فیزیولوژی پزشکی گایتون و هال؛ دیورتیک‌ها و بیماری‌های کلیوی

DIURETICS AND THEIR MECHANISMS OF ACTION

Diuretics increase the rate of urine volume output, as the name implies. Most diuretics also increase the urinary excretion of solutes, especially sodium and chloride. In fact, most diuretics that are used clinically act by decreasing renal tubular sodium reabsorption, which causes natriuresis (increased sodium output), in turn causing diuresis (increased water output). That is, in most cases, increased water excretion occurs secondary to inhibition of tubular sodium reabsorption because sodium remaining in the tubules acts osmotically to decrease water reabsorption. Because renal tubular reabsorption of many solutes, such as potassium, chloride, magnesium, and calcium, is also influenced secondarily by sodium reabsorption, many diuretics raise the renal excretion of these solutes as well.

دیورتیک‌ها و مکانیسم‌های عمل آنها

همانطور که از نامش پیداست دیورتیک‌ها میزان حجم ادرار را افزایش می‌دهند. اغلب دیورتیک‌ها نیز دفع املاح از طریق ادرار به ویژه سدیم و کلرید را افزایش می‌دهند. در واقع، بیشتر دیورتیک‌هایی که از نظر بالینی استفاده می‌شوند، با کاهش بازجذب سدیم در لوله‌های کلیوی عمل می‌کنند که باعث ناتریورز (افزایش برون ده سدیم) می‌شود و به نوبه خود باعث دیورز (افزایش برون ده آب) می‌شود. یعنی در بیشتر موارد افزایش دفع آب ثانویه به دلیل مهار بازجذب لوله‌ای سدیم اتفاق می‌افتد زیرا سدیم باقیمانده در لوله‌ها به صورت اسمزی عمل می‌کند و جذب مجدد آب را کاهش می‌دهد. از آنجایی که بازجذب لوله‌ای کلیوی بسیاری از املاح، مانند پتاسیم، کلرید، منیزیم و کلسیم نیز به طور ثانویه تحت تأثیر بازجذب سدیم قرار می‌گیرد، بسیاری از دیورتیک‌ها باعث افزایش دفع کلیوی این املاح نیز می‌شوند.

The most common clinical use of diuretics is to reduce extracellular fluid volume, especially in diseases associated with edema and in hypertension. As discussed in Chapter 25, loss of sodium from the body mainly decreases extracellular fluid volume; therefore, diuretics are usually administered in clinical conditions in which extracellular fluid volume is expanded.

رایج ترین کاربرد بالینی دیورتیک‌ها کاهش حجم مایع خارج سلولی به ویژه در بیماری‌های مرتبط با ادم و فشار خون بالا است. همانطور که در فصل 25 بحث شد، از دست دادن سدیم از بدن عمدتاً حجم مایع خارج سلولی را کاهش می‌دهد. بنابراین، دیورتیک‌ها معمولاً در شرایط بالینی که در آن حجم مایع خارج سلولی افزایش می‌یابد، تجویز می‌شود.

Some diuretics can increase urine output more than 20-fold within a few minutes after they are administered. However, the effect of most diuretics on renal output of salt and water subsides within a few days due to activation of compensatory mechanisms initiated by decreased extracellular fluid volume (Figure 32-1). For example, a decrease in extracellular fluid volume may reduce arterial pressure and glomerular filtration rate (GFR) and increase renin secretion and angiotensin II (Ang II) formation; all these responses together eventually override the chronic effects of the diuretic on urine output. Thus, in the steady state, urine output becomes equal to intake, but only after reductions in arterial pressure and extracellular fluid volume have occurred, relieving the hypertension or edema that prompted the use of diuretics in the first place.

برخی از دیورتیک‌ها می‌توانند در عرض چند دقیقه پس از مصرف، خروجی ادرار را بیش از 20 برابر افزایش دهند. با این حال، اثر بیشتر دیورتیک‌ها بر برون ده نمک و آب کلیوی در عرض چند روز به دلیل فعال شدن مکانیسم‌های جبرانی که با کاهش حجم مایع خارج سلولی آغاز می‌شود، فروکش می‌کند (شکل 32-1). به عنوان مثال، کاهش حجم مایع خارج سلولی ممکن است فشار شریانی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) را کاهش دهد و ترشح رنین و تشکیل آنژیوتانسین II (Ang II) را افزایش دهد. همه این پاسخ‌ها با هم در نهایت اثرات مزمن دیورتیک بر برون ده ادرار را نادیده می‌گیرند. بنابراین، در حالت ثابت، برون ده ادرار برابر با مصرف می‌شود، اما تنها پس از کاهش فشار شریانی و حجم مایع خارج سلولی، کاهش فشار خون یا ادمی‌که در وهله اول باعث استفاده از دیورتیک‌ها شده است.

The many diuretics available for clinical use have different mechanisms of action and, therefore, inhibit tubular reabsorption at different sites along the renal nephron.

بسیاری از دیورتیک‌های موجود برای استفاده بالینی مکانیسم‌های اثر متفاوتی دارند و بنابراین، بازجذب لوله‌ای را در مکان‌های مختلف در امتداد نفرون کلیوی مهار می‌کنند.

The general classes of diuretics, their mechanisms of action, and their tubular sites of action are shown in Table 32-1.

کلاس‌های کلی دیورتیک‌ها، مکانیسم اثر آنها و محل‌های عمل لوله ای آنها در جدول 32-1 نشان داده شده است.

Figure 32-1. Sodium excretion and extracellular fluid volume during diuretic administration. The immediate increase in sodium excretion is accompanied by a decrease in extracellular fluid volume. If sodium intake is held constant, compensatory mechanisms will eventually return sodium excretion to equal sodium intake, thus re-establishing sodium balance.

شکل 32-1. دفع سدیم و حجم مایع خارج سلولی در طول تجویز دیورتیک. افزایش فوری دفع سدیم با کاهش حجم مایع خارج سلولی همراه است. اگر مصرف سدیم ثابت بماند، مکانیسم‌های جبرانی در نهایت دفع سدیم را به میزان دریافتی برابر سدیم برمی‌گرداند و در نتیجه تعادل سدیم را دوباره برقرار می‌کند.

Table 32-1 Classes of Diuretics, Their Mechanisms of Action, and Tubular Sites of Action.

جدول 32-1 کلاس‌های دیورتیک‌ها، مکانیسم‌های عمل آنها، و محل‌های عمل لوله ای.

Osmotic Diuretics Decrease Water Reabsorption by Increasing Osmotic Pressure of Tubular Fluid

Injection of substances into the blood stream that are filtered by the glomerular capillaries but are not easily reabsorbed by the renal tubules, such as urea, mannitol, and sucrose, causes a marked increase in the concentration of osmotically active molecules in the tubules. The osmotic pressure of these solutes then reduces water reabsorption, flushing large amounts of tubular fluid into the urine.

دیورتیک‌های اسمزی با افزایش فشار اسمزی مایع لوله ای، بازجذب آب را کاهش می‌دهند.

تزریق موادی به جریان خون که توسط مویرگ‌های گلومرولی فیلتر می‌شوند اما به راحتی توسط لوله‌های کلیوی جذب نمی‌شوند مانند اوره، مانیتول و ساکارز باعث افزایش قابل توجهی در غلظت مولکول‌های فعال اسمزی در لوله‌ها می‌شود. سپس فشار اسمزی این املاح، جذب مجدد آب را کاهش می‌دهد و مقدار زیادی مایع لوله ای را به داخل ادرار می‌ریزد.

Large volumes of urine are also formed in certain diseases associated with excess solutes that fail to be reabsorbed from the tubular fluid. For example, when blood glucose concentration rises to high levels in diabetes mellitus, the increased filtered load of glucose into the tubules exceeds their capacity to reabsorb glucose (ie., exceeds their transport maximum for glucose). Above a plasma glucose concentration of about 250 mg/dl, little of the extra glucose is reabsorbed by the tubules; instead, the excess glucose remains in the tubules, acts as an osmotic diuretic, and increases urine flow rate. Therefore, one of the hallmarks of uncontrolled diabetes mellitus is polyuria (frequent urination), which is balanced by a high level of fluid intake (polydipsia) secondary to dehydration, increased extracellular fluid osmolarity, and activation of the thirst mechanism.

حجم زیادی از ادرار نیز در برخی بیماری‌های مرتبط با املاح اضافی که از مایع لوله‌ای بازجذب نمی‌شوند، تشکیل می‌شود. به عنوان مثال، هنگامی‌که غلظت گلوکز خون در دیابت شیرین به سطوح بالایی افزایش می‌یابد، افزایش بار فیلتر شده گلوکز در لوله‌ها از ظرفیت آنها برای بازجذب گلوکز فراتر می‌رود (یعنی از حداکثر انتقال گلوکز آنها بیشتر می‌شود). بالاتر از غلظت گلوکز پلاسما حدود 250 میلی گرم در دسی لیتر، مقدار کمی‌از گلوکز اضافی توسط لوله‌ها بازجذب می‌شود. در عوض، گلوکز اضافی در لوله‌ها باقی می‌ماند، به عنوان یک دیورتیک اسمزی عمل می‌کند و سرعت جریان ادرار را افزایش می‌دهد. بنابراین، یکی از نشانه‌های دیابت قندی کنترل نشده، پلی اوری (ادرار مکرر) است که با سطح بالای دریافت مایعات (پلی دیپسی) ثانویه به کم آبی، افزایش اسمولاریته مایع خارج سلولی و فعال شدن مکانیسم تشنگی متعادل می‌شود.

Loop Diuretics Decrease Sodium-Chloride- Potassium Reabsorption in the Thick Ascending Loop of Henle

Furosemide, ethacrynic acid, and bumetanide are powerful diuretics that decrease reabsorption in the thick ascending limb of the loop of Henle by blocking the 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium co-transporter located in the luminal membrane of the epithelial cells (see Figure 28- 9). These loop diuretics are among the most powerful of the clinically used diuretics.

دیورتیک‌های حلقه باعث کاهش بازجذب سدیم – کلرید – پتاسیم در حلقه صعودی ضخیم هنله می‌شوند.

فوروزماید، اسید اتاکرینیک و بومتانید دیورتیک‌های قوی هستند که با مسدود کردن هم‌رسان 1 سدیم، 2 کلرید، 1 پتاسیم واقع در غشای مجرای سلول‌های اپیتلیال، بازجذب را در اندام صعودی ضخیم حلقه هنله کاهش می‌دهند (شکل 28-99). این دیورتیک‌های لوپ یکی از قوی‌ترین دیورتیک‌های مورد استفاده بالینی هستند.

By blocking sodium-chloride-potassium co-transport in the luminal membrane of the loop of Henle, the loop diuretics increase urine output of sodium, chloride, potassium, and other electrolytes, as well as water, for two reasons: (1) they greatly increase the quantities of solutes delivered to the distal parts of the nephrons, and these solutes act as osmotic agents to prevent water reabsorption; and (2) they disrupt the countercurrent multiplier system by decreasing absorption of ions from the loop of Henle into the medullary interstitium, thereby decreasing the osmolarity of the medullary interstitial fluid. Therefore, loop diuretics impair the ability of the kidneys to concentrate or dilute the urine. Urinary dilution is impaired because the inhibition of sodium and chloride reabsorption in the loop of Henle causes more of these ions to be excreted, along with increased water excretion. Urine concentrating ability is impaired because the renal medullary interstitial fluid concentration of these ions, and therefore renal medullary osmolarity, is reduced. Consequently, reabsorption of fluid from the collecting ducts is decreased, so the maximal concentrating ability of the kidneys is also greatly reduced. In addition, decreased renal medullary interstitial fluid osmolarity reduces reabsorption of water from the descending loop of Henle. Because of these multiple effects, 20% to 30% of the glomerular filtrate may be delivered into the urine, causing urine output, under acute conditions, to be as great as 25 times normal for at least a few minutes.

دیورتیک‌های حلقه با مسدود کردن انتقال همزمان سدیم، کلرید و پتاسیم در غشای مجرای حلقه هنله، خروجی ادرار سدیم، کلرید، پتاسیم، و سایر الکترولیت‌ها و همچنین آب را به دو دلیل افزایش می‌دهند: (1) مقدار مواد املاح، و این بخش‌های املاح نسوزلوتیک و این املاحات اسفوسستال را به شدت افزایش می‌دهند. عواملی برای جلوگیری از جذب مجدد آب؛ و (2) با کاهش جذب یون‌ها از حلقه هنل به درون بینابینی مدولاری، سیستم ضربدر جریان مخالف را مختل می‌کنند و در نتیجه اسمولاریته مایع میان بافتی مدولاری را کاهش می‌دهند. بنابراین، دیورتیک‌های لوپ توانایی کلیه‌ها را برای تمرکز یا رقیق کردن ادرار مختل می‌کنند. رقت ادرار مختل می‌شود زیرا مهار بازجذب سدیم و کلرید در حلقه هنله باعث دفع بیشتر این یون‌ها و افزایش دفع آب می‌شود. توانایی تمرکز ادرار مختل می‌شود زیرا غلظت مایع میان بافتی مدولاری کلیه این یون‌ها و در نتیجه اسمولاریته مدولاری کلیه کاهش می‌یابد. در نتیجه، بازجذب مایع از مجاری جمع‌آوری کاهش می‌یابد، بنابراین حداکثر توانایی تمرکز کلیه‌ها نیز به شدت کاهش می‌یابد. علاوه بر این، کاهش اسمولاریته مایع میان بافتی مدولاری کلیوی باعث کاهش جذب مجدد آب از حلقه نزولی هنله می‌شود. به دلیل این اثرات متعدد، 20 تا 30 درصد از فیلتر گلومرولی ممکن است وارد ادرار شود، که باعث می‌شود خروجی ادرار، در شرایط حاد، حداقل برای چند دقیقه به 25 برابر نرمال برسد.

Thiazide Diuretics Inhibit Sodium- Chloride Reabsorption in the Early Distal Tubule

The thiazide derivatives, such as chlorothiazide, act mainly on the early distal tubules to block the sodium- chloride co-transporter in the luminal membrane of the tubular cells (see Figure 28-10). Under favorable conditions, these agents may cause a maximum of 5% to 10% of the glomerular filtrate to pass into the urine, which is about the same amount of sodium normally reabsorbed by the distal tubules.

دیورتیک‌های تیازیدی بازجذب سدیم-کلرید را در لوله‌های دیستال اولیه مهار می‌کنند.

مشتقات تیازید، مانند کلروتیازید، عمدتاً روی لوله‌های دیستال اولیه عمل می‌کنند تا انتقال‌دهنده سدیم-کلرید را در غشای مجرای سلول‌های لوله‌ای مسدود کنند (شکل 28-10 را ببینید). در شرایط مساعد، این عوامل ممکن است باعث شوند حداکثر 5 تا 10 درصد از فیلتر گلومرولی وارد ادرار شود که تقریباً همان مقدار سدیم است که معمولاً توسط لوله‌های دیستال بازجذب می‌شود.

Carbonic Anhydrase Inhibitors Block Sodium Bicarbonate Reabsorption

Acetazolamide inhibits the enzyme carbonic anhydrase, which is critical for reabsorption of bicarbonate (HCO3) in the renal tubules, as discussed in Chapter 31. Carbonic anhydrase is especially abundant in the proximal tubule, the primary site of action of carbonic anhydrase inhibitors. Some carbonic anhydrase is also present in other tubular cells, such as in the intercalated cells of the collecting tubule.

مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز بازجذب بی کربنات سدیم را مسدود می‌کنند

استازولامید آنزیم کربنیک انیدراز را که برای بازجذب بی کربنات (HCO3) در لوله‌های کلیوی ضروری است، مهار می‌کند، همانطور که در فصل 31 بحث شد. مقداری کربنیک انیدراز در سایر سلول‌های لوله‌ای مانند سلول‌های داخل لوله جمع‌کننده نیز وجود دارد.

Because hydrogen ion (H⁺) secretion and HCO₃– reabsorption in the proximal tubules are coupled to sodium reabsorption through the sodium-hydrogen ion counter-transport mechanism in the luminal membrane, decreasing HCO3 reabsorption also reduces sodium reabsorption. The blockage of sodium and HCO3- reabsorption from the tubular fluid causes these ions to remain in the tubules and act as an osmotic diuretic. Predictably, a disadvantage of the carbonic anhydrase inhibitors is that they cause some degree of acidosis because of the excessive loss of HCO₃– in the urine.

از آنجایی که ترشح یون هیدروژن (⁺H) و بازجذب ^–HCO₃ در لوله‌های پروگزیمال با بازجذب سدیم از طریق مکانیسم ضد انتقال یون سدیم-هیدروژن در غشای مجرا همراه است، کاهش بازجذب HCO₃ نیز باعث کاهش جذب مجدد سدیم می‌شود. انسداد بازجذب سدیم و ^–HCO₃ از مایع لوله ای باعث می‌شود این یون‌ها در لوله‌ها باقی بمانند و به عنوان یک دیورتیک اسمزی عمل کنند. به طور قابل پیش بینی، یک نقطه ضعف مهارکننده‌های کربنیک انیدراز این است که به دلیل از دست دادن بیش از حد ^–HCO₃ در ادرار باعث درجاتی از اسیدوز می‌شوند.

Mineralocorticoid Receptor Antagonists Decrease Sodium Reabsorption From and Potassium Secretion Into the Collecting Tubules

Spironolactone and eplerenone are mineralocorticoid receptor antagonists that compete with aldosterone for receptor-binding sites in the collecting tubule and collecting duct epithelial cells and, therefore, can decrease the reabsorption of sodium and secretion of potassium in these tubular segments (see Figure 28-12). As a consequence, sodium remains in the tubules and acts as an osmotic diuretic, causing increased excretion of water, as well as sodium. Because these drugs also block the effect of aldosterone to promote potassium secretion in the tubules, they decrease the excretion of potassium.

آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید باعث کاهش بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم به داخل لوله‌های جمع کننده می‌شوند.

