فصل ۱۴ فیزیولوژی گانونگ؛ فعالیت الکتریکی مغز، حالت‌های خواب-بیداری و ریتم‌های شبانه روزی

---

---

---

---

---

معرفی

بسیاری از مسیرهای حسی مختلفی که در فصل‌های ۸ تا ۱۱ توضیح داده شده‌اند، تکانه‌های اندام‌های حسی را از طریق زنجیره‌های سه و چهار نورونی به مکان‌های خاصی در قشر مغز منتقل می‌کنند. تکانه‌ها مسئول درک و محلی سازی احساسات فردی هستند. با این حال، آنها باید در مغز بیدار پردازش شوند تا درک شوند. طیفی از حالات رفتاری از خواب عمیق تا خواب سبک، خواب REM و دو حالت بیداری وجود دارد: آگاهی آرام و آگاهی با توجه متمرکز. الگوهای گسسته فعالیت الکتریکی مغز با هر یک از این حالات مرتبط است. نوسانات بازخورد درون قشر مغز و بین تالاموس و قشر به عنوان تولید کننده این فعالیت و تعیین کننده‌های احتمالی وضعیت رفتاری عمل می‌کنند. برانگیختگی می‌تواند با تحریک حسی و با افزایش تکانه‌ها در هسته شبکه ای مغز میانی ایجاد شود. بسیاری از این فعالیت‌ها دارای نوسانات ریتمیک هستند که تقریباً ۲۴ ساعت طول می‌کشد. یعنی شبانه روزی هستند.

تالاموس، قشر مغز و تشکیل شبکه

هسته تالاموس

تالاموس مجموعه بزرگی از گروه‌های عصبی در داخل دیانسفالون است. در عملکردهای حسی، حرکتی و لیمبیک شرکت می‌کند. تقریباً تمام اطلاعاتی که به قشر مغز می‌رسد توسط تالاموس پردازش می‌شود و منجر به آن می‌شود که آن را “دروازه قشر مغز” می‌نامند.

تالاموس را می‌توان به هسته‌هایی تقسیم کرد که به طور پراکنده به مناطق وسیعی از نئوکورتکس بیرون می‌زند و هسته‌هایی که به بخش‌های گسسته خاصی از نئوکورتکس و سیستم لیمبیک برمی‌خیزند. هسته‌هایی که به نواحی وسیعی از نئوکورتکس کشیده می‌شوند، هسته‌های خط میانی و داخل لایه ای هستند. هسته‌هایی که به مناطق خاص می‌پردازند شامل هسته‌های رله حسی خاص و هسته‌های مربوط به مکانیسم‌های کنترل وابران هستند. هسته‌های رله حسی خاص شامل اجسام ژنیکوله داخلی و جانبی است که تکانه‌های شنوایی و بینایی را به قشر شنوایی و بینایی منتقل می‌کند. و هسته خلفی شکمی‌جانبی (VPL) و خلفی شکمی، که اطلاعات حسی جسمی‌را به شکنج پست مرکزی منتقل می‌کند. هسته‌های قدامی‌شکمی‌و جانبی شکمی‌با عملکرد حرکتی مرتبط هستند. آنها ورودی را از عقده‌های پایه و مخچه دریافت می‌کنند و به قشر حرکتی حرکت می‌کنند. هسته‌های قدامی‌آوران‌ها را از بدن مایلاری دریافت می‌کنند و به قشر لیمبیک می‌ریزند که ممکن است در حافظه و احساسات نقش داشته باشد. بیشتر هسته‌های تالاموس توصیف شده، نورون‌های تحریکی هستند که گلوتامات را آزاد می‌کنند. تالاموس همچنین حاوی نورون‌های بازدارنده در هسته شبکه تالاموس است. این نورون‌ها گابا را آزاد می‌کنند و بر خلاف سایر نورون‌های تالاموس که توضیح داده شد، آکسون‌های آن‌ها به سمت قشر بیرون می‌آیند. در عوض، آنها نورون‌های داخلی تالاموس هستند و پاسخ سایر نورون‌های تالاموس را به ورودی‌هایی که از قشر مغز می‌آید تعدیل می‌کنند.

سازمان کورتیکال

نئوکورتکس به طور کلی در شش لایه مرتب شده است (شکل ۱۴-۱). رایج ترین نوع سلول، نورون هرمی‌با درخت دندریتیک عمودی گسترده است (شکل ۱۴-۱ و شکل ۱۴-۲) که ممکن است به سطح قشر مغز برسد. بدن سلولی آنها را می‌توان در تمام لایه‌های قشری به جز لایه I یافت. آکسون‌های این سلول‌ها معمولاً وثیقه‌های مکرر ایجاد می‌کنند که به عقب برگشته و روی قسمت‌های سطحی درختان دندریتیک سیناپس می‌شوند. آوران‌های هسته‌های خاص تالاموس عمدتاً به لایه قشر IV ختم می‌شوند، در حالی که آوران‌های غیر اختصاصی به لایه‌های I-IV توزیع می‌شوند. نورون‌های هرمی‌تنها نورون‌های برآمدگی قشر مغز هستند و نورون‌های تحریک‌کننده‌ای هستند که گلوتامات را در انتهای خود آزاد می‌کنند. انواع دیگر سلول‌های قشری، نورون‌های مدار موضعی (اینترنورون‌ها) هستند که بر اساس شکل، الگوی برآمدگی و انتقال دهنده عصبی طبقه بندی شده اند. نورون‌های بازدارنده (سلول‌های سبد و سلول‌های لوستر) GABA را به عنوان انتقال دهنده عصبی خود آزاد می‌کنند. سلول‌های سبد دارای انتهای آکسونی بلندی هستند که سومای نورون‌های هرمی‌را احاطه کرده اند. آنها بیشتر سیناپس‌های بازدارنده روی سوما و دندریت‌های هرمی‌را تشکیل می‌دهند. سلول‌های لوستر منبع قدرتمندی برای مهار نورون‌های هرمی‌هستند زیرا دارای انتهای آکسونی هستند که منحصراً به بخش اولیه آکسون سلول هرمی‌ختم می‌شود. بوتون‌های انتهایی آن‌ها ردیف‌های عمودی کوتاهی را تشکیل می‌دهند که شبیه شمعدان هستند، بنابراین نام آن‌ها را تشکیل می‌دهند. سلول‌های ستاره‌ای خاردار، نورون‌های بین‌المللی تحریک‌کننده‌ای هستند که گلوتامات را به عنوان یک انتقال‌دهنده عصبی آزاد می‌کنند. این سلول‌ها عمدتاً در لایه IV قرار دارند و گیرنده اصلی اطلاعات حسی ناشی از تالاموس هستند. آنها نمونه ای از یک نورون چند قطبی (فصل ۴) با درختکاری‌های دندریتی و آکسونی محلی هستند.

شکل ۱۴-۱ ساختار قشر مغز. لایه‌های قشر مغز با اعداد نشان داده می‌شوند. رنگ آمیزی گلژی اجسام و دندریت‌های سلول عصبی را نشان می‌دهد، رنگ آمیزی Nissl اجسام سلولی را نشان می‌دهد و رنگ آمیزی غلاف میلین Weigert فیبرهای عصبی میلین دار را نشان می‌دهد. (اصلاح شده از Ranson SW, Clark SL: The Anatomy of the Nervous System, ویرایش ۱۰ Saunders, 1959.)

شکل ۱۴-۲ سلول هرمی‌نئوکورتیکال، توزیع نورون‌هایی که به آن ختم می‌شوند را نشان می‌دهد. A نشان دهنده آوران‌های غیر اختصاصی از سازند شبکه ای و تالاموس است. B نشان دهنده وثیقه‌های مکرر آکسون‌های سلول‌های هرمی‌است. C نشان دهنده الیاف commissural از سایت‌های تصویر آینه ای در نیمکره طرف مقابل است. D نشان دهنده آوران‌های خاص از هسته رله حسی تالاموس است. (براساس Scheibel ME، Scheibel AB: سازماندهی ساختاری هسته‌های غیر اختصاصی تالاموس و پیش بینی آنها به سمت قشر مغز. Brain Res 1967 Sep; 6 (1): 60-94.)

قشر مغز علاوه بر سازماندهی به لایه‌ها، به صورت ستونی نیز سازماندهی شده است. نورون‌های درون یک ستون دارای ویژگی‌های پاسخ مشابهی هستند، که نشان می‌دهد آنها یک شبکه پردازش محلی را تشکیل می‌دهند (به عنوان مثال، جهت‌گیری و ستون‌های غالب چشمی‌در قشر بینایی).

سیستم فعال سازی شبکه ای

سازند مشبک، هسته مشبک قدیمی‌فیلوژنتیکی مغز، بخش مرکزی بصل النخاع و مغز میانی را اشغال می‌کند و بطن چهارم و قنات مغزی را احاطه می‌کند. تشکیل شبکه شامل بدنه‌های سلولی و فیبرهای بسیاری از سیستم‌های سروتونرژیک، نورآدرنرژیک و کولینرژیک است. این مسیرها در شکل ۷-۲ نشان داده شده است. تشکیل شبکه همچنین شامل بسیاری از نواحی مربوط به تنظیم ضربان قلب، فشار خون و تنفس است. سازند مشبک نقش مهمی‌در تعیین سطح برانگیختگی دارد، بنابراین به آن سیستم فعال کننده مشبک صعودی (RAS) می‌گویند.

