تاثیر واکنش‌های ایمنی بر ناباروری
پیشگفتار
ناباروری ایمنی، از نظر نارسایی تولیدمثلی، به مسئله‌ای جدی برای سلامت خانواده تبدیل شده است و تخمین زده می‌شود که از هر ۵ زوج در سن باروری یک زوج دچار این مشکل می‌شود. با درنظر گرفتن مطالعات جمعی که در این زمینه انجام شده است توانستند با شناسایی آنتی‌بادی‌های هدف و تعیین کلاس اختصاصی آنها در گسترش ایمونوتراپی مؤثر، نقص ایمنی احتمالی و البته به تشخیص بیمار کمک کنند. لازم به ذکر است که کاهش باروری با سایر مسائل سلامتی (کمبود شدید ویتامین‌ها، اختلال حاد کلیه، سرطان و سوءهاضمه در اثر سوء تغذیه یا تومور) ، سن، شیوه‌ی زندگی و محیط مرتبط است.
تخمک
مایع منی که به عنوان یک مایع پیچیده‌ی حاوی اسپرم، وزیکول‌های سلولی و سایر سلول‌ها و … می‌باشد، می‌تواند دستگاه تناسلی زن را حساس کند. دفع ایمنی منی نر در دستگاه تناسلی زنان ممکن است عدم تحمل طبیعی ناشی از پاسخ ایمنی موضعی یا سیستماتیک را به دنبال داشته باشد. همانطور که میدانید پیش‌تر ثابت شده بود که ایزوایمونیزاسیون با ناباروری مرتبط است پس حضور مکانیسم ایمنی فعال ممکن است موجب تولید سطح بالایی از آنتی بادی های ضد اسپرم شود.
نقص‌های ملکولی و سلولی مربوط به آندومتر منجر به ناتوانی در لانه‌گزینی می‌شود، که می‌تواند یکی از دلایل UI باشد همچنین عدم توانایی برای لانه‌گزینی تخم را می‌توان نتیجه‌ی سرکوب سیستم ایمنی طبیعی دانست که نقش آن جلوگیری از دفع ایمنی بدن مادر در برابر جنین است. اعتقاد بر این است که سلول‌های T تنظیم کننده (Treg) بدن مادر از جنین در برابر حمله‌ی سیستم ایمنی محافظت می‌کنند. همانطور که می‌دانیم سلول‌های T در تحمل سیستم ایمنی و فعالیت‌های سرکوب کننده سیستم ایمنی نقش بسزایی دارند.
به علت نقش این نوع سلول‌ها، احتمال می‌رود کمبود Treg CD4+CD25+Foxp3 ، که در شرایط عادی در سه ماهه‌ی اول بارداری میزان بالایی دارد، یکی از عوامل سقط خودبخودی باشد.
UI اختصاصا به تمایز سلول‌های Treg مربوط نمی‌شود اما با شکست ایمنی سرکوب کننده مرتبط با این سلول‌ها، عمل لانه‌گزینی رخ نمی‌دهد که نتیجه‌ی کاهش بیان و عملکرد ناکافی لنفوسیت‌ها و عوامل شیمیایی موجود در رحم است. از آنجا که تمایز سلول Treg با فاکتور رشد تغییردهنده بتا (TGFβ) تنظیم می‌شود، ناباروری ناشناخته (idiopathic) ممکن است با کاهش در دسترس بودن این فاکتور مرتبط باشد. عدم وجود TGFβ منجر به القاء ناکافی Treg می‌شود.