اسپیرونولاکتون و اپلرنون آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی هستند که برای مکان‌های اتصال گیرنده در لوله جمع کننده و سلول‌های اپیتلیال مجرای جمع آوری کننده با آلدوسترون رقابت می‌کنند و بنابراین می‌توانند بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم را در این بخش‌های لوله ای کاهش دهند (شکل 28-12). در نتیجه، سدیم در لوله‌ها باقی می‌ماند و به عنوان یک دیورتیک اسمزی عمل می‌کند و باعث افزایش دفع آب و همچنین سدیم می‌شود. از آنجایی که این داروها همچنین اثر آلدوسترون را برای افزایش ترشح پتاسیم در لوله‌ها مسدود می‌کنند، دفع پتاسیم را کاهش می‌دهند.

Mineralocorticoid receptor antagonists also cause movement of potassium from the cells to the extra- cellular fluid. In some cases, this movement causes extracellular fluid potassium concentration to increase excessively. For this reason, spironolactone and other mineralocorticoid receptor antagonists are referred to as potassium-sparing diuretics. Many of the other diuretics cause loss of potassium in the urine, in contrast to the mineralocorticoid receptor antagonists, which spare the loss of potassium.

آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید همچنین باعث حرکت پتاسیم از سلول‌ها به مایع خارج سلولی می‌شوند. در برخی موارد، این حرکت باعث افزایش بیش از حد غلظت پتاسیم مایع خارج سلولی می‌شود. به همین دلیل، اسپیرونولاکتون و سایر آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید به عنوان دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم شناخته می‌شوند. بسیاری از دیورتیک‌های دیگر باعث از دست دادن پتاسیم در ادرار می‌شوند، برخلاف آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید که از دست دادن پتاسیم جلوگیری می‌کنند.

Sodium Channel Blockers Decrease Sodium Reabsorption in the Collecting Tubules

Amiloride and triamterene also inhibit sodium reabsorption and potassium secretion in the collecting tubules, similar to the effects of spironolactone. However, at the cellular level, these drugs act directly to block the entry of sodium into the sodium channels of the luminal membrane of the collecting tubule epithelial cells (see Figure 28-12). Because of this decreased sodium entry into the epithelial cells, there is also decreased sodium transport across the cells’ basolateral membranes and, therefore, decreased activity of the sodium-potassium-adenosine triphosphatase pump (Na+-K+ ATPase pump). This decreased activity reduces the transport of potassium into the cells and ultimately decreases the secretion of potassium into the tubular fluid. For this reason, the sodium channel blockers are also potassium-sparing diuretics and decrease the urinary excretion rate of potassium.

مسدود کننده‌های کانال سدیم باعث کاهش بازجذب سدیم در لوله‌های جمع کننده می‌شوند

آمیلوراید و تریامترن نیز مانند اثرات اسپیرونولاکتون، بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم را در لوله‌های جمع کننده مهار می‌کنند. با این حال، در سطح سلولی، این داروها مستقیماً مانع ورود سدیم به کانال‌های سدیم غشای مجرای سلول‌های اپیتلیال لوله جمع کننده می‌شوند (شکل 28-12 را ببینید). به دلیل این کاهش ورود سدیم به سلول‌های اپیتلیال، انتقال سدیم در غشای قاعده جانبی سلول‌ها نیز کاهش می‌یابد و بنابراین، فعالیت پمپ سدیم-پتاسیم-آدنوزین تری فسفاتاز (پمپ Na⁺-K⁺ ATPase) کاهش می‌یابد. این کاهش فعالیت باعث کاهش انتقال پتاسیم به داخل سلول‌ها و در نهایت کاهش ترشح پتاسیم به داخل مایع لوله ای می‌شود. به همین دلیل، مسدود کننده‌های کانال سدیم نیز مدرهای نگهدارنده پتاسیم هستند و سرعت دفع پتاسیم از طریق ادرار را کاهش می‌دهند.

KIDNEY DISEASES

Diseases of the kidneys are among the most important causes of death and disability in many countries through- out the world. For example, in 2018, more than 14% of adults in the United States, or more than 30 million people, were estimated to have chronic kidney disease, and many more millions have acute renal injury or less severe forms of kidney dysfunction.

بیماری‌های کلیوی

بیماری‌های کلیوی یکی از مهم ترین علل مرگ و میر و ناتوانی در بسیاری از کشورهای جهان است. به عنوان مثال، در سال 2018، بیش از 14٪ از بزرگسالان در ایالات متحده، یا بیش از 30 میلیون نفر، به بیماری مزمن کلیوی تخمین زده شد و میلیون‌ها نفر دیگر دارای آسیب حاد کلیوی یا اشکال کمتر شدید اختلال عملکرد کلیه هستند.

Severe kidney diseases can be divided into two main categories:

بیماری‌های کلیوی شدید را می‌توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد:

1. Acute kidney injury (AKI), in which there is an abrupt loss of kidney function within a few days. The term acute renal failure is usually reserved for severe acute kidney injury, in which the kidneys may abruptly stop working entirely or almost entirely, necessitating renal replacement therapy such as dialysis, as discussed later in this chapter. In some cases, patients with AKI may eventually recover nearly normal kidney function.

1. آسیب حاد کلیه (AKI)، که در آن از دست دادن ناگهانی عملکرد کلیه در عرض چند روز رخ می‌دهد. اصطلاح نارسایی حاد کلیوی معمولاً برای آسیب شدید حاد کلیه به کار می‌رود، که در آن کلیه‌ها ممکن است به طور ناگهانی به طور کامل یا تقریباً به طور کامل کار خود را متوقف کنند، که نیاز به درمان جایگزینی کلیه مانند دیالیز دارد، همانطور که در ادامه این فصل مورد بحث قرار گرفت. در برخی موارد، بیماران مبتلا به AKI ممکن است در نهایت عملکرد تقریباً طبیعی کلیه را بازیابی کنند.

2. Chronic kidney disease (CKD), in which there is progressive loss of function of more and more nephrons that gradually decreases overall kidney function.

2. بیماری مزمن کلیه (CKD)، که در آن از دست دادن پیشرونده عملکرد نفرون‌های بیشتری وجود دارد که به تدریج عملکرد کلی کلیه را کاهش می‌دهد.

Within these two general categories, there are many specific kidney diseases that can affect the kidney blood vessels, glomeruli, tubules, renal interstitium, and parts of the urinary tract outside the kidney, including the ureters and bladder. In this chapter, we discuss specific physio- logic abnormalities that occur in a few of the more important types of kidney diseases.

در این دو دسته کلی، بسیاری از بیماری‌های کلیوی خاص وجود دارند که می‌توانند رگ‌های خونی کلیه، گلومرول‌ها، لوله‌ها، بینابینی کلیه و بخش‌هایی از دستگاه ادراری خارج از کلیه از جمله حالب و مثانه را تحت تأثیر قرار دهند. در این فصل، ناهنجاری‌های فیزیولوژیکی خاصی را که در چند نوع مهم‌تر از بیماری‌های کلیوی رخ می‌دهند، مورد بحث قرار می‌دهیم.

ACUTE KIDNEY INJURY

The causes of AKI are often divided into three main categories:

آسیب حاد کلیه

علل AKI اغلب به سه دسته اصلی تقسیم می‌شوند:

1. AKI resulting from decreased blood supply to the kidneys. This condition is often referred to as prerenal AKI to reflect an abnormality originating out- side the kidneys. For example, prerenal AKI can be a consequence of heart failure with reduced cardiac output and low blood pressure or conditions as- sociated with diminished blood volume and low blood pressure, such as severe hemorrhage.

1. AKI ناشی از کاهش خون رسانی به کلیه‌ها. این وضعیت اغلب به عنوان AKI پیش کلیه نامیده می‌شود تا منعکس کننده یک ناهنجاری خارج از کلیه‌ها باشد. برای مثال، AKI پیش کلیوی می‌تواند نتیجه نارسایی قلبی با کاهش برون ده قلبی و فشار خون پایین یا شرایط مرتبط با کاهش حجم خون و فشار خون پایین، مانند خونریزی شدید باشد.

2. Intrarenal AKI resulting from abnormalities with- in the kidney itself, including those that affect the blood vessels, glomeruli, or tubules.

2. AKI داخل کلیوی ناشی از ناهنجاری‌های درون کلیه، از جمله مواردی که بر عروق خونی، گلومرول‌ها یا لوله‌ها تأثیر می‌گذارد.

3. Postrenal AKI, resulting from obstruction of the urinary collecting system anywhere from the calyces to the outflow from the bladder. The most common causes of obstruction of the urinary tract outside the kidney are kidney stones, caused by precipitation of calcium, urate, or cystine.

3. AKI پس کلیوی، ناشی از انسداد سیستم جمع آوری ادرار در هر نقطه از کالیس‌ها تا خروجی از مثانه. شایع ترین علل انسداد مجاری ادراری خارج از کلیه، سنگ کلیه است که در اثر رسوب کلسیم، اورات یا سیستین ایجاد می‌شود.

In some important causes of AKI, such as sepsis, prerenal (e.g., reduced blood pressure) and intrarenal (endothelial and tubular injury) abnormalities may occur simultaneously.

در برخی از علل مهم AKI، مانند سپسیس، ناهنجاری‌های پره کلیوی (مانند کاهش فشار خون) و داخل کلیوی (آسیب اندوتلیال و لوله ای) ممکن است به طور همزمان رخ دهد.

PRERENAL ACUTE KIDNEY INJURY CAUSED BY DECREASED BLOOD FLOW TO THE KIDNEY

The kidneys normally receive an abundant blood supply of about 1100 ml/min, or about 20% to 25% of the cardiac output. The main purpose of this high blood flow to the kidneys is to provide enough plasma for the high rates of glomerular filtration needed for effective regulation of body fluid volumes and solute concentrations. Therefore, decreased renal blood flow is usually accompanied by decreased GFR and decreased urine output of water and solutes. Consequently, conditions that acutely diminish blood flow to the kidneys usually cause oliguria, which refers to diminished urine output below the level of intake of water and solutes. This condition causes accumulation of water and solutes in the body fluids. If renal blood flow is markedly reduced, total cessation of urine output can occur, a condition referred to as anuria.

آسیب کلیوی حاد پیش کلیوی ناشی از کاهش جریان خون در کلیه

کلیه‌ها معمولاً خون فراوانی در حدود 1100 میلی لیتر در دقیقه یا حدود 20 تا 25 درصد برون ده قلبی دریافت می‌کنند. هدف اصلی از این جریان خون بالا به کلیه‌ها فراهم کردن پلاسمای کافی برای سرعت بالای فیلتراسیون گلومرولی است که برای تنظیم موثر حجم مایعات بدن و غلظت املاح لازم است. بنابراین، کاهش جریان خون کلیوی معمولا با کاهش GFR و کاهش خروجی ادرار آب و املاح همراه است. در نتیجه، شرایطی که جریان خون به کلیه‌ها را به شدت کاهش می‌دهند، معمولاً باعث الیگوری می‌شوند که به کاهش خروجی ادرار زیر سطح دریافت آب و املاح اشاره دارد. این وضعیت باعث تجمع آب و املاح در مایعات بدن می‌شود. اگر جریان خون کلیوی به طور قابل توجهی کاهش یابد، قطع کامل برون ده ادرار ممکن است رخ دهد، وضعیتی که به آن آنوری گفته می‌شود.

As long as renal blood flow does not fall below about 20% to 25% of normal, AKI can usually be reversed if the cause of the ischemia is corrected before damage to the renal cells has occurred. Unlike some tissues, the kidney can endure a relatively large reduction in blood flow before there is major damage to the renal cells. The reason for this phenomenon is that as renal blood flow is reduced, the GFR and amount of sodium chloride filtered by the glomeruli (as well as the filtration rate of water and other electrolytes) are reduced. This decreases the amount of sodium chloride that must be reabsorbed by the tubules, which use most of the energy and oxygen consumed by the normal kidney. Therefore, as renal blood flow and GFR fall, renal oxygen consumption is also reduced. As the GFR approaches zero, oxygen consumption of the kidney approaches the rate that is required to keep the renal tubular cells alive when they are not reabsorbing sodium. When blood flow is reduced below this basal requirement, which is usually less than 20% to 25% of the normal renal blood flow, the renal cells become hypoxic, and further decreases in renal blood flow, if pro- longed, will cause damage or even death of the renal cells, especially the tubular epithelial cells.

تا زمانی که جریان خون کلیوی کمتر از 20 تا 25 درصد طبیعی نباشد، در صورتی که علت ایسکمی‌قبل از آسیب به سلول‌های کلیوی اصلاح شود، معمولاً می‌توان AKI را معکوس کرد. بر خلاف برخی از بافت‌ها، کلیه می‌تواند کاهش نسبتا زیادی در جریان خون را قبل از آسیب عمده به سلول‌های کلیوی تحمل کند. دلیل این پدیده این است که با کاهش جریان خون کلیوی، GFR و مقدار کلرید سدیم فیلتر شده توسط گلومرول‌ها (و همچنین میزان فیلتراسیون آب و سایر الکترولیت‌ها) کاهش می‌یابد. این باعث کاهش مقدار کلرید سدیمی‌می‌شود که باید توسط لوله‌هایی که بیشتر انرژی و اکسیژن مصرفی کلیه طبیعی را مصرف می‌کنند، دوباره جذب شود. بنابراین، با کاهش جریان خون کلیوی و GFR، مصرف اکسیژن کلیه نیز کاهش می‌یابد. با نزدیک شدن GFR به صفر، مصرف اکسیژن کلیه به سرعتی نزدیک می‌شود که برای زنده نگه داشتن سلول‌های لوله کلیوی در زمانی که سدیم را دوباره جذب نمی‌کنند، لازم است. هنگامی‌که جریان خون کمتر از این نیاز پایه که معمولاً کمتر از 20 تا 25 درصد جریان خون طبیعی کلیوی است کاهش می‌یابد، سلول‌های کلیوی دچار هیپوکسی می‌شوند و کاهش بیشتر جریان خون کلیوی، در صورت طولانی شدن، باعث آسیب یا حتی مرگ سلول‌های کلیوی، به ویژه سلول‌های اپیتلیال لوله ای می‌شود.

If the cause of prerenal AKI is not corrected, and ischemia of the kidney persists longer than a few hours, this type of renal failure can evolve into intrarenal AKI, as discussed later. Acute reduction of renal blood flow is a common cause of AKI in hospitalized patients, especially those who have sustained severe injuries. Table 32- 2 shows some of the common causes of decreased renal blood flow and prerenal AKI.

اگر علت AKI قبل از کلیه اصلاح نشود و ایسکمی‌کلیه بیش از چند ساعت ادامه یابد، این نوع نارسایی کلیه می‌تواند به AKI داخل کلیوی تبدیل شود، همانطور که بعداً بحث شد. کاهش حاد جریان خون کلیوی یکی از علل شایع AKI در بیماران بستری در بیمارستان است، به ویژه آنهایی که آسیب‌های شدید دیده اند. جدول 32-2 برخی از علل شایع کاهش جریان خون کلیوی و AKI پیش کلیه را نشان می‌دهد.

Table 32-2 Some Causes of Prerenal Acute Kidney Injury

جدول 32-2 برخی از علل آسیب حاد کلیه قبل از کلیوی

INTRARENAL ACUTE KIDNEY INJURY CAUSED BY ABNORMALITIES IN THE KIDNEY

Abnormalities that originate in the kidney and that abruptly diminish urine output fall into the general category of intrarenal AKI. This category of AKI can be further divided into the following: (1) conditions that injure the glomerular capillaries or other small renal vessels; (2) conditions that damage the renal tubular epithelium; and (3) conditions that cause damage to the renal interstitium. This type of classification refers to the primary site of injury, but because the renal vasculature and tubular system are functionally interdependent, damage to the renal blood vessels can lead to tubular damage, and primary tubular damage can lead to damage of the renal blood vessels. Some causes of intrarenal acute kidney injury are listed in Table 32-3.

آسیب کلیوی حاد داخل کلیوی ناشی از ناهنجاری در کلیه

ناهنجاری‌هایی که از کلیه منشا می‌گیرند و به طور ناگهانی برون ده ادرار را کاهش می‌دهند در دسته کلی AKI داخل کلیوی قرار می‌گیرند. این دسته از AKI را می‌توان بیشتر به موارد زیر تقسیم کرد: (1) شرایطی که به مویرگ‌های گلومرولی یا سایر عروق کوچک کلیوی آسیب می‌رساند. (2) شرایطی که به اپیتلیوم لوله‌های کلیوی آسیب می‌رساند. و (3) شرایطی که باعث آسیب به بینابینی کلیه می‌شود. این نوع طبقه‌بندی به محل اولیه آسیب اشاره دارد، اما از آنجا که عروق کلیوی و سیستم لوله‌ای از نظر عملکردی به یکدیگر وابسته هستند، آسیب به عروق خونی کلیوی می‌تواند منجر به آسیب لوله‌ای شود و آسیب لوله‌ای اولیه می‌تواند منجر به آسیب عروق خونی کلیوی شود. برخی از علل آسیب کلیوی حاد داخل کلیوی در جدول 32-3 ذکر شده است.

Table 32-3 Some Causes of Intrarenal Acute Kidney Injury

جدول 32-3 برخی از علل آسیب حاد کلیه داخل کلیوی

Acute Kidney Injury Caused by Glomerulonephritis

Acute glomerulonephritis is a type of intrarenal AKI usually caused by an abnormal immune reaction that dam- ages the glomeruli. In about 95% of patients with this disease, damage to the glomeruli occurs 1 to 3 weeks after an infection elsewhere in the body, often caused by certain types of group A beta streptococci. The infection may have been a streptococcal sore throat, streptococcal tonsillitis, or even streptococcal infection of the skin. It is not the infection itself that damages the kidneys. Instead, over a few weeks, as antibodies develop against the streptococcal antigen, the antibodies and antigen react with each other to form an insoluble immune complex that becomes entrapped in the glomeruli, especially in the basement membrane portion of the glomeruli.