RAS یک مسیر پیچیده پلی سیناپسی است که از تشکیل شبکه ای ساقه مغز و هیپوتالاموس با برجستگی به هسته‌های داخل لایه و شبکه تالاموس که به نوبه خود به طور منتشر و غیر اختصاصی به مناطق وسیعی از قشر از جمله پیشانی، جداری، گیجگاهی بیرون می‌زند. و قشر پس سری (شکل ۱۴-۳). وثیقه‌ها نه تنها از مسیرهای حسی بلند صعودی، بلکه از سیستم‌های سه قلو، شنوایی، بینایی و بویایی نیز وارد آن می‌شوند. پیچیدگی شبکه عصبی و درجه همگرایی در آن، ویژگی مدالیته را از بین می‌برد و اکثر نورون‌های شبکه‌ای با تسهیلات مساوی توسط محرک‌های حسی مختلف فعال می‌شوند. بنابراین سیستم غیراختصاصی است، در حالی که مسیرهای حسی کلاسیک از این جهت خاص هستند که الیاف موجود در آنها تنها با یک نوع تحریک حسی فعال می‌شوند.

شکل ۱۴-۳ مقطع از طریق خط وسط مغز انسان، سیستم فعال کننده شبکه صعودی را در ساقه مغز با برآمدگی به هسته‌های داخل لایه ای تالاموس و خروجی از هسته‌های داخل لایه ای به بسیاری از قسمت‌های قشر مغز نشان می‌دهد. فعال شدن این نواحی را می‌توان با اسکن توموگرافی تابشی مثبت نشان داد، زمانی که آزمودنی‌ها از حالت بیداری آرام به یک کار نیازمند توجه تغییر مکان می‌دهند.

پتانسیل‌های کورتیکال برانگیخته شده

رویدادهای الکتریکی که در قشر مغز پس از تحریک اندام حسی رخ می‌دهد را می‌توان با یک الکترود ضبط کنترل کرد. اگر الکترود برای حس خاصی روی ناحیه دریافت اولیه باشد، یک موج سطح مثبت با تاخیر ۵-۱۲ میلی ثانیه ظاهر می‌شود. به دنبال آن یک موج منفی کوچک دنبال می‌شود و سپس یک انحراف مثبت بزرگتر و طولانی تر اغلب با تاخیر ۲۰ تا ۸۰ میلی ثانیه رخ می‌دهد. اولین توالی موج مثبت-منفی پتانسیل برانگیخته اولیه است. دوم پاسخ ثانویه منتشر است.

پتانسیل برانگیخته اولیه در مکان خود بسیار خاص است و تنها در جایی که مسیرهای یک اندام حسی خاص به پایان می‌رسد قابل مشاهده است. توالی موج مثبت-منفی ثبت شده از سطح قشر به این دلیل رخ می‌دهد که لایه‌های قشر سطحی نسبت به منفی اولیه مثبت و سپس نسبت به‌هایپرپولاریزاسیون عمیق منفی هستند. پاسخ ثانویه منتشر مثبت سطح، بر خلاف پاسخ اولیه، بسیار موضعی نیست. این به طور همزمان در بیشتر قسمت‌های قشر ظاهر می‌شود و به دلیل فعالیت در برآمدگی‌های خط میانی و هسته‌های تالاموس مرتبط است.

مبانی فیزیولوژیکی الکتروانسفالوگرام

فعالیت الکتریکی پس زمینه مغز در حیوانات بیهوش برای اولین بار در قرن ۱۹ توصیف شد. متعاقبا، توسط روانپزشک آلمانی‌هانس برگر، که اصطلاح الکتروانسفالوگرام (EEG) را برای نشان دادن ثبت تغییرات پتانسیل مغز معرفی کرد، به روشی سیستماتیک تجزیه و تحلیل شد. EEG را می‌توان با الکترودهای پوست سر از طریق جمجمه باز نشده یا با الکترودهای روی یا در مغز ثبت کرد. اصطلاح الکتروکورتیکوگرام (ECoG) برای ضبط به دست آمده با الکترودهای روی سطح پیال قشر مغز استفاده می‌شود.

EEG ثبت شده از پوست سر به جای پتانسیل عمل، اندازه گیری جمع پتانسیل‌های پس سیناپسی دندریتیک است (شکل ۱۴-۴). دندریت‌های نورون‌های قشر مغز جنگلی از واحدهای متراکم با جهت‌گیری مشابه در لایه‌های سطحی قشر مغز هستند (شکل ۱۴-۱). پتانسیل‌های انتشار یافته را می‌توان در دندریت‌ها ایجاد کرد. علاوه بر این، وثیقه‌های آکسون مکرر به دندریت‌های لایه‌های سطحی ختم می‌شوند. با فعال شدن پایانه‌های تحریک کننده و بازدارنده روی دندریت‌های هر سلول، جریان به داخل و خارج این جریان می‌ریزد و از بقیه فرآیندهای دندریتی و بدنه سلولی منشأ می‌گیرد. بنابراین رابطه بدن سلولی و دندریت رابطه دوقطبی دائماً در حال تغییر است. جریان جریان در این دوقطبی نوسانات پتانسیل موج مانند را در یک‌هادی حجم ایجاد می‌کند (شکل ۱۴-۴). هنگامی‌که مجموع فعالیت دندریتیک نسبت به بدن سلولی منفی است، نورون دپلاریزه و بیش از حد تحریک پذیر است. وقتی مثبت باشد، نورون‌هایپرپلاریزه و کمتر تحریک پذیر است.

شکل ۱۴-۴ مقایسه نموداری پاسخ‌های الکتریکی آکسون و دندریت‌های یک نورون بزرگ قشر مغز. جریان جریان به و از دستگیره‌های سیناپسی فعال روی دندریت‌ها فعالیت موجی ایجاد می‌کند، در حالی که پتانسیل‌های عمل همه یا هیچ در امتداد آکسون منتقل می‌شود. هنگامی‌که مجموع فعالیت دندریتیک نسبت به بدن سلولی منفی است، نورون دپلاریزه می‌شود. وقتی مثبت است، نورون‌هایپرپلاریزه می‌شود. الکتروانسفالوگرام ثبت شده از پوست سر به جای پتانسیل عمل، اندازه گیری جمع پتانسیل‌های پس سیناپسی دندریتیک است.

چرخه خواب-بیداری: ریتم‌های آلفا، بتا و گاما

در انسان‌های بالغ که بیدار هستند اما در حالت استراحت با ذهن سرگردان و چشمان بسته، برجسته‌ترین مؤلفه EEG یک الگوی نسبتاً منظم امواج با فرکانس ۸ تا ۱۳ هرتز و دامنه ۵۰ تا ۱۰۰ میکروولت است که از آن ضبط می‌شود. پوست سر این الگو ریتم آلفا است (شکل ۱۴-۵). بیشتر در لوب‌های جداری و پس سری مشخص می‌شود و با کاهش سطح توجه همراه است. ریتم مشابهی در طیف گسترده ای از گونه‌های پستانداران مشاهده شده است. برخی تغییرات جزئی از گونه ای به گونه دیگر وجود دارد، اما در همه پستانداران این الگو به طور قابل ملاحظه ای مشابه است (به کادر بالینی ۱۴-۱ مراجعه کنید).

جعبه بالینی ۱۴-۱

تغییرات در ریتم آلفا

در انسان، فرکانس ریتم غالب EEG در حالت استراحت با سن متفاوت است. در نوزادان، فعالیت سریع و شبیه بتا وجود دارد، اما ریتم اکسیپیتال یک الگوی آهسته ۰.۵-۲ هرتز است. در دوران کودکی این ریتم دوم سرعت می‌گیرد و الگوی آلفای بزرگسالان به تدریج در دوران نوجوانی ظاهر می‌شود. فرکانس ریتم آلفا با سطوح پایین گلوکز خون، دمای پایین بدن، سطوح پایین هورمون‌های گلوکوکورتیکوئید آدرنال و فشار جزئی شریانی بالای CO2 (PaCO2) کاهش می‌یابد. با شرایط معکوس افزایش می‌یابد. تنفس بیش از حد اجباری برای کاهش PaCO2 گاهی اوقات از نظر بالینی برای آشکار کردن ناهنجاری‌های پنهان EEG استفاده می‌شود. فرکانس و بزرگی ریتم آلفا نیز توسط انسفالوپاتی‌های متابولیک و سمی‌از جمله موارد ناشی از هیپوناترمی‌و کمبود ویتامین B12 کاهش می‌یابد. فرکانس ریتم آلفا در هنگام مسمومیت حاد با الکل، آمفتامین‌ها، باربیتورات‌ها، فنی توئین و داروهای ضد روان پریشی کاهش می‌یابد. پروپوفول، یک داروی خواب آور/ آرام بخش، می‌تواند ریتمی‌را در EEG القا کند که مشابه ریتم کلاسیک آلفا است.

