فیزیولوژی پزشکی گایتون و هال؛ گلبول‌های قرمز، کم خونی و پلی سیتمی

In this chapter, we begin discussing the blood cells and cells of the macrophage system and lymphatic system. We first present the functions of red blood cells (RBCs), which are the most abundant cells of the blood and are necessary for the delivery of oxygen to the tissues.

در این فصل، بحث سلول‌های خونی و سلول‌های سیستم ماکروفاژ و سیستم لنفاوی را آغاز می‌کنیم. ابتدا عملکرد گلبول‌های قرمز (RBCs) را که فراوان‌ترین سلول‌های خون هستند و برای رساندن اکسیژن به بافت‌ها ضروری هستند، ارائه می‌کنیم.

RED BLOOD CELLS (ERYTHROCYTES)

A major function of RBCs, also known as erythrocytes, is to transport hemoglobin, which, in turn, carries oxygen from the lungs to the tissues. In some animals, including many invertebrates, hemoglobin circulates as free protein in the circulatory fluids and is not enclosed in RBCs. When it is free in human plasma, about 3% of it leaks through the capillary membrane into the tissue spaces or through the glomerular membrane of the kidney into the glomerular filtrate each time the blood passes through the capillaries. Therefore, hemoglobin must remain inside RBCs to perform its functions in humans effectively.

گلبول‌های قرمز خون (اریتروسیت‌ها)

عملکرد اصلی گلبول‌های قرمز که به عنوان گلبول‌های قرمز نیز شناخته می‌شوند، انتقال هموگلوبین است که به نوبه خود، اکسیژن را از ریه‌ها به بافت‌ها می‌رساند. در برخی از حیوانات، از جمله بسیاری از بی مهرگان، هموگلوبین به عنوان پروتئین آزاد در مایعات گردش خون گردش می‌کند و در گلبول‌های قرمز محصور نمی‌شود. هنگامی‌که در پلاسمای انسان آزاد باشد، هر بار که خون از مویرگ‌ها عبور می‌کند، حدود 3٪ از آن از طریق غشای مویرگی به فضاهای بافتی یا از طریق غشای گلومرولی کلیه به فیلتر گلومرولی نشت می‌کند. بنابراین، هموگلوبین باید در داخل گلبول‌های قرمز باقی بماند تا عملکردهای خود را در انسان به طور موثر انجام دهد.

The RBCs have other functions besides transport of hemoglobin. For example, they contain a large quantity of carbonic anhydrase, an enzyme that catalyzes the reversible reaction between carbon dioxide (CO2) and water to form carbonic acid (H2CO3), increasing the rate of this reaction several thousandfold. The rapidity of this reaction makes it possible for the water of the blood to transport enormous quantities of CO2 in the form of bicarbonate ion (HCO3-) from the tissues to the lungs, where it is reconverted to CO2 and expelled into the atmosphere as a body waste product. The hemoglobin in the cells is an excellent acid-base buffer (as is true of most proteins), so the RBCs are responsible for most of the acid-base buffering power of whole blood.

گلبول‌های قرمز علاوه بر انتقال هموگلوبین، وظایف دیگری نیز دارند. به عنوان مثال، آنها حاوی مقدار زیادی کربنیک انیدراز هستند، آنزیمی‌که واکنش برگشت پذیر بین دی اکسید کربن (CO₂) و آب را برای تشکیل اسید کربنیک (H₂CO₃) کاتالیز می‌کند و سرعت این واکنش را چندین هزار برابر افزایش می‌دهد. سرعت این واکنش این امکان را برای آب خون فراهم می‌کند که مقادیر زیادی CO₂ را به شکل یون بی کربنات (^–HCO₃) از بافت‌ها به ریه‌ها منتقل کند، جایی که دوباره به CO₂ تبدیل شده و به عنوان یک ماده زائد بدن به اتمسفر دفع می‌شود. هموگلوبین موجود در سلول‌ها یک بافر اسید-باز عالی است (همانطور که در مورد اکثر پروتئین‌ها صادق است)، بنابراین گلبول‌های قرمز مسئول بیشتر قدرت بافر اسید-باز خون کامل هستند.

Shape and Size of Red Blood Cells. Normal RBCs, shown in Figure 33-3, are biconcave discs having a mean diameter of about 7.8 micrometers and a thickness of 2.5 micrometers at the thickest point and 1 micrometer or less in the center. The average volume of the RBC is 90 to 95 cubic micrometers.

شکل و اندازه گلبول‌های قرمز خون. گلبول‌های قرمز معمولی که در شکل 3-3 نشان داده شده‌اند، دیسک‌های دوقعری هستند که قطر متوسطی در حدود 7.8 میکرومتر و ضخامت 2.5 میکرومتر در ضخیم‌ترین نقطه و 1 میکرومتر یا کمتر در مرکز دارند. متوسط ​​حجم RBC 90 تا 95 میکرومتر مکعب است.

The shapes of RBCs can change remarkably as the cells squeeze through capillaries. Actually, the RBC resem- bles a bag that can be deformed into almost any shape.

شکل گلبول‌های قرمز می‌تواند به طور قابل توجهی تغییر کند، زیرا سلول‌ها از طریق مویرگ‌ها فشرده می‌شوند. در واقع، RBC شبیه کیسه ای است که می‌تواند تقریباً به هر شکلی تغییر شکل دهد.

Furthermore, because the normal cell has a great excess of cell membrane for the quantity of material inside, defor- mation does not stretch the membrane greatly and, con- sequently, does not rupture the cell, as would be the case with many other cells.

علاوه بر این، از آنجایی که سلول نرمال به نسبت مقدار مواد داخل، غشای سلولی زیادی دارد، تغییر شکل غشاء را تا حد زیادی کش نمی‌دهد و در نتیجه سلول را پاره نمی‌کند، همانطور که در مورد بسیاری از سلول‌های دیگر اتفاق می‌افتد.

Concentration of Red Blood Cells in the Blood. In healthy men, the average number of RBCs per cubic mil- limeter is 5,200,000 (±300,000); in healthy women, it is 4,700,000 (+300,000). Persons living at high altitudes have greater numbers of RBCs, as discussed later.

غلظت گلبول‌های قرمز خون در خون. در مردان سالم، میانگین تعداد گلبول‌های قرمز در هر میلی متر مکعب 5200000 (±300000) است. در زنان سالم 4700000 (+300000) است. افرادی که در ارتفاعات زندگی می‌کنند دارای تعداد بیشتری از RBC هستند، همانطور که بعداً بحث شد.

Quantity of Hemoglobin in the Cells. RBCs can concentrate hemoglobin in the cell fluid up to about 34 g/100 ml of cells. The concentration does not rise above this value because this is the metabolic limit of the cell’s hemoglobin-forming mechanism. Furthermore, in normal people, the percentage of hemoglobin is almost always near the maximum in each cell. However, when hemoglobin formation is deficient, the percentage of hemoglobin in the cells may fall considerably below this value, and the volume of the RBC may also decrease because of diminished hemoglobin to fill the cell.

مقدار هموگلوبین در سلول‌ها. گلبول‌های قرمز می‌توانند هموگلوبین را در مایع سلولی تا حدود 34 گرم در 100 میلی لیتر سلول متمرکز کنند. غلظت از این مقدار بالاتر نمی‌رود زیرا این حد متابولیک مکانیسم تشکیل هموگلوبین سلول است. علاوه بر این، در افراد عادی، درصد هموگلوبین تقریباً همیشه نزدیک به حداکثر در هر سلول است. با این حال، هنگامی‌که تشکیل هموگلوبین ناقص باشد، درصد هموگلوبین در سلول‌ها ممکن است به طور قابل توجهی کمتر از این مقدار باشد و حجم RBC نیز ممکن است به دلیل کاهش هموگلوبین برای پر کردن سلول کاهش یابد.

When the hematocrit (the percentage of blood that is comprised of cells-normally, 40% to 45%) and the quantity of hemoglobin in each respective cell are normal, the whole blood of men contains an average of 15 g hemoglobin/100 ml; for women, it contains an average of 14 g hemoglobin/100 ml.

وقتی هماتوکریت (درصد خونی که از سلول‌ها تشکیل شده است – به طور معمول 40% تا 45%) و مقدار هموگلوبین در هر سلول طبیعی باشد، کل خون مردان به طور متوسط ​​حاوی 15 گرم هموگلوبین در 100 میلی‌لیتر است. برای زنان، به طور متوسط ​​حاوی 14 گرم هموگلوبین در 100 میلی لیتر است.

As discussed in connection with blood transport of oxygen in Chapter 41, each gram of hemoglobin can com- bine with 1.34 ml of oxygen if the hemoglobin is 100% saturated. Therefore, in the average man, a maximum of about 20 milliliters of oxygen can be carried in combination with hemoglobin in each 100 milliliters of blood, and in woman 19 milliliters of oxygen can be carried.

همانطور که در رابطه با انتقال خون اکسیژن در فصل 41 بحث شد، اگر هموگلوبین 100% اشباع باشد، هر گرم هموگلوبین می‌تواند با 1.34 میلی لیتر اکسیژن ترکیب شود. بنابراین، در یک مرد متوسط، حداکثر حدود 20 میلی لیتر اکسیژن همراه با هموگلوبین در هر 100 میلی لیتر خون و در زنان می‌توان 19 میلی لیتر اکسیژن را حمل کرد.

PRODUCTION OF RED BLOOD CELLS

Areas of the Body That Produce Red Blood Cells. In the early weeks of embryonic life, primitive nucleated RBCs are produced in the yolk sac. During the middle trimester of gestation, the liver is the main organ for RBC production but reasonable numbers are also produced in the spleen and lymph nodes. Then, during the last month or so of gestation and after birth, RBCs are produced exclusively in the bone marrow.

تولید گلبول‌های قرمز خون

مناطقی از بدن که گلبول‌های قرمز تولید می‌کنند. در هفته‌های اولیه زندگی جنینی، گلبول‌های قرمز هسته دار اولیه در کیسه زرده تولید می‌شوند. در طول سه ماهه میانی بارداری، کبد عضو اصلی تولید گلبول‌های قرمز است، اما تعداد معقولی نیز در طحال و غدد لنفاوی تولید می‌شود. سپس در ماه آخر بارداری و پس از تولد، گلبول‌های قرمز منحصراً در مغز استخوان تولید می‌شوند.

As illustrated in Figure 33-1, the marrow of essentially all bones produces RBCs until a person is about 5 years old. The marrow of the long bones, except for the proximal portions of the humeri and tibiae, becomes fatty and produces no more RBCs after about the age of 20 years. Beyond this age, most RBCs continue to be produced in the marrow of the membranous bones, such as the vertebrae, sternum, ribs, and ilia. Even in these bones, the marrow becomes less productive as age increases.

همانطور که در شکل 33-1 نشان داده شده است، مغز استخوان اساساً تا زمانی که فرد حدود 5 ساله شود، RBC تولید می‌کند. مغز استخوان‌های بلند، به جز قسمت‌های پروگزیمال استخوان بازو و ساق، چرب می‌شود و بعد از حدود 20 سالگی دیگر گلبول‌های قرمز تولید نمی‌کند. فراتر از این سن، بیشتر گلبول‌های قرمز در مغز استخوان‌های غشایی مانند مهره‌ها، جناغ جناغی، دنده‌ها و ایلیا تولید می‌شوند. حتی در این استخوان‌ها، با افزایش سن، مغز استخوان کمتر تولید می‌کند.