آسیب حاد کلیه ناشی از گلومرولونفریت

گلومرولونفریت حاد نوعی AKI داخل کلیوی است که معمولاً در اثر یک واکنش ایمنی غیرطبیعی ایجاد می‌شود که به گلومرول‌ها آسیب می‌رساند. در حدود 95 درصد از بیماران مبتلا به این بیماری، آسیب به گلومرول‌ها 1 تا 3 هفته پس از عفونت در سایر نقاط بدن رخ می‌دهد که اغلب توسط انواع خاصی از استرپتوکوک‌های بتا گروه A ایجاد می‌شود. عفونت ممکن است گلودرد استرپتوکوکی، لوزه استرپتوکوکی یا حتی عفونت استرپتوکوکی پوست باشد. این خود عفونت نیست که به کلیه‌ها آسیب می‌رساند. در عوض، در طی چند هفته، زمانی که آنتی‌بادی‌ها علیه آنتی‌ژن استرپتوکوک ایجاد می‌شوند، آنتی‌بادی‌ها و آنتی‌ژن با یکدیگر واکنش می‌دهند تا یک کمپلکس ایمنی نامحلول تشکیل دهند که در گلومرول‌ها، به‌ویژه در قسمت غشای پایه گلومرول‌ها به دام می‌افتد.

Once the immune complex has been deposited in the glomeruli, many of the glomerular cells begin to proliferate, but mainly the mesangial cells that lie between the endothelium and epithelium. In addition, large numbers of white blood cells become entrapped in the glomeruli. Many of the glomeruli become blocked by this inflammatory reaction, and those that are not blocked usually become excessively permeable, allowing protein and red blood cells to leak from the blood of the glomerular capillaries into the glomerular filtrate. In severe cases, total or almost complete renal shutdown occurs.

هنگامی‌که کمپلکس ایمنی در گلومرول‌ها رسوب کرد، بسیاری از سلول‌های گلومرولی شروع به تکثیر می‌کنند، اما عمدتاً سلول‌های مزانژیال بین اندوتلیوم و اپیتلیوم قرار دارند. علاوه بر این، تعداد زیادی گلبول سفید در گلومرول‌ها به دام می‌افتد. بسیاری از گلومرول‌ها در اثر این واکنش التهابی مسدود می‌شوند و آنهایی که مسدود نمی‌شوند معمولاً بیش از حد نفوذپذیر می‌شوند و اجازه می‌دهند پروتئین و گلبول‌های قرمز خون از خون مویرگ‌های گلومرولی به داخل فیلتر گلومرولی نشت کنند. در موارد شدید، قطع کامل یا تقریباً کامل کلیه رخ می‌دهد.

The acute inflammation of the glomeruli usually sub- sides in about 2 weeks and, in most patients, the kidneys return to almost normal function within the next few weeks to few months. Sometimes, however, many of the glomeruli are destroyed beyond repair and, in a small percentage of patients, progressive renal deterioration continues indefinitely, leading to CKD, as described in a subsequent section of this chapter.

التهاب حاد گلومرول‌ها معمولاً در عرض 2 هفته فروکش می‌کند و در اکثر بیماران، کلیه‌ها در طی چند هفته تا چند ماه آینده به عملکرد تقریباً طبیعی خود باز می‌گردند. با این حال، گاهی اوقات، بسیاری از گلومرول‌ها بدون ترمیم تخریب می‌شوند و در درصد کمی‌از بیماران، بدتر شدن پیشرونده کلیه به طور نامحدود ادامه می‌یابد و منجر به CKD می‌شود، همانطور که در بخش بعدی این فصل توضیح داده شد.

Tubular Necrosis as a Cause of Acute Kidney Injury

Another cause of intrarenal acute renal failure is tubular necrosis, which means destruction of epithelial cells in the tubules. Some common causes of tubular necrosis are as follows: (1) severe ischemia and inadequate supply of oxygen and nutrients to the tubular epithelial cells; and (2) poisons, toxins, or medications that destroy the tubular epithelial cells.

نکروز توبولار به عنوان یک علت آسیب حاد کلیه

یکی دیگر از علل نارسایی حاد کلیوی داخل کلیه، نکروز لوله ای است که به معنای تخریب سلول‌های اپیتلیال در لوله‌ها است. برخی از علل شایع نکروز لوله ای به شرح زیر است: (1) ایسکمی‌شدید و تامین ناکافی اکسیژن و مواد مغذی به سلول‌های اپیتلیال لوله ای. و (2) سموم، سموم یا داروهایی که سلول‌های اپیتلیال لوله ای را تخریب می‌کنند.

Acute Tubular Necrosis Caused by Severe Renal Ischemia. Severe ischemia of the kidney can result from circulatory shock or other disturbances that severely impair the blood supply to the kidneys. If the ischemia is severe enough to seriously impair the delivery of nutrients and oxygen to the renal tubular epithelial cells, and if the insult is prolonged, damage or eventual destruction of the epithelial cells can occur. When this damage occurs, tubular cells slough off and plug many of the nephrons so that there is no urine output from the blocked nephrons; the affected nephrons often fail to excrete urine, even when renal blood flow is restored to normal, as long as the tubules remain plugged. The most common causes of ischemic damage to the tubular epithelium are the prerenal causes of AKI associated with circulatory shock, as discussed earlier in this chapter.

نکروز حاد لوله ای ناشی از ایسکمی‌شدید کلیه. ایسکمی‌شدید کلیه می‌تواند ناشی از شوک گردش خون یا سایر اختلالات باشد که به شدت جریان خون به کلیه‌ها را مختل می‌کند. اگر ایسکمی‌به اندازه‌ای شدید باشد که به طور جدی در رساندن مواد مغذی و اکسیژن به سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی اختلال ایجاد کند، و اگر توهین طولانی شود، آسیب یا تخریب نهایی سلول‌های اپیتلیال ممکن است رخ دهد. هنگامی‌که این آسیب رخ می‌دهد، سلول‌های لوله ای بسیاری از نفرون‌ها را از بین می‌برند و می‌بندند تا ادراری از نفرون‌های مسدود شده وجود نداشته باشد. نفرون‌های آسیب دیده اغلب قادر به دفع ادرار نیستند، حتی زمانی که جریان خون کلیوی به حالت عادی باز می‌گردد، تا زمانی که لوله‌ها مسدود می‌مانند. شایع ترین علل آسیب ایسکمیک به اپیتلیوم لوله ای، علل پیش کلیوی AKI مرتبط با شوک گردش خون است، همانطور که قبلا در این فصل بحث شد.

Acute Tubular Necrosis Caused by Toxins or Medications. There is a long list of renal poisons and medications that can damage the tubular epithelium and cause AKI. Some of these substances are carbon tetrachloride, heavy metals (e.g., mercury and lead), ethylene glycol (which is a major component in antifreeze), various insecticides, some medications (e.g., tetracyclines) used as antibiotics, and cis-platinum, used in treating certain cancers. Each of these substances has a specific toxic action on the renal tubular epithelial cells, causing death of many of them. As a result, the epithelial cells slough away from the basement membrane and plug the tubules. In some cases, the basement membrane also is destroyed. If the basement membrane remains intact, new tubular epithelial cells can grow along the surface of the membrane, so the tubule may repair itself within 10 to 20 days.

نکروز حاد لوله ای ناشی از سموم یا داروها. فهرست طولانی‌ای از سموم و داروهای کلیوی وجود دارد که می‌توانند به اپیتلیوم لوله‌ای آسیب رسانده و باعث ایجاد AKI شوند. برخی از این مواد عبارتند از تتراکلرید کربن، فلزات سنگین (به عنوان مثال، جیوه و سرب)، اتیلن گلیکول (که جزء اصلی در ضد یخ است)، حشره کش‌های مختلف، برخی از داروها (مانند تتراسایکلین‌ها) که به عنوان آنتی بیوتیک استفاده می‌شوند و سیس-پلاتین که در درمان برخی سرطان‌ها استفاده می‌شود. هر یک از این مواد اثر سمی‌خاصی بر روی سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی دارند و باعث مرگ بسیاری از آنها می‌شوند. در نتیجه، سلول‌های اپیتلیال از غشای پایه جدا می‌شوند و لوله‌ها را مسدود می‌کنند. در برخی موارد، غشای پایه نیز از بین می‌رود. اگر غشای پایه دست نخورده باقی بماند، سلول‌های اپیتلیال لوله ای جدید می‌توانند در امتداد سطح غشاء رشد کنند، بنابراین لوله ممکن است ظرف 10 تا 20 روز خود را ترمیم کند.

POSTRENAL ACUTE KIDNEY INJURY CAUSED BY ABNORMALITIES OF THE LOWER URINARY TRACT

Multiple abnormalities in the lower urinary tract can block or partially block urine flow and therefore lead to AKI, even when the kidneys’ blood supply and other functions are initially normal. If the urine output of only one kidney is diminished, no major change in body fluid composition will occur because the contralateral kidney can increase its urine output sufficiently to maintain relatively normal levels of extracellular electrolytes and solutes, as well as normal extracellular fluid volume. With this type of renal injury, normal kidney function can be restored if the basic cause of the problem is corrected within a few hours. However, chronic obstruction of the urinary tract that lasts for several days or weeks can lead to irreversible kidney damage. Some of the causes of postrenal AKI include the following: (1) bilateral obstruction of the ureters or renal pelvises caused by large stones or blood clots; (2) bladder obstruction; and (3) obstruction of the urethra.

آسیب حاد کلیه پس از ناهنجاری‌های دستگاه ادراری تحتانی

ناهنجاری‌های متعدد در دستگاه ادراری تحتانی می‌تواند جریان ادرار را مسدود یا تا حدی مسدود کند و بنابراین منجر به AKI شود، حتی زمانی که خون رسانی کلیه‌ها و سایر عملکردها در ابتدا طبیعی باشد. اگر خروجی ادرار تنها یک کلیه کاهش یابد، هیچ تغییر عمده ای در ترکیب مایع بدن رخ نخواهد داد زیرا کلیه طرف مقابل می‌تواند خروجی ادرار خود را به اندازه کافی افزایش دهد تا سطوح نسبتاً طبیعی الکترولیت‌ها و املاح خارج سلولی و همچنین حجم طبیعی مایع خارج سلولی را حفظ کند. با این نوع آسیب کلیوی، اگر علت اصلی مشکل در عرض چند ساعت اصلاح شود، می‌توان عملکرد طبیعی کلیه را بازیابی کرد. با این حال، انسداد مزمن مجاری ادراری که چند روز یا چند هفته طول می‌کشد می‌تواند منجر به آسیب غیرقابل برگشت کلیه شود. برخی از علل AKI پس کلیوی شامل موارد زیر است: (1) انسداد دو طرفه حالب‌ها یا لگن‌های کلیه ناشی از سنگ‌های بزرگ یا لخته‌های خون. (2) انسداد مثانه؛ و (3) انسداد مجرای ادرار.

PHYSIOLOGICAL EFFECTS OF ACUTE KIDNEY INJURY

A major physiological effect of AKI is the retention of water, waste products of metabolism, and electrolytes in the blood and extracellular fluid. This can lead to water and salt overload, which, in turn, can lead to edema and hypertension. Excessive retention of potassium, how- ever, is often a more serious threat to patients with AKI because increases in the plasma potassium concentration (hyperkalemia) above 8 mEq/L (only twice normal) can be fatal. Because the kidneys are also unable to excrete sufficient hydrogen ions, patients with AKI may experience metabolic acidosis, which in itself can be lethal or can aggravate the hyperkalemia.

اثرات فیزیولوژیکی آسیب حاد کلیه

یک اثر فیزیولوژیکی عمده AKI احتباس آب، مواد زائد متابولیسم و ​​الکترولیت‌ها در خون و مایع خارج سلولی است. این می‌تواند منجر به اضافه بار آب و نمک شود که به نوبه خود می‌تواند منجر به ادم و فشار خون بالا شود. با این حال، احتباس بیش از حد پتاسیم، اغلب تهدید جدی تری برای بیماران مبتلا به AKI است، زیرا افزایش غلظت پتاسیم پلاسما (هیپرکالمی) بیش از 8 میلی اکی والان در لیتر (فقط دو برابر نرمال) می‌تواند کشنده باشد. از آنجایی که کلیه‌ها قادر به دفع کافی یون هیدروژن نیستند، بیماران مبتلا به AKI ممکن است اسیدوز متابولیک را تجربه کنند که به خودی خود می‌تواند کشنده باشد یا می‌تواند هیپرکالمی‌را تشدید کند.

In the most severe cases of AKI, complete anuria occurs. The patient will die in 8 to 14 days unless kidney function is restored or unless an artificial kidney is used to rid the body of the excessive retained water, electrolytes, and waste products of metabolism. Other effects of diminished urine output, as well as treatment with an artificial kidney, are discussed in the next section in relation to CKD.

در شدیدترین موارد AKI، آنوری کامل رخ می‌دهد. بیمار طی 8 تا 14 روز می‌میرد مگر اینکه عملکرد کلیه ترمیم شود یا از کلیه مصنوعی برای خلاص شدن از بدن از شر آب اضافی، الکترولیت‌ها و مواد زائد متابولیسم استفاده نشود. سایر اثرات کاهش برون ده ادرار و همچنین درمان با کلیه مصنوعی در بخش بعدی در رابطه با CKD مورد بحث قرار می‌گیرد.

CHRONIC KIDNEY DISEASE IS OFTEN ASSOCIATED WITH IRREVERSIBLE LOSS OF FUNCTIONAL NEPHRONS

CKD is usually defined as the presence of kidney dam- age or decreased kidney function that persists for at least 3 months. CKD is often associated with progressive and irreversible loss of large numbers of functioning nephrons. Serious clinical symptoms usually do not occur until the number of functional nephrons falls to at least 70% to 75% below normal. In fact, relatively normal blood concentrations of most electrolytes and normal body fluid volumes can still be maintained until the number of functioning nephrons decreases below 20% to 25% of normal.

بیماری مزمن کلیوی اغلب با از دست دادن غیرقابل برگشت نفرون‌های عملکردی همراه است.

CKD معمولاً به عنوان وجود آسیب کلیه یا کاهش عملکرد کلیه که حداقل برای 3 ماه ادامه دارد تعریف می‌شود. CKD اغلب با از دست دادن پیشرونده و غیرقابل برگشت تعداد زیادی نفرون‌های فعال همراه است. علائم بالینی جدی معمولاً تا زمانی که تعداد نفرون‌های عملکردی به حداقل 70 تا 75 درصد کمتر از حد طبیعی نرسد، رخ نمی‌دهند. در واقع، غلظت نسبتاً طبیعی اکثر الکترولیت‌ها و حجم طبیعی مایع بدن هنوز می‌تواند حفظ شود تا زمانی که تعداد نفرون‌های فعال به زیر 20 تا 25 درصد طبیعی کاهش یابد.

Table 32-4 lists some of the most important causes of CKD. In general, CKD, like AKI, can occur because of disorders of the blood vessels, glomeruli, tubules, renal interstitium, and lower urinary tract. Despite the wide variety of diseases that can lead to CKD, the end result is essentially the same-a decrease in the number of functional nephrons.

جدول 32-4 برخی از مهم ترین علل CKD را فهرست می‌کند. به طور کلی، CKD، مانند AKI، می‌تواند به دلیل اختلالات رگ‌های خونی، گلومرول‌ها، لوله‌ها، بینابینی کلیه و دستگاه ادراری تحتانی رخ دهد. با وجود طیف گسترده ای از بیماری‌ها که می‌توانند منجر به بیماری مزمن کلیه شوند، نتیجه نهایی اساساً یکسان است – کاهش تعداد نفرون‌های عملکردی.

Table 32-4 Some Causes of Chronic Kidney Disease 

جدول 32-4 برخی از علل بیماری مزمن کلیه

VICIOUS CYCLE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE LEADING TO END-STAGE RENAL DISEASE

In some cases, an initial insult to the kidney leads to progressive deterioration of kidney function and further loss of nephrons to the point where the person must undergo dialysis treatment or transplantation with a functional kidney to survive. This condition is referred to as end-stage renal disease (ESRD).

چرخه معیوب بیماری مزمن کلیه که منجر به مرحله نهایی بیماری کلیوی می‌شود

در برخی موارد، یک توهین اولیه به کلیه منجر به بدتر شدن تدریجی عملکرد کلیه و از دست دادن بیشتر نفرون‌ها می‌شود تا جایی که فرد برای زنده ماندن باید تحت درمان دیالیز یا پیوند کلیه عملکردی قرار گیرد. این وضعیت به عنوان بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) نامیده می‌شود.

Experimental studies have shown that surgical removal of large portions of the kidney initially causes adaptive changes in the remaining nephrons, which lead to increased blood flow, increased GFR, and increased urine output in the surviving nephrons. The exact mechanisms responsible for these changes are not well understood but involve hypertrophy (growth of the various structures of the surviving nephrons), as well as functional changes that decrease vascular resistance and tubular reabsorption in the surviving nephrons. These adaptive changes permit a person to excrete normal amounts of water and solutes, even when kidney mass is reduced to 20% to 25% of normal. Over a period of several years, however, these renal adaptive changes may lead to further injury of the remaining nephrons, particularly to the glomeruli of these nephrons.

مطالعات تجربی نشان داده‌اند که برداشتن قسمت‌های بزرگ کلیه با جراحی در ابتدا باعث تغییرات تطبیقی ​​در نفرون‌های باقی‌مانده می‌شود که منجر به افزایش جریان خون، افزایش GFR و افزایش خروجی ادرار در نفرون‌های باقی‌مانده می‌شود. مکانیسم‌های دقیق مسئول این تغییرات به خوبی شناخته نشده‌اند، اما شامل هیپرتروفی (رشد ساختارهای مختلف نفرون‌های باقی‌مانده)، و همچنین تغییرات عملکردی است که مقاومت عروقی و بازجذب لوله‌ای را در نفرون‌های باقی‌مانده کاهش می‌دهد. این تغییرات تطبیقی ​​به فرد اجازه می‌دهد تا مقادیر طبیعی آب و املاح را دفع کند، حتی زمانی که توده کلیه به 20 تا 25 درصد طبیعی کاهش می‌یابد. با این حال، طی یک دوره چند ساله، این تغییرات تطبیقی ​​کلیوی ممکن است منجر به آسیب بیشتر نفرون‌های باقی‌مانده، به‌ویژه به گلومرول‌های این نفرون‌ها شود.

This progressive injury may be related in part to increased pressure or stretch of the remaining glomeruli, which occurs as a result of functional vasodilation of afferent arterioles or increased blood pressure. The chronic increase in pressure and stretch of the small arterioles and glomeruli are believed to cause injury and sclerosis of these vessels (replacement of normal tissue with connective tissue). These sclerotic lesions can eventually obliterate the glomerulus, leading to further reduction in kidney function, further adaptive changes in the remaining nephrons, and a slowly progressing vicious cycle that eventually terminates in ESRD (Figure 32-2). The most effective method of slowing down this progressive loss of kidney function is to lower arterial pressure and glomerular hydrostatic pressure, especially by using drugs such as angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or Ang II receptor antagonists.