شکل ۱۴-۵ EEG ریتم‌های آلفا و بتا را ثبت می‌کند. هنگامی‌که توجه روی چیزی متمرکز می‌شود، ریتم آلفای ۸ تا ۱۳ هرتز با فعالیت ولتاژ پایین ۱۳ تا ۳۰ هرتز نامنظم، ریتم بتا جایگزین می‌شود. به این پدیده بلوک آلفا، برانگیختگی یا پاسخ هشدار می‌گویند. (از Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, ed. 11 McGraw-Hill, 2008.)

هنگامی‌که توجه روی چیزی متمرکز می‌شود، ریتم آلفا با یک فعالیت ولتاژ پایین نامنظم ۱۳ تا ۳۰ هرتز، ریتم بتا جایگزین می‌شود (شکل ۱۴-۵). این پدیده بلوک آلفا نامیده می‌شود و می‌تواند با هر نوع تحریک حسی یا تمرکز ذهنی مانند حل مسائل حسابی ایجاد شود. اصطلاح دیگر برای این پدیده، واکنش برانگیختگی یا هشدار است، زیرا با حالت برانگیخته و هشدار در ارتباط است. آن را همگام‌زدایی می‌نامند، زیرا نشان‌دهنده از هم پاشیدن فعالیت عصبی واضح است که برای تولید امواج منظم ضروری است. با این حال، فعالیت سریع EEG که در حالت هشدار مشاهده می‌شود، همگام‌سازی می‌شود، اما با سرعت بالاتر. بنابراین، اصطلاح همگام سازی گمراه کننده است. نوسانات گاما در ۳۰ تا ۸۰ هرتز اغلب زمانی دیده می‌شود که یک فرد برانگیخته می‌شود و توجه خود را روی چیزی متمرکز می‌کند. این اغلب با فعالیت سریع نامنظم جایگزین می‌شود زیرا فرد در پاسخ به محرک فعالیت حرکتی را آغاز می‌کند.

حلقه تالاموکورتیکال

تصور می‌شود مداری که قشر و تالاموس را به هم پیوند می‌دهد در ایجاد الگوهای فعالیت مغز در حالت خواب و بیداری مهم است. شکل ۱۴-۶ خواص فعالیت در چنین مدار تالاموکورتیکال را نشان می‌دهد که فرض می‌شود در ایجاد فعالیت ریتمیک دخیل است. فعال‌سازی کانال‌های Ca2+ نوع T با آستانه پایین در نورون‌های تالاموس احتمالاً به همزمانی فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی در مدارهای تالاموکورتیکال کمک می‌کند. اگرچه نشان داده نشده است، نورون‌های شبکه ای مهاری تالاموس عناصر این شبکه هستند. EEG مشخصه بیداری، خواب سبک و الگوهای خواب عمیق فعالیت را نشان می‌دهد. به همین ترتیب، ضبط‌شده از نورون‌های تالاموس و قشر مغز، الگوهای متفاوتی از فعالیت ریتمیک را نشان می‌دهد. در حالت بیداری، شبکه‌های کورتیکوکورتیکال و تالاموکورتیکال فعالیت ریتمیک با فرکانس بالاتر (۳۰ تا ۸۰ هرتز؛ ریتم گاما) ایجاد می‌کنند. این ریتم ممکن است در سلول‌ها و شبکه‌های قشر مغز یا در حلقه‌های تالاموکورتیکال ایجاد شود. ریتم گاما به عنوان مکانیزمی‌برای “پیوند” اطلاعات حسی متنوع به یک ادراک و عمل واحد پیشنهاد شده است، اما این نظریه هنوز بحث برانگیز است. در واقع، اختلال در یکپارچگی این حلقه تالاموکورتیکال و تعامل آن با دیگر ساختارهای مغز ممکن است زمینه ساز برخی اختلالات عصبی از جمله فعالیت تشنجی باشد.

شکل ۱۴-۶ ارتباط بین حالات رفتاری، EEG و پاسخ‌های تک سلولی در قشر مغز و تالاموس. EEG با نوسانات با فرکانس بالا در حالت بیداری و ریتم‌های فرکانس پایین در طول خواب مشخص می‌شود. نورون‌های تالاموس و قشر مغز نیز می‌توانند الگوهای مختلفی از فعالیت ریتمیک را نشان دهند. نورون‌های تالاموکورتیکال در طول خواب عمیق، نوسانات ریتمیک آهسته را نشان می‌دهند و در حالت بیداری، پتانسیل‌های عمل تونیک را ایجاد می‌کنند. اکثر نورون‌های هرمی‌در قشر تنها قطارهای مقوی از پتانسیل‌های عمل تولید می‌کنند، اگرچه دیگران ممکن است از طریق فعال‌سازی انفجارهای ریتمیک سنبله‌ها در تولید ریتم‌های فرکانس بالا شرکت کنند. تالاموس و قشر مغز در یک حلقه به هم متصل هستند. (اصلاح شده از McCormick DA: آیا ریتم‌های تالاموکورتیکال سنگ روزتا زیر مجموعه ای از اختلالات عصبی هستند؟ Nat Med 1999; 5:1349.)

مراحل خواب

دو نوع خواب وجود دارد: خواب حرکت سریع چشم (REM) و خواب nonREM (NREM) یا خواب با موج آهسته. خواب REM به دلیل حرکات چشمی‌که در این مرحله از خواب رخ می‌دهد به این نام خوانده می‌شود. خواب NREM به چهار مرحله تقسیم می‌شود (شکل ۱۴-۷). هنگامی‌که فرد شروع به خوابیدن می‌کند و وارد مرحله ۱ می‌شود، EEG یک الگوی ولتاژ پایین و فرکانس مختلط را نشان می‌دهد. ریتم تتا (۴ تا ۷ هرتز) را می‌توان در این مرحله اولیه خواب با موج آهسته مشاهده کرد. در طول خواب NREM، مقداری فعالیت ماهیچه‌های اسکلتی وجود دارد اما هیچ حرکت چشمی‌رخ نمی‌دهد. مرحله ۲ خواب NREM با ظهور امواج سینوسی به نام دوک‌های خواب (۱۲-۱۴ هرتز) و گاهی اوقات امواج دوفازی ولتاژ بالا به نام کمپلکس K مشخص می‌شود. در مرحله ۳ خواب NREM، یک ریتم دلتا با دامنه بالا (۰.۵-۴ هرتز) بر امواج EEG غالب است. حداکثر کند شدن با امواج بزرگ در مرحله ۴ خواب NREM دیده می‌شود. بنابراین، ویژگی خواب عمیق، الگویی از امواج آرام ریتمیک است که نشان دهنده هماهنگی مشخص است. گاهی اوقات به آن خواب موج آهسته نیز گفته می‌شود. در حالی که بروز ریتم‌های تتا و دلتا در طول خواب طبیعی است، ظهور آنها در هنگام بیداری نشانه ای از اختلال عملکرد مغز است.

شکل ۱۴-۷ EEG و فعالیت ماهیچه ای در طول مراحل مختلف چرخه خواب و بیداری. خواب NREM چهار مرحله دارد. مرحله ۱ با کاهش جزئی EEG مشخص می‌شود. مرحله ۲ دارای کمپلکس‌ها و دوک‌های K با دامنه بالا است. مراحل ۳ و ۴ دارای امواج دلتا آهسته و با دامنه بالا هستند. خواب REM با حرکات چشم، از دست دادن تون عضلانی و الگوی فعالیت با دامنه کم و فرکانس بالا مشخص می‌شود. فعالیت ولتاژ بالاتر در ردیابی EOG در طول مراحل ۲ و ۳ منعکس کننده فعالیت EEG با دامنه بالا در نواحی جلوی مغز به جای حرکات چشم است. EOG، الکترواکولوگرام ثبت حرکات چشم. EMG، الکترومیوگرام ثبت کننده فعالیت عضلات اسکلتی. (تکثیر شده با مجوز Rechtschaffen A, Kales A: A Manual Standardized Terminology, Techniques and Scoring System and Sleep Stages of Human Subjects. Los Angeles: University of California Brain Information Service, 1968.)

خواب REM

امواج آهسته با دامنه بالا که در EEG در طول خواب مشاهده می‌شوند، به طور دوره ای با فعالیت سریع و ولتاژ پایین EEG جایگزین می‌شوند، که شبیه آن چیزی است که در حالت بیداری، برانگیختگی و در مرحله ۱ خواب مشاهده می‌شود (شکل ۱۴-۷). به همین دلیل به خواب REM خواب متناقض نیز می‌گویند. با این حال، خواب قطع نمی‌شود. در واقع، آستانه برانگیختگی توسط محرک‌های حسی و با تحریک تشکیل شبکه‌ای بالا می‌رود. حرکات سریع و چرخشی چشم در هنگام خواب متناقض رخ می‌دهد و به همین دلیل است که به آن خواب REM نیز می‌گویند. یکی دیگر از ویژگی‌های خواب REM وجود پتانسیل‌های فازیک بزرگ است که از نورون‌های کولینرژیک در پونز منشأ می‌گیرند و به سرعت به بدن ژنیکوله جانبی و از آنجا به قشر اکسیپیتال منتقل می‌شوند. به آنها میخ‌های پونتوژنیکولو-اکسیپیتال (PGO) می‌گویند. تون ماهیچه‌های اسکلتی گردن در طول خواب REM به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد.