Figure 33-1. Relative rates of red blood cell production in the bone marrow of different bones at different ages.

شکل 33-1. نرخ نسبی تولید گلبول‌های قرمز خون در مغز استخوان استخوان‌های مختلف در سنین مختلف.

Genesis of Blood Cells

Multipotential Hematopoietic Stem Cells, Growth In- ducers, and Differentiation Inducers. The blood cells begin their lives in the bone marrow from a single type of cell called the multipotential hematopoietic stem cell, from which all the cells of the circulating blood are eventually derived. Figure 33-2 shows the successive divisions of the multipotential cells to form the different circulating blood cells. As these cells reproduce, a small portion of them remains exactly like the original multipotential cells and is retained in the bone marrow to maintain their supply, although their numbers diminish with age. Most of the re- produced cells, however, differentiate to form the other cell types, shown at the right in Figure 33-2. The intermediate- stage cells are very much like the multipotential stem cells, even though they have already become committed to a par- ticular line of cells; these are called committed stem cells.

پیدایش سلول‌های خونی

سلول‌های بنیادی خونساز چند پتانسیل، محرک‌های رشد و القاء تمایز. سلول‌های خونی زندگی خود را در مغز استخوان از یک نوع سلول به نام سلول‌های بنیادی خونساز چند پتانسیل آغاز می‌کنند که در نهایت تمام سلول‌های خون در گردش از آن مشتق می‌شوند. شکل 33-2 تقسیمات متوالی سلول‌های چند پتانسیل را برای تشکیل سلول‌های خونی مختلف در گردش نشان می‌دهد. با تکثیر این سلول‌ها، بخش کوچکی از آن‌ها دقیقاً مانند سلول‌های چند پتانسیل اصلی باقی می‌مانند و در مغز استخوان برای حفظ ذخایر خود باقی می‌مانند، اگرچه تعداد آنها با افزایش سن کاهش می‌یابد. با این حال، بیشتر سلول‌های تولید شده مجدداً برای تشکیل انواع سلول‌های دیگر، که در سمت راست در شکل 33-2 نشان داده شده‌اند، تمایز پیدا می‌کنند. سلول‌های مرحله میانی بسیار شبیه سلول‌های بنیادی چند پتانسیل هستند، حتی اگر قبلاً به یک خط سلولی خاص متعهد شده‌اند. این سلول‌های بنیادی متعهد نامیده می‌شوند.

The different committed stem cells, when grown in culture, will produce colonies of specific types of blood cells. A committed stem cell that produces erythrocytes is called a colony-forming unit-erythrocyte, and the abbreviation CFU-E is used to designate this type of stem cell. Likewise, colony-forming units that form granulocytes and monocytes have the designation CFU-GM, and so forth.

سلول‌های بنیادی متعهد مختلف، هنگامی‌که در کشت رشد می‌کنند، کلونی‌هایی از انواع خاصی از سلول‌های خونی تولید می‌کنند. یک سلول بنیادی متعهد که گلبول‌های قرمز تولید می‌کند، واحد گلبول‌های قرمز تشکیل دهنده کلونی نامیده می‌شود و از علامت اختصاری CFU-E برای تعیین این نوع سلول‌های بنیادی استفاده می‌شود. به همین ترتیب، واحدهای تشکیل دهنده کلنی که گرانولوسیت‌ها و مونوسیت‌ها را تشکیل می‌دهند دارای نام CFU-GM و غیره هستند.

Growth and reproduction of the different stem cells are controlled by multiple proteins called growth inducers.

رشد و تولید مثل سلول‌های بنیادی مختلف توسط پروتئین‌های متعددی به نام محرک‌های رشد کنترل می‌شود.

At least four major growth inducers have been described, each having different characteristics. One of these, interleukin-3, promotes growth and reproduction of virtually all the different types of committed stem cells, whereas the others induce growth of only specific types of cells.

حداقل چهار محرک اصلی رشد توصیف شده است که هر کدام ویژگی‌های متفاوتی دارند. یکی از اینها، اینترلوکین-3، رشد و تولیدمثل تقریباً تمام انواع مختلف سلول‌های بنیادی متعهد را ترویج می‌کند، در حالی که بقیه باعث رشد فقط انواع خاصی از سلول‌ها می‌شوند.

The growth inducers promote growth but not differentiation of the cells, which is the function of another set of proteins called differentiation inducers. Each of these differentiation inducers causes one type of committed stem cell to differentiate one or more steps toward a final adult blood cell.

محرک‌های رشد رشد را تقویت می‌کنند، اما تمایز سلول‌ها را افزایش نمی‌دهند، که عملکرد مجموعه دیگری از پروتئین‌ها به نام القاکننده‌های تمایز است. هر یک از این القاء کننده‌های تمایز باعث می‌شود که یک نوع سلول بنیادی متعهد یک یا چند مرحله را به سمت یک سلول خونی بالغ نهایی متمایز کند.

Formation of the growth inducers and differentiation inducers is controlled by factors outside the bone marrow. For example, in the case of RBCs, exposure of the blood to a low oxygen level for a long time causes growth induction, differentiation, and production of greatly increased numbers of RBCs, as discussed later in this chapter. In the case of some of the white blood cells, infectious diseases cause growth, differentiation, and eventual formation of specific types of white blood cells that are needed to com- bat each infection.

تشکیل محرک‌های رشد و القا کننده‌های تمایز توسط عوامل خارج از مغز استخوان کنترل می‌شود. به عنوان مثال، در مورد گلبول‌های قرمز، قرار گرفتن خون در معرض سطح اکسیژن پایین برای مدت طولانی باعث القای رشد، تمایز و تولید تعداد زیادی از گلبول‌های قرمز می‌شود، همانطور که بعدا در این فصل بحث شد. در مورد برخی از گلبول‌های سفید، بیماری‌های عفونی باعث رشد، تمایز و در نهایت تشکیل انواع خاصی از گلبول‌های سفید خون می‌شوند که برای مبارزه با هر عفونت لازم است.

Figure 33-2. Formation of the multiple different blood cells from the original multipotent hematopoietic stem cell in the bone marrow.

شکل 33-2. تشکیل چندین سلول خونی متفاوت از سلول بنیادی خونساز چند توان اولیه در مغز استخوان.

Stages of Differentiation of Red Blood Cells

The first cell that can be identified as belonging to the RBC series is the proerythroblast, shown at the starting point in Figure 33-3. Under appropriate stimulation, large numbers of these cells are formed from the CFU-E stem cells.

مراحل تمایز گلبول‌های قرمز خون

اولین سلولی که می‌توان به عنوان متعلق به سری RBC شناسایی کرد پرواریتروبلاست است که در نقطه شروع در شکل 33-3 نشان داده شده است. تحت تحریک مناسب، تعداد زیادی از این سلول‌ها از سلول‌های بنیادی CFU-E تشکیل می‌شوند.

Once the proerythroblast has been formed, it divides multiple times, eventually forming many mature RBCs.

هنگامی‌که پرواریتروبلاست تشکیل شد، چندین بار تقسیم می‌شود و در نهایت گلبول‌های قرمز بالغ زیادی را تشکیل می‌دهد.

The first-generation cells are called basophil erythroblasts because they stain with basic dyes. Hemoglobin first appears in polychromatophil erythroblasts. In the succeeding generations, as shown in Figure 33-3, the cells become filled with hemoglobin to a concentration of about 34%, the nucleus condenses to a small size, and its final remnant is absorbed or extruded from the cell. At the same time, the endoplasmic reticulum is also reabsorbed. The cell at this stage is called a reticulocyte because it still contains a small amount of basophilic material, consisting of remnants of the Golgi apparatus, mitochondria, and a few other cytoplasmic organelles. During this reticulocyte stage, the cells pass from the bone marrow into the blood capillaries by diapedesis (squeezing through the pores of the capillary membrane).

سلول‌های نسل اول را اریتروبلاست بازوفیل می‌نامند زیرا با رنگ‌های اساسی رنگ می‌شوند. هموگلوبین ابتدا در اریتروبلاست‌های پلی کروماتوفیل ظاهر می‌شود. در نسل‌های بعدی، همانطور که در شکل 3-3 نشان داده شده است، سلول‌ها با هموگلوبین با غلظت حدود 34 درصد پر می‌شوند، هسته به اندازه کوچک متراکم می‌شود و باقیمانده نهایی آن از سلول جذب یا خارج می‌شود. در همان زمان، شبکه آندوپلاسمی‌نیز دوباره جذب می‌شود. سلول در این مرحله رتیکولوسیت نامیده می‌شود زیرا هنوز حاوی مقدار کمی‌ماده بازوفیل است که از بقایای دستگاه گلژی، میتوکندری و چند اندامک سیتوپلاسمی‌دیگر تشکیل شده است. در طی این مرحله رتیکولوسیتی، سلول‌ها از طریق دیاپدز (فشرده شدن از طریق منافذ غشای مویرگی) از مغز استخوان به مویرگ‌های خونی عبور می‌کنند.

The remaining basophilic material in the reticulocyte normally disappears within 1 to 2 days, and the cell is then a mature erythrocyte. Because of the short life of the reticulocytes, their concentration among all the RBCs is normally slightly less than 1%.

مواد بازوفیل باقی مانده در رتیکولوسیت به طور معمول در عرض 1 تا 2 روز ناپدید می‌شوند و سپس سلول به یک گلبول قرمز بالغ تبدیل می‌شود. به دلیل عمر کوتاه رتیکولوسیت‌ها، غلظت آنها در بین تمام گلبول‌های قرمز معمولاً کمی‌کمتر از 1٪ است.

Figure 33-3. Genesis of normal red blood cells (RBCs) and characteristics of RBCs in different types of anemias.

شکل 33-3. پیدایش گلبول‌های قرمز طبیعی (RBC) و ویژگی‌های گلبول‌های قرمز در انواع مختلف کم خونی‌ها.

Erythropoietin Regulates Red Blood Cell Production

The total mass of RBCs in the circulatory system is regulated within narrow limits, and thus (1) an adequate number of RBCs are always available to provide sufficient transport of oxygen from the lungs to the tissues, yet (2) the cells do not become so numerous that they impede blood flow. This control mechanism is diagrammed in Figure 33-4 and is described in the following sections.

اریتروپویتین تولید گلبول‌های قرمز خون را تنظیم می‌کند

کل جرم گلبول‌های قرمز در سیستم گردش خون در محدوده‌های باریکی تنظیم می‌شود، و بنابراین (1) تعداد کافی از گلبول‌های قرمز همیشه برای انتقال کافی اکسیژن از ریه‌ها به بافت‌ها در دسترس است، با این حال (2) سلول‌ها آنقدر زیاد نمی‌شوند که مانع جریان خون شوند. این مکانیسم کنترل در شکل 33-4 نشان داده شده است و در بخش‌های زیر توضیح داده شده است.

Figure 33-4. Function of the erythropoietin mechanism to increase production of red blood cells when tissue oxygenation decreases.

شکل 33-4. عملکرد مکانیسم اریتروپویتین برای افزایش تولید گلبول‌های قرمز خون هنگامی‌که اکسیژن رسانی بافت کاهش می‌یابد.