این آسیب پیشرونده ممکن است تا حدی مربوط به افزایش فشار یا کشش گلومرول‌های باقی‌مانده باشد که در نتیجه اتساع عملکردی عروق آوران یا افزایش فشار خون رخ می‌دهد. اعتقاد بر این است که افزایش مزمن فشار و کشش شریان‌های کوچک و گلومرول‌ها باعث آسیب و اسکلروز این عروق (جایگزینی بافت طبیعی با بافت همبند) می‌شود. این ضایعات اسکلروتیک در نهایت می‌توانند گلومرول را از بین ببرند و منجر به کاهش بیشتر در عملکرد کلیه، تغییرات تطبیقی ​​بیشتر در نفرون‌های باقی مانده و یک چرخه معیوب به آرامی‌در حال پیشرفت که در نهایت در ESRD خاتمه می‌یابد (شکل 32-2). موثرترین روش برای کاهش سرعت این کاهش تدریجی عملکرد کلیه، کاهش فشار شریانی و فشار هیدرواستاتیک گلومرولی است، به ویژه با استفاده از داروهایی مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) یا آنتاگونیست‌های گیرنده Ang II.

Table 32-5 lists the most common causes of ESRD. In the early 1980s, glomerulonephritis in all its various forms was believed to be the most common initiating cause of ESRD. More recently, diabetes mellitus and hypertension have become recognized as the leading causes of ESRD, together accounting for more than 70% of all ESRD.

جدول 32-5 شایع ترین علل ESRD را فهرست می‌کند. در اوایل دهه 1980، گلومرولونفریت در تمام اشکال مختلف آن شایع ترین علت شروع ESRD بود. اخیراً، دیابت شیرین و فشار خون بالا به عنوان علل اصلی ESRD شناخته شده اند که با هم بیش از 70٪ از کل ESRD را تشکیل می‌دهند.

Excessive weight gain (obesity) appears to be the most important risk factor for the two main causes of ESRD- diabetes and hypertension. As discussed in Chapter 79, type 2 diabetes, which is closely linked to obesity, accounts for more than 90% of all cases of diabetes mellitus. Excess weight gain is also a major cause of essential hypertension, accounting for 65% to 75% of the risk for developing hypertension in adults. In addition to causing renal injury through diabetes and hypertension, obesity may have additive or synergistic effects to worsen renal function in patients with pre-existing kidney disease.

به نظر می‌رسد افزایش بیش از حد وزن (چاقی) مهمترین عامل خطر برای دو علت اصلی ESRD – دیابت و فشار خون بالا باشد. همانطور که در فصل 79 بحث شد، دیابت نوع 2، که ارتباط نزدیکی با چاقی دارد، بیش از 90 درصد از تمام موارد دیابت شیرین را تشکیل می‌دهد. افزایش وزن بیش از حد نیز یکی از دلایل اصلی فشار خون ضروری است که 65 تا 75 درصد از خطر ابتلا به فشار خون در بزرگسالان را تشکیل می‌دهد. علاوه بر ایجاد آسیب کلیوی از طریق دیابت و فشار خون، چاقی ممکن است اثرات افزایشی یا هم افزایی برای بدتر شدن عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود داشته باشد.

Figure 32-2. Shown is the vicious cycle that can occur with primary kidney disease. Loss of nephrons because of disease may increase pressure and flow in the surviving glomerular capillaries, which in turn may eventually injure these normal capillaries as well, thus causing progressive sclerosis and eventual loss of these glomeruli.

شکل 32-2. چرخه معیوب است که می‌تواند با بیماری کلیوی اولیه رخ دهد نشان داده شده است. از دست دادن نفرون‌ها به دلیل بیماری ممکن است باعث افزایش فشار و جریان در مویرگ‌های گلومرولی باقیمانده شود که به نوبه خود ممکن است در نهایت به این مویرگ‌های طبیعی نیز آسیب برساند و در نتیجه باعث اسکلروز پیشرونده و در نهایت از بین رفتن این گلومرول‌ها شود.

Table 32-5 Most Common Causes of End-Stage Renal Disease (ESRD)

جدول 32-5 شایع ترین علل بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD)

INJURY TO RENAL BLOOD VESSELS AS A CAUSE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE

Many types of vascular lesions can lead to renal ischemia and death of kidney tissue. The most common of these lesions are the following: (1) atherosclerosis of the larger renal arteries, with progressive sclerotic constriction of the vessels; (2) fibromuscular hyperplasia of one or more of the large arteries, which also causes occlusion of the vessels; and (3) nephrosclerosis, caused by sclerotic lesions of the smaller arteries, arterioles, and glomeruli.

آسیب به عروق خونی کلیوی به عنوان علت بیماری مزمن کلیه

بسیاری از انواع ضایعات عروقی می‌توانند منجر به ایسکمی‌کلیوی و مرگ بافت کلیه شوند. شایع ترین این ضایعات موارد زیر است: (1) آترواسکلروز شریان‌های کلیوی بزرگتر، با انقباض اسکلروتیک پیشرونده عروق. (2) هیپرپلازی فیبروماسکولار یک یا چند شریان بزرگ که باعث انسداد عروق نیز می‌شود. و (3) نفرواسکلروز، ناشی از ضایعات اسکلروتیک شریان‌های کوچکتر، شریان‌ها و گلومرول‌ها.

Atherosclerotic or hyperplastic lesions of the large arteries frequently affect one kidney more than the other and, therefore, cause unilaterally diminished kidney function. As discussed in Chapter 19, hypertension often occurs when the artery of one kidney is constricted while the artery of the other kidney is still normal, a condition analogous to so-called two-kidney Goldblatt hypertension.

ضایعات آترواسکلروتیک یا هیپرپلاستیک شریان‌های بزرگ اغلب یک کلیه را بیشتر از دیگری تحت تأثیر قرار می‌دهد و بنابراین باعث کاهش یک طرفه عملکرد کلیه می‌شود. همانطور که در فصل 19 بحث شد، فشار خون بالا اغلب زمانی رخ می‌دهد که شریان یک کلیه منقبض شود در حالی که شریان کلیه دیگر هنوز طبیعی است، وضعیتی مشابه به اصطلاح فشار خون گلدبلات دو کلیه.

Benign nephrosclerosis, the most common form of kidney disease, is seen to at least some extent in about 70% of postmortem examinations in people who die after the age of 60 years. This type of vascular lesion occurs in the smaller interlobular arteries and in the afferent arterioles of the kidney. It is believed to begin with leakage of plasma through the intimal membrane of these vessels. This leak- age causes fibrinoid deposits to develop in the medial layers of these vessels, followed by progressive thickening of the vessel wall that eventually constricts the vessels and, in some cases, occludes them. Because there is essentially no collateral circulation among the smaller renal arteries, occlusion of one or more of them causes destruction of a comparable number of nephrons. Therefore, much of the kidney tissue becomes replaced by small amounts of fibrous tissue. When sclerosis occurs in the glomeruli, the injury is referred to as glomerulosclerosis.

نفرواسکلروز خوش خیم، شایع ترین شکل بیماری کلیوی، حداقل تا حدودی در حدود 70 درصد از معاینات پس از مرگ در افرادی که پس از 60 سالگی فوت می‌کنند، دیده می‌شود. این نوع ضایعه عروقی در شریان‌های بین لوبولی کوچکتر و در شریان‌های آوران کلیه ایجاد می‌شود. اعتقاد بر این است که با نشت پلاسما از طریق غشای داخلی این عروق شروع می‌شود. این نشت باعث ایجاد رسوبات فیبرینوئیدی در لایه‌های داخلی این عروق و به دنبال آن ضخیم شدن تدریجی دیواره عروق می‌شود که در نهایت عروق را منقبض کرده و در برخی موارد آنها را مسدود می‌کند. از آنجایی که اساساً هیچ گردش جانبی بین شریان‌های کلیوی کوچکتر وجود ندارد، انسداد یک یا چند مورد از آنها باعث تخریب تعداد قابل مقایسه ای از نفرون‌ها می‌شود. بنابراین، بسیاری از بافت کلیه با مقادیر کمی‌از بافت فیبری جایگزین می‌شود. هنگامی‌که اسکلروز در گلومرول‌ها رخ می‌دهد، آسیب به عنوان گلومرولواسکلروز نامیده می‌شود.

Nephrosclerosis and glomerulosclerosis occur to some extent in most people after the fourth decade of life, causing about a 10% decrease in the number of functional nephrons for every 10 years after the age of 40 years (Figure 32-3). This loss of glomeruli and overall nephron function is reflected by a progressive decrease in renal blood flow and GFR. Even in healthy people without underlying hypertension or diabetes, renal plasma flow and GFR may decrease by 40% to 50% by the age of 80 years.

نفرواسکلروز و گلومرولواسکلروز تا حدودی در اکثر افراد پس از دهه چهارم زندگی رخ می‌دهد و باعث کاهش حدود 10 درصدی تعداد نفرون‌های عملکردی برای هر 10 سال پس از 40 سالگی می‌شود (شکل 32-3). این از دست دادن گلومرول‌ها و عملکرد کلی نفرون با کاهش تدریجی جریان خون کلیوی و GFR منعکس می‌شود. حتی در افراد سالم بدون فشار خون یا دیابت زمینه ای، جریان پلاسمای کلیوی و GFR ممکن است تا سن 80 سالگی 40 تا 50 درصد کاهش یابد.

The frequency and severity of nephrosclerosis and glomerulosclerosis are greatly increased by concurrent hypertension or diabetes mellitus. Thus, benign nephrosclerosis in association with severe hypertension can lead to a rapidly progressing malignant nephrosclerosis. The characteristic histological features of malignant nephrosclerosis include large amounts of fibrinoid deposits in the arterioles and progressive thickening of the vessels, with severe ischemia occurring in the affected nephrons. For unknown reasons, the incidence of malignant nephrosclerosis and severe glomerulosclerosis is significantly higher in blacks than in whites of similar ages who have similar degrees of severity of hypertension or diabetes.

فراوانی و شدت نفرواسکلروز و گلومرولواسکلروز در اثر فشار خون همزمان یا دیابت شیرین به میزان زیادی افزایش می‌یابد. بنابراین، نفرواسکلروز خوش خیم همراه با فشار خون شدید می‌تواند منجر به نفرواسکلروز بدخیم به سرعت در حال پیشرفت شود. ویژگی‌های بافت‌شناختی نفرواسکلروز بدخیم شامل مقادیر زیادی رسوبات فیبرینوئیدی در شریان‌ها و ضخیم شدن پیشرونده عروق، همراه با ایسکمی‌شدید در نفرون‌های مبتلا است. به دلایل ناشناخته، بروز نفرواسکلروز بدخیم و گلومرولواسکلروز شدید در سیاه پوستان به طور قابل توجهی بیشتر از سفیدپوستان در سنین مشابه است که درجات مشابهی از فشار خون یا دیابت دارند.

Figure 32-3. Effect of aging on the number of functional glomeruli.

شکل 32-3. تاثیر افزایش سن بر تعداد گلومرول‌های عملکردی

INJURY TO THE GLOMERULI AS A CAUSE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE-GLOMERULONEPHRITIS

Chronic glomerulonephritis can be caused by several diseases that cause inflammation and damage to the glomerular capillary loops of the kidneys. In contrast to the acute form of this disease, chronic glomerulonephritis is a slowly progressive disease that often leads to irreversible renal failure. It may be a primary kidney disease, following acute glomerulonephritis, or it may be secondary to a systemic disease, such as systemic lupus erythematosus.

آسیب به گلومرول‌ها به عنوان علت بیماری مزمن کلیه – گلومرولونفریت

گلومرولونفریت مزمن می‌تواند ناشی از چندین بیماری باشد که باعث التهاب و آسیب به حلقه‌های مویرگی گلومرولی کلیه‌ها می‌شود. بر خلاف نوع حاد این بیماری، گلومرولونفریت مزمن یک بیماری آهسته پیشرونده است که اغلب منجر به نارسایی غیرقابل برگشت کلیه می‌شود. ممکن است یک بیماری کلیوی اولیه، به دنبال گلومرولونفریت حاد، یا ممکن است ثانویه به یک بیماری سیستمیک، مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک باشد.

In most cases, chronic glomerulonephritis begins with accumulation of precipitated antigen-antibody complexes in the glomerular membrane. In contrast to acute glomerulonephritis, streptococcal infections account for only a small percentage of patients with the chronic form of glomerulonephritis. Accumulation of antigen- antibody complex in the glomerular membranes causes inflammation, progressive thickening of the membranes, and eventual invasion of the glomeruli by fibrous tissue. In later stages of the disease, the glomerular capillary filtration coefficient becomes greatly reduced because of decreased numbers of filtering capillaries in the glomerular tufts and because of thickened glomerular membranes. In the final stages of the disease, many glomeruli are replaced by fibrous tissue and are unable to filter fluid.

در بیشتر موارد، گلومرولونفریت مزمن با تجمع کمپلکس‌های آنتی ژن-آنتی بادی رسوب شده در غشای گلومرولی شروع می‌شود. برخلاف گلومرولونفریت حاد، عفونت‌های استرپتوکوکی تنها درصد کمی‌از بیماران مبتلا به گلومرولونفریت مزمن را تشکیل می‌دهند. تجمع کمپلکس آنتی ژن- آنتی بادی در غشاهای گلومرولی باعث التهاب، ضخیم شدن پیشرونده غشاها و در نهایت تهاجم بافت فیبری به گلومرول‌ها می‌شود. در مراحل بعدی بیماری، ضریب فیلتراسیون مویرگی گلومرولی به دلیل کاهش تعداد مویرگ‌های فیلتر کننده در تافت‌های گلومرولی و به دلیل ضخیم شدن غشای گلومرولی کاهش می‌یابد. در مراحل پایانی بیماری، بسیاری از گلومرول‌ها با بافت فیبری جایگزین می‌شوند و قادر به فیلتر کردن مایع نیستند.

INJURY TO THE RENAL INTERSTITIUM AS A CAUSE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE- INTERSTITIAL NEPHRITIS

Primary or secondary disease of the renal interstitium is referred to as interstitial nephritis. In general, this condition can result from vascular, glomerular, or tubular damage that destroys individual nephrons, or it can involve primary damage to the renal interstitium by poisons, drugs, and bacterial infections.

آسیب بینابینی کلیه به عنوان علت بیماری مزمن کلیه – نفریت بینابینی

بیماری اولیه یا ثانویه بینابینی کلیه به عنوان نفریت بینابینی شناخته می‌شود. به طور کلی، این وضعیت می‌تواند ناشی از آسیب عروقی، گلومرولی یا لوله‌ای باشد که نفرون‌های فردی را از بین می‌برد، یا می‌تواند شامل آسیب اولیه به بینابینی کلیه توسط سموم، داروها و عفونت‌های باکتریایی باشد.

Renal interstitial injury caused by bacterial infection is called pyelonephritis. The infection can result from different types of bacteria but especially from Escherichia coli, which originate from fecal contamination of the urinary tract. These bacteria reach the kidneys either by way of the blood stream or, more commonly, by ascension from the lower urinary tract via the ureters to the kidneys.

آسیب بینابینی کلیوی ناشی از عفونت باکتریایی پیلونفریت نامیده می‌شود. عفونت می‌تواند ناشی از انواع مختلفی از باکتری‌ها باشد، به ویژه از باکتری اشرشیاکلی، که از آلودگی مدفوعی دستگاه ادراری منشاء می‌گیرد. این باکتری‌ها یا از طریق جریان خون یا معمولاً از طریق بالا رفتن از دستگاه ادراری تحتانی از طریق حالب به کلیه‌ها به کلیه‌ها می‌رسند.

Although the normal bladder is able to clear bacteria readily, there are two general clinical conditions that may interfere with the normal flushing of bacteria from the bladder: (1) the inability of the bladder to empty completely, leaving residual urine in the bladder; and (2) obstruction of urine outflow. With impaired ability to flush bacteria from the bladder, the bacteria multiply, and the bladder becomes inflamed, a condition termed cystitis. Once cystitis occurs, it may remain localized without ascending to the kidney or, in some people, bacteria may reach the renal pelvis because of a pathological condition in which urine is propelled up one or both of the ureters during micturition. This condition is called vesicoureteral reflux and is due to failure of the bladder wall to occlude the ureter during micturition; as a result, some of the urine is propelled upward toward the kidney, carrying with it bacteria that can reach the renal pelvis and renal medulla, where they can initiate infection and inflammation associated with pyelonephritis.

اگرچه مثانه طبیعی می‌تواند باکتری‌ها را به راحتی پاک کند، دو وضعیت کلینیکی وجود دارد که ممکن است در تخلیه طبیعی باکتری‌ها از مثانه اختلال ایجاد کند: (1) عدم توانایی مثانه در تخلیه کامل و باقی ماندن ادرار در مثانه. و (2) انسداد خروج ادرار. با اختلال در تخلیه باکتری‌ها از مثانه، باکتری‌ها تکثیر می‌شوند و مثانه ملتهب می‌شود، وضعیتی که سیستیت نامیده می‌شود. هنگامی‌که سیستیت رخ می‌دهد، ممکن است بدون صعود به کلیه، موضعی باقی بماند یا در برخی افراد، باکتری‌ها ممکن است به دلیل یک وضعیت پاتولوژیک که در آن ادرار یک یا هر دو حالب در طول دفع ادرار به سمت بالا حرکت می‌کند، به لگن کلیه برسند. این حالت ریفلاکس مثانه نامیده می‌شود و به دلیل ناتوانی دیواره مثانه در انسداد حالب در حین دفع است. در نتیجه، مقداری از ادرار به سمت بالا به سمت کلیه پیش می‌رود و با خود باکتری‌هایی را حمل می‌کند که می‌توانند به لگن کلیه و مدولای کلیه برسند، جایی که می‌توانند عفونت و التهاب مرتبط با پیلونفریت را آغاز کنند.

Pyelonephritis begins in the renal medulla and therefore usually affects the function of the medulla more than it affects the cortex, at least in the initial stages. Because one of the primary functions of the medulla is to provide the countercurrent mechanism for concentrating urine, patients with pyelonephritis frequently have markedly impaired ability to concentrate the urine.