انسان‌هایی که در زمانی بیدار می‌شوند که ویژگی‌های EEG خواب REM را نشان می‌دهند، عموماً گزارش می‌دهند که در حال خواب هستند، در حالی که افرادی که از خواب موج آهسته بیدار شده‌اند، اینطور نیست. این مشاهدات و شواهد دیگر نشان می‌دهد که خواب REM و رویا با هم ارتباط نزدیکی دارند.

اسکن توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) از انسان در خواب REM افزایش فعالیت در ناحیه پونتین، آمیگدال و شکنج سینگولیت قدامی‌را نشان می‌دهد، اما کاهش فعالیت در قشر جلوی پیشانی و جداری را نشان می‌دهد. فعالیت در نواحی ارتباط بینایی افزایش یافته است، اما در قشر بینایی اولیه کاهش می‌یابد. این با افزایش احساسات و عملکرد یک سیستم عصبی بسته بریده شده از مناطقی که فعالیت مغز را به دنیای بیرونی مرتبط می‌کند، سازگار است.

توزیع مراحل خواب

در یک شب معمولی خواب، یک بزرگسال جوان ابتدا وارد خواب NREM می‌شود، مراحل ۱ و ۲ را پشت سر می‌گذارد و ۷۰ تا ۱۰۰ دقیقه را در مراحل ۳ و ۴ می‌گذراند. سپس خواب سبک می‌شود و یک دوره REM به دنبال دارد. این چرخه در فواصل حدود ۹۰ دقیقه در طول شب تکرار می‌شود (شکل ۱۴-۸). چرخه‌ها مشابه هستند، اگرچه خواب مرحله ۳ و ۴ کمتر و خواب REM تا صبح بیشتر است. بنابراین، ۴-۶ دوره REM در هر شب رخ می‌دهد. خواب REM 80 درصد از کل زمان خواب را در نوزادان نارس و ۵۰ درصد را در نوزادان ترم اشغال می‌کند. پس از آن، نسبت خواب REM به سرعت کاهش می‌یابد و در حدود ۲۵٪ افزایش می‌یابد تا زمانی که در افراد مسن به حدود ۲۰٪ کاهش می‌یابد. زمان خواب کل کودکان (۸ تا ۱۰ ساعت) در مقایسه با بیشتر بزرگسالان (حدود ۶ ساعت) بیشتر است.

شکل ۱۴-۸ چرخه خواب طبیعی در سنین مختلف. خواب REM با نواحی تیره رنگ نشان داده می‌شود. در یک شب معمولی خواب، یک بزرگسال جوان ابتدا وارد خواب NREM می‌شود، مراحل ۱ و ۲ را پشت سر می‌گذارد و ۷۰ تا ۱۰۰ دقیقه را در مراحل ۳ و ۴ می‌گذراند. سپس خواب سبک می‌شود و یک دوره REM به دنبال دارد. این چرخه با فواصل حدود ۹۰ دقیقه در طول شب تکرار می‌شود. چرخه‌ها مشابه هستند، اگرچه خواب مرحله ۳ و ۴ کمتر و خواب REM تا صبح بیشتر است. خواب REM 50 درصد از کل زمان خواب نوزادان را اشغال می‌کند. این نسبت به سرعت کاهش می‌یابد و تا ۲۵-% افزایش می‌یابد تا زمانی که در افراد مسن کاهش یابد. (تکثیر شده با اجازه از Kales AM، Kales JD: Sleep disorders. N Engl J Med 1974;290:487.)

اهمیت خواب

خواب در طول تکامل پستانداران و پرندگان ادامه داشته است، بنابراین این احتمال وجود دارد که از نظر عملکردی مهم باشد. در واقع، اگر انسان‌ها هر بار که خواب REM را نشان می‌دهند، بیدار شوند، سپس اجازه داشته باشند بدون وقفه بخوابند، بسیار بیشتر از مقدار عادی خواب REM برای چند شب نشان می‌دهند. به نظر نمی‌رسد محرومیت نسبتا طولانی مدت REM اثرات روانی نامطلوبی داشته باشد. با این حال، موش‌هایی که برای مدت طولانی از خواب محروم هستند، علی‌رغم افزایش کالری دریافتی، وزن خود را کاهش می‌دهند و در نهایت می‌میرند. مطالعات مختلف حاکی از آن است که خواب برای حفظ تعادل متابولیکی-کالری، تعادل حرارتی و صلاحیت ایمنی لازم است.

در حیوانات آزمایشی، خواب برای یادگیری و تقویت حافظه ضروری است. جلسات آموزشی تا زمانی که یک دوره خواب موج آهسته یا موج آهسته به همراه خواب REM رخ ندهد، عملکرد را بهبود نمی‌بخشد. جعبه بالینی ۱۴-۲ چندین اختلال خواب رایج را شرح می‌دهد.

جعبه بالینی ۱۴-۲

اختلالات خواب

نارکولپسی یک اختلال عصبی مزمن است که به دلیل ناتوانی مغز در تنظیم چرخه‌های خواب و بیداری به طور طبیعی ایجاد می‌شود و در آن از دست دادن ناگهانی تون ماهیچه‌ای ارادی (کاتاپلکسی)، یک میل غیرقابل مقاومت در نهایت به خواب در طول روز، و احتمالاً دوره‌های کوتاهی از خواب وجود دارد. فلج کامل در ابتدا یا انتهای خواب. نارکولپسی با شروع ناگهانی خواب REM مشخص می‌شود، برخلاف خواب طبیعی که با خواب موج آهسته NREM شروع می‌شود. شیوع نارکولپسی از ۱ در ۶۰۰ در ژاپن تا ۱ در ۵۰۰۰۰۰ در اسرائیل متغیر است و از هر ۱۰۰۰ آمریکایی ۱ نفر به آن مبتلا می‌شوند. نارکولپسی یک شیوع خانوادگی قویاً با آنتی ژن کلاس II از کمپلکس اصلی سازگاری بافتی در کروموزوم ۶ در جایگاه HLA-DR2 یا HLA-DQW1 دارد که نشان دهنده استعداد ژنتیکی به نارکولپسی است. کمپلکس‌های HLA ژن‌های مرتبط با هم هستند که سیستم ایمنی را تنظیم می‌کنند (به فصل ۳ مراجعه کنید). در مقایسه با مغز افراد سالم، مغز انسان‌های مبتلا به نارکولپسی اغلب حاوی نورون‌های تولیدکننده هیپوکرتین (اورکسین) کمتری در هیپوتالاموس است. تصور می‌شود که کمپلکس HLA ممکن است حساسیت به حمله ایمنی به این نورون‌ها را افزایش داده و منجر به انحطاط آنها شود.

آپنه انسدادی خواب (OSA) شایع ترین علت خواب آلودگی در طول روز به دلیل خواب پراکنده در شب است و حدود ۲۴ درصد از مردان میانسال و ۹ درصد از زنان در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در طول دوره‌های مکرر انسداد راه هوایی فوقانی (به ویژه حلق) به دلیل کاهش تون عضلانی، تنفس برای بیش از ۱۰ ثانیه متوقف می‌شود. آپنه باعث برانگیختگی‌های کوتاه از خواب می‌شود تا تون راه هوایی فوقانی را برقرار کند. یک فرد مبتلا به OSA معمولاً بلافاصله پس از به خواب رفتن شروع به خروپف می‌کند. خروپف به تدریج بلندتر می‌شود تا زمانی که با یک دوره آپنه قطع می‌شود، که سپس با یک خرخر بلند و نفس نفس زدن به دنبال آن، زمانی که فرد تلاش می‌کند نفس بکشد، قطع می‌شود. OSA با کاهش کل زمان خواب مرتبط نیست، اما افراد مبتلا به OSA زمان بسیار بیشتری را در مرحله ۱ خواب NREM (از میانگین ۱۰٪ خواب کل به ۳۰-۵۰٪) و کاهش قابل توجهی در موج آهسته تجربه می‌کنند. خواب (مرحله ۳ و ۴ خواب NREM). پاتوفیزیولوژی OSA شامل کاهش تون عصبی عضلانی در شروع خواب و تغییر در حرکت تنفسی مرکزی است.

اختلال حرکتی دوره‌ای اندام (PLMD) یک اکستنشن ریتمیک کلیشه‌ای انگشت شست پا و دورسی فلکشن مچ پا و زانو در طول خواب است که حدود ۰.۵ تا ۱۰ ثانیه طول می‌کشد و در فواصل ۲۰ تا ۹۰ ثانیه عود می‌کند. حرکات در واقع می‌تواند از حرکت کم عمق و مداوم مچ پا یا انگشتان پا گرفته تا لگد زدن و لرزیدن وحشیانه و شدید پاها و بازوها باشد. ضبط‌های الکترومیوگرافی (EMG) انفجارهای فعالیت را در اولین ساعات خواب NREM همراه با علائم کوتاه برانگیختگی EEG نشان می‌دهد. مدت مرحله ۱ خواب NREM ممکن است افزایش یافته و در مراحل ۳ و ۴ در مقایسه با گروه کنترل همسان با سن کاهش یابد. گزارش شده است که PLMD در ۵ درصد از افراد بین ۳۰ تا ۵۰ سال رخ می‌دهد و به ۴۴ درصد از افراد بالای ۶۵ سال افزایش می‌یابد. در تمام طول روز در حالت استراحت.

