است
-
MMN نسبت به تغییر محل، نه ترتیب زمانی، ایجاد می‌شود
۵. Semantic MMN (sMMN)
-
مثلاً در پردازش واژه‌ها، اگر بیشتر واژه‌ها بی‌معنا باشند و ناگهان یک واژه معنی‌دار وارد شود (یا بالعکس)
-
پاسخ MMN نسبت به نقض انتظارات معنایی شکل می‌گیرد
-
این طراحی‌ها مفهومی هستند، نه الزاماً زمانی
نکته مهم:
در همه این Taskها، یک نوع پیش‌بینی (prediction) در ذهن شرکت‌کننده شکل می‌گیرد (چه آگاهانه، چه ناخودآگاه)، و MMN زمانی شکل می‌گیرد که این پیش‌بینی نقض شود؛ الزامی به استفاده از زمان‌بندی دقیق یا توالی محرک‌ها وجود ندارد، گرچه توالی زمانی ابزار مؤثری برای ایجاد این پیش‌بینی است.