پیلونفریت از بصل النخاع کلیه شروع می‌شود و بنابراین معمولاً عملکرد مدولا را بیشتر از روی قشر پوست، حداقل در مراحل اولیه، تحت تأثیر قرار می‌دهد. از آنجایی که یکی از وظایف اصلی بصل النخاع، ایجاد مکانیسم جریان متقابل برای متمرکز کردن ادرار است، بیماران مبتلا به پیلونفریت اغلب به طور قابل توجهی در توانایی تمرکز ادرار دچار اختلال می‌شوند.

With long-standing pyelonephritis, invasion of the kidneys by bacteria not only causes damage to the renal medulla interstitium but also progressive damage of renal tubules, glomeruli, and other structures throughout the kidney. Consequently, large parts of functional renal tissue are lost, and CKD can develop.

با پیلونفریت طولانی مدت، هجوم باکتری‌ها به کلیه‌ها نه تنها باعث آسیب بینابینی بصل النخاع کلیه می‌شود، بلکه باعث آسیب تدریجی لوله‌های کلیوی، گلومرول‌ها و سایر ساختارها در سراسر کلیه می‌شود. در نتیجه، بخش‌های بزرگی از بافت عملکردی کلیه از بین می‌رود و CKD می‌تواند ایجاد شود.

NEPHROTIC SYNDROME-EXCRETION OF PROTEIN IN THE URINE

Nephrotic syndrome, characterized by the loss of large quantities of plasma proteins into the urine, develops in many patients with kidney disease. In some cases, this syndrome occurs without evidence of other major abnormalities of kidney function, but it is usually associated with some degree of CKD.

سندرم نفروتیک – دفع پروتئین از طریق ادرار

سندرم نفروتیک که با از دست دادن مقادیر زیادی از پروتئین‌های پلاسما در ادرار مشخص می‌شود، در بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری کلیوی ایجاد می‌شود. در برخی موارد، این سندرم بدون شواهدی از سایر ناهنجاری‌های عمده عملکرد کلیه رخ می‌دهد، اما معمولاً با درجاتی از CKD همراه است.

The cause of the protein loss in the urine is usually increased permeability of the glomerular membrane. Therefore, any disease that increases the permeability of this membrane can cause the nephrotic syndrome. Such diseases include the following: (1) chronic glomerulonephritis, which affects primarily the glomeruli and often causes greatly increased permeability of the glomerular mem- brane; (2) amyloidosis, which results from deposition of an abnormal proteinoid substance in the walls of the blood vessels and seriously damages the basement membrane of the glomeruli; and (3) minimal-change nephrotic syndrome, which is associated with no major abnormality in the glomerular capillary membrane that can be detected with light microscopy. As discussed in Chapter 27, minimalchange nephropathy has been associated with an abnormal immune response and increased T-cell secretion of cytokines that cause podocyte injury and increased permeability to lower molecular weight proteins, such as albumin.

علت از دست دادن پروتئین در ادرار معمولاً افزایش نفوذپذیری غشای گلومرولی است. بنابراین هر بیماری که باعث افزایش نفوذپذیری این غشاء شود می‌تواند باعث ایجاد سندرم نفروتیک شود. چنین بیماری‌هایی شامل موارد زیر است: (1) گلومرولونفریت مزمن، که عمدتاً گلومرول‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد و اغلب باعث افزایش شدید نفوذپذیری غشای گلومرولی می‌شود. (2) آمیلوئیدوز، که در نتیجه رسوب یک ماده پروتئینی غیرطبیعی در دیواره رگ‌های خونی ایجاد می‌شود و به غشای پایه گلومرول‌ها آسیب جدی وارد می‌کند. و (3) سندرم نفروتیک با حداقل تغییر، که با هیچ ناهنجاری عمده ای در غشای مویرگی گلومرولی همراه است که با میکروسکوپ نوری قابل تشخیص باشد. همانطور که در فصل 27 مورد بحث قرار گرفت، نفروپاتی با حداقل تغییر با یک پاسخ ایمنی غیر طبیعی و افزایش ترشح سلول‌های T سیتوکین‌ها که باعث آسیب پودوسیت و افزایش نفوذپذیری به پروتئین‌های با وزن مولکولی پایین تر، مانند آلبومین می‌شود، مرتبط است.

Minimal-change nephropathy can occur in adults, but more frequently it occurs in children between the ages of 2 and 6 years. Increased permeability of the glomerular capillary membrane occasionally allows as much as 40 grams of plasma protein loss into the urine each day, which is an extreme amount for a young child. Therefore, the child’s plasma protein concentration often falls below 2 g/dl, and the colloid osmotic pressure falls from a normal value of 28 mm Hg to less than 10 mm Hg. As a consequence of this low colloid osmotic pressure in the plasma, large amounts of fluid leak from the capillaries all over the body into most of the tissues, causing severe edema, as discussed in Chapter 25.

نفروپاتی با حداقل تغییر ممکن است در بزرگسالان رخ دهد، اما بیشتر در کودکان بین 2 تا 6 سال رخ می‌دهد. افزایش نفوذپذیری غشای مویرگی گلومرولی گاهی اوقات باعث از دست دادن 40 گرم پروتئین پلاسما در ادرار در هر روز می‌شود که برای یک کودک خردسال بسیار زیاد است. بنابراین، غلظت پروتئین پلاسمایی کودک اغلب به زیر 2 گرم در دسی لیتر می‌رسد و فشار اسمزی کلوئیدی از مقدار طبیعی 28 میلی متر جیوه به کمتر از 10 میلی متر جیوه می‌رسد. در نتیجه این فشار اسمزی کلوئیدی کم در پلاسما، مقدار زیادی مایع از مویرگ‌ها در سراسر بدن به داخل بیشتر بافت‌ها نشت می‌کند و باعث ادم شدید می‌شود، همانطور که در فصل 25 بحث شد.

NEPHRON FUNCTION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

عملکرد نفرون در بیماری مزمن کلیوی

Loss of Functional Nephrons Requires Surviving Nephrons to Excrete More Water and Solutes. It would be reasonable to suspect that decreasing the number of functional nephrons, which reduces the GFR, would also cause major decreases in renal excretion of water and solutes. Yet, patients who have lost up to 75% to 80% of their nephrons are able to excrete normal amounts of water and electrolytes without serious accumulation of fluid or most electrolytes in the body fluids. Further reduction in the number of nephrons, however, leads to electrolyte and fluid retention, and death usually ensues when the number of nephrons falls below 5% to 10% of normal.

از دست دادن نفرون‌های عملکردی به نفرون‌های زنده برای دفع بیشتر آب و املاح نیاز دارد. منطقی است که گمان کنیم که کاهش تعداد نفرون‌های عملکردی، که باعث کاهش GFR می‌شود، همچنین باعث کاهش عمده در دفع کلیوی آب و املاح می‌شود. با این حال، بیمارانی که 75 تا 80 درصد نفرون‌های خود را از دست داده‌اند، می‌توانند مقادیر طبیعی آب و الکترولیت‌ها را بدون تجمع جدی مایع یا بیشتر الکترولیت‌ها در مایعات بدن دفع کنند. با این حال، کاهش بیشتر در تعداد نفرون‌ها منجر به احتباس الکترولیت و مایعات می‌شود و معمولاً زمانی که تعداد نفرون‌ها به زیر 5 تا 10 درصد طبیعی می‌رسد، مرگ رخ می‌دهد.

In contrast to the electrolytes, many of the waste products of metabolism, such as urea and creatinine, accumulate almost in proportion to the number of nephrons that have been destroyed. The reason for this is that substances such as creatinine and urea depend largely on glomerular filtration for their excretion, and they are not reabsorbed as avidly as the electrolytes. Creatinine, for example, is not reabsorbed at all, and the excretion rate is approximately equal to the rate at which it is filtered (neglecting the small amount that is secreted):

بر خلاف الکترولیت‌ها، بسیاری از مواد زائد متابولیسم مانند اوره و کراتینین تقریباً به نسبت تعداد نفرون‌هایی که از بین رفته اند تجمع می‌یابند. دلیل این امر این است که موادی مانند کراتینین و اوره برای دفع آنها تا حد زیادی به فیلتراسیون گلومرولی وابسته هستند و به اندازه الکترولیت‌ها دوباره جذب نمی‌شوند. برای مثال کراتینین به هیچ وجه بازجذب نمی‌شود و میزان دفع تقریباً برابر با سرعتی است که در آن فیلتر می‌شود (با غفلت از مقدار کمی‌که ترشح می‌شود):

Therefore, if GFR decreases, creatinine excretion rate also transiently decreases, causing accumulation of creatinine in the body fluids and raising plasma concentration until excretion rate of creatinine returns to normal- the same rate at which creatinine is produced in the body (Figure 32-4). Thus, under steady-state conditions, creatinine excretion rate equals the rate of creatinine production, despite reductions in GFR; however, this normal rate of creatinine excretion occurs at the expense of an elevated plasma creatinine concentration, as shown in curve A of Figure 32-4.

بنابراین، اگر GFR کاهش یابد، سرعت دفع کراتینین نیز به طور گذرا کاهش می‌یابد، که باعث تجمع کراتینین در مایعات بدن و افزایش غلظت پلاسما می‌شود تا زمانی که میزان دفع کراتینین به حالت عادی بازگردد – همان سرعتی که کراتینین در بدن تولید می‌شود (شکل 32-4). بنابراین، در شرایط حالت پایدار، نرخ دفع کراتینین با سرعت تولید کراتینین برابر است، علیرغم کاهش GFR. با این حال، این سرعت طبیعی دفع کراتینین به قیمت افزایش غلظت کراتینین پلاسما اتفاق می‌افتد، همانطور که در منحنی A از شکل 32-4 نشان داده شده است.

Some solutes, such as phosphate, urate, and hydrogen ions, are often maintained near the normal range until GFR falls below 20% to 30% of normal. Thereafter, the plasma concentrations of these substances rise, but not in proportion to the fall in GFR, as shown in curve B of Figure 32-5. Maintenance of relatively constant plasma concentrations of these solutes as GFR declines is accomplished by excreting progressively larger fractions of the amounts of these solutes that are filtered at the glomerular capillaries; this occurs by decreasing the rate of tubular reabsorption or, in some cases, by increasing tubular secretion rates.

برخی از املاح، مانند فسفات، اورات و یون‌های هیدروژن، اغلب تا زمانی که GFR به زیر 20 تا 30 درصد نرمال برسد، در نزدیکی محدوده نرمال نگهداری می‌شوند. پس از آن، غلظت پلاسمایی این مواد افزایش می‌یابد، اما نه متناسب با کاهش GFR، همانطور که در منحنی B شکل 32-5 نشان داده شده است. حفظ غلظت نسبتاً ثابت پلاسمایی این املاح با کاهش GFR با دفع کسری به تدریج بزرگتر از مقادیر این املاح که در مویرگ‌های گلومرولی فیلتر می‌شوند، انجام می‌شود. این امر با کاهش سرعت بازجذب لوله ای یا در برخی موارد با افزایش میزان ترشح لوله ای اتفاق می‌افتد.

In the case of sodium and chloride ions, their plasma concentrations are maintained virtually constant, even with severe decreases in GFR (see curve C of Figure 32-5). This maintenance is accomplished by greatly decreasing tubular reabsorption of these electrolytes.

در مورد یون‌های سدیم و کلرید، غلظت پلاسمایی آنها حتی با کاهش شدید GFR تقریباً ثابت می‌ماند (به منحنی C شکل 32-5 مراجعه کنید). این نگهداری با کاهش بسیار زیاد بازجذب لوله ای این الکترولیت‌ها انجام می‌شود.

For example, with a 75% loss of functional nephrons, each surviving nephron must excrete four times as much sodium and four times as much volume as under normal conditions (Table 32-6). Part of this adaptation occurs because of increased blood flow and increased GFR in each of the surviving nephrons due to hypertrophy of the blood vessels and glomeruli, as well as functional changes that cause the blood vessels to dilate. Even with large decreases in the total GFR, normal rates of renal excretion can still be maintained by decreasing the rate at which the tubules reabsorb water and solutes.

به عنوان مثال، با از دست دادن 75٪ نفرون‌های عملکردی، هر نفرون باقیمانده باید چهار برابر سدیم و چهار برابر حجم بیشتری نسبت به شرایط عادی دفع کند (جدول 32-6). بخشی از این سازگاری به دلیل افزایش جریان خون و افزایش GFR در هر یک از نفرون‌های باقیمانده به دلیل هیپرتروفی رگ‌های خونی و گلومرول‌ها و همچنین تغییرات عملکردی که باعث گشاد شدن رگ‌های خونی می‌شود، رخ می‌دهد. حتی با کاهش زیاد در کل GFR، با کاهش سرعت جذب مجدد آب و املاح توسط لوله‌ها، می‌توان میزان طبیعی دفع کلیوی را حفظ کرد.

Figure 32-4. Effect of reducing the glomerular filtration rate (GFR) by 50% on the serum creatinine concentration and creatinine excretion rate when the production rate of creatinine remains constant.

شکل 32-4. اثر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) به میزان 50% بر غلظت کراتینین سرم و سرعت دفع کراتینین زمانی که میزان تولید کراتینین ثابت بماند.

Figure 32-5. Representative patterns of adaptation for different types of solutes in chronic renal failure. Curve A shows the approximate changes in the plasma concentrations of solutes such as creatinine and urea that are filtered and poorly reabsorbed. Curve B shows the approximate concentrations for solutes such as phosphate, urate, and hydrogen ion. Curve C shows the approximate concentrations for solutes such as sodium and chloride.

شکل 32-5. الگوهای نماینده سازگاری برای انواع مختلف املاح در نارسایی مزمن کلیه. منحنی A تغییرات تقریبی غلظت پلاسمایی املاح مانند کراتینین و اوره را که فیلتر شده و بازجذب ضعیفی دارند را نشان می‌دهد. منحنی B غلظت تقریبی املاح مانند فسفات، اورات و یون هیدروژن را نشان می‌دهد. منحنی C غلظت تقریبی املاح مانند سدیم و کلرید را نشان می‌دهد.

Table 32-6 Total Kidney Excretion and Excretion per Nephron in Kidney Disease

جدول 32-6 دفع کل کلیه و دفع به ازای هر نفرون در بیماری کلیوی

Isosthenuria-Inability of the Kidney to Concentrate or Dilute the Urine. One important effect of the rapid rate of tubular flow that occurs in the remaining nephrons of diseased kidneys is that the renal tubules lose their ability to concentrate or dilute the urine fully. The concentrating ability of the kidney is impaired mainly because of the following: (1) the rapid flow of tubular fluid through the collecting ducts prevents adequate water reabsorption; and (2) the rapid flow through both the loop of Henle and collecting ducts prevents the countercurrent mechanism from operating effectively to concentrate the medullary interstitial fluid solutes. Therefore, as progressively more nephrons are destroyed, the maximum concentrating ability of the kidney declines, and urine osmolarity and specific gravity approach the osmolarity and specific gravity of the glomerular filtrate, as shown in Figure 32-6.

ایزوستنوری – ناتوانی کلیه در تمرکز یا رقیق کردن ادرار. یکی از تأثیرات مهم سرعت سریع جریان لوله‌ای که در نفرون‌های باقی‌مانده کلیه‌های بیمار رخ می‌دهد این است که لوله‌های کلیوی توانایی خود را برای تمرکز یا رقیق کردن کامل ادرار از دست می‌دهند. توانایی تمرکز کلیه عمدتاً به دلیل موارد زیر مختل می‌شود: (1) جریان سریع مایع لوله ای از طریق مجاری جمع آوری از بازجذب کافی آب جلوگیری می‌کند. و (2) جریان سریع از طریق حلقه هنله و مجاری جمع‌آوری از عملکرد مؤثر مکانیسم جریان مخالف برای متمرکز کردن املاح مایع میان بافتی مدولاری جلوگیری می‌کند. بنابراین، با تخریب تدریجی نفرون‌های بیشتر، حداکثر توانایی تمرکز کلیه کاهش می‌یابد و اسمولاریته ادرار و وزن مخصوص به اسمولاریته و وزن مخصوص فیلتر گلومرولی نزدیک می‌شود، همانطور که در شکل 32-6 نشان داده شده است.

The diluting mechanism in the kidney is also impaired when the number of nephrons decreases markedly because the rapid flushing of fluid through the loops of Henle and high load of solutes such as urea cause a relatively high solute concentration in the tubular fluid of this part of the nephron. As a consequence, the diluting capacity of the kidney is impaired, and the minimal urine osmolality and specific gravity approach those of the glomerular filtrate. Because the concentrating mechanism becomes impaired to a greater extent than the diluting mechanism in CKD, an important clinical test of renal function is to determine how well the kidneys can concentrate urine when a per- son’s water intake is restricted for 12 or more hours.

مکانیسم رقیق شدن در کلیه نیز هنگامی‌که تعداد نفرون‌ها به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد، مختل می‌شود زیرا شستشوی سریع مایع از طریق حلقه‌های هنله و بار زیاد املاح مانند اوره باعث غلظت نسبتاً بالایی املاح در مایع لوله ای این قسمت از نفرون می‌شود. در نتیجه، ظرفیت رقیق شدن کلیه مختل می‌شود و حداقل اسمولالیته ادرار و وزن مخصوص به فیلتر گلومرولی نزدیک می‌شود. از آنجایی که مکانیسم تمرکز به میزان بیشتری نسبت به مکانیسم رقیق کننده در CKD مختل می‌شود، یک آزمایش بالینی مهم برای عملکرد کلیه تعیین این است که کلیه‌ها چگونه می‌توانند ادرار را متمرکز کنند، زمانی که مصرف آب فرد برای 12 ساعت یا بیشتر محدود می‌شود.

Figure 32-6. Development of isosthenuria in a patient with de- creased numbers of functional nephrons.

شکل 32-6. ایجاد ایزوتنوری در یک بیمار با کاهش تعداد نفرون‌های عملکردی.

