علوم اعصاب پروس؛ نوروتوکسین‌هایی که بر گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی اثر می‌گذارند

BOX  6A    ◊ Neurotoxins That Act on Neurotransmitter Receptors

کادر ۶A  ◊ نوروتوکسین‌هایی که بر گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی اثر می‌گذارند

Poisonous plants and venomous animals are widespread in nature. The toxins they produce have been used for a variety of purposes, including hunting, healing, mind altering, and, more recently, research. Many of these toxins have potent actions on the nervous system, often interfering with synaptic transmission by targeting neurotransmitter receptors. The poisons found in some organisms contain a single type of toxin, whereas others contain a mixture of tens or even hundreds of toxins.

گیاهان سمی و حیوانات زهرآگین در طبیعت بسیار گسترده هستند. سمومی که آنها تولید می‌کنند برای اهداف مختلفی از جمله شکار، درمان، تغییر ذهن و اخیراً تحقیقات مورد استفاده قرار گرفته‌اند. بسیاری از این سموم اثرات قوی بر سیستم عصبی دارند و اغلب با هدف قرار دادن گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی، در انتقال سیناپسی اختلال ایجاد می‌کنند. سموم یافت شده در برخی از موجودات زنده حاوی یک نوع سم هستند، در حالی که برخی دیگر حاوی مخلوطی از ده‌ها یا حتی صدها سم هستند.

Consistent with the esential role of ACh receptors in mediating muscle contraction at neuromuscular junctions in numerous species, a large number of natural toxins interfere with signaling mediated by these receptors. In fact, the classification of nicotinic and muscarinic ACh receptors is based on the sensitivity of these receptors to the toxic plant alkaloids nicotine and muscarine, which activate nicotinic and muscarinic ACh receptors, respectively. Nicotine is derived from the dried leaves of the tobacco plant Nicotinia tabacum, and muscarine is from the poisonous red mushroom Amanita muscaria. Both toxins are stimulants that produce nausea, vomiting, mental confusion, and convulsions. Muscarine poisoning can also lead to circulatory collapse, coma, and death.

مطابق با نقش اساسی گیرنده‌های ACh در واسطه‌گری انقباض عضلات در اتصالات عصبی-عضلانی در گونه‌های متعدد، تعداد زیادی از سموم طبیعی در سیگنال‌دهی ناشی از این گیرنده‌ها اختلال ایجاد می‌کنند. در واقع، طبقه‌بندی گیرنده‌های ACh نیکوتینی و موسکارینی بر اساس حساسیت این گیرنده‌ها به آلکالوئیدهای گیاهی سمی نیکوتین و موسکارین است که به ترتیب گیرنده‌های ACh نیکوتینی و موسکارینی را فعال می‌کنند. نیکوتین از برگ‌های خشک گیاه تنباکو Nicotinia tabacum و موسکارین از قارچ قرمز سمی Amanita muscaria گرفته می‌شود. هر دو سم محرک‌هایی هستند که باعث تهوع، استفراغ، گیجی ذهنی و تشنج می‌شوند. مسمومیت با موسکارین همچنین می‌تواند منجر به فروپاشی گردش خون، کما و مرگ شود.

The  poison  a-bungarotoxin,  one  of many peptides that together make up the venom of the banded krait (Bungarus multicinctus) (Figure A), blocks transmission at neuromuscular junctions and is used by the snake to paralyze its prey. This 74-amino-acid toxin (Figure B) blocks neuromuscular transmission by irreversibly binding to nicotinic ACh receptors, thus preventing ACh from opening postsynaptic ion channels. Paralysis ensues because skeletal muscles can no longer be activated by motor neurons. As a result of its specificity and its high affinity for nACh receptors, a-bungarotoxin has contributed greatly to understanding the ACh receptor. Other snake toxins that block nicotinic ACh receptors are cobra a-neurotoxin and the sea snake peptide erabutoxin. The same strategy used by these snakes to paralyze prey was adopted by South American natives who used curare, a mixture of plant toxins from Chondrodendron tomentosum, as an arrowhead poison to immobilize their quarry. Curare also blocks nACh receptors; the active agent is the alkaloid  δ-tubocurarine.