Tissue Oxygenation-Essential Regulator of Red Blood Cell Production. Conditions that decrease the quantity of oxygen transported to the tissues ordinarily increase the rate of RBC production. Thus, when a person becomes extremely anemic as a result of hemorrhage or any other condition, the bone marrow begins to produce large quantities of RBCs. Also, destruction of major portions of the bone marrow, especially by x-ray therapy, causes hyperplasia of the remaining bone marrow in an attempt to supply the body’s need for RBCs.

اکسیژن رسانی بافتی – تنظیم کننده ضروری تولید گلبول‌های قرمز خون. شرایطی که مقدار اکسیژن منتقل شده به بافت‌ها را کاهش می‌دهد، معمولاً سرعت تولید RBC را افزایش می‌دهد. بنابراین، هنگامی‌که یک فرد در نتیجه خونریزی یا هر بیماری دیگر به شدت کم خون می‌شود، مغز استخوان شروع به تولید مقادیر زیادی از RBC می‌کند. همچنین، تخریب بخش‌های عمده مغز استخوان، به‌ویژه با اشعه ایکس، باعث هیپرپلازی باقی‌مانده مغز استخوان در تلاش برای تامین نیاز بدن به گلبول‌های قرمز می‌شود.

At very high altitudes, where the quantity of oxygen in the air is greatly decreased, insufficient oxygen is transported to the tissues, and RBC production is greatly increased. In this case, it is not the concentration of RBCs in the blood that controls RBC production but the amount of oxygen transported to the tissues in relation to tissue demand for oxygen.

در ارتفاعات بسیار بالا، جایی که مقدار اکسیژن در هوا به شدت کاهش می‌یابد، اکسیژن کافی به بافت‌ها منتقل می‌شود و تولید RBC به شدت افزایش می‌یابد. در این مورد، این غلظت گلبول‌های قرمز در خون نیست که تولید گلبول‌های قرمز را کنترل می‌کند، بلکه میزان اکسیژن انتقال یافته به بافت‌ها در رابطه با نیاز بافت به اکسیژن است.

Various diseases of the circulation that decrease tissue blood flow, particularly those that cause failure of oxygen absorption by the blood as it passes through the lungs, can also increase the rate of RBC production. This result is especially apparent in prolonged cardiac failure and in many lung diseases because the tissue hypoxia resulting from these conditions increases RBC production, with a resultant increase in hematocrit and, usually, total blood volume.

بیماری‌های مختلف گردش خون که جریان خون بافتی را کاهش می‌دهند، به‌ویژه آن‌هایی که باعث نارسایی جذب اکسیژن توسط خون در حین عبور از ریه‌ها می‌شوند، همچنین می‌توانند سرعت تولید RBC را افزایش دهند. این نتیجه به ویژه در نارسایی طولانی‌مدت قلبی و در بسیاری از بیماری‌های ریوی مشهود است، زیرا هیپوکسی بافتی ناشی از این شرایط باعث افزایش تولید RBC و در نتیجه افزایش هماتوکریت و معمولاً حجم کل خون می‌شود.

Hypoxia Increases Formation of Erythropoietin Which Stimulates Red Blood Cell Production. The principal stimulus for RBC production in a low oxygen state is a circulating hormone called erythropoietin, a glycoprotein with a molecular weight of about 34,000. In the absence of erythropoietin, hypoxia has little or no effect to stimulate RBC production. However, when the erythropoietin system is functional, hypoxia causes a marked increase in erythropoietin production and the erythropoietin, in turn, enhances RBC production until the hypoxia is relieved.

هیپوکسی باعث افزایش تشکیل اریتروپویتین می‌شود که تولید گلبول قرمز را تحریک می‌کند. محرک اصلی برای تولید RBC در حالت کم اکسیژن، یک هورمون در گردش به نام اریتروپویتین است، یک گلیکوپروتئین با وزن مولکولی حدود 34000. در غیاب اریتروپویتین، هیپوکسی تأثیر کمی‌بر تحریک تولید RBC دارد یا هیچ اثری ندارد. با این حال، هنگامی‌که سیستم اریتروپویتین کار می‌کند، هیپوکسی باعث افزایش قابل توجهی در تولید اریتروپویتین می‌شود و اریتروپویتین، به نوبه خود، تولید RBC را تا رفع هیپوکسی افزایش می‌دهد.

Erythropoietin Is Formed Mainly in the Kidneys. Normally, about 90% of all erythropoietin is formed in the kidneys, and the remainder is formed mainly in the liver. It is not known exactly where in the kidneys the erythropoietin is formed. Some studies have suggested that erythropoietin is secreted mainly by fibroblast-like interstitial cells surrounding the tubules in the cortex and outer medulla, where much of the kidney’s oxygen consumption occurs. It is likely that other cells, including the renal epithelial cells, also secrete erythropoietin in response to hypoxia.

اریتروپویتین عمدتاً در کلیه‌ها تشکیل می‌شود. به طور معمول، حدود 90 درصد از کل اریتروپویتین در کلیه‌ها و بقیه عمدتاً در کبد تشکیل می‌شود. دقیقاً مشخص نیست که اریتروپویتین در کجا در کلیه‌ها تشکیل می‌شود. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که اریتروپویتین عمدتاً توسط سلول‌های بینابینی فیبروبلاست‌مانندی که در اطراف توبول‌های قشر و مدولای بیرونی قرار دارند، ترشح می‌شود، جایی که بخش عمده‌ای از اکسیژن مصرفی کلیه رخ می‌دهد. این احتمال وجود دارد که سلول‌های دیگر، از جمله سلول‌های اپیتلیال کلیه، در پاسخ به هیپوکسی، اریتروپویتین ترشح کنند.

Renal tissue hypoxia leads to increased tissue levels of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), which serves as a transcription factor for a large number of hypoxia- inducible genes, including the erythropoietin gene. HIF-1 binds to a hypoxia response element in the erythropoietin gene, inducing transcription of messenger RNA and, ultimately, increased erythropoietin synthesis.

هیپوکسی بافت کلیه منجر به افزایش سطح بافتی فاکتور 1 قابل القاء هیپوکسی (HIF-1) می‌شود که به عنوان یک فاکتور رونویسی برای تعداد زیادی از ژن‌های القایی هیپوکسی از جمله ژن اریتروپویتین عمل می‌کند. HIF-1 به یک عنصر پاسخ هیپوکسی در ژن اریتروپویتین متصل می‌شود و باعث رونویسی RNA پیام رسان و در نهایت افزایش سنتز اریتروپویتین می‌شود.

At times, hypoxia in other parts of the body, but not in the kidneys, stimulates kidney erythropoietin secretion, which suggests that there might be some nonrenal sensor that sends an additional signal to the kidneys to produce this hormone. In particular, norepinephrine and epinephrine and several of the prostaglandins stimulate erythropoietin production.

گاهی اوقات، هیپوکسی در سایر قسمت‌های بدن، اما نه در کلیه‌ها، ترشح اریتروپویتین کلیه را تحریک می‌کند، که نشان می‌دهد ممکن است حسگر غیرکلیه‌ای وجود داشته باشد که سیگنال اضافی برای تولید این هورمون به کلیه‌ها ارسال می‌کند. به طور خاص، نوراپی نفرین و اپی نفرین و چندین پروستاگلاندین تولید اریتروپویتین را تحریک می‌کنند.

When both kidneys are removed from a person, or when the kidneys are destroyed by renal disease, the per- son invariably becomes very anemic. This is because the 10% of the normal erythropoietin formed in other tissues (mainly in the liver) is sufficient to cause only one third to half the RBC formation needed by the body.

هنگامی‌که هر دو کلیه از یک فرد برداشته می‌شود، یا زمانی که کلیه‌ها در اثر بیماری کلیوی از بین می‌روند، فرد همواره دچار کم خونی شدید می‌شود. این به این دلیل است که 10٪ اریتروپویتین طبیعی تشکیل شده در سایر بافت‌ها (عمدتاً در کبد) برای ایجاد تنها یک سوم تا نیمی‌از تشکیل RBC مورد نیاز بدن کافی است.

Erythropoietin Stimulates Production of Proeryth- roblasts From Hematopoietic Stem Cells. When an animal or person is placed in an atmosphere of low oxygen, erythropoietin begins to be formed within minutes to hours, and it reaches maximum production within 24 hours. Yet, almost no new RBCs appear in the circulating blood until about 5 days later. From this, as well as from other studies, it has been determined that the important effect of erythropoietin is to stimulate production of proerythroblasts from hematopoietic stem cells in the bone marrow. In addition, once the proerythroblasts are formed, the erythropoietin causes these cells to pass more rapidly through the different erythroblastic stages than they normally do, further speeding up the production of new RBCs. The rapid production of cells continues as long as the person remains in a low oxygen state or until enough RBCs have been produced to carry adequate amounts of oxygen to the tissues despite the low level of oxygen; at this time, the rate of erythropoietin production decreases to a level that will maintain the required number of RBCs but not an excess.

اریتروپویتین تولید پرواریثروبلاست‌ها را از سلول‌های بنیادی خونساز تحریک می‌کند. هنگامی‌که حیوان یا شخصی در فضایی با اکسیژن کم قرار می‌گیرد، اریتروپویتین در عرض چند دقیقه تا چند ساعت شروع به تشکیل می‌کند و در عرض 24 ساعت به حداکثر تولید می‌رسد. با این حال، تقریباً تا 5 روز بعد، تقریباً هیچ RBC جدیدی در خون در گردش ظاهر نمی‌شود. از این مطالعه و همچنین سایر مطالعات مشخص شده است که اثر مهم اریتروپویتین تحریک تولید پرواریتروبلاست‌ها از سلول‌های بنیادی خونساز در مغز استخوان است. علاوه بر این، هنگامی‌که پرواریتروبلاست‌ها تشکیل می‌شوند، اریتروپویتین باعث می‌شود که این سلول‌ها با سرعت بیشتری نسبت به حالت عادی از مراحل مختلف اریتروبلاست عبور کنند و تولید گلبول‌های قرمز جدید را تسریع کند. تولید سریع سلول‌ها تا زمانی ادامه می‌یابد که فرد در حالت اکسیژن کم باقی می‌ماند یا تا زمانی که گلبول‌های قرمز کافی برای حمل مقادیر کافی اکسیژن به بافت‌ها علیرغم سطح پایین اکسیژن تولید نشده باشد. در این زمان، میزان تولید اریتروپویتین به سطحی کاهش می‌یابد که تعداد مورد نیاز گلبول‌های قرمز را حفظ می‌کند، اما نه مازاد.

In the absence of erythropoietin, few RBCs are formed by the bone marrow. At the other extreme, when large quantities of erythropoietin are formed, and if plenty of iron and other required nutrients are available, the rate of RBC production can rise to perhaps 10 or more times normal. Therefore, the erythropoietin mechanism for controlling RBC production is a powerful one.

در غیاب اریتروپویتین، گلبول‌های قرمز کمی‌توسط مغز استخوان تشکیل می‌شود. از طرف دیگر، زمانی که مقادیر زیادی اریتروپویتین تشکیل می‌شود، و اگر مقدار زیادی آهن و سایر مواد مغذی مورد نیاز در دسترس باشد، سرعت تولید RBC می‌تواند تا 10 یا بیشتر برابر نرمال افزایش یابد. بنابراین، مکانیسم اریتروپویتین برای کنترل تولید RBC یک مکانیسم قدرتمند است.