بررسی واکنش‌های خودایمنی در ناباروری مردان
مشاهدات نشان داده است در مردان، یکی از اولین علت‌های ناباروری بروز خودایمنی نسبت به اسپرم است. آزمایشات حاکی از آن است که آنتی‌بادی‌های ضد اسپرم (ASA) می‌توانند در توانایی لقاح اسپرماتوزوآ اختلال ایجاد کنند. ASA را می‌توان به عنوان ایمونوگلوبولین‌هایی از ایزوتایپ IgG ، IgA و یا IgM تعریف کرد که توانایی اتصال به بخش‌های مختلف اسپرماتوزوآ (سر، دم، وسط یا ترکیبی از آنها) دارد. ایمونوگلوبولین از نوع M مولکولی با وزن بالا برای عبور از مایع منی است به همین علت بیش از ۵۰٪ از ناباروری ایمونولوژیکی احتمال می‌رود در اسپرم‌هایی وجود داشته باشد که به آنتی‌بادی‌هایی از نوع IgG یا IgA متصل می‌شود. چنین ایمونوگلوبولین‌هایی نه‌تنها در مردان بلکه در خانم‌ها نیز یافت می‌شوند. چنین ایمونوگلوبولین‌هایی در سرم هر دو جنس، مایع منی و مخاط گردن رحم وجود دارند.
در سد خونی بیضوی، اتصالات محکم بین سلول‌های سرتولی (Sertoli) در توسعه‌ی جداگانه‌ی اسپرماتوزوآ و سیستم ایمنی نقش مهمی دارد. این اتصالات از تماس آنتی‌ژن‌های بیگانه موجود در سلول‌های بیضه با بافت لنفوئید و ورود سلول‌های سیستم ایمنی بدن به توبول‌های مایع منی جلوگیری می‌کنند. گرچه سد خونی بیضوی عموما با نشت فیزیولوژیکی آنتی‌ژن‌های اسپرم که معمولا جدا شده‌اند، نقض می‌شود. از آنجاییکه این اتصالات محکم از ورود همه‌ی اتوآنتی‌ژن‌های بیضوی موجود در سلول‌های اتوژنیک (اسپرماتوگونیا و اسپرماتوسیت اولیه) در زیر محل اتصال در قسمت بازال محافظت نمی‌کنند، به همین دلیل است که مکانیزم‌های سرکوب‌کننده‌ی سیستم ایمنی دیگری ضروری هستند.
برخی از مکانیسم های پیشنهادی عبارتند از:
۱. تحمل ایمونولوژیک ناشی از “تراوش” درجه پایین آنتی‌ژن‌های اسپرم.
۲. مکانیسم‌های ایمونومدولاتوری در بیضه مانند: استروئیدها، ماکروفاژها، سلول‌های سرکوبگر که ممکن است از فعال شدن پاسخ ایمنی جلوگیری کنند.
۳-مکانیسم ایمونومدولاتوری دیستال به بیضه (سلول‌های سرکوبگر T در اپیدیدیم و فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی پلاسمای منی)
آنتی بادی‌های اسپرم در مردان به صورت پلی‌کلونال هستند، که به بیش از یک آنتی‌ژن اسپرم متصل می‌شوند.
اثرات احتمالی واکنش ایمنی بر باروری عبارتند از:
۱- اسپرماتوژنز مختل می‌شود و بر روی الیگواسپرمی و آزواسپرمی تاثیر می‌گذارد.
۲- اتصال آنتی‌بادی‌ها به آسپرماتوزوآهای پست تستیکولار و مهار حرکت مؤثر آنها در دستگاه تناسلی مردان.
۳-اتوآگلوتیناسیون اسپرم‌های انزال شده.
۴. اثر مستقیم آنتی‌بادی‌های ضد اسپرم بر بی‌حرکتی اسپرماتوزوآ در بدن زنان. تقویت پاک‌سازی اسپرماتوزوآ توسط عمل فاگوسیتوز ماکروفاژها.
۵. عدم عبور کافی اسپرماتوزوآ از مخاط دهانه‌ی رحم.
۶. اختلالات ظرفیت اسپرم و واکنش آکروزوم.