سم آلفا-بونگاروتوکسین، یکی از پپتیدهای متعددی که با هم زهر مار کریت نواری (Bungarus multicinctus) را تشکیل می‌دهند (شکل A)، انتقال در اتصالات عصبی-عضلانی را مسدود می‌کند و توسط مار برای فلج کردن طعمه خود استفاده می‌شود. این سم 74 اسید آمینه‌ای (شکل B) با اتصال برگشت‌ناپذیر به گیرنده‌های نیکوتینی ACh، انتقال عصبی-عضلانی را مسدود می‌کند و در نتیجه مانع از باز شدن کانال‌های یونی پس‌سیناپسی توسط ACh می‌شود. فلج به این دلیل رخ می‌دهد که عضلات اسکلتی دیگر نمی‌توانند توسط نورون‌های حرکتی فعال شوند. آلفا-بونگاروتوکسین به دلیل اختصاصی بودن و میل ترکیبی بالای آن با گیرنده‌های nACh، کمک زیادی به درک گیرنده ACh کرده است. سایر سموم مار که گیرنده‌های نیکوتینی ACh را مسدود می‌کنند، آلفا-نوروتوکسین کبرا و پپتید مار دریایی ارابوتوکسین هستند. همان استراتژی که این مارها برای فلج کردن طعمه استفاده می‌کردند، توسط بومیان آمریکای جنوبی نیز به کار گرفته شد. آنها از کورار، ترکیبی از سموم گیاهی از Chondrodendron tomentosum، به عنوان سم نوک پیکان برای بی‌حرکت کردن طعمه خود استفاده می‌کردند. کورار همچنین گیرنده‌های nACh را مسدود می‌کند؛ عامل فعال، آلکالوئید δ-توبوکورارین است.

(A) The banded krait (Bungarus multicinctus). (B) Structure of α-bungarotoxin produced
by the banded krait. (C) A marine cone snail (Conus sp.) uses venomous darts to kill
a small fish. (D) Structure of α-conotoxin Vc1.1, an nACh receptor blocker that is one of
many neurotoxins produced by cone snails. (E) Betel nuts (Areca catechu) growing in
Malaysia. (F) Structure of arecoline, contained in betel nuts. (A, Robert Zappalorti/Photo
Researchers, Inc.; B from Tsetelin, 2015; D from Lebbe et al., 2014; E, Fletcher & Baylis/Pho-
to Researchers, Inc.)

(الف) کریت نواری (Bungarus multicinctus). (ب) ساختار α-بونگاروتوکسین تولید شده توسط کریت نواری. (ج) یک حلزون مخروطی دریایی (Conus sp.) از دارت‌های سمی برای کشتن یک ماهی کوچک استفاده می‌کند. (د) ساختار α-کونوتوکسین Vc1.1، یک مسدودکننده گیرنده nACh که یکی از نوروتوکسین‌های متعدد تولید شده توسط حلزون‌های مخروطی است. (ه) دانه‌های فوفل (Areca catechu) که در مالزی رشد می‌کنند. (و) ساختار آرکولین، موجود در دانه‌های فوفل. (الف، رابرت زاپالورتی/عکس از محققان، شرکت؛ ب از Tsetelin، 2015؛ د از Lebbe و همکاران، 2014؛ ای، فلچر و بیلیس/عکس از محققان، شرکت)

Another interesting class of animal toxins that selectively block nACh and other receptors includes the peptides produced by fish-hunting marine cone snails (Figure C). These colorful snails kill small fish by “shooting” venomous darts into them. The venom contains hundreds of peptides, known as conotoxins, many of which target proteins that are important in synaptic transmission. Figure D illustrates a-conotoxin Vc1.1, a 14-aminoacid peptide that blocks nACh receptors. Other conotoxin peptides block numerous other types of channels and receptors, including Ca2+ channels, Na⁺ channels, and glutamate receptors. The various physiological responses produced by these peptides all serve to immobilize any prey unfortunate enough to encounter a cone snail. Many other organisms, including other mollusks, corals, worms, and frogs, also utilize toxins containing specific blockers of ACh receptors.

یکی دیگر از دسته‌های جالب سموم حیوانی که به طور انتخابی گیرنده‌های nACh و سایر گیرنده‌ها را مسدود می‌کنند، پپتیدهای تولید شده توسط حلزون‌های مخروطی دریایی شکارچی ماهی هستند (شکل C). این حلزون‌های رنگارنگ با “پرتاب” دارت‌های سمی به سمت ماهی‌های کوچک، آنها را می‌کشند. این سم حاوی صدها پپتید است که به عنوان کونوتوکسین شناخته می‌شوند و بسیاری از آنها پروتئین‌هایی را که در انتقال سیناپسی مهم هستند، هدف قرار می‌دهند. شکل D، a-کونوتوکسین Vc1.1، یک پپتید 14 اسید آمینه‌ای را نشان می‌دهد که گیرنده‌های nACh را مسدود می‌کند. سایر پپتیدهای کونوتوکسین، انواع متعدد دیگری از کانال‌ها و گیرنده‌ها، از جمله کانال‌های ⁺Ca²، کانال‌های Na+ و گیرنده‌های گلوتامات را مسدود می‌کنند. پاسخ‌های فیزیولوژیکی مختلف تولید شده توسط این پپتیدها، همگی برای بی‌حرکت کردن هر طعمه‌ای که به اندازه کافی بدشانس باشد تا با حلزون مخروطی مواجه شود، عمل می‌کنند. بسیاری از موجودات دیگر، از جمله سایر نرم‌تنان، مرجان‌ها، کرم‌ها و قورباغه‌ها، نیز از سموم حاوی مسدودکننده‌های خاص گیرنده‌های ACh استفاده می‌کنند.