Maturation of Red Blood Cells Requires Vitamin B12 (Cyanocobalamin) and Folic Acid

Because of the continuing need to replenish RBCs, the erythropoietic cells of the bone marrow are among the most rapidly growing and reproducing cells in the entire body. Therefore, as would be expected, their maturation and rate of production are affected greatly by a person’s nutritional status.

بلوغ گلبول‌های قرمز خون به ویتامین B12 (سیانوکوبالامین) و اسید فولیک نیاز دارد.

به دلیل نیاز مداوم به پر کردن گلبول‌های قرمز، سلول‌های اریتروپوئیتیک مغز استخوان از جمله سلول‌هایی هستند که به سرعت در حال رشد و تولید مثل در کل بدن هستند. بنابراین، همانطور که انتظار می‌رود، بلوغ و سرعت تولید آنها به شدت تحت تأثیر وضعیت تغذیه فرد قرار می‌گیرد.

Especially important for final maturation of the RBCs are two vitamins, vitamin B12 and folic acid. Both these vitamins are essential for synthesis of DNA because each, in a different way, is required for formation of thymidine triphosphate, one of the essential building blocks of DNA. Therefore, lack of vitamin B12 or folic acid causes abnormal and diminished DNA and, consequently, failure of nuclear maturation and cell division. Furthermore, the erythroblastic cells of the bone marrow, in addition to failing to proliferate rapidly, produce mainly larger than normal RBCs called macrocytes, which have a flimsy membrane and are often irregular, large, and oval instead of the usual biconcave disc. These poorly formed cells, after entering the circulating blood, are capable of carrying oxygen normally, but their fragility causes them to have a short life, half to one-third normal. Therefore, deficiency of vitamin B12 or folic acid causes maturation failure in the process of erythropoiesis.

دو ویتامین B12 و اسید فولیک برای بلوغ نهایی گلبول‌های قرمز اهمیت ویژه ای دارند. هر دوی این ویتامین‌ها برای سنتز DNA ضروری هستند، زیرا هر کدام به روشی متفاوت برای تشکیل تیمیدین تری فسفات، یکی از بلوک‌های سازنده DNA ضروری هستند. بنابراین کمبود ویتامین B12 یا اسید فولیک باعث غیرطبیعی و کاهش DNA و در نتیجه عدم بلوغ هسته ای و تقسیم سلولی می‌شود. علاوه بر این، سلول‌های اریتروبلاستیک مغز استخوان، علاوه بر اینکه به سرعت تکثیر نمی‌شوند، گلبول‌های قرمز بزرگ‌تر از معمولی به نام ماکروسیت‌ها تولید می‌کنند که غشایی شل دارند و اغلب به‌جای دیسک دوقعر معمولی، نامنظم، بزرگ و بیضی شکل هستند. این سلول‌های بد شکل پس از ورود به خون در گردش، قادر به حمل اکسیژن به طور طبیعی هستند، اما شکنندگی آنها باعث می‌شود عمر کوتاهی داشته باشند، نیم تا یک سوم طبیعی. بنابراین کمبود ویتامین B12 یا اسید فولیک باعث شکست بلوغ در فرآیند اریتروپوئیز می‌شود.

Maturation Failure Anemia Caused by Poor Absorption of Vitamin B12 From the Gastrointestinal Tract— Pernicious Anemia. A common cause of RBC maturation failure is failure to absorb vitamin B12 from the gastrointestinal tract. This situation often occurs in the disease pernicious anemia, in which the basic abnormality is an atrophic gastric mucosa that fails to produce normal gastric secretions. The parietal cells of the gastric glands secrete a glycoprotein called intrinsic factor, which combines with vitamin B12 in food and makes the B12 available for absorption by the gut in the following way:

کم خونی نارسایی بلوغ ناشی از جذب ضعیف ویتامین B12 از دستگاه گوارش – کم خونی خطرناک. یکی از علل شایع نارسایی بلوغ RBC، عدم جذب ویتامین B12 از دستگاه گوارش است. این وضعیت اغلب در بیماری کم خونی خطرناک رخ می‌دهد، که در آن ناهنجاری اساسی مخاط معده آتروفیک است که ترشحات طبیعی معده را تولید نمی‌کند. سلول‌های جداری غدد معده گلیکوپروتئینی به نام فاکتور داخلی ترشح می‌کنند که با ویتامین B12 موجود در غذا ترکیب می‌شود و B12 را برای جذب توسط روده به روش زیر در دسترس قرار می‌دهد:

1. Intrinsic factor binds tightly with the vitamin B12. In this bound state, vitamin B12 is protected from digestion by the gastrointestinal secretions.

1. فاکتور ذاتی با ویتامین B12 پیوند محکمی‌دارد. در این حالت متصل، ویتامین B12 توسط ترشحات گوارشی از هضم محافظت می‌شود.

2. Still in the bound state, intrinsic factor binds to specific receptor sites on the brush border membranes of the mucosal cells in the ileum.

2. هنوز در حالت باند، فاکتور ذاتی به مکان‌های گیرنده خاصی روی غشای مرزی برس سلول‌های مخاطی در ایلئوم متصل می‌شود.

3. Vitamin B12 is then transported into the blood during the next few hours by the process of pinocytosis, carrying intrinsic factor and the vitamin together through the membrane.

3. سپس ویتامین B12 طی چند ساعت آینده توسط فرآیند پینوسیتوز به خون منتقل می‌شود و فاکتور ذاتی و ویتامین را با هم از طریق غشاء حمل می‌کند.

Lack of intrinsic factor, therefore, decreases availability of vitamin B12 because of faulty absorption of the vitamin.

بنابراین فقدان فاکتور ذاتی به دلیل جذب ناقص ویتامین، دسترسی به ویتامین B12 را کاهش می‌دهد.

Once vitamin B12 has been absorbed from the gastrointestinal tract, it is first stored in large quantities in the liver and then released slowly as needed by the bone marrow. The minimum amount of vitamin B12 required each day to maintain normal RBC maturation is only 1 to 3 micrograms, and the normal storage in the liver and other body tissues is about 1000 times this amount. Therefore, 3 to 4 years of defective vitamin B12 absorption are usually required to cause maturation failure anemia.

هنگامی‌که ویتامین B12 از دستگاه گوارش جذب شد، ابتدا به مقدار زیاد در کبد ذخیره می‌شود و سپس به آرامی‌در صورت نیاز توسط مغز استخوان آزاد می‌شود. حداقل مقدار ویتامین B12 مورد نیاز هر روز برای حفظ بلوغ طبیعی گلبول‌های قرمز تنها 1 تا 3 میکروگرم است و ذخیره طبیعی در کبد و سایر بافت‌های بدن حدود 1000 برابر این مقدار است. بنابراین، معمولاً برای ایجاد کم خونی نارسایی بلوغ، 3 تا 4 سال جذب ناقص ویتامین B12 لازم است.

Maturation Failure Anemia Caused by Folic Acid (Pteroylglutamic Acid) Deficiency. Folic acid is a normal constituent of green vegetables, some fruits, and meats (especially liver). However, it is easily destroyed during cooking. Also, people with gastrointestinal absorption abnormalities, such as the frequently occurring small intestinal disease called sprue, often have serious difficulty absorbing both folic acid and vitamin B12. Therefore, in many cases of maturation failure, the cause is deficiency of intestinal absorption of folic acid and vitamin B12.

کم خونی نارسایی بلوغ ناشی از کمبود اسید فولیک (پتروئیل گلوتامیک اسید). اسید فولیک یک ترکیب طبیعی از سبزیجات سبز، برخی میوه‌ها و گوشت‌ها (به ویژه جگر) است. اما در حین پخت به راحتی از بین می‌رود. همچنین، افراد مبتلا به ناهنجاری‌های جذب گوارشی، مانند بیماری روده کوچک به نام اسپرو که اغلب رخ می‌دهد، اغلب در جذب اسید فولیک و ویتامین B12 با مشکل جدی مواجه هستند. بنابراین در بسیاری از موارد نارسایی بلوغ، علت آن کمبود جذب روده ای اسید فولیک و ویتامین B12 است.

HEMOGLOBIN FORMATION

The synthesis of hemoglobin begins in polychromatophil erythroblasts and continues even into the reticulocyte stage of the RBCs. Therefore, when reticulocytes leave the bone marrow and pass into the blood stream, they continue to form minute quantities of hemoglobin for another day or so until they become mature erythrocytes.

تشکیل هموگلوبین

سنتز هموگلوبین در اریتروبلاست‌های پلی کروماتوفیل شروع می‌شود و حتی تا مرحله رتیکولوسیتی گلبول‌های قرمز ادامه می‌یابد. بنابراین، هنگامی‌که رتیکولوسیت‌ها از مغز استخوان خارج می‌شوند و وارد جریان خون می‌شوند، تا زمانی که به گلبول‌های قرمز بالغ تبدیل شوند، به تشکیل مقادیر بسیار کمی‌هموگلوبین برای یک روز دیگر ادامه می‌دهند.

Figure 33-5 shows the basic chemical steps in the formation of hemoglobin. First, succinyl-CoA, which is formed in the Krebs metabolic cycle (as explained in Chapter 68), binds with glycine to form a pyrrole molecule. In turn, four pyrroles combine to form protoporphyrin IX, which then combines with iron to form the heme molecule. Finally, each heme molecule combines with a long polypeptide chain, a globin synthesized by ribosomes, forming a subunit of hemoglobin called a hemoglobin chain (Figure 33-6). Each chain has a molecular weight of about 16,000; four of these chains, in turn, bind together loosely to form the whole hemoglobin molecule.

شکل 33-5 مراحل شیمیایی اساسی در تشکیل هموگلوبین را نشان می‌دهد. اول، سوکسینیل کوآ، که در چرخه متابولیک کربس تشکیل می‌شود (همانطور که در فصل 68 توضیح داده شد)، با گلیسین متصل می‌شود تا یک مولکول پیرول را تشکیل دهد. به نوبه خود، چهار پیرول ترکیب می‌شوند تا پروتوپورفیرین IX را تشکیل دهند، که سپس با آهن ترکیب می‌شود و مولکول هم را تشکیل می‌دهد. در نهایت، هر مولکول هم با یک زنجیره پلی پپتیدی طولانی، یک گلوبین که توسط ریبوزوم‌ها سنتز می‌شود، ترکیب می‌شود و زیر واحدی از هموگلوبین به نام زنجیره هموگلوبین را تشکیل می‌دهد (شکل 33-6). هر زنجیره دارای وزن مولکولی حدود 16000 است. چهار تا از این زنجیره‌ها، به نوبه خود، به طور سست به هم متصل می‌شوند تا کل مولکول هموگلوبین را تشکیل دهند.

There are several slight variations in the different subunit hemoglobin chains, depending on the amino acid composition of the polypeptide portion. The different types of chains are designated as alpha (a) chains, beta (ß) chains, (y) gamma chains, and (8) delta chains. The most common form of hemoglobin in adults, hemoglobin A, is a combination of two alpha chains and two beta chains. Hemoglobin A has a molecular weight of 64,458.

بسته به ترکیب اسید آمینه بخش پلی پپتیدی، چندین تغییر جزئی در زنجیره‌های زیر واحد هموگلوبین مختلف وجود دارد. انواع مختلف زنجیره‌ها به‌عنوان زنجیره‌های آلفا (a)، زنجیره‌های بتا (ß)، (y) زنجیره‌های گاما و (۸) زنجیره‌های دلتا تعیین می‌شوند. رایج ترین شکل هموگلوبین در بزرگسالان، هموگلوبین A، ترکیبی از دو زنجیره آلفا و دو زنجیره بتا است. هموگلوبین A دارای وزن مولکولی 64458 است.