Effects of Renal Failure on the Body Fluids-Uremia

The effect of CKD on the body fluids depends on the following: (1) water and food intake; and (2) the degree of impairment of renal function. Assuming that a person with complete renal failure continues to ingest the same amounts of water and food, the concentrations of different substances in the extracellular fluid would change, as shown in Figure 32-7. Important effects include: (1) generalized edema resulting from water and salt retention; (2) acidosis resulting from failure of the kidneys to rid the body of normal acidic products; (3) high concentration of the nonprotein nitrogens-especially urea, creatinine, and uric acid-resulting from failure of the body to excrete the metabolic end products of proteins; and (4) high concentrations of other substances excreted by the kidney, including phenols, sulfates, phosphates, potassium, and guanidine bases. This total condition is called uremia because of the high concentration of urea in the body fluids.

اثرات نارسایی کلیه بر مایعات بدن-اورمی

تأثیر CKD بر مایعات بدن به موارد زیر بستگی دارد: (1) مصرف آب و غذا. و (2) درجه اختلال در عملکرد کلیه. با فرض اینکه فرد مبتلا به نارسایی کامل کلیه به خوردن مقادیر مشابه آب و غذا ادامه دهد، غلظت مواد مختلف در مایع خارج سلولی تغییر می‌کند، همانطور که در شکل 32-7 نشان داده شده است. اثرات مهم عبارتند از: (1) ادم عمومی‌ناشی از احتباس آب و نمک. (2) اسیدوز ناشی از نارسایی کلیه‌ها در خلاصی از بدن از محصولات اسیدی طبیعی؛ (3) غلظت بالای نیتروژن‌های غیر پروتئینی – به ویژه اوره، کراتینین و اسید اوریک – ناشی از ناتوانی بدن در دفع محصولات نهایی متابولیک پروتئین‌ها. و (4) غلظت بالای سایر مواد دفع شده توسط کلیه، از جمله فنل‌ها، سولفات‌ها، فسفات‌ها، پتاسیم و بازهای گوانیدین. این وضعیت کلی به دلیل غلظت بالای اوره در مایعات بدن، اورمی‌نامیده می‌شود.

Figure 32-7. Effect of kidney failure on extracellular fluid constituents. NPN, Nonprotein nitrogens.

شکل 32-7. تأثیر نارسایی کلیه بر اجزای مایع خارج سلولی NPN، نیتروژن‌های غیر پروتئینی.

Water Retention and Development of Edema in Chronic Kidney Disease. If water intake is restricted immediately after acute kidney injury begins, the total body fluid content may become only slightly increased. If fluid intake is not limited, and the patient drinks in response to the normal thirst mechanisms, the body fluids begin to increase rapidly.

احتباس آب و ایجاد ادم در بیماری مزمن کلیه. اگر بلافاصله پس از شروع آسیب حاد کلیه، مصرف آب محدود شود، مقدار کل مایع بدن ممکن است کمی‌افزایش یابد. اگر مصرف مایعات محدود نباشد و بیمار در پاسخ به مکانیسم‌های عادی تشنگی نوشیدنی بنوشد، مایعات بدن به سرعت شروع به افزایش می‌کند.

As long as salt and fluid intake are not excessive, accumulation of fluid in CKD may not be severe until kidney function falls to 25% of normal or lower. The reason for this, as discussed previously, is that the surviving nephrons excrete larger amounts of salt and water. Even the small fluid retention that does occur, along with increased secretion of renin and Ang II formation that usually occurs in ischemic kidney disease, often causes severe hypertension. When kidney function so reduced that dialysis is required to preserve life, hypertension almost invariably develops.

تا زمانی که مصرف نمک و مایعات بیش از حد نباشد، تجمع مایع در CKD ممکن است شدید نباشد تا زمانی که عملکرد کلیه به 25٪ از حد طبیعی یا کمتر کاهش یابد. دلیل این امر، همانطور که قبلاً گفته شد، این است که نفرون‌های باقی مانده مقادیر بیشتری نمک و آب دفع می‌کنند. حتی احتباس کوچک مایعات که اتفاق می‌افتد، همراه با افزایش ترشح رنین و تشکیل آنگ II که معمولاً در بیماری ایسکمیک کلیه رخ می‌دهد، اغلب باعث فشار خون شدید می‌شود. هنگامی‌که عملکرد کلیه به حدی کاهش می‌یابد که برای حفظ زندگی نیاز به دیالیز است، فشار خون بالا تقریباً همیشه ایجاد می‌شود.

In many of these patients, severe reduction of salt intake or removal of extracellular fluid by dialysis can control the hypertension. Some patients continue to have hypertension, even after excess sodium has been removed by dialysis. In this group, removal of the ischemic kidneys usually corrects the hypertension (as long as fluid retention is prevented by dialysis) because it removes the source of excessive renin secretion and subsequent increased Ang II formation.

در بسیاری از این بیماران، کاهش شدید نمک دریافتی یا حذف مایع خارج سلولی با دیالیز می‌تواند فشار خون را کنترل کند. برخی از بیماران حتی پس از دفع سدیم اضافی با دیالیز همچنان به فشار خون بالا ادامه می‌دهند. در این گروه، برداشتن کلیه‌های ایسکمیک معمولاً فشار خون بالا را اصلاح می‌کند (تا زمانی که از احتباس مایعات با دیالیز جلوگیری شود) زیرا منبع ترشح بیش از حد رنین و متعاقب آن افزایش تشکیل Ang II را از بین می‌برد.

Increase in Urea and Other Nonprotein Nitrogens (Azotemia). The nonprotein nitrogens include urea, uric acid, creatinine, and a few less important compounds. These nonprotein nitrogens, in general, are the end products of protein metabolism and must be removed from the body to ensure continued normal protein metabolism in the cells. The concentrations of these nonprotein nitrogens, particularly of urea, can rise to as high as 10 times normal during 1 to 2 weeks of total renal failure. With CKD, the concentrations rise approximately in proportion to the degree of reduction of GFR. For this reason, measuring the concentrations of these substances, especially of urea and creatinine, provides an important means for assessing the severity of CKD.

افزایش اوره و سایر نیتروژن‌های غیر پروتئینی (ازوتمی). نیتروژن‌های غیر پروتئینی شامل اوره، اسید اوریک، کراتینین و چند ترکیب کمتر مهم هستند. این نیتروژن‌های غیر پروتئینی، به طور کلی، محصولات نهایی متابولیسم پروتئین هستند و باید از بدن حذف شوند تا متابولیسم طبیعی پروتئین در سلول‌ها تضمین شود. غلظت این نیتروژن‌های غیر پروتئینی، به ویژه اوره، می‌تواند در طی 1 تا 2 هفته نارسایی کلی کلیه به 10 برابر طبیعی افزایش یابد. با CKD، غلظت‌ها تقریباً متناسب با درجه کاهش GFR افزایش می‌یابد. به همین دلیل، اندازه گیری غلظت این مواد، به ویژه اوره و کراتینین، ابزار مهمی‌برای ارزیابی شدت CKD فراهم می‌کند.

Acidosis in CKD. Each day, the body normally produces about 50 to 80 millimoles more metabolic acid than metabolic alkali. Therefore, when the kidneys fail to function, acid accumulates in the body fluids. The buffers of the body fluids normally can buffer 500 to 1000 millimoles of acid without lethal increases in extracellular fluid H+ concentration, and the phosphate compounds in the bones can buffer an additional few thousand millimoles of H+. However, when this buffering power is exhausted, the blood pH falls drastically, and the patient will become comatose and die if the pH falls below about 6.8.

اسیدوز در بیماری مزمن کلیه. هر روز بدن به طور معمول حدود 50 تا 80 میلی مول اسید متابولیک بیشتری نسبت به قلیایی متابولیک تولید می‌کند. بنابراین، هنگامی‌که کلیه‌ها کار نمی‌کنند، اسید در مایعات بدن تجمع می‌یابد. بافرهای مایعات بدن به طور معمول می‌توانند 500 تا 1000 میلی مول اسید را بدون افزایش کشنده در غلظت H* مایع خارج سلولی بافر کنند و ترکیبات فسفات موجود در استخوان‌ها می‌توانند چند هزار میلی مول اضافی H+ را بافر کنند. با این حال، زمانی که این قدرت بافر تمام شود، PH خون به شدت کاهش می‌یابد و اگر PH کمتر از 6.8 باشد، بیمار به کما رفته و می‌میرد.

Anemia in Chronic Kidney Disease Caused by Decreased Erythropoietin Secretion. Anemia almost always develops in patients with severe CKD. The most important cause of this anemia is decreased renal secretion of erythropoietin, which stimulates the bone marrow to produce red blood cells. If the kidneys are seriously damaged, they are unable to form adequate quantities of erythropoietin, which leads to diminished red blood cell production and consequent anemia.

کم خونی در بیماری مزمن کلیه ناشی از کاهش ترشح اریتروپویتین. کم خونی تقریباً همیشه در بیماران مبتلا به CKD شدید ایجاد می‌شود. مهم ترین علت این کم خونی کاهش ترشح کلیوی اریتروپویتین است که مغز استخوان را برای تولید گلبول‌های قرمز تحریک می‌کند. اگر کلیه‌ها آسیب جدی ببینند، قادر به تشکیل مقادیر کافی اریتروپویتین نیستند که منجر به کاهش تولید گلبول‌های قرمز خون و در نتیجه کم خونی می‌شود.

The availability since 1989 of recombinant erythropoietin, however, has provided a means of treating anemia in patients with chronic renal failure.

با این حال، در دسترس بودن اریتروپویتین نوترکیب از سال 1989، ابزاری برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی فراهم کرده است.

Osteomalacia in Chronic Kidney Disease Caused by Decreased Production of Active Vitamin D and by Phosphate Retention by the Kidneys. Prolonged CKD also causes osteomalacia, a condition in which the bones are partially absorbed and, therefore, become greatly weakened. An important cause of osteomalacia is that vitamin D must be converted by a two-stage process, first in the liver and then in the kidneys, into 1,25-dihydroxycholecalciferol before it is able to promote calcium absorption from the intestine. Therefore, serious damage to the kidney greatly reduces the blood concentration of active vitamin D, which in turn de- creases intestinal absorption of calcium and availability of calcium to the bones.

استئومالاسی در بیماری مزمن کلیه ناشی از کاهش تولید ویتامین D فعال و احتباس فسفات توسط کلیه‌ها. CKD طولانی مدت همچنین باعث استئومالاسی می‌شود، وضعیتی که در آن استخوان‌ها تا حدی جذب می‌شوند و بنابراین به شدت ضعیف می‌شوند. یکی از دلایل مهم استئومالاسی این است که ویتامین D باید با یک فرآیند دو مرحله‌ای، ابتدا در کبد و سپس در کلیه‌ها، به 1.25-دی هیدروکسی کوله کلسیفرول تبدیل شود تا بتواند جذب کلسیم از روده را افزایش دهد. بنابراین، آسیب جدی به کلیه، غلظت ویتامین D فعال در خون را تا حد زیادی کاهش می‌دهد، که به نوبه خود باعث کاهش جذب روده ای کلسیم و در دسترس بودن کلسیم به استخوان‌ها می‌شود.

Another important cause of demineralization of the skeleton in CKD is the rise in serum phosphate concentration that occurs as a result of decreased GFR. This rise in serum phosphate level increases binding of phosphate with calcium in the plasma, thus decreasing plasma serum ionized calcium concentration, which, in turn, stimulates parathyroid hormone secretion. This secondary hyperpar-athyroidism then stimulates the release of calcium from bones, causing further bone demineralization.

یکی دیگر از علل مهم دمینرالیزاسیون اسکلت در CKD افزایش غلظت فسفات سرم است که در نتیجه کاهش GFR رخ می‌دهد. این افزایش سطح فسفات سرم باعث افزایش اتصال فسفات با کلسیم در پلاسما می‌شود، در نتیجه غلظت کلسیم یونیزه شده سرم را کاهش می‌دهد که به نوبه خود ترشح هورمون پاراتیروئید را تحریک می‌کند. این هیپرپار-تیروئیدیسم ثانویه سپس آزادسازی کلسیم از استخوان‌ها را تحریک می‌کند و باعث دمینرالیزاسیون بیشتر استخوان می‌شود.

Hypertension and Kidney Disease

As discussed earlier in this chapter, hypertension can exacerbate injury to the glomeruli and blood vessels of the kidneys and is a major cause of ESRD. Abnormalities of kidney function can also cause hypertension, as discussed in Chapter 19. Thus, the relationship between hypertension and kidney disease can, in some cases, propagate a vicious cycle-primary kidney damage leads to increased blood pressure, which causes further damage to the kidneys and further increases in blood pressure, until ESRD develops.

فشار خون بالا و بیماری کلیوی

همانطور که قبلا در این فصل بحث شد، فشار خون بالا می‌تواند آسیب به گلومرول‌ها و رگ‌های خونی کلیه‌ها را تشدید کند و یکی از دلایل اصلی ESRD است. همانطور که در فصل 19 مورد بحث قرار گرفت، ناهنجاری‌های عملکرد کلیه نیز می‌توانند باعث افزایش فشار خون شوند. بنابراین، رابطه بین فشار خون بالا و بیماری کلیوی می‌تواند در برخی موارد، یک چرخه معیوب را ایجاد کند که آسیب اولیه کلیوی منجر به افزایش فشار خون می‌شود که باعث آسیب بیشتر به کلیه‌ها و افزایش بیشتر فشار خون می‌شود تا زمانی که ESRD ایجاد شود.

Not all types of kidney disease cause hypertension be- cause damage to certain portions of the kidney causes uremia without hypertension. Nevertheless, some types of renal damage are particularly prone to cause hypertension. A classification of kidney disease relative to hypertensive or non- hypertensive effects is provided in the following sections.

همه انواع بیماری‌های کلیوی باعث فشار خون بالا نمی‌شوند، زیرا آسیب به بخش‌های خاصی از کلیه باعث اورمی‌بدون فشار خون می‌شود. با این وجود، برخی از انواع آسیب‌های کلیوی به ویژه مستعد ایجاد فشار خون بالا هستند. طبقه بندی بیماری کلیوی نسبت به اثرات فشار خون بالا یا غیر فشار خون در بخش‌های زیر ارائه شده است.

Renal Lesions That Reduce the Ability of the Kidneys to Excrete Sodium and Water Promote Hypertension. Renal lesions that decrease the ability of the kidneys to excrete sodium and water almost invariably cause hypertension. Therefore, lesions that decrease GFR or increase tubular reabsorption usually lead to hypertension of varying degrees. Some specific types of renal abnormalities that can cause hypertension are as follows:

ضایعات کلیوی که توانایی کلیه‌ها برای دفع سدیم و آب را کاهش می‌دهند، باعث افزایش فشار خون می‌شوند. ضایعات کلیوی که توانایی کلیه‌ها برای دفع سدیم و آب را کاهش می‌دهند تقریباً همیشه باعث فشار خون می‌شوند. بنابراین، ضایعاتی که باعث کاهش GFR یا افزایش بازجذب لوله‌ای می‌شوند، معمولاً منجر به فشار خون با درجات مختلف می‌شوند. برخی از انواع خاص ناهنجاری‌های کلیوی که می‌توانند باعث فشار خون بالا شوند به شرح زیر است:

1. Increased renal vascular resistance, which reduces renal blood flow and GFR. An example is hypertension caused by renal artery stenosis.

1. افزایش مقاومت عروق کلیوی، که باعث کاهش جریان خون کلیوی و GFR می‌شود. یک مثال فشار خون بالا ناشی از تنگی شریان کلیوی است.

2. Decreased glomerular capillary filtration coefficient, which reduces GFR. An example is chronic glomerulonephritis, which causes inflammation and thickening of the glomerular capillary membranes, thereby reducing the glomerular capillary filtration coefficient.

2. کاهش ضریب فیلتراسیون مویرگی گلومرولی که باعث کاهش GFR می‌شود. به عنوان مثال گلومرولونفریت مزمن است که باعث التهاب و ضخیم شدن غشای مویرگی گلومرولی می‌شود و در نتیجه ضریب فیلتراسیون مویرگی گلومرولی را کاهش می‌دهد.

3. Excessive tubular sodium reabsorption. An example is hypertension caused by excessive aldosterone secretion, which increases sodium reabsorption mainly in the cortical collecting tubules.

3. بازجذب بیش از حد سدیم لوله ای. به عنوان مثال، فشار خون بالا ناشی از ترشح بیش از حد آلدوسترون است که بازجذب سدیم را عمدتاً در لوله‌های جمع کننده قشر مغز افزایش می‌دهد.

Once hypertension has developed, renal excretion of sodium and water returns to normal because the high arterial pressure causes pressure natriuresis and pressure diuresis, so intake and output of sodium and water become balanced once again. Even when there are large increases in renal vascular resistance or decreases in the glomerular capillary coefficient, GFR may still return to nearly normal levels after the arterial blood pressure rises. Likewise, when tubular reabsorption is increased, as occurs with excessive aldosterone secretion, the urinary excretion rate is initially reduced but then returns to normal as arterial pressure rises. Thus, after hypertension develops, there may be no obvious sign of impaired excretion of sodium and water other than the hypertension. As explained in Chapter 19, normal excretion of sodium and water at an elevated arterial pressure means that pressure natriuresis and pressure diuresis have been reset to a higher arterial pressure.

هنگامی‌که فشار خون بالا ایجاد شد، دفع کلیوی سدیم و آب به حالت عادی باز می‌گردد زیرا فشار شریانی بالا باعث ناتریورز فشاری و دیورز فشاری می‌شود، بنابراین دریافت و خروجی سدیم و آب یک بار دیگر متعادل می‌شود. حتی زمانی که مقاومت عروق کلیوی افزایش می‌یابد یا ضریب مویرگ گلومرولی کاهش می‌یابد، GFR ممکن است پس از افزایش فشار خون شریانی همچنان به سطوح تقریباً طبیعی بازگردد. به همین ترتیب، هنگامی‌که بازجذب لوله‌ای افزایش می‌یابد، مانند ترشح بیش از حد آلدوسترون، سرعت دفع ادرار در ابتدا کاهش می‌یابد اما با افزایش فشار شریانی به حالت عادی باز می‌گردد. بنابراین، پس از ایجاد فشار خون، ممکن است هیچ نشانه آشکاری از اختلال در دفع سدیم و آب به جز فشار خون بالا وجود نداشته باشد. همانطور که در فصل 19 توضیح داده شد، دفع طبیعی سدیم و آب در فشار شریانی بالا به این معنی است که ناتریورز فشاری و دیورز فشاری به فشار شریانی بالاتر تنظیم شده است.