خوابیدن (سامنمبولیسم)، خیس شدن از بستر (شبانه شبانه) و وحشت شبانه به پاراسومنی‌ها گفته می‌شود که اختلالات خواب مرتبط با برانگیختگی از NREM و خواب REM است. اپیزودهای راه رفتن در خواب در کودکان شایع تر از بزرگسالان است و عمدتاً در مردان رخ می‌دهد. ممکن است چند دقیقه طول بکشد. افراد خواب آور با چشمان باز راه می‌روند و از موانع دوری می‌کنند، اما وقتی بیدار می‌شوند نمی‌توانند قسمت‌ها را به خاطر بیاورند.

نکات برجسته درمانی

خواب آلودگی بیش از حد در روز در بیماران مبتلا به نارکولپسی را می‌توان با محرک‌های شبه آمفتامین از جمله مودافینیل، متیل فنیدات (ریتالین) و مت آمفتامین درمان کرد. گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB) برای کاهش دفعات حملات کاتاپلکسی و بروز خواب آلودگی در طول روز استفاده می‌شود. کاتاپلکسی اغلب با داروهای ضد افسردگی مانند ایمی‌پرامین و دزیپرامین درمان می‌شود، اما این داروها به طور رسمی‌توسط اداره داروی فدرال ایالات متحده برای چنین استفاده ای تایید نشده اند. رایج ترین درمان برای OSA فشار جریان هوا مثبت مداوم (CPAP) است، دستگاهی که فشار راه هوایی را برای جلوگیری از فروپاشی راه هوایی افزایش می‌دهد. به طور کلی ثابت شده است که داروها در درمان OSA فواید کمی‌دارند یا هیچ فایده ای ندارند. داروهای مورد استفاده برای درمان بیماری پارکینسون، آگونیست‌های دوپامین، می‌توانند برای درمان PLMD استفاده شوند.

کاربردهای بالینی EEG

EEG گاهی اوقات در محلی سازی فرآیندهای پاتولوژیک ارزشمند است. هنگامی‌که مجموعه ای از مایع روی قسمتی از قشر قرار می‌گیرد، ممکن است فعالیت در این ناحیه کاهش یابد. این واقعیت ممکن است در تشخیص و محلی سازی شرایطی مانند هماتوم ساب دورال کمک کند. ضایعات در قشر مغز باعث ایجاد اختلالات گذرا در فعالیت مغز می‌شود که با امواج غیر طبیعی با ولتاژ بالا مشخص می‌شود که می‌تواند با EEG ثبت شود. فعالیت تشنج می‌تواند به دلیل افزایش شلیک نورون‌هایی که تحریک‌کننده هستند (به عنوان مثال، آزادسازی گلوتامات) یا کاهش شلیک نورون‌هایی که مهارکننده هستند (مانند آزادسازی GABA) رخ دهد.

انواع تشنج

صرع وضعیتی است که در آن تشنج‌های مکرر و غیرقابل تحریکی وجود دارد که ممکن است در نتیجه آسیب به مغز ایجاد شود. تشنج نشان دهنده فعالیت عصبی غیر طبیعی و بسیار همزمان است. صرع یک سندرم با علل متعدد است. در برخی از اشکال، الگوهای مشخصه EEG در طول تشنج رخ می‌دهد. بین حملات؛ با این حال، نشان دادن ناهنجاری‌ها اغلب دشوار است. تشنج‌ها به تشنج‌های جزئی (کانونی) و تشنج‌های عمومی‌تقسیم می‌شوند.

تشنج‌های جزئی از گروه کوچکی از نورون‌ها منشا می‌گیرند و می‌توانند ناشی از آسیب سر، عفونت مغز، سکته مغزی یا تومور باشند، اما اغلب علت ناشناخته است. علائم به کانون تشنج بستگی دارد. آنها بیشتر به تشنج‌های جزئی ساده (بدون از دست دادن هوشیاری) و تشنج‌های جزئی پیچیده (با هوشیاری تغییر یافته) تقسیم می‌شوند. یک نمونه از تشنج جزئی ساده، حرکات تکان دهنده موضعی در یک دست است که به حرکات کلونیک کل بازو که حدود ۶۰ تا ۹۰ ثانیه طول می‌کشد، پیشرفت می‌کند.‌هاله‌ها معمولاً قبل از شروع یک تشنج جزئی هستند و شامل احساسات غیر طبیعی می‌شوند. زمان پس از تشنج تا بازگشت عملکرد عصبی طبیعی را دوره پستیکتال می‌نامند.

تشنج عمومی‌با فعالیت الکتریکی گسترده همراه است و هر دو نیمکره را به طور همزمان درگیر می‌کند. بسته به اینکه حرکات تونیک یا کلونیک رخ دهد، آنها به دو دسته تشنجی و غیر تشنجی تقسیم می‌شوند. تشنج غیبت (که قبلاً تشنج پتی مال نامیده می‌شد) یکی از اشکال تشنج عمومی‌غیر تشنجی است که با از دست دادن لحظه ای هوشیاری مشخص می‌شود. آنها با دوتایی ۳/s همراه هستند، که هر یک از یک الگوی فعالیت موج و سنبله تشکیل شده است که حدود ۱۰ ثانیه طول می‌کشد (شکل ۱۴-۹). آنها با‌هاله یا دوره پستیکتال همراه نیستند. این سنبله‌ها و امواج احتمالاً توسط کانال‌های Ca2+ نوع T با آستانه پایین در نورون‌های تالاموس ایجاد می‌شوند.

شکل ۱۴-۹ تشنج غیبت. این یک ضبط چهار سرنخ نوار مغزی قشری از یک پسر ۶ ساله است که در حین ضبط، یکی از “جادوهای خالی” خود را داشت که در آن به طور موقت از اطراف خود بی خبر بود و پلک‌های خود را پلک می‌زد. تشنج‌های غیبت با ۳ ثانیه دوتایی همراه هستند، که هر کدام شامل یک الگوی فعالیت موج و سنبله است که حدود ۱۰ ثانیه طول می‌کشد. زمان با خط کالیبراسیون افقی نشان داده می‌شود. (تکثیر شده با مجوز Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25th ed. McGraw-Hill, 2003.)

شایع ترین تشنج جنرالیزه تشنجی، تشنج تونیک-کلونیک (که قبلاً تشنج گراند مال نامیده می‌شد) است. این با شروع ناگهانی انقباض عضلات اندام (فاز تونیک) که حدود ۳۰ ثانیه طول می‌کشد، همراه است و به دنبال آن یک فاز کلونیک همراه با تکان‌های متقارن اندام‌ها در نتیجه انقباض و آرامش متناوب (فاز کلونیک) به مدت ۱-۲ دقیقه همراه است. فعالیت EEG سریع در مرحله تونیک وجود دارد. امواج آهسته، که قبل از هر یک یک سنبله وجود دارد، در زمان هر حرکت کلونیک رخ می‌دهد. برای مدتی پس از حمله، امواج آهسته وجود دارد.

تحقیقات اخیر بینشی در مورد نقش احتمالی آزادسازی گلوتامات از آستروسیت‌ها در پاتوفیزیولوژی صرع ارائه می‌دهد. همچنین، شواهدی برای حمایت از این دیدگاه وجود دارد که سازماندهی مجدد آستروسیت‌ها همراه با جوانه زدن دندریتیک و تشکیل سیناپس جدید، مبنای ساختاری برای تحریک مکرر در مغز مبتلا به صرع را تشکیل می‌دهد. جعبه بالینی ۱۴-۳ اطلاعاتی را در مورد نقش جهش‌های ژنتیکی در برخی از اشکال صرع توضیح می‌دهد.