Other natural toxins have mindor behavior-altering effects and in some cases have been used for thousands of years by shamans and, more recently, physicians. Two examples are plant alkaloid toxins that block muscarinic ACh receptors: atropine from deadly nightshade (belladonna), and scopolamine from henbane. Because these plants grow wild in many parts of the world, exposure is not unusual, and poisoning by either toxin can be fatal.

سایر سموم طبیعی اثرات تغییر دهنده ذهن یا رفتار دارند و در برخی موارد هزاران سال توسط شمن‌ها و اخیراً پزشکان مورد استفاده قرار گرفته‌اند. دو نمونه از آنها سموم آلکالوئیدی گیاهی هستند که گیرنده‌های موسکارینی استیل کولین را مسدود می‌کنند: آتروپین از گیاه تاجریزی کشنده (بلادونا) و اسکوپولامین از گیاه بنگ دانه. از آنجا که این گیاهان در بسیاری از نقاط جهان به صورت وحشی رشد می‌کنند، قرار گرفتن در معرض آنها غیرمعمول نیست و مسمومیت با هر یک از این سم‌ها می‌تواند کشنده باشد.

Another postsynaptic neurotoxin that, like nicotine, is used as a social drug is found in the betel nut, the seed of the areca palm (Areca catechu) (Figure E). Betel nut chewing, although virtually unknown in the United States, is practiced by up to 25% of the population in India, Bangladesh, Ceylon, Malaysia, and the Philippines. Chewing these nuts produces a euphoria caused by arecoline, an alkaloid agonist of nACh receptors (Figure F). Like nicotine, arecoline is an addictive CNS stimulant.

یکی دیگر از نوروتوکسین‌های پس سیناپسی که مانند نیکوتین به عنوان یک داروی اجتماعی استفاده می‌شود، در دانه فوفل، دانه نخل آرکا (Areca catechu) یافت می‌شود (شکل E). جویدن فوفل، اگرچه عملاً در ایالات متحده ناشناخته است، اما تا 25٪ از جمعیت هند، بنگلادش، سیلان، مالزی و فیلیپین آن را انجام می‌دهند. جویدن این آجیل‌ها باعث ایجاد سرخوشی ناشی از آرکولین، یک آگونیست آلکالوئیدی گیرنده‌های nACh می‌شود (شکل F). آرکولین مانند نیکوتین یک محرک اعتیادآور سیستم عصبی مرکزی است.

Many other neurotoxins alter transmission at noncholinergic synapses. For example, amino acids found in certain mushrooms, algae, and seeds are potent glutamate receptor agonists. The excitotoxic amino acids kainate, from the red alga Digenea simplex, and quisqualate, from the seed of Quisqualis indica, are used to distinguish two families of glutamate receptors (see text). Other neurotoxic amino acid activators of glutamate receptors include ibotenic acid and acromelic acid, both found in mushrooms, and domoate, which occurs in algae, seaweed, and mussels. Another large group of peptide neurotoxins blocks glutamate receptors. These include the a-agatoxins from the funnel web spider, NSTX-3 from the orb weaver spider, jorotoxin from the Joro spider, and b-philanthotoxin from wasp venom, as well as many cone snail toxins.