Because each hemoglobin chain has a heme prosthetic group containing an atom of iron, and because there are four hemoglobin chains in each hemoglobin molecule, one finds four iron atoms in each hemoglobin molecule. Each of these can bind loosely with one molecule of oxygen, making a total of four molecules of oxygen (or eight oxygen atoms) that can be transported by each hemoglo- bin molecule.

از آنجایی که هر زنجیره هموگلوبین دارای یک گروه پروتز هِم است که حاوی یک اتم آهن است و از آنجا که در هر مولکول هموگلوبین چهار زنجیره هموگلوبین وجود دارد، در هر مولکول هموگلوبین چهار اتم آهن یافت می‌شود. هر یک از اینها می‌تواند به طور آزاد با یک مولکول اکسیژن متصل شود و در مجموع چهار مولکول اکسیژن (یا هشت اتم اکسیژن) ایجاد کند که می‌تواند توسط هر مولکول هموگلوبین منتقل شود.

The types of hemoglobin chains in the hemoglobin molecule determine the binding affinity of the hemoglobin for oxygen. Abnormalities of the chains can alter the physical characteristics of the hemoglobin molecule as well. For example, in sickle cell anemia, the amino acid valine is substituted for glutamic acid at one point in each of the two beta chains. When this type of hemoglobin is exposed to low oxygen, it forms elongated crystals inside the RBCs that are sometimes 15 micrometers in length. These crystals make it almost impossible for the cells to pass through many small capillaries, and the spiked ends of the crystals are likely to rupture the cell membranes, leading to sickle cell anemia.

انواع زنجیره‌های هموگلوبین در مولکول هموگلوبین، میل اتصال هموگلوبین به اکسیژن را تعیین می‌کند. ناهنجاری‌های زنجیره‌ها می‌تواند ویژگی‌های فیزیکی مولکول هموگلوبین را نیز تغییر دهد. به عنوان مثال، در کم خونی سلول داسی شکل، اسید آمینه والین در یک نقطه از هر یک از دو زنجیره بتا جایگزین اسید گلوتامیک می‌شود. هنگامی‌که این نوع هموگلوبین در معرض اکسیژن کم قرار می‌گیرد، کریستال‌های کشیده ای را در داخل گلبول‌های قرمز تشکیل می‌دهد که گاهی اوقات 15 میکرومتر طول دارند. این کریستال‌ها عبور سلول‌ها از بسیاری از مویرگ‌های کوچک را تقریباً غیرممکن می‌کنند و انتهای میخ‌دار کریستال‌ها احتمالاً غشای سلولی را پاره می‌کنند که منجر به کم خونی سلول داسی می‌شود.

Hemoglobin Combines Reversibly With Oxygen. The most important feature of the hemoglobin molecule is its ability to combine loosely and reversibly with oxygen. This ability is discussed in detail in Chapter 41 in rela- tion to respiration because the primary function of hemo- globin in the body is to combine with oxygen in the lungs and then to release this oxygen readily in the peripheral tissue capillaries, where the gaseous tension of oxygen is much lower than in the lungs.

هموگلوبین به طور برگشت پذیر با اکسیژن ترکیب می‌شود. مهمترین ویژگی مولکول هموگلوبین توانایی آن در ترکیب شل و برگشت پذیر با اکسیژن است. این توانایی به طور مفصل در فصل 41 در رابطه با تنفس مورد بحث قرار گرفته است، زیرا عملکرد اولیه هموگلوبین در بدن ترکیب شدن با اکسیژن در ریه‌ها و سپس آزاد کردن این اکسیژن به آسانی در مویرگ‌های بافت محیطی است، جایی که کشش گازی اکسیژن بسیار کمتر از ریه‌ها است.

Oxygen does not combine with the two positive bonds of the iron in the hemoglobin molecule. Instead, it binds loosely with one of the so-called coordination bonds of the iron atom. This bond is extremely loose, so the combination is easily reversible. Furthermore, the oxygen does not become ionic oxygen but is carried as molecular oxygen (composed of two oxygen atoms) to the tissues, where, because of the loose, readily reversible combination, it is released into the tissue fluids still in the form of molecular oxygen rather than ionic oxygen.

اکسیژن با دو پیوند مثبت آهن موجود در مولکول هموگلوبین ترکیب نمی‌شود. در عوض، به طور سست با یکی از به اصطلاح پیوندهای هماهنگی اتم آهن متصل می‌شود. این پیوند بسیار شل است، بنابراین ترکیب به راحتی قابل برگشت است. علاوه بر این، اکسیژن به اکسیژن یونی تبدیل نمی‌شود، بلکه به‌عنوان اکسیژن مولکولی (متشکل از دو اتم اکسیژن) به بافت‌ها منتقل می‌شود، جایی که به دلیل ترکیب شل و برگشت‌پذیر، به مایعات بافتی رها می‌شود که هنوز به شکل اکسیژن مولکولی به جای اکسیژن یونی است.

Figure 33-5. Formation of hemoglobin.

شکل 33-5. تشکیل هموگلوبین.

Figure 33-6. Basic structure of the heme moiety, showing one of the four heme chains that along with globin polypeptide, bind together to form the hemoglobin molecule.

شکل 33-6. ساختار اصلی بخش هِم، یکی از چهار زنجیره هِم را نشان می‌دهد که همراه با پلی پپتید گلوبین، به یکدیگر متصل می‌شوند و مولکول هموگلوبین را تشکیل می‌دهند.

IRON METABOLISM

Because iron is important for the formation not only of hemoglobin but also of other essential elements in the body (e.g., myoglobin, cytochromes, cytochrome oxidase, peroxidase, and catalase), it is important to understand the means whereby iron is used in the body. The total quantity of iron in the body averages 4 to 5 grams, about 65% of which is in the form of hemoglobin. About 4% is in the form of myoglobin, 1% is in the form of the various heme compounds that promote intracellular oxidation, 0.1% is combined with the pro- tein transferrin in the blood plasma, and 15% to 30% is stored for later use, mainly in the reticuloendothelial system and liver parenchymal cells, principally in the form of ferritin.

متابولیسم آهن

از آنجایی که آهن نه تنها برای تشکیل هموگلوبین، بلکه سایر عناصر ضروری در بدن (مانند میوگلوبین، سیتوکروم‌ها، سیتوکروم اکسیداز، پراکسیداز و کاتالاز) مهم است، درک ابزار استفاده از آهن در بدن مهم است. مقدار کل آهن در بدن به طور متوسط ​​4 تا 5 گرم است که حدود 65 درصد آن به صورت هموگلوبین است. حدود 4 درصد به شکل میوگلوبین، 1 درصد به شکل ترکیبات همی‌مختلف است که باعث اکسیداسیون داخل سلولی می‌شود، 0.1 درصد با پروتئین ترانسفرین در پلاسمای خون ترکیب می‌شود و 15 تا 30 درصد برای استفاده بعدی ذخیره می‌شود، عمدتاً در سیستم رتیکولواندوتلیال و سلول‌های پرنسیفریتی کبد.

Transport and Storage of Iron. Transport, storage, and metabolism of iron in the body are diagrammed in Figure 33-7 and can be explained as follows. When iron is ab- sorbed from the small intestine, it immediately combines in the blood plasma with a beta globulin, apotransferrin, to form transferrin, which is then transported in the plasma. The iron is loosely bound in the transferrin and, consequently, can be released to any tissue cell at any point in the body. Excess iron in the blood is deposited especially in the liver hepatocytes and less in the reticuloendothelial cells of the bone marrow.

حمل و نقل و ذخیره سازی آهن. انتقال، ذخیره و متابولیسم آهن در بدن در شکل 33-7 نشان داده شده است و می‌توان آن را به صورت زیر توضیح داد. هنگامی‌که آهن از روده کوچک جذب می‌شود، بلافاصله در پلاسمای خون با یک بتا گلوبولین به نام آپوترانسفرین ترکیب می‌شود و ترانسفرین را تشکیل می‌دهد که سپس در پلاسما منتقل می‌شود. آهن به صورت آزاد در ترانسفرین متصل می‌شود و در نتیجه می‌تواند به هر سلول بافتی در هر نقطه از بدن آزاد شود. آهن اضافی در خون به ویژه در سلول‌های کبدی و کمتر در سلول‌های رتیکولواندوتلیال مغز استخوان رسوب می‌کند.

In the cell cytoplasm, iron combines mainly with a protein, apoferritin, to form ferritin. Apoferritin has a molecular weight of about 460,000, and varying quantities of iron can combine in clusters of iron radicals with this large molecule; therefore, ferritin may contain only a small or a large amount of iron. This iron stored as ferritin is called storage iron.

در سیتوپلاسم سلولی، آهن عمدتاً با پروتئینی به نام آپوفریتین ترکیب می‌شود و فریتین را تشکیل می‌دهد. آپوفریتین دارای وزن مولکولی حدود 460000 است و مقادیر متفاوتی از آهن می‌تواند در خوشه‌هایی از رادیکال‌های آهن با این مولکول بزرگ ترکیب شود. بنابراین، فریتین ممکن است فقط مقدار کمی‌یا زیاد آهن داشته باشد. این آهن ذخیره شده به عنوان فریتین، آهن ذخیره نامیده می‌شود.

Smaller quantities of the iron in the storage pool are in an extremely insoluble form called hemosiderin. This is especially true when the total quantity of iron in the body is more than the apoferritin storage pool can accommodate. Hemosiderin collects in cells in the form of large clusters that can be observed microscopically as large particles. In contrast, ferritin particles are so small and dispersed that they usually can be seen in the cell cytoplasm only with an electron microscope.

مقادیر کمتری از آهن موجود در استخر ذخیره سازی به شکل بسیار نامحلول به نام هموسیدرین است. این امر به ویژه زمانی صادق است که مقدار کل آهن موجود در بدن بیش از ظرفیت ذخیره آپوفریتین باشد. هموسیدرین در سلول‌ها به شکل خوشه‌های بزرگی جمع می‌شود که می‌توان آنها را به صورت ذرات بزرگ به صورت میکروسکوپی مشاهده کرد. در مقابل، ذرات فریتین به قدری کوچک و پراکنده هستند که معمولاً تنها با میکروسکوپ الکترونی در سیتوپلاسم سلولی دیده می‌شوند.

When the quantity of iron in the plasma falls low, some of the iron in the ferritin storage pool is removed easily and transported in the form of transferrin in the plasma to the areas of the body where it is needed. A unique characteristic of the transferrin molecule is that it binds strongly with receptors in the cell membranes of erythroblasts in the bone marrow. Then, along with its bound iron, it is ingested into the erythroblasts by endocytosis. There the transferrin delivers the iron directly to the mitochondria, where heme is synthesized. In people who do not have adequate quantities of transferrin in their blood, failure to transport iron to the erythroblasts in this manner can cause severe hypochromic anemia (i.e., RBCs that contain much less hemoglobin than normal).