جعبه بالینی ۱۴-۳

جهش ژنتیکی و صرع

صرع سوگیری جغرافیایی، نژادی، جنسیتی یا اجتماعی ندارد. ممکن است در هر سنی رخ دهد، اما اغلب در دوران نوزادی، کودکی، نوجوانی و پیری تشخیص داده می‌شود. این دومین اختلال عصبی شایع پس از سکته است. بر اساس گزارش سازمان بهداشت جهانی، تخمین زده می‌شود که ۵۰ میلیون نفر در سراسر جهان (۸.۲ در هر ۱۰۰۰ نفر) حملات صرع را تجربه می‌کنند. شیوع در کشورهای در حال توسعه (مانند کلمبیا، اکوادور، هند، لیبریا، نیجریه، پاناما، جمهوری متحد تانزانیا و ونزوئلا) بیش از ۱۰ مورد در هر ۱۰۰۰ است. بسیاری از افراد مبتلا، بدون دلیل واضح و بدون هیچ دلیلی، تشنج‌های غیرقابل تحریک را تجربه می‌کنند. سایر ناهنجاری‌های عصبی این صرع‌های ایدیوپاتیک نامیده می‌شوند و منشأ ژنتیکی دارند. جهش در کانال‌های پتاسیم، سدیم و کلرید دارای ولتاژ با برخی از اشکال صرع ایدیوپاتیک مرتبط است. کانال‌های یونی جهش‌یافته می‌توانند از طریق مکانیسم‌های بیماری‌زای مختلف منجر به تحریک بیش از حد نورون شوند. دانشمندان اخیراً ژن جهش یافته ای را شناسایی کرده اند که مسئول ایجاد صرع غیبت در دوران کودکی (CAE) است. چندین بیمار مبتلا به CAE دارای جهش در یک زیر واحد ژن گیرنده GABA به نام GABRB3 بودند. همچنین، جهش‌های SCN1A و SCN1B در شکل ارثی صرع به نام صرع عمومی‌همراه با تشنج ناشی از تب شناسایی شده است. SCN1A و SCN1B ژن‌های زیر واحد کانال سدیم هستند که به طور گسترده در سیستم عصبی بیان می‌شوند. جهش‌های SCN1A در چندین شکل دیگر از صرع مشکوک هستند.

نکات برجسته درمانی

سه مکانیسم گسترده اثر داروهای ضد تشنج جدید و قدیمی‌وجود دارد: افزایش انتقال عصبی مهاری (افزایش انتشار GABA)، کاهش انتقال عصبی تحریکی (کاهش انتشار گلوتامات)، یا تغییر هدایت یونی. گاباپنتین یک آنالوگ GABA است که با کاهش ورود Ca2+ به سلول‌ها و کاهش انتشار گلوتامات عمل می‌کند. برای درمان تشنج عمومی‌استفاده می‌شود. توپیرامات کانال‌های Na+ دارای ولتاژ مرتبط با گیرنده‌های گلوتامات را مسدود می‌کند و اثر مهاری GABA را تقویت می‌کند. همچنین برای درمان تشنج عمومی‌استفاده می‌شود. Ethosuximide جریان‌های Ca2+ نوع T با آستانه پایین را در نورون‌های تالاموس کاهش می‌دهد و بنابراین به ویژه در درمان تشنج‌های غیبت موثر است. والپروات و فنی توئین با اثر بر روی کانال‌های Na+ دارای ولتاژ برای کاهش انتشار گلوتامات، شلیک با فرکانس بالا نورون‌ها را مسدود می‌کنند.

درمان تشنج

تنها حدود ۲/۳ از کسانی که از فعالیت تشنج رنج می‌برند به درمان‌های دارویی پاسخ می‌دهند. برخی به مداخلات جراحی پاسخ می‌دهند (مثلاً کسانی که تشنج لوب تمپورال دارند)، در حالی که برخی دیگر به تحریک عصب واگ پاسخ می‌دهند (مثلاً کسانی که تشنج جزئی دارند). قبل از دهه ۱۹۹۰، رایج ترین داروهای مورد استفاده برای درمان تشنج (ضد تشنج‌ها) شامل فنی توئین، والپروات و باربیتورات‌ها بود. داروهای جدیدتر در دسترس هستند، اما، همانطور که در مورد داروهای قدیمی‌تر وجود دارد، آنها به جای درمان، تسکین دهنده هستند. جعبه بالینی ۱۴-۳ مکانیسم‌های اعمال برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان تشنج را شرح می‌دهد.

ریتم‌های شبانه روزی و چرخه خواب-بیداری

ریتم‌های شبانه روزی

اکثر سلول‌های زنده در گیاهان و جانوران، اگر نگوییم همه، دارای نوسانات ریتمیک در عملکرد خود در یک چرخه شبانه‌روزی هستند. به طور معمول آنها حباب می‌شوند، یعنی با چرخه نور روز و شب در محیط هماهنگ می‌شوند. اگر آنها حباب نشوند، به تدریج با چرخه روشنایی تاریکی از فاز خارج می‌شوند زیرا طولانی تر یا کوتاه تر از ۲۴ ساعت هستند. فرآیند حباب در اکثر موارد به هسته‌های فوق کیاسماتیک (SCN) که به صورت دو طرفه بالای کیاسم بینایی قرار دارند، وابسته است (شکل ۱۴-۱۰). این هسته‌ها اطلاعات مربوط به چرخه نور تا تاریکی را از طریق یک مسیر عصبی ویژه، رشته‌های رتینوهیپوتالاموس دریافت می‌کنند. وابران از SCN سیگنال‌های عصبی و هومورال را آغاز می‌کنند که طیف گسترده‌ای از ریتم‌های شبانه‌روزی شناخته‌شده از جمله چرخه خواب و بیداری و ترشح هورمون ملاتونین پینه‌آل را به خود وارد می‌کنند.

شکل ۱۴-۱۰ ترشح ملاتونین. فیبرهای رتینوهیپوتالاموس در هسته‌های سوپراکیاسماتیک (SCN) سیناپس می‌شوند، و اتصالاتی از SCN به نورون‌های پیش‌گانگلیونی سمپاتیک در نخاع وجود دارد که به گانگلیون فوقانی گردن رحم می‌رسند. نورون‌های پس گانگلیونی از این گانگلیون به غده صنوبری که ملاتونین ترشح می‌کند، پیش می‌روند. فعالیت چرخه ای SCN یک ریتم شبانه روزی را برای ترشح ملاتونین تنظیم می‌کند. این ریتم توسط نورون‌های شبکیه به چرخه‌های نور/تاریکی وارد می‌شود. (از Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill، ۲۰۰۸.)

شواهد نشان می‌دهد که SCN دارای دو پیک فعالیت شبانه روزی است. این ممکن است با مشاهداتی مرتبط باشد که قرار گرفتن در معرض نور روشن می‌تواند بر چرخه خواب و بیداری انسان‌ها پیشروی کند، یا به تأخیر بیفتد یا تأثیری بر چرخه خواب و بیداری در انسان نداشته باشد. در طول روز معمولی تاثیری ندارد، اما درست بعد از تاریک شدن هوا شروع دوره خواب را به تاخیر می‌اندازد و درست قبل از طلوع صبح شروع دوره خواب بعدی را تسریع می‌کند. تزریق ملاتونین اثرات مشابهی دارد. در حیوانات آزمایشی، قرار گرفتن در معرض نور، ژن‌های اولیه را در SCN روشن می‌کند، اما فقط در زمان‌هایی در طول چرخه شبانه‌روزی که نور قادر به تأثیرگذاری بر حباب است. تحریک در طول روز بی اثر است. جعبه بالینی ۱۴-۴ اختلالات ریتم شبانه روزی را توصیف می‌کند که بر وضعیت خواب و بیداری تأثیر می‌گذارد.

جعبه بالینی ۱۴-۴

بی خوابی و اختلالات ریتم شبانه روزی حالت خواب-بیداری

بی خوابی به عنوان مشکل در شروع و/یا حفظ خواب چندین بار در هفته تعریف می‌شود. تقریباً ۳۰ درصد از بزرگسالان دوره‌های بی‌خوابی را گزارش می‌کنند و بیش از ۵۰ درصد از افراد بالای ۶۵ سال مشکلات خواب را تجربه می‌کنند. افرادی که دوره‌های بی‌خوابی مداوم دارند، بیشتر در معرض حوادث، تجربه کاری کاهش یافته و کیفیت کلی زندگی ضعیف‌تر هستند. بی خوابی اغلب با افسردگی همراه است و هر دو اختلال تنظیم غیرطبیعی فاکتور آزاد کننده کورتیکوتروپین را نشان می‌دهند.

دو نوع عمده از اختلالات خواب وجود دارد که با اختلال در ریتم شبانه روزی مرتبط است. اینها اختلالات خواب گذرا (جت لگ، تغییر چرخه خواب به دلیل شیفت کاری و بیماری) و اختلالات خواب مزمن (سندرم فاز خواب تاخیری یا پیشرفته) هستند. کسانی که سندرم فاز تاخیری خواب دارند، نمی‌توانند عصرها به خواب بروند و صبح‌ها از خواب بیدار شوند. با این حال، آنها یک زمان کلی خواب طبیعی دارند. کسانی که سندرم فاز خواب پیشرفته دارند به طور مداوم در اوایل عصر به خواب می‌روند و صبح زود بیدار می‌شوند. این در درجه اول در افراد مسن و افسرده دیده می‌شود.

نکات برجسته درمانی

نشان داده شده است که نور درمانی برای درمان افرادی که در چرخه شبانه روزی خود اختلالاتی را تجربه می‌کنند موثر است. ملاتونین را می‌توان برای درمان جت لگ و بی خوابی در افراد مسن استفاده کرد. راملتونیس یک آگونیست گیرنده MT1 و MT2 ملاتونین است که در درمان بی خوابی موثرتر از ملاتونین است. Zolpidem (ambien) نمونه ای از آرام بخش- خواب آور است که فعالیت مغز را برای بهبود شروع خواب کاهش می‌دهد. علاوه بر درمان خواب‌آلودگی روزانه در نارکولپسی، مودافینیل همچنین در درمان خواب‌آلودگی روزانه ناشی از نوبت کاری و احتمالاً برای درمان سندرم اختلال خواب تاخیری نیز با موفقیت مورد استفاده قرار گرفته است.