Hypertension Caused by Patchy Renal Damage and Increased Renal Secretion of Renin. If one part of the kidney is ischemic, and the remainder is not ischemic, such as when one renal artery is severely constricted, the ischemic renal tissue secretes large quantities of renin. This secretion leads to increased formation of Ang II, which can cause hypertension. The most likely sequence of events in causing this hypertension, as discussed in Chapter 19, is as follows: (1) the ischemic kidney tissue excretes less than normal amounts of water and salt; (2) the renin secreted by the is- chemic kidney, as well as the subsequent increased Ang II formation, affects the nonischemic kidney tissue, causing it also to retain salt and water; and (3) excess salt and water cause hypertension in the usual manner.

فشار خون بالا ناشی از آسیب تکه تکه کلیه و افزایش ترشح کلیه رنین. اگر یک قسمت از کلیه ایسکمیک باشد و بقیه آن ایسکمیک نباشد، مانند زمانی که یک شریان کلیوی به شدت منقبض شده باشد، بافت ایسکمیک کلیه مقادیر زیادی رنین ترشح می‌کند. این ترشح منجر به افزایش تشکیل Ang II می‌شود که می‌تواند باعث افزایش فشار خون شود. محتمل‌ترین توالی رویدادها در ایجاد این فشار خون بالا، همانطور که در فصل 19 مورد بحث قرار گرفت، به شرح زیر است: (1) بافت کلیه ایسکمیک کمتر از مقدار طبیعی آب و نمک دفع می‌کند. (2) رنین ترشح شده توسط کلیه ایسکمیک، و همچنین افزایش متعاقب آن تشکیل Ang II، بر بافت غیرسکمیک کلیه تأثیر می‌گذارد و باعث می‌شود که نمک و آب در آن حفظ شود. و (3) نمک و آب اضافی به روش معمول باعث افزایش فشار خون می‌شود.

A similar type of hypertension can result when patchy areas of one or both kidneys become ischemic as a result of arteriosclerosis or vascular injury in specific portions of the kidneys. When this occurs, the ischemic nephrons excrete less salt and water but secrete greater amounts of renin, which causes increased Ang II formation. The high levels of Ang II then impair the ability of the surrounding, otherwise normal nephrons to excrete sodium and water. As a result, hypertension develops, which restores the overall excretion of sodium and water by the kidney, so balance between intake and output of salt and water is maintained, but at the expense of high blood pressure.

نوع مشابهی از فشار خون می‌تواند زمانی ایجاد شود که نواحی تکه تکه یک یا هر دو کلیه در نتیجه تصلب شرایین یا آسیب عروقی در بخش‌های خاصی از کلیه‌ها ایسکمیک شوند. هنگامی‌که این اتفاق می‌افتد، نفرون‌های ایسکمیک نمک و آب کمتری دفع می‌کنند اما مقادیر بیشتری رنین ترشح می‌کنند که باعث افزایش تشکیل Ang II می‌شود. سطوح بالای Ang II توانایی افراد اطراف، در غیر این صورت، نفرون‌های طبیعی برای دفع سدیم و آب را مختل می‌کند. در نتیجه، فشار خون بالا ایجاد می‌شود، که دفع کلی سدیم و آب توسط کلیه را بازیابی می‌کند، بنابراین تعادل بین دریافت و خروج نمک و آب حفظ می‌شود، اما به قیمت فشار خون بالا.

Kidney Diseases That Cause Loss of Entire Nephrons Lead to Chronic Kidney Disease but May Not Cause Hypertension

Loss of large numbers of whole nephrons, such as occurs with the loss of one kidney and part of another kidney, al- most always leads to CKD if the loss of kidney tissue is great enough. If the remaining nephrons are normal, and salt in- take is not excessive, this condition might not cause clinically significant hypertension. This is because even a slight rise in blood pressure will raise GFR and decrease tubular sodium reabsorption in the surviving nephrons sufficiently to promote enough water and salt excretion in the urine, even with the few nephrons that remain intact. However, a patient with this type of abnormality may become severely hypertensive if additional stresses are imposed, such as eating a large amount of salt. In this case, the kidneys simply cannot clear adequate quantities of salt at a normal blood pressure with the small number of functioning nephrons that remain. Increased blood pressure restores excretion of salt and water to match intake of salt and water under steady-state conditions.

بیماری‌های کلیوی که باعث از دست دادن کل نفرون‌ها می‌شود منجر به بیماری مزمن کلیه می‌شود اما ممکن است باعث فشار خون بالا نشود

از دست دادن تعداد زیادی نفرون کامل، مانند از دست دادن یک کلیه و بخشی از کلیه دیگر، اگر از دست دادن بافت کلیه به اندازه کافی زیاد باشد، تقریباً همیشه منجر به CKD می‌شود. اگر نفرون‌های باقی‌مانده نرمال باشند و مصرف نمک بیش از حد نباشد، این وضعیت ممکن است باعث فشار خون بالا از نظر بالینی نشود. این به این دلیل است که حتی یک افزایش جزئی در فشار خون GFR را افزایش می‌دهد و بازجذب سدیم لوله‌ای را در نفرون‌های باقی‌مانده به اندازه کافی کاهش می‌دهد تا دفع آب و نمک کافی در ادرار را افزایش دهد، حتی با تعداد نفرون‌هایی که دست نخورده باقی می‌مانند. با این حال، بیمار مبتلا به این نوع ناهنجاری ممکن است در صورت اعمال استرس‌های اضافی مانند خوردن مقدار زیادی نمک، به شدت دچار فشار خون بالا شود. در این مورد، کلیه‌ها به سادگی نمی‌توانند مقادیر کافی نمک را با فشار خون طبیعی با تعداد کمی‌از نفرون‌های فعال باقیمانده پاک کنند. افزایش فشار خون دفع نمک و آب را برمی‌گرداند تا با مصرف نمک و آب در شرایط پایدار مطابقت داشته باشد.

Effective treatment of hypertension requires enhancing the kidneys’ capability to excrete salt and water by increasing GFR or by decreasing tubular reabsorption, so that balance between intake and renal excretion of salt and water excretion can be maintained at a lower blood pressure. This effect can be achieved by drugs that block the effects of nervous and hormonal signals that cause the kidneys to retain salt and water (e.g., with ẞ-adrenergic blockers, Ang II receptor antagonists, or ACE inhibitors), with drugs that vasodilate the kidneys and increase GFR (e.g., calcium channel blockers), or with diuretic drugs that directly inhibit renal tubular reabsorption of salt and water.

درمان موثر فشار خون بالا مستلزم افزایش توانایی کلیه‌ها برای دفع نمک و آب با افزایش GFR یا کاهش بازجذب لوله ای است، به طوری که تعادل بین دریافت و دفع کلیوی نمک و آب در فشار خون پایین تر حفظ شود. این اثر را می‌توان با داروهایی که اثرات سیگنال‌های عصبی و هورمونی را مسدود می‌کنند که باعث می‌شود کلیه‌ها نمک و آب را در خود نگه دارند (مانند مسدودکننده‌های آدرنرژیک، آنتاگونیست‌های گیرنده Ang II یا مهارکننده‌های ACE)، با داروهایی که کلیه‌ها را گشاد می‌کنند و GFR را افزایش می‌دهند (مانند مسدودکننده‌های کلسیمی‌که مستقیماً در مجرای دارو هستند)، به دست می‌آید. بازجذب نمک و آب.

Specific Tubular Disorders

In Chapter 28, we discussed several mechanisms responsible for transporting different individual substances across the tubular epithelial membranes. In Chapter 3, we also pointed out that each cellular enzyme and each carrier protein is formed in response to a respective gene in the nucleus. If any required gene happens to be absent or abnormal, the tubules may be deficient in one of the appropriate carrier proteins or one of the enzymes needed for solute transport by the renal tubular epithelial cells. In other cases, too much of the enzyme or carrier protein is produced. Thus, many hereditary tubular disorders occur because of abnormal transport of individual substances or groups of substances through the tubular membrane. In addition, damage to the tubular epithelial membrane by toxins or ischemia can cause important renal tubular disorders.

اختلالات لوله ای خاص

در فصل 28، ما چندین مکانیسم مسئول انتقال مواد مختلف را در سراسر غشاهای اپیتلیال لوله ای مورد بحث قرار دادیم. در فصل 3، ما همچنین اشاره کردیم که هر آنزیم سلولی و هر پروتئین حامل در پاسخ به یک ژن مربوطه در هسته تشکیل می‌شود. اگر ژن مورد نیاز وجود نداشته باشد یا غیرطبیعی باشد، ممکن است لوله‌ها در یکی از پروتئین‌های حامل مناسب یا یکی از آنزیم‌های مورد نیاز برای انتقال املاح توسط سلول‌های اپیتلیال لوله کلیوی کمبود داشته باشند. در موارد دیگر، مقدار زیادی از آنزیم یا پروتئین حامل تولید می‌شود. بنابراین، بسیاری از اختلالات توبولار ارثی به دلیل انتقال غیرطبیعی مواد یا گروه‌هایی از مواد از طریق غشای لوله‌ای رخ می‌دهند. علاوه بر این، آسیب به غشای اپیتلیال لوله ای توسط سموم یا ایسکمی‌می‌تواند باعث اختلالات مهم لوله‌های کلیوی شود.

Renal Glycosuria-Failure of the Kidneys to Reabsorb Glucose. In renal glycosuria, the blood glucose concentration may be normal, but the transport mechanism for tubular reabsorption of glucose is greatly limited or absent. Consequently, despite a normal blood glucose level, large amounts of glucose pass into the urine each day. Because diabetes mellitus is also associated with the presence of glucose in the urine, renal glycosuria, which is a relatively benign condition, must be ruled out before making the diagnosis of diabetes mellitus.

گلیکوزوری کلیه – نارسایی کلیه‌ها در جذب مجدد گلوکز. در گلیکوزوری کلیوی، غلظت گلوکز خون ممکن است طبیعی باشد، اما مکانیسم انتقال مجدد برای بازجذب لوله‌ای گلوکز بسیار محدود است یا وجود ندارد. در نتیجه، با وجود سطح طبیعی گلوکز خون، روزانه مقادیر زیادی گلوکز وارد ادرار می‌شود. از آنجایی که دیابت شیرین با وجود گلوکز در ادرار نیز همراه است، گلیکوزوری کلیوی که یک وضعیت نسبتاً خوش خیم است، باید قبل از تشخیص دیابت رد شود.

Aminoaciduria Failure of the Kidneys to Reabsorb Amino Acids. Some amino acids share mutual transport systems for reabsorption, whereas other amino acids have their own distinct transport systems. Rarely, a condition called generalized aminoaciduria results from deficient reabsorption of all amino acids. More frequently, deficiencies of specific carrier systems may result in the following: (1) essential cystinuria, in which large amounts of cystine fail to be reabsorbed and often crystallize in the urine to form renal stones; (2) simple glycinuria, in which glycine fails to be reabsorbed; or (3) beta-aminoisobutyricaciduria, which occurs in about 5% of the population but apparently has no major clinical significance.

مینواسیدوری نارسایی کلیه‌ها در بازجذب اسیدهای آمینه. برخی از اسیدهای آمینه سیستم‌های انتقال متقابل برای بازجذب مشترک دارند، در حالی که اسیدهای آمینه دیگر سیستم‌های انتقال مجزای خود را دارند. به ندرت، وضعیتی به نام آمینواسیدوری عمومی‌ناشی از عدم جذب مجدد همه اسیدهای آمینه است. بیشتر اوقات، کمبود سیستم‌های حامل خاص ممکن است منجر به موارد زیر شود: (1) سیستینوری ضروری، که در آن مقادیر زیادی سیستین بازجذب نمی‌شود و اغلب در ادرار متبلور می‌شود و سنگ کلیه را تشکیل می‌دهد. (2) گلیسینوری ساده، که در آن گلیسین بازجذب نمی‌شود. یا (3) بتا-آمینوایزوبوتیریک اسیدوری، که در حدود 5٪ از جمعیت رخ می‌دهد اما ظاهراً اهمیت بالینی عمده‌ای ندارد.

Renal Hypophosphatemia-Failure of the kidneys to Reabsorb Phosphate. In renal hypophosphatemia, the renal tubules fail to reabsorb large enough phosphate ions when the phosphate concentration of the body fluids falls very low. This condition usually does not cause serious immediate abnormalities because the phosphate concentration of the extracellular fluid can vary widely without causing major cellular dysfunction. Over a long period, however, a low phosphate level causes diminished calcification of the bones, causing rickets to develop. This type of rickets is refractory to vitamin D therapy, in contrast to the rapid response of the usual type of rickets, as discussed in Chapter 80.

هیپوفسفاتمی‌کلیه – نارسایی کلیه‌ها در بازجذب فسفات. در هیپوفسفاتمی‌کلیوی، زمانی که غلظت فسفات مایعات بدن بسیار پایین می‌آید، لوله‌های کلیوی نمی‌توانند یون‌های فسفات به اندازه کافی بزرگ را بازجذب کنند. این وضعیت معمولاً باعث ناهنجاری‌های فوری جدی نمی‌شود زیرا غلظت فسفات مایع خارج سلولی می‌تواند به طور گسترده ای متفاوت باشد بدون اینکه باعث اختلال عملکرد سلولی شود. با این حال، در یک دوره طولانی، سطح پایین فسفات باعث کاهش کلسیفیکاسیون استخوان‌ها می‌شود و باعث ایجاد راشیتیسم می‌شود. این نوع راشیتیسم برخلاف واکنش سریع نوع معمول راشیتیسم که در فصل 80 بحث شد، نسبت به درمان با ویتامین D مقاوم است.

Renal Tubular Acidosis-Reduced Tubular Secretion of Hydrogen lons. In renal tubular acidosis, the renal tubules are unable to secrete adequate amounts of hydrogen ions. As a result, large amounts of sodium bicarbonate are continually lost in the urine. This loss causes a continued state of metabolic acidosis, as discussed in Chapter 31. This type of renal abnormality can be caused by hereditary disorders or can occur as a result of widespread injury to the renal tubules.

اسیدوز توبولار کلیه کاهش ترشح لوله ای هیدروژن lons. در اسیدوز توبولار کلیوی، لوله‌های کلیوی قادر به ترشح مقادیر کافی یون هیدروژن نیستند. در نتیجه، مقادیر زیادی بی کربنات سدیم به طور مداوم در ادرار از بین می‌رود. این از دست دادن باعث ادامه حالت اسیدوز متابولیک می‌شود، همانطور که در فصل 31 بحث شد. این نوع ناهنجاری کلیوی می‌تواند ناشی از اختلالات ارثی باشد یا می‌تواند در نتیجه آسیب گسترده به لوله‌های کلیوی رخ دهد.

Nephrogenic Diabetes Insipidus-Failure of the Kidneys to Respond to Antidiuretic Hormone. Occasionally, the renal tubules do not respond to antidiuretic hormone, causing large quantities of dilute urine to be excreted. As long as the person is supplied with plenty of water, this condition seldom causes severe difficulty. However, when adequate quantities of water are not available, the person rapidly becomes dehydrated.

دیابت بی مزه نفروژنیک – نارسایی کلیه‌ها در پاسخ به هورمون آنتی دیورتیک. گاهی اوقات، لوله‌های کلیوی به هورمون ضد ادرار پاسخ نمی‌دهند و باعث دفع مقادیر زیادی ادرار رقیق می‌شوند. تا زمانی که به فرد آب فراوان داده شود، این وضعیت به ندرت باعث ایجاد مشکل شدید می‌شود. با این حال، هنگامی‌که مقادیر کافی آب در دسترس نباشد، فرد به سرعت دچار کم آبی می‌شود.

Fanconi Syndrome Generalized Reabsorptive Defect of the Renal Tubules. Fanconi syndrome is usually associated with increased urinary excretion of virtually all amino acids, glucose, and phosphate. In severe cases, other manifestations are also observed, such as (1) failure to reabsorb sodium bicarbonate, which results in metabolic acidosis; (2) increased excretion of potassium and sometimes calcium; and (3) nephrogenic diabetes insipidus.

سندرم فانکونی نقص بازجذب عمومی‌لوله‌های کلیوی. سندرم فانکونی معمولاً با افزایش دفع ادرار تقریباً تمام اسیدهای آمینه، گلوکز و فسفات همراه است. در موارد شدید، تظاهرات دیگری نیز مشاهده می‌شود، مانند (1) عدم جذب مجدد بی کربنات سدیم، که منجر به اسیدوز متابولیک می‌شود. (2) افزایش دفع پتاسیم و گاهی اوقات کلسیم. و (3) دیابت بی مزه نفروژنیک.

There are multiple causes of Fanconi syndrome, which results from a generalized inability of the renal tubular cells to transport various substances. Some of these include the following: (1) hereditary defects in cell transport mechanisms; (2) toxins or drugs that injure the renal tubular epithelial cells; and (3) injury to the renal tubular cells as a result of ischemia. The proximal tubular cells are especially affected in Fanconi syndrome caused by tubular injury because these cells reabsorb and secrete many of the drugs and toxins that can cause damage.

علل متعددی برای سندرم فانکونی وجود دارد که ناشی از ناتوانی عمومی‌سلول‌های لوله کلیوی در انتقال مواد مختلف است. برخی از این موارد عبارتند از: (1) نقص ارثی در مکانیسم‌های انتقال سلول. (2) سموم یا داروهایی که به سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی آسیب می‌رساند. و (3) آسیب به سلول‌های لوله‌های کلیوی در نتیجه ایسکمی. سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال به‌ویژه در سندرم فانکونی ناشی از آسیب لوله‌ای تحت تأثیر قرار می‌گیرند، زیرا این سلول‌ها بسیاری از داروها و سمومی‌را که می‌توانند باعث آسیب شوند، دوباره جذب و ترشح می‌کنند.

Bartter Syndrome-Decreased Sodium, Chloride, and Potassium Reabsorption in the Loops of Henle. Bartter syndrome is a rare group of kidney disorders caused by mutations that impair function of the 1-sodium, 2-chloride, 1-potassium co-transporter or by defects in potassium channels in the luminal membrane or chloride channels in the basolateral membrane of the thick ascending loop of Henle. At least five mutations, usually inherited in an autosomal recessive manner, have been found to cause Bartter syndrome. These disorders result in increased excretion of water, sodium, chloride, potassium, and calcium by the kidneys. The salt and water loss leads to mild volume depletion, resulting in activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). The increased aldosterone and high distal tubular flow, due to impaired loop of Henle reabsorption, stimulate potassium and hydrogen secretion in the collecting tubules, leading to hypokalemia and metabolic alkalosis.