هنگامی‌که مقدار آهن در پلاسما کم می‌شود، مقداری از آهن موجود در حوضچه ذخیره فریتین به راحتی خارج می‌شود و به شکل ترانسفرین در پلاسما به مناطقی از بدن که به آن نیاز است منتقل می‌شود. یکی از ویژگی‌های منحصر به فرد مولکول ترانسفرین این است که به شدت با گیرنده‌های غشای سلولی اریتروبلاست‌ها در مغز استخوان متصل می‌شود. سپس همراه با آهن متصل به آن توسط اندوسیتوز وارد اریتروبلاست‌ها می‌شود. در آنجا ترانسفرین آهن را مستقیماً به میتوکندری می‌رساند، جایی که هِم سنتز می‌شود. در افرادی که مقادیر کافی ترانسفرین در خون خود ندارند، عدم انتقال آهن به اریتروبلاست‌ها به این روش می‌تواند باعث کم خونی هیپوکرومیک شدید شود (یعنی گلبول‌های قرمز حاوی هموگلوبین بسیار کمتر از حد طبیعی).

When RBCs have lived their life span of about 120 days and are destroyed, the hemoglobin released from the cells is ingested by monocyte-macrophage cells. There, iron is liberated and is stored mainly in the ferritin pool to be used as needed for the formation of new hemoglobin.

زمانی که گلبول‌های قرمز حدود 120 روز عمر کرده و از بین می‌روند، هموگلوبین آزاد شده از سلول‌ها توسط سلول‌های مونوسیت-ماکروفاژ بلعیده می‌شود. در آنجا آهن آزاد می‌شود و عمدتاً در حوضچه فریتین ذخیره می‌شود تا در صورت نیاز برای تشکیل هموگلوبین جدید استفاده شود.

Daily Loss of Iron. An average man excretes about 0.6 mg of iron each day, mainly into the feces. Additional quantities of iron are lost when bleeding occurs. For a woman, additional menstrual loss of blood brings long-term iron loss to an average of about 1.3 mg/day.

از دست دادن روزانه آهن. یک مرد به طور متوسط ​​روزانه حدود 0.6 میلی گرم آهن را عمدتاً از طریق مدفوع دفع می‌کند. مقادیر اضافی آهن در هنگام خونریزی از بین می‌رود. برای یک زن، از دست دادن خون اضافی قاعدگی باعث از دست دادن آهن طولانی مدت به حدود 1.3 میلی گرم در روز می‌شود.

Figure 33-7. Iron transport and metabolism.

شکل 33-7. انتقال و متابولیسم آهن

Absorption of Iron From the Intestinal Tract

Iron is absorbed from all parts of the small intestine, mostly by the following mechanism. The liver secretes moderate amounts of apotransferrin into the bile, which flows through the bile duct into the duodenum. Here, the apotransferrin binds with free iron and also with certain iron compounds, such as hemoglobin and myoglobin from meat, two of the most important sources of iron in the diet. This combination is called transferrin. In turn, it is attracted to and binds with receptors in the membranes of intestinal epithelial cells. Then, by pinocytosis, the transferrin molecule, carrying its iron store, is absorbed into the epithelial cells and later released into the blood capillaries beneath these cells in the form of plasma transferrin.

جذب آهن از مجرای روده

آهن از تمام قسمت‌های روده کوچک جذب می‌شود، عمدتاً با مکانیسم زیر. کبد مقادیر متوسطی از آپوترانسفرین را به داخل صفرا ترشح می‌کند که از طریق مجرای صفراوی به دوازدهه جریان می‌یابد. در اینجا، آپوترانسفرین با آهن آزاد و همچنین با برخی از ترکیبات آهن، مانند هموگلوبین و میوگلوبین گوشت، دو منبع مهم آهن در رژیم غذایی، متصل می‌شود. این ترکیب ترانسفرین نامیده می‌شود. به نوبه خود به گیرنده‌های غشاء سلول‌های اپیتلیال روده جذب می‌شود و با آنها پیوند می‌یابد. سپس با پینوسیتوز، مولکول ترانسفرین که ذخایر آهن خود را حمل می‌کند، جذب سلول‌های اپیتلیال می‌شود و بعداً به شکل ترانسفرین پلاسما در مویرگ‌های خونی زیر این سلول‌ها آزاد می‌شود.

Iron absorption from the intestines is extremely slow, at a maximum rate of only a few milligrams per day. This slow rate of absorption means that even when tremendous quantities of iron are present in the food, only small proportions can be absorbed.

جذب آهن از روده‌ها بسیار کند است و حداکثر سرعت آن تنها چند میلی گرم در روز است. این سرعت پایین جذب به این معنی است که حتی زمانی که مقادیر زیادی آهن در غذا وجود دارد، فقط نسبت‌های کمی‌قابل جذب است.

Regulation of Total Body Iron by Controlling Absorption Rate. When the body becomes saturated with iron so that essentially all apoferritin in the iron storage areas is already combined with iron, the rate of additional iron absorption from the intestinal tract markedly decreases. Conversely, when the iron stores become depleted, the rate of absorption can probably accelerate five or more times normal. Thus, total body iron is regulated mainly by altering the rate of absorption.

تنظیم کل آهن بدن با کنترل میزان جذب. هنگامی‌که بدن با آهن اشباع می‌شود به طوری که اساساً تمام آپوفریتین در مناطق ذخیره آهن با آهن ترکیب می‌شود، سرعت جذب آهن اضافی از دستگاه روده به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد. برعکس، زمانی که ذخایر آهن کاهش می‌یابد، سرعت جذب احتمالاً می‌تواند پنج یا بیشتر برابر نرمال افزایش یابد. بنابراین، کل آهن بدن عمدتاً با تغییر سرعت جذب تنظیم می‌شود.

LIFE SPAN OF RED BLOOD CELLS IS ABOUT 120 DAYS

When RBCs are delivered from the bone marrow into the circulatory system, they normally circulate an average of 120 days before being destroyed. Even though mature RBCs do not have a nucleus, mitochondria, or endoplasmic reticulum, they do have cytoplasmic enzymes that are capable of metabolizing glucose and forming small amounts of adenosine triphosphate. These enzymes also do the following: (1) maintain pliability of the cell membrane; (2) maintain membrane transport of ions; (3) keep the iron of the cells’ hemoglobin in the ferrous form rather than the ferric form; and (4) prevent oxidation of the proteins in the RBCs. Even so, the metabolic systems of old RBCs become progressively less active, and the cells become more and more fragile, presumably because their life processes wear out.

طول عمر گلبول‌های قرمز خون حدود 120 روز است

هنگامی‌که گلبول‌های قرمز از مغز استخوان به سیستم گردش خون منتقل می‌شوند، معمولاً به طور متوسط ​​120 روز قبل از تخریب در گردش هستند. اگرچه گلبول‌های قرمز بالغ هسته، میتوکندری یا شبکه آندوپلاسمی‌ندارند، اما دارای آنزیم‌های سیتوپلاسمی‌هستند که قادر به متابولیسم گلوکز و تشکیل مقادیر کمی‌آدنوزین تری فسفات هستند. این آنزیم‌ها همچنین کارهای زیر را انجام می‌دهند: (1) انعطاف پذیری غشای سلولی را حفظ می‌کنند. (2) حمل و نقل غشایی یونها را حفظ کند. (3) آهن هموگلوبین سلول‌ها را به شکل آهنی نگه دارید تا فرم آهنی. و (4) از اکسیداسیون پروتئین‌ها در گلبول‌های قرمز جلوگیری می‌کند. با این حال، سیستم‌های متابولیک گلبول‌های قرمز قدیمی‌به تدریج کمتر فعال می‌شوند و سلول‌ها بیشتر و بیشتر شکننده‌تر می‌شوند، احتمالاً به این دلیل که فرآیندهای زندگی آنها فرسوده می‌شوند.

Once the RBC membrane becomes fragile, the cell ruptures during passage through some tight spot of the circulation. Many of the RBCs self-destruct in the spleen, where they squeeze through the red pulp of the spleen. There, the spaces between the structural trabeculae of the red pulp, through which most of the cells must pass, are only 3 micrometers wide, in comparison with the 8-micrometer diameter of the RBC. When the spleen is removed, the number of old abnormal RBCs circulating in the blood increases considerably.

هنگامی‌که غشای RBC شکننده می‌شود، سلول در طول عبور از برخی از نقاط تنگ گردش خون پاره می‌شود. بسیاری از گلبول‌های قرمز در طحال خود تخریب می‌شوند، جایی که از طریق پالپ قرمز طحال فشرده می‌شوند. در آنجا، فضاهای بین ترابکول‌های ساختاری پالپ قرمز، که بیشتر سلول‌ها باید از آن عبور کنند، در مقایسه با قطر 8 میکرومتری RBC، تنها 3 میکرومتر عرض دارند. هنگامی‌که طحال برداشته می‌شود، تعداد گلبول‌های قرمز غیر طبیعی قدیمی‌که در خون در گردش هستند به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد.

Destruction of Hemoglobin by Macrophages. When RBCs burst and release their hemoglobin, the hemoglobin is phagocytized almost immediately by macrophages in many parts of the body, but especially by the Kupffer cells of the liver and macrophages of the spleen and bone marrow. During the next few hours to days, the macrophages release iron from the hemoglobin and pass it back into the blood to be carried by transferrin either to the bone marrow for production of new RBCs or to the liver and other tissues for storage in the form of ferritin. The porphyrin portion of the hemoglobin molecule is converted by the macrophages, through a series of stages, into the bile pigment bilirubin, which is released into the blood and later removed from the body by secretion through the liver into the bile. This process is discussed in relation to liver function in Chapter 71.

تخریب هموگلوبین توسط ماکروفاژها. هنگامی‌که گلبول‌های قرمز می‌ترکند و هموگلوبین خود را آزاد می‌کنند، هموگلوبین تقریباً بلافاصله توسط ماکروفاژها در بسیاری از قسمت‌های بدن، به ویژه توسط سلول‌های کوپفر کبد و ماکروفاژهای طحال و مغز استخوان، فاگوسیته می‌شود. در طی چند ساعت تا چند روز آینده، ماکروفاژها آهن را از هموگلوبین آزاد می‌کنند و آن را دوباره به خون منتقل می‌کنند تا توسط ترانسفرین یا به مغز استخوان برای تولید گلبول‌های قرمز جدید یا به کبد و سایر بافت‌ها برای ذخیره به شکل فریتین حمل شود. بخش پورفیرین مولکول هموگلوبین توسط ماکروفاژها طی یک سری مراحل به رنگدانه صفراوی بیلی روبین تبدیل می‌شود که در خون آزاد می‌شود و بعداً با ترشح از طریق کبد به صفرا از بدن خارج می‌شود. این فرآیند در رابطه با عملکرد کبد در فصل 71 مورد بحث قرار گرفته است.

ANEMIAS

Anemia means deficiency of hemoglobin in the blood, which can be caused by too few RBCs or too little hemo- globin in the cells. Some types of anemia and their physi- ological causes are described in the following sections.

کم خونی‌ها

کم خونی به معنای کمبود هموگلوبین در خون است که می‌تواند ناشی از تعداد بسیار کم گلبول‌های قرمز یا هموگلوبین بسیار کم در سلول‌ها باشد. برخی از انواع کم خونی و علل فیزیولوژیکی آنها در بخش‌های زیر توضیح داده شده است.

Blood Loss Anemia. After rapid hemorrhage, the body replaces the fluid portion of the plasma in 1 to 3 days, but this response results in a low concentration of RBCs. If a second hemorrhage does not occur, the RBC concentration usually returns to normal within 3 to 6 weeks.