مکانیسم‌های عصبی شیمیایی که خواب و برانگیختگی را ارتقا می‌دهند

انتقال بین خواب و بیداری یک ریتم شبانه روزی متشکل از میانگین ۶-۸ ساعت خواب و ۱۶-۱۸ ساعت بیداری را نشان می‌دهد. هسته‌ها در ساقه مغز و هیپوتالاموس برای انتقال بین این حالت‌های هوشیاری حیاتی هستند. یک مطالعه کلاسیک توسط Moruzzi و Magoun در سال ۱۹۴۹ نشان داد که تحریک با فرکانس بالا تشکیل شبکه‌ای مغز میانی (RAS) پاسخ هشدار EEG را ایجاد می‌کند و حیوان خواب را بیدار می‌کند. آسیب به ناحیه باعث ایجاد حالت کما می‌شود. تحریک الکتریکی هیپوتالاموس خلفی نیز برانگیختگی مشابه با تحریک مغز میانی ایجاد می‌کند، در حالی که تحریک الکتریکی هیپوتالاموس قدامی‌و ناحیه قاعده‌ای مجاور جلوی مغز باعث خواب می‌شود.

همانطور که در بالا توضیح داده شد، RAS ساقه مغز از چندین گروه نورون تشکیل شده است که نوراپی نفرین، سروتونین یا استیل کولین را آزاد می‌کنند. مکان‌ها و پیش بینی‌های گسترده این جمعیت‌های عصبی در شکل ۷-۲ نشان داده شده است. در مورد نورون‌های پیش‌مغز که در کنترل چرخه‌های خواب و بیداری نقش دارند، نورون‌های پیش‌اپتیک در هیپوتالاموس GABA و نورون‌های هیپوتالاموس خلفی هیستامین آزاد می‌کنند. همچنین، اورکسین در نورون‌های هیپوتالاموس تولید می‌شود و به نظر می‌رسد در تغییر بین خواب و بیداری مهم باشد.

یک نظریه در مورد مبنای انتقال از خواب به بیداری شامل فعالیت متقابل متناوب گروه‌های مختلف نورون‌های RAS است. در این مدل (شکل ۱۴-۱۱)، بیداری و خواب REM در حد مخالف قرار دارند. هنگامی‌که فعالیت نورون‌های حاوی نوراپی نفرین و سروتونین (لوکوس سرولئوس و هسته‌های رافه) غالب باشد، سطح فعالیت نورون‌های حاوی استیل کولین در سازند شبکه ای پونتین کاهش می‌یابد. این الگوی فعالیت به ظهور حالت بیداری کمک می‌کند. معکوس این الگو به خواب REM منجر می‌شود. هنگامی‌که تعادل یکنواخت تری در فعالیت نورون‌های آمینرژیک و کولینرژیک وجود داشته باشد، خواب NREM رخ می‌دهد. اورکسین آزاد شده از نورون‌های هیپوتالاموس ممکن است تغییرات در فعالیت این نورون‌های ساقه مغز را تنظیم کند.

شکل ۱۴-۱۱ مدلی از اینکه چگونه فعالیت متناوب ساقه مغز و نورون‌های هیپوتالاموس ممکن است بر حالات مختلف هوشیاری تأثیر بگذارد. در این مدل، بیداری و خواب REM در افراط مخالف قرار دارند. هنگامی‌که فعالیت نورون‌های حاوی نوراپی نفرین و سروتونین (لوکوس سرولئوس و هسته‌های رافه) غالب است، سطح فعالیت نورون‌های حاوی استیل کولین در ساختار شبکه‌ای پونتین کاهش می‌یابد که منجر به بیداری می‌شود. معکوس این الگو به خواب REM منجر می‌شود. تعادل یکنواخت تر در فعالیت این گروه از نورون‌ها با خواب NREM مرتبط است. افزایش GABA و کاهش هیستامین، خواب NREM را از طریق غیرفعال کردن تالاموس و قشر مغز افزایش می‌دهد. بیداری زمانی رخ می‌دهد که GABA کاهش یابد و هیستامین آزاد شود. (از Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, ed. 11 McGraw-Hill, 2008.)

علاوه بر این، افزایش ترشح GABA و کاهش ترشح هیستامین، احتمال خواب NREM را از طریق غیرفعال کردن تالاموس و قشر مغز افزایش می‌دهد. بیداری زمانی رخ می‌دهد که ترشح GABA کاهش یافته و ترشح هیستامین افزایش یابد.

ملاتونین و حالت خواب-بیداری

علاوه بر مکانیسم‌های عصبی شیمیایی که قبلاً توضیح داده شد که باعث ایجاد تغییرات در حالت خواب-بیداری می‌شوند، ترشح ملاتونین از غده صنوبری بسیار عروقی شده نقشی در مکانیسم‌های خواب دارد (شکل ۱۴-۱۲). پینه آل از سقف بطن سوم در دیانسفالون خارج می‌شود و توسط مننژها محصور می‌شود. استرومای پینه‌آل حاوی سلول‌های گلیال و پینه‌آلوسیت‌ها با ویژگی‌هایی است که نشان می‌دهد عملکرد ترشحی دارند. مانند سایر غدد درون ریز، دارای مویرگ‌های بالدار بسیار نفوذپذیر است. در نوزادان، پینه آل بزرگ است و سلول‌ها تمایل دارند در آلوئول‌ها قرار بگیرند. قبل از بلوغ شروع به پیچیدن می‌کند و ترکیبات کوچکی از فسفات کلسیم و کربنات (شن صنوبری) در بافت ظاهر می‌شود. از آنجایی که بتونه‌ها رادیواکی هستند، پینه آل اغلب در فیلم‌های اشعه ایکس جمجمه در بزرگسالان قابل مشاهده است. جابجایی پینه آل کلسیفیه شده از موقعیت طبیعی خود نشان دهنده وجود یک ضایعه فضایی مانند تومور در مغز است.

شکل ۱۴-۱۲ ریتم روزانه ترکیبات دخیل در سنتز ملاتونین در پینه آل. ملاتونین و آنزیم‌های مسئول سنتز آن از سروتونین در پینه آلوسیت‌های پینه آل یافت می‌شوند. ملاتونین در جریان خون ترشح می‌شود. سنتز و ترشح ملاتونین در دوره تاریکی (منطقه سایه دار) افزایش می‌یابد و در دوره روشنایی در سطح پایینی حفظ می‌شود.

ملاتونین و آنزیم‌های مسئول سنتز آن از سروتونین توسط N-استیله و O-متیلاسیون در پینه آلوسیت‌های پینه آل وجود دارند و هورمون توسط آنها به خون و مایع مغزی نخاعی ترشح می‌شود (شکل ۱۴-۱۲). دو گیرنده ملاتونین (MT1 و MT2) بر روی سلول‌های عصبی در SCN یافت شده است. هر دو گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G هستند و گیرنده‌های MT1 آدنیلیل سیکلاز را مهار می‌کنند و منجر به خواب آلودگی می‌شوند. گیرنده‌های MT2 هیدرولیز فسفوئینوزیتید را تحریک می‌کنند و ممکن است در هماهنگ سازی چرخه نور-تاریکی عمل کنند.

تغییر روزانه در ترشح ملاتونین ممکن است به عنوان یک سیگنال زمانبندی برای هماهنگ کردن رویدادها با چرخه روشنایی تاریکی در محیط عمل کند. سنتز و ترشح ملاتونین در طول دوره تاریک روز افزایش می‌یابد و در ساعات روشنایی روز در سطح پایینی حفظ می‌شود (شکل ۱۴-۱۲). این تغییرات روزانه در ترشح توسط نوراپی نفرین ترشح شده توسط اعصاب سمپاتیک پس گانگلیونی که غده صنوبری را عصب دهی می‌کنند ایجاد می‌شود (شکل ۱۴-۱۰). نوراپی نفرین از طریق گیرنده‌های β-آدرنرژیک برای افزایش cAMP داخل سلولی عمل می‌کند و cAMP به نوبه خود افزایش قابل توجهی در فعالیت N-استیل ترانسفراز ایجاد می‌کند. این باعث افزایش سنتز و ترشح ملاتونین می‌شود. ملاتونین در گردش به سرعت در کبد توسط ۶-هیدروکسیلاسیون متابولیزه می‌شود و به دنبال آن کونژوگه می‌شود و بیش از ۹۰ درصد ملاتونینی که در ادرار ظاهر می‌شود به شکل ۶-هیدروکسی مزدوج و ۶-سولفاتوکسی ملاتونین است. مسیری که در آن مغز ملاتونین را متابولیزه می‌کند، ناپایدار است، اما ممکن است شامل جدا شدن هسته ایندول باشد.

تخلیه اعصاب سمپاتیک به پینه آل به چرخه روشنایی تاریکی در محیط از طریق رشته‌های عصبی رتینوهیپوتالامیک به SCN منتقل می‌شود. از هیپوتالاموس، مسیرهای نزولی به نورون‌های سمپاتیک پیش گانگلیونی همگرا می‌شوند که به نوبه خود گانگلیون فوقانی گردنی، محل منشاء نورون‌های پس گانگلیونی به غده صنوبری را عصب دهی می‌کنند.