سندرم بارتر- کاهش بازجذب سدیم، کلرید و پتاسیم در حلقه‌های هنله. سندرم بارتر گروه نادری از اختلالات کلیوی است که در اثر جهش‌هایی ایجاد می‌شود که باعث اختلال در عملکرد ناقل 1-سدیم، 2-کلرید، 1-پتاسیم یا نقص در کانال‌های پتاسیم در غشای مجرا یا کانال‌های کلریدی در غشای قاعده‌ای جانبی حلقه بالارونده ضخیم حلقوی می‌شود. حداقل پنج جهش، که معمولاً به روش اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسند، پیدا شده اند که باعث سندرم بارتر می‌شوند. این اختلالات منجر به افزایش دفع آب، سدیم، کلرید، پتاسیم و کلسیم توسط کلیه‌ها می‌شود. از دست دادن نمک و آب منجر به کاهش حجم خفیف می‌شود و در نتیجه سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) فعال می‌شود. افزایش آلدوسترون و جریان لوله‌ای دیستال بالا، به دلیل اختلال در بازجذب هنله، باعث تحریک ترشح پتاسیم و هیدروژن در لوله‌های جمع‌آوری شده و منجر به هیپوکالمی‌و آلکالوز متابولیک می‌شود.

Gitelman Syndrome-Decreased Sodium Chloride Reabsorption in the Distal Tubules. Gitelman syndrome is an autosomal-recessive disorder of the thiazide-sensitive sodiumchloride co-transporter in the distal tubules. Patients with Gitelman syndrome have some of the same characteristics as patients with Bartter syndrome-salt and water loss, mild water volume depletion, and activation of the renin-angiotensin- aldosterone system—although these abnormalities are usually less severe in persons with Gitelman syndrome.

سندرم گیتلمن- کاهش بازجذب کلرید سدیم در لوله‌های دیستال. سندرم گیتلمن یک اختلال اتوزومال مغلوب ناقل انتقال دهنده سدیم-کلرید حساس به تیازید در لوله‌های دیستال است. بیماران مبتلا به سندرم گیتلمن برخی از ویژگی‌های مشابه بیماران مبتلا به سندرم بارتر را دارند – از دست دادن نمک و آب، کاهش خفیف حجم آب، و فعال شدن سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون – اگرچه این ناهنجاری‌ها معمولاً در افراد مبتلا به سندرم گیتلمن شدت کمتری دارند.

Because the tubular defects in Bartter or Gitelman syn- drome cannot currently be corrected, treatment is usually focused on replacing the losses of sodium chloride and potassium. Some studies have suggested that blockade of prostaglandin synthesis with nonsteroidal antiinflamma-tory drugs (NSAIDs) and administration of aldosterone antagonists, such as spironolactone, may be useful in correcting the hypokalemia.

از آنجایی که نقایص لوله‌ای در سندرم بارتر یا گیتلمن در حال حاضر قابل اصلاح نیستند، درمان معمولاً بر جایگزینی از دست دادن کلرید سدیم و پتاسیم متمرکز است. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که مسدود کردن سنتز پروستاگلاندین با داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) و تجویز آنتاگونیست‌های آلدوسترون، مانند اسپیرونولاکتون، ممکن است در اصلاح هیپوکالمی‌مفید باشد.

Liddle Syndrome Increased Sodium Reabsorption.

Liddle syndrome is a rare autosomal-dominant disorder resulting from various mutations in the amiloride-sensitive epithelial sodium channel (ENaC) in the distal and collecting tubules. These mutations cause excessive activity of ENaC, resulting in increased reabsorption of sodium and water, hypertension, and metabolic alkalosis similar to the changes that occur with oversecretion of aldosterone (primary aldosteronism).

سندرم لیدل باعث افزایش بازجذب سدیم می‌شود.

سندرم لیدل یک اختلال اتوزومال غالب نادر است که در نتیجه جهش‌های مختلف در کانال سدیم اپیتلیال حساس به آمیلوراید (ENaC) در لوله‌های دیستال و جمع کننده ایجاد می‌شود. این جهش‌ها باعث فعالیت بیش از حد ENaC و در نتیجه افزایش بازجذب سدیم و آب، فشار خون بالا و آلکالوز متابولیک مشابه تغییراتی می‌شود که با ترشح بیش از حد آلدوسترون (آلدوسترونیسم اولیه) رخ می‌دهد.

Patients with Liddle syndrome, however, have sodium retention and decreased renin secretion and Ang II levels, which, in turn, decrease adrenal secretion of aldosterone. Fortunately, Liddle syndrome can be treated with the diuretic amiloride, which blocks the excessive ENaC activity.

با این حال، بیماران مبتلا به سندرم لیدل، احتباس سدیم و کاهش ترشح رنین و سطح آنگ II دارند که به نوبه خود باعث کاهش ترشح آلدوسترون آدرنال می‌شود. خوشبختانه، سندرم لیدل را می‌توان با آمیلورید دیورتیک، که فعالیت بیش از حد ENaC را مسدود می‌کند، درمان کرد.

Treatment of Renal Failure by Transplantation or Dialysis With an Artificial Kidney

Severe loss of kidney function, acutely or chronically, is life-threatening and requires removal of toxic waste products and restoration of body fluid volume and composition toward normal. This can be accomplished by kidney transplantation or by dialysis with an artificial kidney. Over 700,000 patients in the United States are currently receiving some form of ESRD therapy.

درمان نارسایی کلیه با پیوند یا دیالیز با کلیه مصنوعی

از دست دادن شدید عملکرد کلیه، به صورت حاد یا مزمن، تهدید کننده زندگی است و نیاز به حذف مواد زائد سمی‌و بازگرداندن حجم و ترکیب مایع بدن به حالت طبیعی دارد. این را می‌توان با پیوند کلیه یا دیالیز با کلیه مصنوعی انجام داد. بیش از 700000 بیمار در ایالات متحده در حال حاضر نوعی از درمان ESRD را دریافت می‌کنند.

Successful transplantation of a single donor kidney to a patient with ESRD can restore kidney function to a level sufficient to maintain essentially normal homeostasis of body fluids and electrolytes. Approximately 19,000 kidney transplantations are performed each year in the United States, but over 100,000 patients await kidney transplantation. Patients who receive kidney transplants typically live longer and have fewer health problems than those who are maintained with dialysis. Maintenance of immunosuppressive therapy is required for almost all patients to help prevent acute rejection and loss of the transplanted kidney. The side effects of drugs that suppress the immune system include increased risk for infections and some cancers, although the amount of immunosuppressive therapy can usually be reduced over time to reduce these risks greatly.

پیوند موفقیت‌آمیز یک کلیه اهداکننده به بیمار مبتلا به ESRD می‌تواند عملکرد کلیه را به سطح کافی برای حفظ هموستاز طبیعی مایعات و الکترولیت‌های بدن بازگرداند. تقریباً 19000 پیوند کلیه هر ساله در ایالات متحده انجام می‌شود، اما بیش از 100000 بیمار در انتظار پیوند کلیه هستند. بیمارانی که پیوند کلیه دریافت می‌کنند معمولاً طولانی‌تر زندگی می‌کنند و مشکلات سلامتی کمتری نسبت به بیمارانی که تحت دیالیز هستند، دارند. تداوم درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی تقریبا برای همه بیماران برای کمک به جلوگیری از رد حاد و از دست دادن کلیه پیوندی لازم است. عوارض جانبی داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند شامل افزایش خطر ابتلا به عفونت‌ها و برخی سرطان‌ها می‌شود، اگرچه معمولاً مقدار درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را می‌توان در طول زمان کاهش داد تا این خطرات تا حد زیادی کاهش یابد.

Over 475,000 people in the United States who have irreversible renal failure or total kidney removal are being maintained chronically by dialysis with artificial kidneys. Dialysis is also used in certain types of AKI to tide the patient over until the kidneys resume their function. If the loss of kidney function is irreversible, it is necessary to perform dialysis chronically to maintain life. Because dialysis cannot maintain completely normal body fluid composition and cannot replace all the multiple functions performed by the kidneys, the health of patients maintained with the use of artificial kidneys usually remains significantly impaired.

بیش از 475000 نفر در ایالات متحده که نارسایی کلیه غیرقابل برگشت یا برداشتن کامل کلیه دارند، به طور مزمن با دیالیز با کلیه‌های مصنوعی نگهداری می‌شوند. دیالیز همچنین در انواع خاصی از AKI استفاده می‌شود تا بیمار را تا زمانی که کلیه‌ها دوباره عملکرد خود را از سر بگیرند، تحت فشار قرار دهند. اگر از دست دادن عملکرد کلیه غیرقابل برگشت باشد، برای حفظ زندگی باید دیالیز مزمن انجام شود. از آنجایی که دیالیز نمی‌تواند ترکیب مایع بدن را کاملاً طبیعی نگه دارد و نمی‌تواند جایگزین همه عملکردهای چندگانه انجام شده توسط کلیه‌ها شود، سلامت بیمارانی که با استفاده از کلیه‌های مصنوعی حفظ می‌شوند معمولاً به طور قابل توجهی مختل می‌شود.

Basic Principles of Dialysis

The basic principle of the artificial kidney is to pass blood through minute blood channels bounded by a thin membrane. On the other side of the membrane is a dialyzing fluid into which unwanted substances in the blood pass by diffusion.

اصول اولیه دیالیز

اصل اساسی کلیه مصنوعی این است که خون را از کانال‌های خونی کوچکی که توسط یک غشای نازک محدود شده اند، عبور دهد. در طرف دیگر غشاء یک مایع دیالیز قرار دارد که مواد ناخواسته در خون با انتشار در آن عبور می‌کنند.

Figure 32-8 shows the components of one type of artificial kidney in which blood flows continually between two thin membranes of cellophane; outside the membrane is a dialyzing fluid. The cellophane is porous enough to allow the constituents of the plasma, except the plasma proteins, to diffuse in both directions-from plasma into the dialyzing fluid or from the dialyzing fluid back into the plasma. If the concentration of a substance is higher in the plasma than in the dialyzing fluid, there will be a net transfer of the substance from the plasma into the dialyzing fluid.

شکل 32-8 اجزای یک نوع کلیه مصنوعی را نشان می‌دهد که در آن خون به طور مداوم بین دو غشای نازک سلفون جریان دارد. خارج از غشا یک مایع دیالیز کننده است. سلفون به اندازه‌ای متخلخل است که به اجزای تشکیل دهنده پلاسما، به جز پروتئین‌های پلاسما، اجازه می‌دهد در هر دو جهت پخش شوند – از پلاسما به مایع دیالیزکننده یا از مایع دیالیزکننده به داخل پلاسما. اگر غلظت یک ماده در پلاسما بیشتر از مایع دیالیز کننده باشد، انتقال خالص ماده از پلاسما به مایع دیالیز انجام می‌شود.

The rate of movement of solute across the dialyzing membrane depends on the following: (1) the concentration gradient of the solute between the two solutions; (2) the permeability of the membrane to the solute; (3) the surface area of the membrane; and (4) the length of time that the blood and fluid remain in contact with the membrane.

سرعت حرکت املاح در غشای دیالیز کننده به موارد زیر بستگی دارد: (1) گرادیان غلظت املاح بین دو محلول. (2) نفوذپذیری غشاء به املاح. (3) سطح غشاء؛ و (4) مدت زمانی که خون و مایع در تماس با غشا باقی می‌مانند.

Thus, the maximum rate of solute transfer occurs initially when the concentration gradient is greatest (when dialysis is begun) and slows down as the concentration gradient is dissipated. In a flowing system, as is the case with hemodialysis, in which blood and dialysate fluid flow through the artificial kidney, the dissipation of the concentration gradient can be reduced, and diffusion of solute across the membrane can be optimized, by increasing the flow rate of the blood, dialyzing fluid, or both.

بنابراین، حداکثر سرعت انتقال املاح در ابتدا زمانی اتفاق می‌افتد که گرادیان غلظت بیشتر باشد (زمانی که دیالیز شروع می‌شود) و با از بین رفتن گرادیان غلظت، سرعت آن کاهش می‌یابد. در یک سیستم روان، مانند همودیالیز، که در آن خون و مایع دیالیز از طریق کلیه مصنوعی جریان می‌یابد، می‌توان اتلاف گرادیان غلظت را کاهش داد و با افزایش سرعت جریان خون، مایع دیالیز یا هر دو، انتشار املاح در سراسر غشا را بهینه کرد.

In normal operation of the artificial kidney, blood flows continually or intermittently back into the vein. The total amount of blood in the artificial kidney at any one time is usually less than 500 milliliters, the rate of flow may be several hundred milliliters per minute, and the total diffusion surface area is between 0.6 and 2.5 m2. To prevent coagulation of the blood in the artificial kidney, a small amount of heparin is infused into the blood as it enters the artificial kidney. In addition to the diffusion of solutes, mass trans- fer of solutes and water can be produced by applying a hydrostatic pressure to force the fluid and solutes across the membranes of the dialyzer; this type of filtration is called bulk flow or hemofiltration.

در عملکرد طبیعی کلیه مصنوعی، خون به طور مداوم یا متناوب به داخل سیاهرگ برمی‌گردد. مقدار کل خون در کلیه مصنوعی در هر زمان معمولاً کمتر از 500 میلی لیتر است، سرعت جریان ممکن است چند صد میلی لیتر در دقیقه باشد و سطح کل انتشار بین 0.6 تا 2.5 متر مربع است. برای جلوگیری از انعقاد خون در کلیه مصنوعی، مقدار کمی‌هپارین به هنگام ورود به کلیه مصنوعی به خون تزریق می‌شود. علاوه بر انتشار املاح، انتقال جرم املاح و آب را می‌توان با اعمال فشار هیدرواستاتیک برای فشار دادن سیال و املاح در سراسر غشاهای دیالیز ایجاد کرد. این نوع فیلتراسیون جریان حجیم یا هموفیلتراسیون نامیده می‌شود.

Figure 32-8. Principles of dialysis with an artificial kidney.

شکل 32-8. اصول دیالیز با کلیه مصنوعی

 Dialyzing Fluid

Table 32-7 compares the constituents in a typical dialyzing fluid with those in normal plasma and uremic plasma. Note that the concentrations of ions and other substances in dialyzing fluid are not the same as the concentrations in normal plasma or in uremic plasma. Instead, they are adjusted to levels needed to cause the appropriate movement of water and solutes through the membrane during dialysis.

دیالیز مایع

جدول 32-7 ترکیبات موجود در یک مایع دیالیز معمولی را با آنهایی که در پلاسمای طبیعی و پلاسمای اورمیک هستند مقایسه می‌کند. توجه داشته باشید که غلظت یون‌ها و سایر مواد در مایع دیالیز کننده با غلظت پلاسمای طبیعی یا پلاسمای اورمیک یکسان نیست. در عوض، آنها به سطوح مورد نیاز برای ایجاد حرکت مناسب آب و املاح از طریق غشاء در طول دیالیز تنظیم می‌شوند.

Note that there is no phosphate, urea, urate, sulfate, or creatinine in the dialyzing fluid; however, these substances are present in high concentrations in the uremic blood. Therefore, when a uremic patient undergoes dialysis, these substances are lost in large quantities into the dialyzing fluid.

توجه داشته باشید که هیچ فسفات، اوره، اورات، سولفات یا کراتینین در مایع دیالیز وجود ندارد. با این حال، این مواد در غلظت‌های بالا در خون اورمیک وجود دارد. بنابراین، هنگامی‌که یک بیمار اورمیک تحت دیالیز قرار می‌گیرد، این مواد به مقدار زیادی در مایع دیالیز از بین می‌روند.

The effectiveness of the artificial kidney can be ex- pressed in terms of the amount of plasma that is cleared of different substances each minute, which, as discussed in Chapter 28, is the primary means for expressing the functional effectiveness of the kidneys themselves to rid the body of unwanted substances. Most artificial kidneys can clear urea from the plasma at a rate of 100 to 225 ml/min, which shows that at least for the excretion of urea, the artificial kidney can function about twice as rapidly as two normal kidneys together, whose urea clearance is only 70 ml/ min. Yet, the artificial kidney is used only for 4 to 6 hours/ day, three times a week. Therefore, the overall plasma clearance is still considerably limited when the artificial kidney replaces the normal kidneys. Also, it is important to keep in mind that the artificial kidney cannot replace some of the other functions of the kidneys, such as secretion of erythropoietin, which is necessary for red blood cell production.

اثربخشی کلیه مصنوعی را می‌توان بر حسب مقدار پلاسمایی که در هر دقیقه از مواد مختلف پاک می‌شود بیان کرد، که همانطور که در فصل 28 مورد بحث قرار گرفت، ابزار اصلی برای بیان کارایی عملکردی خود کلیه‌ها برای رهایی از بدن از مواد ناخواسته است. اکثر کلیه‌های مصنوعی می‌توانند اوره را از پلاسما با سرعت 100 تا 225 میلی لیتر در دقیقه پاک کنند، که نشان می‌دهد حداقل برای دفع اوره، کلیه مصنوعی می‌تواند تقریباً دو برابر سریعتر از دو کلیه معمولی با هم عمل کند که کلیرانس اوره آنها تنها 70 میلی لیتر در دقیقه است. با این حال، کلیه مصنوعی تنها برای 4 تا 6 ساعت در روز، سه بار در هفته استفاده می‌شود. بنابراین، هنگامی‌که کلیه مصنوعی جایگزین کلیه‌های طبیعی می‌شود، کلیرانس کلی پلاسما هنوز به طور قابل توجهی محدود است. همچنین باید به خاطر داشت که کلیه مصنوعی نمی‌تواند جایگزین برخی از عملکردهای دیگر کلیه‌ها مانند ترشح اریتروپویتین شود که برای تولید گلبول‌های قرمز خون ضروری است.

Table 32-7 Comparison of Dialyzing Fluid With Normal and Uremic Plasma

جدول 32-7 مقایسه مایع دیالیز کننده با پلاسمای نرمال و اورمیک