کم خونی از دست دادن خون. پس از خونریزی سریع، بدن قسمت مایع پلاسما را در عرض 1 تا 3 روز جایگزین می‌کند، اما این پاسخ منجر به غلظت کم گلبول‌های قرمز می‌شود. اگر خونریزی دوم رخ ندهد، غلظت گلبول قرمز معمولاً در عرض 3 تا 6 هفته به حالت عادی باز می‌گردد.

When chronic blood loss occurs, a person frequently cannot absorb enough iron from the intestines to form hemoglobin as rapidly as it is lost. RBCs that are much smaller than normal and have too little hemoglobin inside them are then produced, giving rise to microcytic hypochromic anemia, which is shown in Figure 33-3.

هنگامی‌که از دست دادن خون مزمن رخ می‌دهد، فرد اغلب نمی‌تواند آهن کافی را از روده جذب کند تا هموگلوبین به همان سرعتی که از دست می‌رود تشکیل دهد. گلبول‌های قرمزی که بسیار کوچکتر از حد طبیعی هستند و هموگلوبین بسیار کمی‌در داخل آنها وجود دارد، سپس تولید می‌شوند که منجر به کم خونی هیپوکرومیک میکروسیتیک می‌شود که در شکل 33-3 نشان داده شده است.

Aplastic Anemia Due to Bone Marrow Dysfunction. Bone marrow aplasia means lack of functioning bone marrow. For example, exposure to high-dose radiation or chemotherapy for cancer treatment can damage stem cells of the bone marrow, followed in a few weeks by anemia. Likewise, high doses of certain toxic chemicals, such as insecticides or benzene in gasoline, may cause the same effect. In autoimmune disorders, such as lupus erythematosus, the immune system begins attacking healthy cells such as bone marrow stem cells, which may lead to aplastic anemia. In about half of aplastic anemia cases the cause is unknown, a condition called idiopathic aplastic anemia.

کم خونی آپلاستیک به دلیل اختلال در عملکرد مغز استخوان. آپلازی مغز استخوان به معنای عدم عملکرد مغز استخوان است. به عنوان مثال، قرار گرفتن در معرض پرتوهای با دوز بالا یا شیمی‌درمانی برای درمان سرطان می‌تواند به سلول‌های بنیادی مغز استخوان آسیب برساند و پس از چند هفته کم‌خونی را به دنبال داشته باشد. به همین ترتیب، دوزهای بالای برخی از مواد شیمیایی سمی، مانند حشره کش‌ها یا بنزن موجود در بنزین، ممکن است همین اثر را ایجاد کند. در اختلالات خودایمنی، مانند لوپوس اریتماتوز، سیستم ایمنی شروع به حمله به سلول‌های سالم مانند سلول‌های بنیادی مغز استخوان می‌کند که ممکن است منجر به کم خونی آپلاستیک شود. در حدود نیمی‌از موارد کم خونی آپلاستیک علت ناشناخته است، وضعیتی که آنمی‌آپلاستیک ایدیوپاتیک نامیده می‌شود.

People with severe aplastic anemia usually die unless they are treated with blood transfusions-which can temporarily increase the numbers of RBCs-or by bone marrow transplantation.

افراد مبتلا به کم خونی آپلاستیک شدید معمولاً می‌میرند مگر اینکه با تزریق خون درمان شوند – که می‌تواند به طور موقت تعداد گلبول‌های قرمز را افزایش دهد – یا با پیوند مغز استخوان.

Megaloblastic Anemia. Based on the earlier discussions of vitamin B12, folic acid, and intrinsic factor from the stomach mucosa, one can readily understand that loss of any one of these can lead to slow reproduction of erythroblasts in the bone marrow. As a result, the RBCs grow too large, with odd shapes, and are called megaloblasts. Thus, atrophy of the stomach mucosa, as occurs in pernicious anemia, or loss of the entire stomach after surgical total gastrectomy can lead to megaloblastic anemia. Also, megaloblastic anemia often develops in patients who have intestinal sprue, in which folic acid, vitamin B12, and other vitamin B compounds are poorly absorbed. Because the erythroblasts in these states cannot proliferate rapidly enough to form normal numbers of RBCs, the RBCs that are formed are mostly oversized, have bizarre shapes, and have fragile membranes. These cells rupture easily, leaving the person in dire need of an adequate number of RBCs.

کم خونی مگالوبلاستیک. بر اساس بحث‌های قبلی در مورد ویتامین B12، اسید فولیک و فاکتور ذاتی مخاط معده، به راحتی می‌توان فهمید که از دست دادن هر یک از اینها می‌تواند منجر به تولید مثل آهسته اریتروبلاست‌ها در مغز استخوان شود. در نتیجه، گلبول‌های قرمز بیش از حد بزرگ و با اشکال عجیب و غریب رشد می‌کنند و به آنها مگالوبلاست می‌گویند. بنابراین، آتروفی مخاط معده، همانطور که در کم خونی خطرناک رخ می‌دهد، یا از دست دادن کل معده پس از عمل جراحی گاسترکتومی‌می‌تواند منجر به کم خونی مگالوبلاستیک شود. همچنین، کم خونی مگالوبلاستیک اغلب در بیماران مبتلا به اسپرو روده ای ایجاد می‌شود که در آن اسید فولیک، ویتامین B12 و سایر ترکیبات ویتامین B جذب ضعیفی دارند. از آنجایی که اریتروبلاست‌ها در این حالت‌ها نمی‌توانند به سرعت تکثیر شوند تا تعداد طبیعی گلبول‌های قرمز را تشکیل دهند، گلبول‌های قرمزی که تشکیل می‌شوند عمدتاً بزرگ هستند، شکل‌های عجیب و غریب دارند و غشاهای شکننده دارند. این سلول‌ها به راحتی پاره می‌شوند و فرد نیاز مبرمی‌به تعداد کافی گلبول‌های قرمز دارد.

Hemolytic Anemia. Different abnormalities of the RBCs, many of which are acquired through hereditary, make the cells fragile, so they rupture easily as they go through the capillaries, especially through the spleen. Even though the number of RBCs formed may be normal, or even much greater than normal in some hemolytic diseases, the life span of the fragile RBC is so short that the cells are destroyed faster than they can be formed, and serious anemia results.

کم خونی همولیتیک. ناهنجاری‌های مختلف گلبول‌های قرمز، که بسیاری از آنها از طریق ارثی به دست می‌آیند، سلول‌ها را شکننده می‌کنند، بنابراین با عبور از مویرگ‌ها، به ویژه از طحال، به راحتی پاره می‌شوند. اگرچه تعداد گلبول‌های قرمز تشکیل‌شده ممکن است طبیعی باشد، یا حتی در برخی بیماری‌های همولیتیک بسیار بیشتر از حد طبیعی باشد، اما طول عمر گلبول‌های قرمز شکننده آنقدر کوتاه است که سلول‌ها سریع‌تر از آنچه که می‌توانند تشکیل شوند تخریب می‌شوند و کم خونی جدی ایجاد می‌شود.

In hereditary spherocytosis, the RBCs are very small and spherical rather than being biconcave discs. These cells cannot withstand compression forces because they do not have the normal loose, baglike cell membrane structure of the biconcave discs. On passing through the splenic pulp and some other tight vascular beds, they are easily ruptured by even slight compression.

در اسفروسیتوز ارثی، گلبول‌های قرمز بسیار کوچک و کروی هستند تا دیسک‌های دوقعر. این سلول‌ها نمی‌توانند نیروهای فشاری را تحمل کنند زیرا ساختار غشای سلولی شل و کیسه مانند دیسک‌های دوقعر را ندارند. با عبور از پالپ طحال و برخی از بسترهای تنگ عروقی دیگر، به راحتی با فشرده سازی خفیف پاره می‌شوند.

In sickle cell anemia, which is present in 0.3% to 1.0% of West African and American blacks, the cells have an abnormal type of hemoglobin called hemoglobin S, containing faulty beta chains in the hemoglobin molecule, as explained earlier in this chapter. When this hemoglobin is exposed to low concentrations of oxygen, it precipitates into long crystals inside the RBC. These crystals elongate the cell and give it the appearance of a sickle rather than a biconcave disc. The precipitated hemoglobin also damages the cell membrane, so the cells become highly fragile, leading to serious anemia. Such patients frequently experience a vicious circle of events called a sickle cell disease crisis, in which low oxygen tension in the tissues causes sickling, which leads to ruptured RBCs, which causes a further decrease in oxygen tension and still more sickling and RBC destruction. Once the process starts, it progresses rapidly, eventuating in a serious decrease in RBCs within a few hours and, in some cases, death.

در کم خونی سلول داسی، که در 0.3٪ تا 1.0٪ از سیاهپوستان آفریقای غربی و آمریکایی وجود دارد، سلولها دارای یک نوع هموگلوبین غیرطبیعی به نام هموگلوبین S هستند که حاوی زنجیره‌های بتا معیوب در مولکول هموگلوبین است، همانطور که قبلا در این فصل توضیح داده شد. هنگامی‌که این هموگلوبین در معرض غلظت‌های کم اکسیژن قرار می‌گیرد، به کریستال‌های طولانی در داخل RBC رسوب می‌کند. این کریستال‌ها سلول را دراز می‌کنند و به جای یک دیسک دوقعر، ظاهری داسی به آن می‌دهند. هموگلوبین رسوب شده به غشای سلولی نیز آسیب می‌رساند، بنابراین سلول‌ها بسیار شکننده می‌شوند و منجر به کم خونی جدی می‌شود. چنین بیمارانی مکرراً دور باطلی از رویدادها به نام بحران بیماری سلول داسی شکل را تجربه می‌کنند که در آن تنش کم اکسیژن در بافت‌ها باعث ایجاد داسی شکل می‌شود که منجر به پاره شدن گلبول‌های قرمز می‌شود که باعث کاهش بیشتر کشش اکسیژن و همچنان داسی‌شدن و تخریب RBC بیشتر می‌شود. هنگامی‌که فرآیند شروع می‌شود، به سرعت پیشرفت می‌کند و منجر به کاهش جدی گلبول‌های قرمز در عرض چند ساعت و در برخی موارد مرگ می‌شود.

In erythroblastosis fetalis, Rh-positive RBCs in the fetus are attacked by antibodies from an Rh-negative mother. These antibodies make the Rh-positive cells fragile, leading to rapid rupture and causing the child to be born with a serious case of anemia. This condition is discussed in Chapter 36 in relation to the Rh factor of blood. The extremely rapid formation of new RBCs to make up for the destroyed cells in erythroblastosis fetalis causes a large number of early blast forms of RBCs to be released from the bone marrow into the blood.

در اریتروبلاستوز جنینی، گلبول‌های قرمز Rh مثبت در جنین توسط آنتی بادی‌های مادر Rh منفی مورد حمله قرار می‌گیرند. این آنتی‌بادی‌ها سلول‌های Rh مثبت را شکننده می‌کنند که منجر به پارگی سریع می‌شود و باعث می‌شود کودک با یک مورد جدی از کم خونی متولد شود. این وضعیت در فصل 36 در رابطه با فاکتور Rh خون مورد بحث قرار گرفته است. تشکیل بسیار سریع گلبول‌های قرمز جدید برای جبران سلول‌های تخریب شده در اریتروبلاستوز جنینی باعث می‌شود تعداد زیادی از اشکال انفجاری اولیه گلبول‌های قرمز از مغز استخوان در خون آزاد شوند.