۷. انسداد تعامل اسپرم و تخمک
۸- القای ایمنی علیه اسپرم در خانم‌ها
۹- ناتوانی تولیدمثل بعد از باروری و سپس سقط جنین
ناباروری ایمونولوژیک هنگامی تشخیص داده می‌شود که آنتی‌بادی‌های تولید شده به طور خودبخود به آنتی‌ژن‌هایی که در گامتوسیت‌های نر یا ماده واقع شده‌اند متصل شوند. این آنتی‌بادی‌ها به پروتئین‌های منی یا ساختارهای موجود برروی اسپرم یا تخمک متصل می‌شوند. قابل توجه است که تاکنون آنتی‌بادی‌های ضد اسپرم (ASA) بیشتر از آنتی‌بادی‌های ضد تخمک مشاهده شده‌اند.
درمان ناباروری با روش‌های مرتبط به سیستم ایمنی
اکثر درمان‌ها برای ناباروری مرتبط با سیستم ایمنی به دلیل نتایج ضعیف، عوارض جانبی یا هزینه‌ی زیاد ناکام مانده‌اند. شایع‌ترین شکل درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی برای ASA ، درمان کورتیکواستروئیدی است. متأسفانه تنها در یکی از سه مطالعه‌ی کنترل شده، بهبودی در حاملگی دیده شده است. درمان طولانی مدت که برای تأثیر احتمالی مورد نیاز است باعث ایجاد عارضه جانبی کورتیکواستروئیدی در ۶۰% بیماران می‌شود. برخی از این عوارض شامل تغییرات خلقی، احتباس مایعات و سوء هاضمه است، اما دیگر عوارضی مانند خونریزی دستگاه گوارش و نکروز آسپتیک مفصل لگن نیز مشاهده شده که بسیار جدی هستند.
تولید آنتی بادی‌های ضد اسپرم و مکانیسم‌های عمل آنها در دستگاه تولیدمثل زنان که منجر به ناباروری می‌شود.
منابع
۱. Medically reviewed by Debra Rose Wilson, PhD, MSN, RN, IBCLC, AHN-BC, CHT on January 4, 2018 – Written by Yvette Brazier.
۲. Brazdova A, Senechal H, Peltre G, Poncet P. Immune aspects of female infertility. International journal of fertility & sterility. 2016 Apr;10(1):1.
۳. Agnello D, Lankford CS, Bream J, Morinobu A, Gadina M, O’Shea JJ, et al. Cytokines and transcription factors that regulate T helper cell differentiation: new players and new insights. J Clin Immunol. 2003; 23(3): 147-161.
۴. Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004; 112(1):38-43.
۵. Jasper MJ, Tremellen KP, Robertson SA. Primary unexplained infertility is associated with reduced expression of the T-regulatory cell transcription factor Foxp3 in endometrial tissue. Mol Hum Reprod. 2006; 12(5):301-308.
۶. Bohring C, Krause W. Immune infertility: towards a better understanding of sperm (auto)-immunity. The value of proteomic analysis. Hum Reprod. 2003; 18(5): 915-924.
۷. Bohring C, Krause W. Immune infertility: towards a better understanding of sperm (auto)-immunity. The value of proteomic analysis. Hum Reprod. 2003; 18(5): 915-924.
۸. AS V, Dhama K, Chakraborty S, Abdul Samad H, K Latheef S, Sharun K, Khurana SK, Tiwari R, Bhatt P, Chaicumpa W. Role of Antisperm Antibodies in Infertility, Pregnancy, and Potential for Contraceptive and Antifertility Vaccine Designs: Research Progress and Pioneering Vision. Vaccines. 2019 Sep;7(3):116.
انجمن علمی دانشجویی ژنتیک بیوتکنولوژی دانشگاه شهید چمران اهواز شماره جدید فصلنامه «ژنوفیل» شماره چهارم سال دوم
مدیر مسئول: زهرا نصب نجار
سردبیر: آرزو آروند
هیئت تحریریه: دکتر مژگان ترابی، آرزو آروند، زهرا نصب نجار، حسین یزدانی، آمین محمدی، ماندانا عسکری و شیوا مظاهری تهرانی.
نگارنده: لادن باجلان