خلاصه ی فصل

ریتم اصلی در EEG نوسانات آلفا (۸-۱۳ هرتز)، بتا (۱۳-۳۰ هرتز)، تتا (۴-۷ هرتز)، دلتا (۰.۵-۴ هرتز) و گاما (۳۰-۸۰ هرتز) است.

EEG در بومی‌سازی فرآیندهای پاتولوژیک ارزشی دارد و در توصیف انواع مختلف تشنج مفید است.

در طول خواب NREM، مقداری فعالیت عضله اسکلتی وجود دارد. ریتم تتا را می‌توان در مرحله ۱ خواب مشاهده کرد. مرحله ۲ با ظهور دوک‌های خواب و گاه به گاه کمپلکس‌های K مشخص می‌شود. در مرحله ۳، یک ریتم دلتا غالب است. حداکثر کند شدن با امواج آهسته در مرحله ۴ مشاهده می‌شود. خواب REM با فعالیت EEG با ولتاژ پایین و فرکانس بالا و حرکات سریع و چرخشی چشم‌ها مشخص می‌شود.

یک بزرگسال جوان معمولاً مراحل ۱ و ۲ را پشت سر می‌گذارد و ۷۰ تا ۱۰۰ دقیقه را در مراحل ۳ و ۴ می‌گذراند. خواب سپس سبک می‌شود و یک دوره REM به دنبال دارد. این چرخه با فواصل ۹۰ دقیقه ای در طول شب تکرار می‌شود. خواب REM 50 درصد از کل زمان خواب را در نوزادان ترم اشغال می‌کند. این نسبت به سرعت کاهش می‌یابد و حدود ۲۵ درصد افزایش می‌یابد تا زمانی که در سنین پیری کاهش یابد.

انتقال از خواب به بیداری ممکن است شامل فعالیت متقابل متناوب گروه‌های مختلف نورون‌های RAS باشد. هنگامی‌که فعالیت نورون‌های حاوی نوراپی نفرین و سروتونین غالب باشد، فعالیت در نورون‌های حاوی استیل کولین کاهش می‌یابد و منجر به ظاهر بیداری می‌شود. معکوس این الگو به خواب REM منجر می‌شود. همچنین، بیداری زمانی رخ می‌دهد که ترشح GABA کاهش یافته و ترشح هیستامین افزایش یابد.

image حباب فرآیندهای بیولوژیکی به چرخه روشنایی تاریکی توسط SCN تنظیم می‌شود.

تغییر روزانه در ترشح ملاتونین از سروتونین در غده صنوبری ممکن است به عنوان یک سیگنال زمانبندی برای هماهنگی رویدادها با چرخه نور تا تاریکی، از جمله چرخه خواب و بیداری عمل کند.

سوالات چند گزینه ای

برای همه سؤالات، بهترین پاسخ را انتخاب کنید، مگر اینکه دستور دیگری داده شود.

۱- در یک بزرگسال سالم و هوشیار که با چشمان بسته نشسته است، ریتم غالب EEG که با الکترودهای روی لوب‌های پس سری مشاهده می‌شود.

الف) دلتا (۰.۵-۴ هرتز).

ب) تتا (۴-۷ هرتز).

ج) آلفا (۸-۱۳ هرتز).

د) بتا (۱۸-۳۰ هرتز).

ه) فعالیت سریع و نامنظم ولتاژ پایین.

۲- یک مرد ۳۵ ساله عصر را در کلینیک خواب گذراند تا مشخص کند آیا آپنه انسدادی خواب دارد یا خیر. آزمایشات نشان داد که خواب NREM بیش از ۳۰ درصد از کل زمان خواب او را تشکیل می‌دهد. کدام یک از الگوی تغییرات زیر در انتقال دهنده‌های عصبی مرکزی یا تعدیل کننده‌های عصبی با انتقال از NREM به بیداری مرتبط است؟

الف) کاهش نوراپی نفرین، افزایش سروتونین، افزایش استیل کولین، کاهش هیستامین و کاهش GABA.

ب) کاهش نوراپی نفرین، افزایش سروتونین، افزایش استیل کولین، کاهش هیستامین و افزایش GABA.

ج) کاهش نوراپی نفرین، کاهش سروتونین، افزایش استیل کولین، افزایش هیستامین و افزایش GABA.

د) افزایش نوراپی نفرین، افزایش سروتونین، کاهش استیل کولین، افزایش هیستامین و کاهش GABA.

ه) افزایش نوراپی نفرین، کاهش سروتونین، کاهش استیل کولین، افزایش هیستامین و کاهش GABA.

۳- ریتم گاما (۳۰ تا ۸۰ هرتز)

الف) مشخصه فعالیت تشنجی است.

ب) در فردی که بیدار است اما متمرکز نیست دیده می‌شود.

ج) ممکن است مکانیزمی‌برای پیوند دادن اطلاعات حسی به یک ادراک و عمل واحد باشد.

د) مستقل از حلقه‌های تالاموکورتیکال است.

ه) در هیپوکامپ ایجاد می‌شود.

۴- در چند ماه گذشته، یک زن ۶۷ ساله چندین بار در هفته در شروع و/یا حفظ خواب مشکل داشت. یکی از دوستان به او پیشنهاد کرد که ملاتونین مصرف کند تا چرخه خواب و بیداری خود را تنظیم کند. ترشح ملاتونین احتمالاً افزایش نمی‌یابد

الف) تحریک گانگلیون فوقانی دهانه رحم.

ب) انفوزیون داخل وریدی تریپتوفان.

ج) انفوزیون داخل وریدی اپی نفرین.

د) تحریک عصب بینایی.

ه) القای پینه آل هیدروکسی اندول-O-متیل ترانسفراز.

۵- یک پسر ۱۰ ساله مبتلا به صرع غیبت در دوران کودکی تشخیص داده شد. EEG او یک تخلیه همزمان دو طرفه و متقارن ۳ هرتز اسپایک و موج را نشان داد. تشنج غیبت

الف) نوعی تشنج عمومی‌غیر تشنجی است که با از دست دادن لحظه ای هوشیاری همراه است.

ب) نوعی تشنج جزئی پیچیده است که با از دست دادن لحظه ای هوشیاری همراه است.

ج) نوعی تشنج عمومی‌غیر تشنجی بدون از دست دادن هوشیاری است.

د) نوعی تشنج جزئی ساده بدون از دست دادن هوشیاری است.

ه) نوعی تشنج عمومی‌تشنجی است که با از دست دادن لحظه ای هوشیاری همراه است.

۶- یک استاد ۵۷ ساله در یک دانشکده پزشکی، دوره‌های متعددی از کاهش ناگهانی تون عضلانی و میل غیرقابل مقاومت به خواب در اواسط بعد از ظهر را تجربه کرد. او به نارکولپسی تشخیص داده شد که

الف) با شروع ناگهانی خواب NREM مشخص می‌شود.

ب) دارای بروز خانوادگی مرتبط با آنتی ژن کلاس II از کمپلکس اصلی سازگاری بافتی است.

ج) ممکن است به دلیل وجود تعداد بیش از حد نورون‌های تولید کننده اورکسین در هیپوتالاموس باشد.

د) اغلب به طور موثر با آگونیست‌های گیرنده دوپامین درمان می‌شود.

ه) شایع ترین علت خواب آلودگی در طول روز است.

---

---

---

---

---

منابع

CHAPTER RESOURCES

Blackman S: Consciousness: An Introduction. Oxford University Press, 2004.

Feely M: Drug treatment of epilepsy. British Med J 1999;318:106.

McCormick DA, Contreras D: Of the cellular and network bases of epileptic seizures. Annu Rev Physiol 2001;63:815.

Merica H, Fortune RD: State transitions between wake and sleep, and within the ultradian cycle, with focus on the link to neuronal activity. Sleep Med Rev 2004;8:473.

Oberheim NA, Tian GF, Han X, et al: Loss of astrocytic domain organization in the epileptic brain. J Neurosci 2008;28:3264.

Sakurai T: The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nature Rev Neurosci 2007;8:171.

Saper CB, Fuller PM, Pedersen NP, Lu J, Scrammell TE: Sleep state switching. Neuron 2010;68:1023.

Shaw JC (editor): The Brain’s Alpha Rhythms and the Mind. Elsevier, 2003.

Siegel JM: Narcolepsy. Sci Am 2000;282:76.

Stafstrom CE: Epilepsy: A review of selected clinical syndromes and advances in basic science. J Cereb Blood Flow Metab 2006;26:983.

Steinlein O: Genetic mechanisms that underlie epilepsy. Nat Rev Neurosci 2004;5:400.

Steriade M, McCarley RW: Brain Stem Control of Wakefulness and Sleep. Plenum, 1990.

Steriade M, Paré D: Gating in Cerebral Networks. Cambridge University Press, 2007.

Thorpy M (editor): Handbook of Sleep Disorders. Marcel Dekker, 1990.

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---