EFFECTS OF ANEMIA ON CIRCULATORY SYSTEM FUNCTION

The viscosity of the blood, which was discussed in Chapter 14, depends largely on the blood concentration of RBCs. In persons with severe anemia, the blood viscosity may fall to as low as 1.5 times that of water rather than the normal value of about 3. This change decreases the resistance to blood flow in the peripheral blood vessels, so far greater than normal quantities of blood flow through the tissues and return to the heart, thereby greatly increasing cardiac output. Moreover, hypoxia resulting from diminished transport of oxygen by the blood causes the peripheral tissue blood vessels to dilate, allowing a further increase in the return of blood to the heart and increasing the cardiac output to a still higher level-sometimes three to four times normal. Thus, one of the major effects of anemia is greatly increased cardiac output, as well as increased pumping workload on the heart.

اثرات کم خونی بر عملکرد سیستم گردش خون

ویسکوزیته خون، که در فصل 14 مورد بحث قرار گرفت، تا حد زیادی به غلظت خونی گلبول‌های قرمز بستگی دارد. در افراد مبتلا به کم خونی شدید، ویسکوزیته خون ممکن است تا 1.5 برابر آب به جای مقدار طبیعی 3 کاهش یابد. این تغییر مقاومت در برابر جریان خون در رگ‌های خونی محیطی را کاهش می‌دهد، بسیار بیشتر از مقدار طبیعی جریان خون در بافت‌ها و به قلب باز می‌گردد و در نتیجه کارت خروجی را به شدت افزایش می‌دهد. علاوه بر این، هیپوکسی ناشی از کاهش انتقال اکسیژن توسط خون باعث گشاد شدن رگ‌های خونی بافت محیطی می‌شود، که امکان افزایش بیشتر در بازگشت خون به قلب و افزایش برون ده قلبی را به سطح بالاتری (گاهی سه تا چهار برابر طبیعی) می‌دهد. بنابراین، یکی از اثرات عمده کم خونی افزایش بسیار برون ده قلبی و همچنین افزایش بار کار پمپاژ بر روی قلب است.

The increased cardiac output in persons with anemia partially offsets the reduced oxygen-carrying effect of the anemia because, even though each unit quantity of blood carries only small quantities of oxygen, the rate of blood flow may be increased enough that almost normal quantities of oxygen are actually delivered to the tissues. However, when a person with anemia begins to exercise, the heart is not capable of pumping much greater quantities of blood than it is already pumping. Consequently, during exercise, which greatly increases tissue demand for oxygen, extreme tissue hypoxia results and acute cardiac failure may ensue.

افزایش برون ده قلبی در افراد مبتلا به کم خونی تا حدی کاهش اثر حمل اکسیژن کم خونی را خنثی می‌کند، زیرا حتی اگر هر واحد مقدار خون فقط مقادیر کمی‌اکسیژن را حمل می‌کند، ممکن است سرعت جریان خون به اندازه ای افزایش یابد که تقریباً مقادیر طبیعی اکسیژن به بافت‌ها برسد. با این حال، هنگامی‌که یک فرد مبتلا به کم خونی شروع به ورزش می‌کند، قلب قادر به پمپاژ خون بسیار بیشتر از آنچه قبلاً پمپاژ می‌کند، نیست. در نتیجه، در طول ورزش، که نیاز بافت به اکسیژن را به شدت افزایش می‌دهد، هیپوکسی شدید بافتی و نارسایی حاد قلبی ممکن است رخ دهد.

POLYCYTHEMIA

Secondary Polycythemia. Whenever the tissues be- come hypoxic because of too little oxygen in the breathed air, such as at high altitudes, or because of failure of oxygen delivery to the tissues, such as in cardiac failure, the blood-forming organs automatically produce large quantities of extra RBCs. This condition is called secondary polycythemia, and the RBC count commonly rises to 6 to 7 million/mm3, about 30% above normal.

پلی سیتمیا

پلی سیتمی‌ثانویه. هر گاه بافت‌ها به دلیل اکسیژن بسیار کم در هوای تنفس شده، مانند در ارتفاعات بالا، یا به دلیل عدم تحویل اکسیژن به بافت‌ها، مانند نارسایی قلبی، هیپوکسیک شوند، اندام‌های خون ساز به طور خودکار مقادیر زیادی گلبول‌های قرمز اضافی تولید می‌کنند. این وضعیت پلی سیتمی‌ثانویه نامیده می‌شود و تعداد گلبول‌های قرمز معمولاً به 6 تا 7 میلیون در میلی متر مکعب افزایش می‌یابد که حدود 30 درصد بالاتر از حد طبیعی است.

A common type of secondary polycythemia, called physiological polycythemia, occurs in those who live at altitudes of 14,000 to 17,000 feet, where the atmospheric oxygen is very low. The blood count is generally 6 to 7 million/mm3, which allows these people to perform reasonably high levels of continuous work, even in a rarefied atmosphere.

یک نوع رایج پلی سیتمی‌ثانویه، به نام پلی سیتمی‌فیزیولوژیکی، در افرادی که در ارتفاعات 14000 تا 17000 فوتی زندگی می‌کنند، جایی که اکسیژن اتمسفر بسیار کم است، رخ می‌دهد. شمارش خون عموماً 6 تا 7 میلیون در میلی‌متر مکعب است که به این افراد اجازه می‌دهد تا سطوح بالایی از کار مداوم را حتی در فضای کمیاب انجام دهند.

Polycythemia Vera (Erythremia). In addition to physiological polycythemia, a pathological condition known as polycythemia vera exists, in which the RBC count may be 7 to 8 million/mm3 and the hematocrit may be 60% to 70% instead of the normal 40% to 45%. Polycythemia vera is caused by a genetic aberration in the hemocytoblastic cells that produce the blood cells. The blast cells no longer stop producing RBCs when too many cells are already present. This causes excess production of RBCs in the same manner that a breast tumor causes excess production of a specific type of breast cell. It usually causes excess production of white blood cells and platelets as well.

پلی سیتمی‌ورا (اریترمی). علاوه بر پلی سیتمی‌فیزیولوژیکی، یک وضعیت پاتولوژیک به نام پلی سیتمی‌ورا وجود دارد که در آن تعداد گلبول‌های قرمز ممکن است 7 تا 8 میلیون در میلی متر مکعب باشد و هماتوکریت ممکن است 60 تا 70 درصد به جای 40 تا 45 درصد طبیعی باشد. پلی سیتمی‌ورا به دلیل یک انحراف ژنتیکی در سلول‌های هموسیتوبلاستیک تولید کننده سلول‌های خونی ایجاد می‌شود. هنگامی‌که سلول‌های زیادی در حال حاضر وجود داشته باشند، سلول‌های بلاست دیگر تولید گلبول‌های قرمز را متوقف نمی‌کنند. این باعث تولید بیش از حد گلبول‌های قرمز می‌شود به همان شیوه ای که تومور سینه باعث تولید بیش از حد نوع خاصی از سلول‌های پستان می‌شود. معمولاً باعث تولید بیش از حد گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها نیز می‌شود.

In polycythemia vera, not only does the hematocrit increase, but the total blood volume also increases, sometimes to almost twice normal. As a result, the entire vascular system becomes intensely engorged. Also, many blood capillaries become plugged by the viscous blood; the viscosity of the blood in polycythemia vera sometimes increases from the normal of 3 times the viscosity of water to 10 times that of water.

در پلی سیتمی‌ورا، نه تنها هماتوکریت افزایش می‌یابد، بلکه حجم کل خون نیز افزایش می‌یابد، گاهی اوقات تقریباً دو برابر نرمال. در نتیجه، کل سیستم عروقی به شدت درگیر می‌شود. همچنین، بسیاری از مویرگ‌های خونی توسط خون چسبناک مسدود می‌شوند. ویسکوزیته خون در پلی سیتمی‌ورا گاهی از حالت طبیعی 3 برابر ویسکوزیته آب به 10 برابر ویسکوزیته آب افزایش می‌یابد.

EFFECT OF POLYCYTHEMIA ON FUNCTION OF THE CIRCULATORY SYSTEM

Because of the greatly increased viscosity of blood in polycythemia, blood flow through the peripheral blood vessels is often very sluggish. In accordance with the factors that regulate return of blood to the heart, as discussed in Chapter 20, increasing blood viscosity decreases the rate of venous return to the heart. Conversely, the blood volume is greatly increased in polycythemia, which tends to increase venous return. Actually, the cardiac output in polycythemia is not far from normal because these two factors more or less neutralize each other.

تأثیر پلی سیتمیا بر عملکرد سیستم گردش خون

به دلیل افزایش شدید ویسکوزیته خون در پلی سیتمی، جریان خون از طریق رگ‌های خون محیطی اغلب بسیار کند است. مطابق با عوامل تنظیم کننده بازگشت خون به قلب، همانطور که در فصل 20 بحث شد، افزایش ویسکوزیته خون باعث کاهش سرعت بازگشت وریدی به قلب می‌شود. برعکس، حجم خون در پلی سیتمی‌به شدت افزایش می‌یابد که تمایل به افزایش بازگشت وریدی دارد. در واقع، برون ده قلبی در پلی سیتمی‌خیلی از نرمال نیست زیرا این دو عامل کم و بیش یکدیگر را خنثی می‌کنند.

The arterial pressure is also normal in most people with polycythemia, although in about one-third of them, the arterial pressure is elevated. This means that the blood pressure-regulating mechanisms can usually offset the tendency for increased blood viscosity to increase peripheral resistance and, thereby, increase arterial pressure. Beyond certain limits, however, these regulations fail, and hypertension develops.

فشار شریانی نیز در اکثر افراد مبتلا به پلی سیتمی‌طبیعی است، اگرچه در حدود یک سوم آنها فشار شریانی افزایش می‌یابد. این بدان معنی است که مکانیسم‌های تنظیم فشار خون معمولاً می‌توانند تمایل به افزایش ویسکوزیته خون برای افزایش مقاومت محیطی و در نتیجه افزایش فشار شریانی را خنثی کنند. با این حال، فراتر از محدودیت‌های خاص، این مقررات شکست می‌خورند و فشار خون بالا ایجاد می‌شود.

The color of the skin depends to a great extent on the quantity of blood in the skin subpapillary venous plexus. In polycythemia vera, the quantity of blood in this plexus is greatly increased. Furthermore, because blood passes sluggishly through the skin capillaries before entering the venous plexus, a larger than normal quantity of hemoglobin is deoxygenated. The blue color of all this deoxygenated hemoglobin masks the red color of the oxygenated hemoglobin. Therefore, a person with polycythemia vera ordinarily has a ruddy complexion, with a bluish (cyanotic) tint to the skin.

رنگ پوست تا حد زیادی به مقدار خون در شبکه وریدی ساب پاپیلار پوست بستگی دارد. در پلی سیتمی‌ورا، مقدار خون در این شبکه به شدت افزایش می‌یابد. علاوه بر این، به دلیل اینکه خون قبل از ورود به شبکه وریدی به آرامی‌از مویرگ‌های پوست عبور می‌کند، مقدار بیش از حد طبیعی هموگلوبین اکسیژن زدایی می‌شود. رنگ آبی تمام این هموگلوبین بدون اکسیژن، رنگ قرمز هموگلوبین اکسیژن‌دار را می‌پوشاند. بنابراین، فردی که مبتلا به پلی سیتمی‌ورا است، معمولاً دارای رنگ قرمز و رنگ آبی (سیانوتیک) در پوست است.