فنیل کتونوری؛ نام های دیگر PKU؛ آیا نبود یک آنزیم، علت بروز فنیل کتونوری است

مسیرهای متابولیسم فنیل آلانین از نظر بالینی اهمیت ویژه‌ای برخورد دارند؛ زیرا بسیاری از بیماری‌های متابولیسم مادرزادی مربوط به فقدان مادرزادی آنزیم‌های خاص این مسیرها می‌باشند. 

بیماری فنیل پیروویک الگوفرنیا (Phenylpyruvic oligophrenia) یا فنیل پیرویک آمنتیا (Phenylpyruvic Amentia) معروف به فنیل کتونوریا (Phenylketonuria: PKU) یک بیماری متابولیک ارثی ناشی از فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز می‌باشد. مشخصه این بیماری، عقب افتادگی شدید ذهنی است.

در این بیماری، ژنی که مسئول ساخت آنزیم «فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH)» است و روی کروموزوم ۱۱ واقع شده است، به دلیل وقوع جهش (موتاسیون) دچار مشکل شده است. از این رو آنزیم PAH ساخته نمی‌شود و فرد مبتلا نمی‌تواند «فنیل آلانین» را به مصرف برساند (این آنزیم جهت تبدیل فنیل آلانین به یک اسیدآمینه دیگر به نام «تیروزین» لازم است). بدیهی است تجمع فنیل آلانین در بدن به ایجاد ترکیبات خطرناک منجر می‌شود و باعث آسیب به قسمت‌های مختلف به ویژه مغز می‌شود. الگوی وراثتی این اختلالات، الگوی اتوزومال مغلوب است و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. به همین دلیل شیوع این بیماریها در ازدواج های فامیلی بیشتر است.

در تبدیل فنیل آلانین به تیروزین، دو آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I و II نقش دارند که کوفاکتور آنزیم I، بیوپترین (یکی از مشتقات اسید فولیک) بوده و در انتقال هیدروژن نقش دارد و کوفاکتور آنزیم II، نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) می‌باشد. طی فرآیند اکسیداسیون فنیل آلانین و تشکیل تیروزین این آنزیم باعث اکسید شدن تتراهیدرو بیوپترین (BH4) به کوئینونوئید دی هیدرو بیوپترین (qBH2) می‌شود. بنابراین تترا هیدرو بیوپترین یک کوفاکتور حیاتی در این مسیر متابولیسمی است. این کوفاکتور از دو مسیر تامین می‌شود:

۱- بیوسنتز بیوپترین: در حضور آنزیم Pyruvoyltetrahydropterin Synthase از ۷,۸-Dihydroneopterin triphosphate ساخته می‌شود.

۲- بازسازی بیوپترین: از دو طریق صورت می‌گیرد:

– در حضور آنزیم Dihydriopteridine Reductase، کوئینونوئید دی هیدروبیوپترین به تترا هیدرو بیوپترین تبدیل می‌شود.

– در حضور آنزیم Dihydrofolate Reductase، دی هیدروبیوپترین به تترا هیدرو بیوپترین تبدیل می‌شود.

از طرف دیگر فنیل آلانین به صورت نرمال به مقدار کم در حضور یک آنزیم ترانس آمیناز و اسید آلفا کتوگلوتاریک به اسید فنیل پیروویک تبدیل می شود. مازاد فنیل آلانین در این پروسه تبدیل به تیروزین شده و به راحتی از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود. اسید فنیل پیروویک به کمک یک آنزیم دکربوکسلاز به اسید فنیل استیک تبدیل می‌شود و یا توسط یک آنزیم دهیدروژناز احیاء شده و اسید فنیل لاکتیک را تولید می کند. که به این سه اسید اجسام کتونی گفته شده و از طریق کلیه ها دفع می‌گردد. فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I، موجب بروز بیماری فنیل کتونوری کلاسیک می شود.

بنابراین بر اساس این مسیر متابولیسمی بیماری PKU در سه زیر گروه ذیل قرار می گیرد:

1.  بیماری فنیل کتونوری کلاسیک: ناشی از فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I
2. نقص در بیوسنتز کوفاکتور بیوپترین (Biopterin defect in cofactor biosynthesis = BIOPT-BS و یا Biopterin Cofactor biosynthesis و یا Pyruvoyltetrahydropterin Synthase Deficiency) که بیماری بسیار نادری بوده و شیوع آن ۱ به یک میلیون می باشد.
3. نقص در بازسازی کوفاکتور بیوپترین (Biopterin Defects in Cofactor Regeneration = BIOPT-REG و یا Dihydriopteridine Reductase Deficiency) که بیماری بسیار نادری بوده و شیوع آن ۱ به یک میلیون می باشد.