بسیاری از نوروتوکسین‌های دیگر، انتقال در سیناپس‌های غیر کولینرژیک را تغییر می‌دهند. به عنوان مثال، اسیدهای آمینه موجود در برخی قارچ‌ها، جلبک‌ها و دانه‌ها، آگونیست‌های قوی گیرنده گلوتامات هستند. اسیدهای آمینه تحریک‌کننده سمی کاینات، از جلبک قرمز دیژنیا سیمپلکس، و کوئیسکوالات، از دانه کوئیسکوالیس ایندیکا، برای تمایز دو خانواده از گیرنده‌های گلوتامات استفاده می‌شوند (به متن مراجعه کنید). سایر فعال‌کننده‌های اسید آمینه نوروتوکسیک گیرنده‌های گلوتامات شامل اسید ایبوتنیک و اسید آکروملیک، که هر دو در قارچ‌ها یافت می‌شوند، و دوموات، که در جلبک‌ها، جلبک دریایی و صدف‌ها وجود دارد، هستند. گروه بزرگ دیگری از نوروتوکسین‌های پپتیدی، گیرنده‌های گلوتامات را مسدود می‌کنند. این موارد شامل a-آگاتوکسین‌ها از عنکبوت قیفی تار، NSTX-3 از عنکبوت گردباف، جوروتوکسین از عنکبوت جورو و b-فیلانتوتوکسین از زهر زنبور و همچنین بسیاری از سموم حلزون مخروطی است.

All the toxins discussed so far target excitatory synapses. The inhibitory GABA and glycine receptors, however, have not been overlooked by the exigencies of survival. Strychnine, an alkaloid extracted from the seeds of Strychnos nux-vomica, is the only drug known to have specific actions on transmission at glycinergic synapses. Because the toxin blocks glycine receptors, strychnine poisoning causes overactivity in the spinal cord and brainstem, leading to seizures. Strychnine has long been used commercially as a poison for rodents, although alternatives such as the anticoagulant warfarin (Coumadin) are now more popular because they are safer for humans. Neurotoxins that block GABAA receptors include plant alkaloids such as bicuculline from Dutchman’s breeches and picrotoxin from Anamirta cocculus. Dieldrin, a commercial insecticide, also blocks these receptors. Like strychnine, these agents are powerful CNS stimulants. Muscimol, a mushroom toxin that is a powerful depressant as well as a hallucinogen, activates GABAA receptors. A synthetic analogue of GABA, baclofen, is a GABAB receptor agonist that is used clinically to reduce the frequency and severity of muscle spasms.

تمام سمومی که تاکنون مورد بحث قرار گرفته‌اند، سیناپس‌های تحریکی را هدف قرار می‌دهند. با این حال، گیرنده‌های مهارکننده GABA و گلیسین، از الزامات بقا غافل نشده‌اند. استریکنین، آلکالوئیدی استخراج شده از دانه‌های Strychnos nux-vomica، تنها داروی شناخته شده‌ای است که اثرات خاصی بر انتقال در سیناپس‌های گلیسینرژیک دارد. از آنجا که این سم گیرنده‌های گلیسین را مسدود می‌کند، مسمومیت با استریکنین باعث بیش‌فعالی در نخاع و ساقه مغز می‌شود که منجر به تشنج می‌شود. استریکنین مدت‌هاست که به عنوان سم برای جوندگان به صورت تجاری استفاده می‌شود، اگرچه جایگزین‌هایی مانند وارفارین ضد انعقاد (کومادین) اکنون به دلیل ایمن‌تر بودن برای انسان محبوب‌تر هستند. نوروتوکسین‌هایی که گیرنده‌های GABAA را مسدود می‌کنند شامل آلکالوئیدهای گیاهی مانند بیکوکولین از شلوار داچمن و پیکروتوکسین از Anamirta cocculus هستند. دیلدرین، یک حشره‌کش تجاری، نیز این گیرنده‌ها را مسدود می‌کند. مانند استریکنین، این عوامل محرک‌های قدرتمند CNS هستند. موسیمول، یک سم قارچی که یک آرام‌بخش قوی و همچنین یک توهم‌زا است، گیرنده‌های GABAA را فعال می‌کند. یک آنالوگ مصنوعی GABA، باکلوفن، یک آگونیست گیرنده GABAB است که به صورت بالینی برای کاهش فراوانی و شدت اسپاسم‌های عضلانی استفاده می‌شود.

Chemical warfare between species has thus given rise to a staggering array of molecules that target synapses throughout the nervous system. Although these toxins are designed to defeat normal synaptic transmission, they have also provided a set of powerful tools to understand postsynaptic mechanisms.

بنابراین، جنگ شیمیایی بین گونه‌ها باعث ایجاد مجموعه‌ای شگفت‌انگیز از مولکول‌هایی شده است که سیناپس‌ها را در سراسر سیستم عصبی هدف قرار می‌دهند. اگرچه این سموم برای شکست انتقال سیناپسی طبیعی طراحی شده‌اند، اما مجموعه‌ای از ابزارهای قدرتمند را نیز برای درک مکانیسم‌های پس‌سیناپسی فراهم کرده‌اند.

Glutamate

Glutamate is the most important transmitter for normal brain function.